CN101602792A - 一种新型抗菌脂肽及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种合成的抗菌脂肽,其结构为:(Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4)-R;其中,Xaa1、Xaa4为Lys或Arg中的任意一个;Xaa2、Xaa3为Ala,Gly,Leu或Glu中的任意一个,且Xaa2、Xaa3之其中一个为D型氨基酸;R为具有n个C的脂肪酸链,其中n=8,12或16。本发明还提供了所述抗菌脂肽的固相化学法合成制备方法,以及其裂解革兰氏阳性菌,革兰氏阴性菌、真菌的应用,其制备治疗革兰氏阳性菌,革兰氏阴性菌、真菌感染的疾病的药物中的应用,还涉及包含治疗有效量的所述抗菌脂肽的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型的抗菌脂肽,并提供该抗菌脂肽的制备方法及其在抗细菌,真菌,包括耐药菌中的应用。
背景技术
抗生素自它产生以来,一直是人类感染性疾病和炎症的克星。但是,由于抗生素的长期和高剂量使用,使许多菌株对其产生了耐药性,甚至出现了能够耐受几乎所有抗生素的“超细菌”。因此,寻找一种能够替代抗生素的药物迫在眉睫。
目前,能解决这一问题的药物主要有两种:一种是阳离子抗菌肽,一种是脂肽。阳离子抗菌肽,是具有抗菌活性短肽的总称,是生物体内诱导产生的一种具有生物活性小分子多肽。一般由20-60个氨基酸组成,分子量在2000-7000道尔顿左右,含有50%以上的疏水性氨基酸。抗菌肽多数具有强碱性,热稳定性以及广谱抗菌等特点。国内外已报道至少有113种以上的不同细菌均能被抗菌肽所杀灭,尤其对耐药性细菌有杀灭作用。因其抗菌活性高,抗菌谱广,种类多,可供选择的范围广,安全性高,靶菌株不易产生抗性突变等原因,被认为是替代抗生素的理想药物。
但目前,已知的多数抗菌肽还存在着一些缺点,例如抗菌肽的大规模生产问题。现在制备抗菌肽的方法主要有生物材料提取法、化学合成法和基因工程表达法3种方法。抗菌肽在生物组织中含量低、分离困难、除少数几种昆虫抗菌肽外,提取法制得的样品难以满足应用需要。化学合成法虽然可以制备一定数量的样品,但因为已知抗菌肽的氨基酸残基数较多,序列比较长,分子量比较大,因此化学合成价格较为昂贵,成本较高。而利用基因工程方法虽然为抗菌肽的大量生产提供了新的手段,可是此方法目前还存在技术上的困难,如表达产物对宿主有害,影响基因的高水平表达,且表达产物不易分离纯化等,用基因工程的方法制备抗菌肽也不是很理想。因此如何提高抗菌肽的产量以及降低成本已成为目前抗菌肽研究与应用的瓶颈。
于是人们把目光转向了另一种代替抗生素的药物——脂肽。脂肽是一种两性分子,含有亲水性的肽和疏水性的脂肪酸。脂肽一般来源于植物、动物和微生物,但大多数脂肽来源于微生物,而其中又以来源于细菌的脂肽居多。脂肽类化合物两亲性的物化性质,使其具有比抗菌肽更良好的抗菌效果。
但是细菌产生的脂肽种类繁多、结构复杂。即使具有同一基本结构的脂肽也存在多种结构类似物。由于这些脂肽的结构相似,从细菌发酵液中分离纯化得到单分子化合物非常困难。而多数脂肽脂肽分子中脂肪链部分的碳原子数一般在12~19之间,肽链部分的氨基酸数目在6个以上,因此用化学合成的方法制备,存在着成本高的问题。目前报道的大多数脂肽成环状,而线性脂肽仅有螺旋形素spiroidesin及TAN 1511系列。
因此,研究新型、短序列、小分子量的线性脂肽,有利于降低成本,并为开发代替抗生素的抗菌药物提供更大的选择空间。
发明内容
本发明解决的技术问题之一是提出一种新型的短序列抗菌脂肽,其特征在于所述抗菌脂肽具有下列的结构:(Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4)-R;其中,Xaa1,Xaa4为Lys或Arg中的任意一个;Xaa2,Xaa3为Ala,Gly,Leu或Glu中的任意一个,且Xaa2、Xaa3之其中一个为D型氨基酸;R为具有n个C的脂肪酸链,其中n=8,12,或16。这种抗菌脂肽的短肽仅由4个氨基酸组成,且该脂肽的分子量仅在700道尔顿左右。
本发明解决的另一技术问题是提供上述抗菌脂肽的制备方法。
固相化学合成法在制备少于20个氨基酸的小肽工艺十分成熟,具有快速、纯化简便、成本低等优点。本发明的技术方案选用固相化学合成法按该脂肽的序列合成线性脂肽。其技术方案概括如下:先将树脂溶张,然后以加入被保护的氨基酸单体,脱保护,检测,缩合为一个循环,按照序列依次连入氨基酸,再以同样的方法连入脂肪酸链,得到多肽树脂。再将所要的脂肽从树脂上切割下来,经HPLC进行分离纯化,再经冷冻干燥后得到脂肽。
现详细说明本发明的技术方案。
一种新型抗菌脂肽的固相化学合成方法,具体操作如下:
第一步:树脂溶涨
将一定量的RinkAmide-MBHARisin树脂放入反应管中,加入DMF使其振荡。
第二步:接入第一个氨基酸
将第一步的反应液通过沙芯抽滤掉溶剂,按照所合成脂肽的序列,按照从C端至N端的顺序加入一定量的第一个带保护基团的氨基酸单体以及DIEA,最后加入DMF,使其溶解。
第三步:脱保护
从第二步反应液除去DMF,加入哌啶DMF溶液进行脱保护。
第四步:检测
经第三步脱保护后,除去哌啶溶液,取少量树脂进行检测。确定反应为阳性后,将剩下未检测的反应物进行清洗以除去多余的哌啶。
第五步:加入第二个氨基酸,并进行缩合
方法a:依照脂肽的序列,按照从C端至N端的顺序加入一定量的经保护的第二个氨基酸单体及HBTU,两者均用尽量少的DMF溶解,之后立刻加入NMM使第一个氨基酸与第二个氨基酸进行缩合。
方法b:依照脂肽的序列,按照从C端至N端的顺序加入一定量的经保护的二个氨基酸单体及HOBt,两者均用尽量少得DMF溶解,之后立刻加入DIC使第一个氨基酸与第二个氨基酸进行缩合。
缩合后,按照第四步的清洗方法进行清洗。
第六步:依照第五步所述的方法,按照从C端至N端的顺序依次连入序列中的第三、第四个氨基酸以及脂肪酸。
第七步:从树脂上切割脂肽
将所有氨基酸及脂肪酸连接好以后,将溶剂抽干,对树脂进行清洗,然后加入切割液切割树脂。最后将混合液用氮气尽量吹干,用乙醚洗涤,然后常温挥干,得到脂肽粗品。
第八步:纯化
将第八步得到的粗品用制备型HPLC进行分离纯化,再经冷冻干燥,得到脂肽样品。
本发明解决的另一技术问题是提供所述抗菌脂肽在制备抗革兰氏阳性菌,抗革兰氏阴性菌或抗真菌药物(包括耐药菌)方面的应用。
利用96孔板检测的方法检测脂肽对细菌、真菌的裂解活性。本发明所指的裂解是指脂肽破坏菌体细胞的完整性,使其崩解,从而达到杀菌的目的。将稀释好的菌液和稀释好的脂肽按1∶1的比例加入96孔板的孔中,作用一定时间后,观察脂肽的杀菌活性。结果表明本发明的抗菌脂肽对革兰氏阳性菌,革兰氏阴性菌,真菌都有很强的裂解作用。
本发明解决的另一技术问题是提供所述抗菌脂肽在制备治疗结核杆菌或白色念珠菌感染的疾病的药物中的应用。
利用96孔板检测的方法检测脂肽对耐药性结核杆菌,耐药性白色念珠菌的裂解活性。将稀释好的菌液和稀释好的脂肽按1∶1的比例加入96孔板的孔中,作用一定时间后,观察脂肽对耐药性结核杆菌,耐药性白色念珠菌的杀菌活性。结果表明本发明的抗菌脂肽对耐药菌也有很强的杀伤效果。
此外,本发明还以昆明小鼠为受试对象,建立了白色念珠菌阴道炎模型鼠。利用本发明的脂肽对其进行局部治疗,在连续治疗一段时间后,通过肉眼观察,同时取昆明小鼠的阴道灌洗液涂平板,检测其阴道载菌量并取小鼠阴道组织做病理切片。结果表明,本发明的抗菌脂肽能够很好的治疗由白色念珠菌引起的阴道炎。
本发明的优点在于提供了一种新型的短序列抗菌脂肽,分子量小,可方便地采用固相合成法制备,成本低,且该抗菌脂肽杀菌活性强、抗菌谱广。本发明的药物组合物含有治疗有效量的所述抗菌脂肽为活性成分,以及含有一种或多种医药学上可接受的载体或添加剂,所述载体或添加剂是指药学领域常规的药物载体。本发明的药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。本发明的抗菌脂肽和药物组合物可用于制备治疗革兰氏阳性菌,革兰氏阴性菌和真菌感染引起的疾病的药物。
下面结合附图和具体实施方式对本发明做进一步说明。在附图中:
图1显示的是用本发明的脂肽对感染了白色念珠菌性阴道炎的昆明小鼠的治疗作用。其中n=6,*p<0.05;
图2a显示的是感染后未经治疗的小鼠阴道组织病理学检测的结果;
图2b显示的是感染后经脂肽治疗的小鼠阴道组织病理学检测的结果。
具体实施方式
以下实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明,但不以任何方式限制本发明。
实施例1抗菌脂肽KaAK-C16的制备:
在本实施例中,K代表Lys,a代表Ala(D型),A代表Ala(L型),C16代表棕榈酸,需用的带保护基的氨基酸单体共有3种,它们是:Fmoc-L-Lys(Boc)-OH,Fmoc-D-Ala-OH,Fmoc-L-Ala-OH。
具体合成过程如下:
第一步:树脂溶涨
将一定量的RinkAmide-MBHARisin树脂放入反应管中,加入DMF(15ml/g),振荡30min。
第二步:接入Fmoc-L-Lys(Boc)-OH
将第一步反应液通过沙芯抽滤掉溶剂,按照从C端至N端的方向加入3倍摩尔过量的Fmoc-L-Lys(Boc)-OH,再加入10倍摩尔过量的DIEA,最后加入DMF,使其溶解,振荡30min。
第三步:脱保护
从第二步反应液中除去DMF,加入20%哌啶DMF溶液(15ml/g),作用5min后去掉溶剂,再加入20%哌啶DMF溶液(15ml/g),作用15min。
第四步:检测
经第三步脱保护后,除去哌啶溶液,取少量树脂,用乙醇洗三次,加入茚三酮,KCN,苯酚溶液各一滴,105℃-110℃下加热5min,若变深蓝色则为阳性反应。检测完后,将剩下未检测的反应物按照以下方法进行清洗:DMF(10ml/g)两次,甲醇(10ml/g)两次,DMF(10ml/g)两次,以除去多余的哌啶。
第五步:加入Fmoc-D-Ala-OH,并进行缩合
方法a:依照脂肽的序列,按照从C端至N端的方向加入三倍过量的Fmoc-D-Ala-OH,三倍量的HBTU,均用尽量少的DMF溶解,之后立刻加入十倍过量的NMM,反应30min.使第一个氨基酸与第二个氨基酸进行缩合。
方法b:依照脂肽的序列,按照从C端至N端的方向加入三倍过量的Fmoc-D-Ala-OH,三倍量的HOBt,均用尽量少DMF溶解,之后立刻加入三倍过量的DIC,反应30min,使第一个氨基酸与第二个氨基酸进行缩合。
缩合后,按照第四步的清洗方法进行清洗。
第六步:依照第五步所述的方法,按照从C端至N端的方向依次连入Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-L-Lys(Boc)-OH以及棕榈酸。
第七步:从树脂上切割脂肽
将所有氨基酸及脂肪酸连接好以后,将溶剂抽干,按照下列方法洗树脂:DMF(10ml/g)两次,甲醇(10ml/g)两次,DMF(10ml/g)两次,DCM(10ml/g)两次。洗完后继续抽干溶剂10min。然后加入切割液(TFA 94.5%;水2.5%;EDT 2.5%;TIS 1%)(10/g),切割树脂120min。最后将混合液用氮气尽量吹干,用乙醚洗六次,然后常温挥干,得到脂肽粗品。
第八步:纯化
将第七步得到的粗品用制备型HPLC进行分离纯化,再经冷冻干燥,得到脂肽样品。
实施例2抗菌脂肽RaAR-C16的制备
在本实施例中,R代表Arg,a代表Ala(D型),A代表Ala(L型),C16代表棕榈酸,需用的带保护基的氨基酸单体共有3种,它们是:Fmoc-L-Arg(Boc)-OH,Fmoc-D-Ala-OH,Fmoc-L-Ala-OH。
本发明采用的原料和仪器设备如同实施例1。具体合成过程与实施例1类似,从第二步开始,依次连入的氨基酸改为Fmoc-L-Arg(Boc)-OH,Fmoc-D-Ala-OH,Fmoc-L-Ala-OH,Fmoc-L-Arg(Boc)-OH。其他过程与实施例1相同。
实施例3抗菌脂肽K1LK-C16的制备
在本实施例中,K代表Lys,1代表Leu(D型),L代表Leu(L型),C16代表棕榈酸,需用的带保护基的氨基酸单体共有3种,它们是:Fmoc-L-Lys(Boc)-OH,Fmoc-D-Leu-OH,Fmoc-L-Leu-OH。
本发明采用的原料和仪器设备如同实施例1。具体合成过程与实施例1类似,从第二步开始,依次连入的氨基酸改为Fmoc-L-Lys(Boc)-OH,Fmoc-D-Leu(Boc)-OH,Fmoc-L-Leu(Boc)-OH,Fmoc-L-Lys(Boc)-OH,其他过程与实施例1相同。
实施例4抗菌脂肽KaAK-C12的合成
在本实施例中,K代表Lys,a代表Ala(D型),A代表Ala(L型),C12代表十二酸,需用的带保护基的氨基酸单体共有3种,它们是:Fmoc-L-Lys(Boc)-OH,Fmoc-D-Ala-OH,Fmoc-L-Ala-OH。
本发明采用的原料和仪器设备如同实施例1。具体合成过程与实施例1类似,但连入的的脂肪酸为十二酸。其他过程与实施例1相同。
实施例5抗菌脂肽抗菌活性检测
以下实施例中所用的菌株,为实验所用的常规菌株,均由本实验室保存。取实施例1中制备的脂肽,采用96孔板法对其抗菌活性进行检测。具体按以下步骤进行:
1)脂肽抗细菌活性检测:从平板上挑取单菌落,接种于普通LB培养基中培养过夜,将菌液稀释至菌浓度为104个/mL,然后加入96孔细胞培养板中,每孔加50μl,再向各孔中加入50μl经倍比稀释的抗菌肽,使各孔中抗菌肽的终浓度(μg/mL)分别为250、125、62.5、31.25、15.625、7.81、3.9,每一浓度设复孔3个。置于37℃培养18-20h,以肉眼观察不到长菌的药物浓度作为其最低抑菌浓度(MIC)。
2)脂肽抗真菌活性检测:从平板上挑取单菌落,接种于普通YPD培养基中培养过夜,将菌液至菌浓度为104个/mL,然后加入96孔细胞培养板中,每孔加100μl,再向各孔中加入100μl经倍比稀释的抗菌肽,使各孔中抗菌肽的终浓度(μg/mL)分别为250、125、62.5、31.25、15.625、7.81、3.9,每一浓度设复孔3个。置于30℃培养48-72h,以肉眼观察不到长菌的药物浓度作为其最低抑菌浓度(MIC)。
结果见表1:
表1
注:n表示每一浓度设复孔3个
从表1可以看出,本发明的抗菌脂肽,对上述菌的MIC值都比较小,尤其对革兰氏阳性菌,说明此抗菌脂肽具有很强的抗菌效果。
用实施例2,3,4中制备的脂肽进行抗菌活性检测,得到了类似的结果。
实施例6抗菌脂肽对耐药性的结核杆菌的抗菌活性检测
取实施例1中制备的脂肽进行活性检测。
1)分别选择对利幅平(R)耐药,对异烟肼(H)耐药,以及对两者(HR)均耐药的菌株,作为实验菌株。从平板上挑取单菌落,接种于液体培养基中培养过夜,稀释菌液至菌浓度为103个/mL,加入实验管中,每管100μl,再向各管中加入100μl经倍比稀释的脂肽,使各孔中脂肽的终浓度(μg/mL)分别为100、50、25、12.5、6.25,作用7天。对照管为菌液100μl和100μl液体培养基。
2)从实验管和对照管中分别取100μl接种于罗氏培养基中,4周后计算菌落数,并根据实验管和对照管的菌落数按照以下公式计算抑菌率。
结果见表2:
表2
从表2可以看出,当脂肽浓度分别为50μg/mL和100μg/mL时,其对三种耐药性结核杆菌的抑菌率分别为90%和100%,这说明本发明的脂肽对耐药性的结核杆菌具有很好的杀菌效果。
用实施例2,3,4中制备的脂肽进行抗菌活性检测,得到了类似的结果。
实施例7抗菌脂肽对耐药性白色念珠菌的抗菌活性检测:
取实施例1中制备的脂肽进行活性检测。
1)选择对氟康唑(F)耐药,对伊曲康唑(I)耐药,以及对伏立康唑(V)耐药的菌株,作为实验菌株。从平板上挑菌于液体培养基中活化过夜,稀释菌液至菌浓度为104cfu/mL,加入96孔细胞培养板中,每孔100μl,再向各孔中加入100μl经倍比稀释的抗菌肽,使各孔中抗菌肽的终浓度(μgl/mL)分别为250、125、62.5、31.25、15.625、7.81、3.9,每一浓度设复孔3个。置于30℃培养48-72h,生长对照孔为菌液100μl和100μl液体培养基。
2)从实验管和对照管中分别取100μl涂布于YPD培养基,24小时后计算菌落数。并根据实验孔和对照孔的菌落数按照以下公式计算抑菌率。
结果见表3:
表3
从表3可以看出,对于四种耐药性白色念珠菌,当脂肽浓度分别为15.625、62.5、250和125μg/mL时,其抑菌率都可达到100%,这说明本发明的脂肽对耐药性的白色念珠菌具有很好的杀菌效果。
用实施例2,3,4中制备的脂肽进行抗菌活性检测,得到了类似的结果。
实施例8抗菌脂肽对感染白色念珠菌性阴道炎的昆明小鼠的治疗作用
(1)抗菌脂肽对感染白色念珠菌性阴道炎的昆明小鼠的治疗实验。取8~10周雌性昆明小鼠,随机分为试验组和对照组,每组6只。每组小鼠在接种前6天开始皮下注射含有2mg/ml苯甲酸雌二醇油剂0.05ml,每2天注射1次,共3次。将已分离纯化的白色念珠菌菌株接种在YPD平板上,使其活化24-48小时。接种时用生理盐水配制108个/mL的菌悬液,取20μl注入所有小鼠的阴道内。如此,接种3天。待所有小鼠感染后,试验组所有小鼠阴道注入浓度为5mg/ml的脂肽溶液10μl,对照组所有小鼠阴道内注入生理盐水10μl,连续12天同样处置。在给药12天后,先用100μl生理盐水灌洗阴道,灌洗液置于洁净无菌EP管中,灌洗液充分混匀,稀释到一定的浓度后涂布于特定的显色培养基上,30℃培养72h,进行CFU计数(即菌落形成单位,以cfu/mL为单位计)。结果见图1,图2。
由图1可以看出,经脂肽治疗12天后,实验组小鼠阴道灌洗液的真菌荷载量显著低于对照组,t检验证明有显著性差异(P<0.05)。另外,我们观察到在治疗之前感染了白色念珠菌性阴道炎的小鼠外阴红肿,阴道腔内有白色豆渣样分泌物。试验组的小鼠经治疗后,症状明显减轻,而对照组的小鼠则没有变化。证明该脂肽对白色念珠菌引起的阴道炎具有治疗作用
由图2可以看出,未经脂肽治疗的小鼠,阴道腔内和粘膜有大量被染成紫红色的菌丝(见图2a),而经脂肽治疗的小鼠,其阴道腔内几乎没有菌丝(见图2b)。证明该脂肽对白色念珠菌引起的阴道炎具有治疗作用。
Claims (7)
1.一种合成的抗菌脂肽,其特征在于所述抗菌脂肽具有下列结构:(Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4)-R;
其中,Xaa1、Xaa4为Lys或Arg中的任意一个;
Xaa2、Xaa3为Ala,Gly,Leu或Glu中的任意一个,且Xaa2、Xaa3之其中一个为D型氨基酸;
R为具有n个C的脂肪酸链,其中n=8,12或16。
2.权利要求1所述的抗菌脂肽的制备方法,其特征在于所述制备方法为固相化学法合成。
3.权利要求1所述的抗菌脂肽的应用,其特征在于所述抗菌脂肽裂解革兰氏阳性菌,革兰氏阴性菌、真菌。
4.权利要求1所述的抗菌脂肽的应用,其特征在于所述抗菌脂肽裂解结核杆菌、白色念珠菌。
5.权利要求1所述的抗菌脂肽的应用,其特征在于所述抗菌脂肽在制备治疗革兰氏阳性菌,革兰氏阴性菌、真菌感染的疾病的药物中的应用。
6.权利要求1所述的抗菌脂肽的应用,其特征在于所述抗菌脂肽在制备治疗结核杆菌感染的疾病或白色念珠菌性阴道炎的药物中的应用。
7.一种如权利要求5或6应用的药物组合物,其特征在于包含治疗有效量的如权利要求1所述的抗菌脂肽和一种或多种医药学上可接受的载体或添加剂。
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