CN101589028A - 具有喹唑啉二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制备方法及制备中间体 - Google Patents

具有喹唑啉二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制备方法及制备中间体 Download PDF

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Abstract

本发明提供包括以下的步骤(a)、(b)和(c)的式(1)所示的具有喹唑啉二酮环的苯丙氨酸衍生物或其可药用盐的制备方法。(a)通过使式(2)所示的酰基苯丙氨酸衍生物与羰基导入试剂和特定的邻氨基苯甲酸衍生物反应，得到对应的羧基不对称脲衍生物的步骤，(b)将该羧基不对称脲衍生物在羧基活化剂的存在下转化成对应的喹唑啉二酮化合物的步骤，(c)根据需要，用N－烷基化剂对该喹唑啉二酮化合物的与喹唑啉二酮环中的氮原子键合的氢原子进行N－烷基取代的步骤，以及R3′(对应于R3的基团)被保护时进行脱保护的步骤。根据该方法，可以以适合于工业化的高收率制备具有喹唑啉二酮骨架的苯丙氨酸衍生物。

Description

具有喹唑啉二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制备方法及制备中间体
技术领域
本发明涉及作为具有α4整联蛋白抑制作用的药物有用性高的化合物、即具有喹唑啉二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制备方法及其中间体。
背景技术
近年来，对被认为α4整联蛋白依赖性的粘接过程与病态相关的炎症性疾病，例如类风湿性关节炎、炎症性肠疾病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、斯耶格伦综合征、哮喘、牛皮癣、过敏、糖尿病、心血管疾病、动脉硬化症、再狭窄、肿瘤增殖、肿瘤转移、移植排斥等进行了研究，期待具有α4整联蛋白抑制作用的化合物在治疗药物或预防药物中的应用。
本申请人已经发明了具有α4整联蛋白抑制作用的新型苯丙氨酸衍生物，该衍生物作为被认为α4整联蛋白依赖性的粘接过程与病态相关的炎症性疾病的治疗剂或预防剂有用性高，并申请了专利(专利文献1)。该专利申请中，作为这种具有喹唑啉二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制备方法，报告了使苯丙氨酸衍生物负载在固相树脂上，经过酰胺中间体构建喹唑啉二酮骨架的方法(专利文献1)。
进一步地，本申请人发现了更适合于工业化的制备方法，并且已经申请了专利(专利文献2)。该专利申请中，报告了使羧基被酯键保护的邻氨基苯甲酸衍生物与苯丙氨酸衍生物反应，最终得到具有喹唑啉二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的方法。
进一步地，本申请人发现了新的具有α4整联蛋白抑制作用的具有喹唑啉二酮骨架的苯丙氨酸衍生物，并且已经申请了专利(专利文献3)。该专利申请中，作为制备方法，报告了依次构建骨架的直线性的液相合成法。
但是，依然期待开发具有喹唑啉二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的更适合于工业化的制备方法或迄今为止未知的合成路径。更具体地说，期待具有合成路径收敛、从原料至最终化合物的步骤数少、生产时间缩短、以更高收率得到最终化合物、所得到的最终化合物的纯度更高等性质的更适合于工业化的制备方法。
专利文献1：WO02/16329
专利文献2：WO2004/74264
专利文献3：WO2005/61466
发明内容
本发明的目的在于，提供适合于工业化制备具有喹唑啉二酮骨架的苯丙氨酸衍生物、并且可以实现高收率的制备方法。
此外，本发明的目的在于，提供迄今为止未知的适合于工业化制备具有喹唑啉二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的方法。
此外，本发明的目的还在于，提供具有喹唑啉二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制备中间体。
通过本发明，提供式(1)所示的具有喹唑啉二酮环的苯丙氨酸衍生物或其可药用盐的制备方法(第一制备方法)，该方法包括以下的步骤(a)、(b)和(c)。
Figure A20078005029400201
[式中，
R1表示可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的吡啶基中的任意一种，
R2表示可以具有取代基的烷基，
R3表示被二烷基氨基取代的烷基、被单烷基氨基取代的烷基、或被氨基取代的烷基中的任意一种，
R4表示氢原子、烷基、可以具有取代基的苄基中的任意一种。]
(a)通过使式(2)所示的酰基苯丙氨酸衍生物或其化学上可以容许的盐与羰基导入试剂以及式(3)所示的邻氨基苯甲酸衍生物或其化学上可以容许的盐反应，得到式(4)所示的羧基不对称脲衍生物或其化学上可以容许的盐的步骤，
Figure A20078005029400211
[式中，R1和R2的定义与上述相同。]
Figure A20078005029400212
[式中，R3’表示被二烷基氨基取代的烷基、被可以具有保护基团的单烷基氨基取代的烷基、或被可以具有保护基团的氨基取代的烷基中的任意一种。]
Figure A20078005029400213
[式中，R1、R2和R3’的定义与上述相同。]
(b)将该羧基不对称脲衍生物(4)在羧基活化剂的存在下转化成式(5)所示的喹唑啉二酮化合物或其可药用盐的步骤，
Figure A20078005029400214
[式中，R1～R3’的定义与上述相同。]
(c)根据需要，用N-烷基化剂对式(5)中的喹唑啉二酮化合物中与喹唑啉二酮环中的氮原子键合的氢原子进行N-烷基取代的步骤，以及R3’被保护时进行脱保护的步骤。
此外，通过本发明，提供式(1-2)所示的具有喹唑啉二酮环的苯丙氨酸衍生物或其可药用盐的制备方法(第二制备方法)，该方法包括以下的步骤(a)、(b)、(c)和(d)。
Figure A20078005029400221
[式中，
R21表示可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的吡啶基中的任意一种，
R22表示可以具有取代基的烷基，
R23表示二烷基氨基、单烷基氨基、氨基、氢原子、卤原子、烷基、全氟烷基、烷氧基、硝基、被二烷基氨基取代的烷基、被单烷基氨基取代的烷基、或被氨基取代的烷基、被烯基取代的烷基、被炔基取代的烷基、羧基、烷氧基羰基、烷硫基、芳硫基中的任意一种，
R24表示氢原子、烷基、可以具有取代基的苄基中的任意一种。]
(a)使式(2-2)所示的酰基苯丙氨酸衍生物或其化学上可以容许的盐经过异氰酸酯转换反应，将羧基转换为异氰酸基(isocyanyl group)的步骤，
Figure A20078005029400222
[式中，R21和R22的定义与上述相同。]
(b)使所得的式(3-2)所示的化合物或其化学上可以容许的盐与式(4-2)所示的邻氨基苯甲酸衍生物或其化学上可以容许的盐反应的步骤，
[式中，R21和R22的定义如上所述。]
Figure A20078005029400232
[式中，R23’表示二烷基氨基、单烷基氨基、可以具有保护基团的氨基、氢原子、卤原子、烷基、全氟烷基、烷氧基、硝基、被二烷基氨基取代的烷基、被可以具有保护基团的单烷基氨基取代的烷基、或被可以具有保护基团的氨基取代的烷基、被烯基取代的烷基、被炔基取代的烷基、羧基、烷氧基羰基、烷硫基、芳硫基中的任意一种，R25表示氢原子或可以具有取代基的烷基。]
(c)将所得到的不对称脲衍生物(5-2)或其化学上可以容许的盐，
Figure A20078005029400233
[式中，R21、R22、R23’和R25的定义与上述相同。]
当R25为氢原子时在羧基活化剂的存在下、
当R25为烷基时在碱的存在下，
转化成式(6-2)所示的喹唑啉二酮化合物或其化学上可以容许的盐的步骤，
Figure A20078005029400241
[式中，R21～R23’的定义与上述相同。]
(d)根据需要，用N-烷基化剂对式(6-2)中的喹唑啉二酮化合物中与喹唑啉二酮环中的氮原子键合的氢原子进行N-烷基取代的步骤，以及R23’被保护时进行脱保护的步骤。
此外，通过本发明，提供式(1-3)所示的具有喹唑啉二酮环的苯丙氨酸衍生物或其可药用盐的制备方法(第三制备方法)，该方法包括以下的步骤(a)、(b)和(c)。
Figure A20078005029400242
[式中，
R31表示可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的吡啶基中的任意一种，
R32表示可以具有取代基的烷基，
R33表示二烷基氨基、单烷基氨基、氨基、氢原子、卤原子、烷基、全氟烷基、烷氧基、硝基、被二烷基氨基取代的烷基、被单烷基氨基取代的烷基、或被氨基取代的烷基、被烯基取代的烷基、被炔基取代的烷基、羧基、烷氧基羰基、烷硫基、芳硫基中的任意一种，
R34表示氢原子、烷基、可以具有取代基的苄基中的任意一种。]
(a)使式(2-3)所示的靛红酸酐衍生物或其化学上可以容许的盐与式(3-3)所示的酰基苯丙氨酸衍生物或其化学上可以容许的盐反应的步骤，
Figure A20078005029400251
[式中，R33’表示二烷基氨基、单烷基氨基、可以具有保护基团的氨基、氢原子、卤原子、烷基、全氟烷基、烷氧基、硝基、被二烷基氨基取代的烷基、被可以具有保护基团的单烷基氨基取代的烷基、或被可以具有保护基团的氨基取代的烷基、被烯基取代的烷基、被炔基取代的烷基、羧基、烷氧基羰基、烷硫基、芳硫基中的任意一种。]
Figure A20078005029400252
[式中，R31和R32的定义与上述相同。]
(b)使所得到的酰胺衍生物(4-3)与羰基导入试剂反应，转化成式(5-3)所示的喹唑啉二酮化合物的步骤，
[式中，R31、R32和R33’的定义与上述相同。]
Figure A20078005029400254
[式中，R31～R33’的定义与上述相同。]
(c)根据需要，用N-烷基化剂对式(5-3)中的喹唑啉二酮化合物中与喹唑啉二酮环中的氮原子键合的氢原子进行N-烷基取代的步骤，以及R33’被保护时进行脱保护的步骤。
此外，通过本发明，提供式(1-4)所示的具有喹唑啉二酮环的苯丙氨酸衍生物或其可药用盐的制备方法(第四制备方法)，该方法包括以下的步骤(a)、(b)和(c)。
[式中，
R41表示可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的吡啶基中的任意一种，
R42表示可以具有取代基的烷基，
R43表示二烷基氨基、单烷基氨基、氨基、氢原子、卤原子、烷基、全氟烷基、烷氧基、硝基、被二烷基氨基取代的烷基、被单烷基氨基取代的烷基、或被氨基取代的烷基、被烯基取代的烷基、被炔基取代的烷基、羧基、烷氧基羰基、烷硫基、芳硫基中的任意一种，
R44表示氢原子、烷基、可以具有取代基的苄基中的任意一种。]
(a)使式(2-4)所示的苯并噁嗪衍生物与式(3-4)所示的酰基苯丙氨酸衍生物或其化学上可以容许的盐反应的步骤，
Figure A20078005029400262
[式中，R43’表示二烷基氨基、单烷基氨基、可以具有保护基团的氨基、氢原子、卤原子、烷基、全氟烷基、烷氧基、硝基、被二烷基氨基取代的烷基、被可以具有保护基团的单烷基氨基取代的烷基、或被可以具有保护基团的氨基取代的烷基、被烯基取代的烷基、被炔基取代的烷基、羧基、烷氧基羰基、烷硫基、芳硫基中的任意一种，R45表示烷基或可以具有取代基的苯基。]
Figure A20078005029400271
[式中，R41和R42的定义与上述相同。]
(b)在碱的存在下使所得到的酰胺氨基甲酸酯衍生物(4-4)或其化学上可以容许的盐转化成式(5-4)所示的喹唑啉二酮化合物的步骤，
Figure A20078005029400272
[式中，R41、R42、R43’和R45的定义与上述相同。]
Figure A20078005029400273
[式中，R41～R43’的定义与上述相同。]
(c)根据需要，用N-烷基化剂对式(5-4)中的喹唑啉二酮化合物中与喹唑啉二酮环中的氮原子键合的氢原子进行N-烷基取代的步骤，以及R43’被保护时进行脱保护的步骤。
具体实施方式
本发明中，式(1)、式(1-2)、式(1-3)和式(1-4)中，喹唑啉二酮环基在苯丙氨酸的苯环上的邻位、间位、对位中优选处于对位。
本发明中，作为R1、R21、R31和R41的可以具有取代基的苯基和可以具有取代基的吡啶基中的取代基，可以举出卤原子、烷基、卤代烷基(包括全氟烷基)、烷氧基、卤代烷氧基(包括全氟烷氧基)、烷硫基、硝基、烷基磺酰基氨基、四唑基等。其中，作为成分的烷基优选碳原子数为1～6、特别优选碳原子数为1～3。而且，上述取代基的数目为1～5、优选为1～3，它们可以相同或不同。作为R1、R21、R31和R41，优选为被卤原子和/或烷基取代的苯基，例如优选为2，6-二氯苯基、2，6-二甲基苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2，4，6-三氯苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，6-二氯-4-甲基苯基等。
本发明中，R2、R22、R32和R42中的可以具有取代基的烷基中的烷基优选碳原子数为1～6，特别优选为1～3。
作为R2、R22、R32和R42具有取代基时的取代基，可以举出取代或未取代的低级烷基羰基氧基、取代或未取代的低级烷氧基羰基氧基、取代或未取代的氨基、低级烷氧基、卤原子、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的氨基甲酰基。
其中，取代基为低级烷基羰基氧基、低级烷氧基羰基氧基、低级烷氧基时的烷基和烷氧基优选碳原子数为1～6，包括链状、环状、直链状、支链状的基团。
此外，取代基为芳基时，表示碳原子数为6～10的单环～二环芳烃基。可以举出例如，苯基、萘基等。此外，取代基为杂芳基时，表示含有1～4个选自氧原子、硫原子和氮原子中的杂原子作为环原子的5～8元的单环～三环芳族杂环基。可以举出例如，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基。其中，作为芳基、杂芳基的取代基，可以举出卤原子、烷氧基、烷基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基。其中，优选为吡啶基、呋喃基、噻吩基。
作为R2、R22、R32和R42的取代基为低级烷基羰基氧基或低级烷氧基羰基氧基时的取代基，可以举出低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、羟基、氨基、被低级烷基取代的氨基(包括单取代或二取代)。其中，优选为甲基、乙基。
此外，作为R2、R22、R32和R42的取代基为氨基时的取代基，可以举出低级烷基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基。其中，优选为甲基、乙基。此外，其中两个取代基可以键合形成环，形成环时中间可以插入氧、氮、硫原子。例如，1-哌啶基、4-吗啉基等环状氨基，2-氧代-1-吡咯烷基等环状酰氨基，2-氧代咪唑啉-1-基、2-氧代咪唑啉-1-基等环状脲基也包括在取代的氨基中。
此外，作为R2、R22、R32和R42的取代基为芳基或杂芳基时的取代基，可以举出卤原子、烷氧基、烷基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基。
此外，作为R2、R22、R32和R42的取代基为氨基甲酰基时的取代基，可以举出低级烷基、苯基，包括单取代物、二取代物。
作为R2、R22、R32和R42具有取代基时的取代基，优选为低级烷基羰基氧基、氯原子、吡啶基、呋喃基、噻吩基、二低级烷基氨基甲酰基。
本发明中，R3优选为单烷基氨基烷基，R23、R33和R43优选为二烷基氨基、氢原子、卤原子、单烷基氨基、被二烷基氨基取代的烷基、被单烷基氨基取代的烷基、被炔基取代的烷基、被氨基取代的烷基、羧基、烷氧基羰基、烷硫基，R23、R33和R43特别优选为二烷基氨基、单烷基氨基、被二烷基氨基取代的烷基、被单烷基氨基取代的烷基、被氨基取代的烷基、被炔基取代的烷基、羧基、烷氧基羰基、烷硫基。
此外，本发明中，R3’、R23’、R33’和R43’分别是与R3、R23、R33和R43相同的基团或在制备步骤中可以转化成相同基团的基团。作为R3’、R23’、R33’和R43’中的保护基团，可以举出作为氨基的保护基团通常使用的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis(第3版)、T.W.Green、P.G.M.Wootz著、JHON WILEY&SONS，INC.、1999年)，优选为甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基等，其中烷基和烷氧基优选碳原子数为1～3。优选为耐碱性条件但在酸性条件下易脱保护的基团，更具体地说优选为甲酰基和叔丁氧基羰基。
二烷基氨基表示被碳原子数为1～6的烷基二取代的氨基(其中，包括环状的氨基)，优选为被碳原子数为1～3的烷基二取代的氨基或碳原子数为2～6的环状氨基，可以举出例如二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、吡咯烷基、哌啶基、二丙基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基等。
单烷基氨基表示被碳原子数为1～6的烷基单取代的氨基(其中，包括带有环状烷基的烷基氨基)，优选为被碳原子数为1～4的烷基单取代的氨基，可以举出例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、环丙基甲基氨基等。
被二烷基氨基取代的烷基是被与上述二烷基氨基相同的基团取代的碳原子数为1～6的烷基，优选为被与上述二烷基氨基相同的基团取代的碳原子数为1～3的烷基，可以举出例如，被二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、吡咯烷基、哌啶基、二丙基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基中的任意一种取代的甲基、乙基、丙基中的任意一种等。特别优选为二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、甲基乙基氨基甲基等。
被单烷基氨基取代的烷基是被与上述单烷基氨基相同的基团取代的碳原子数为1～6的烷基，优选为被与上述单烷基氨基相同的基团取代的碳原子数为1～3的烷基，可以举出例如，被甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、环丙基甲基氨基中的任意一种取代的甲基、乙基、丙基中的任意一种等。特别优选为甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、甲基氨基乙基、乙基氨基乙基等。
被氨基取代的烷基是被氨基取代的碳原子数为1～6的烷基，优选为被氨基取代的碳原子数为1～3的烷基，可以举出例如，氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基等。
被烯基取代的烷基是被碳原子数为2～6的烯基取代的碳原子数为1～6的烷基，优选被碳原子数为2～4的烯基取代的碳原子数为1～3的烷基，可以举出例如，-CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH＝CH2等。
被炔基取代的烷基是被碳原子数为2～6的炔基取代的碳原子数为1～6的烷基，优选为被碳原子数为2～4的炔基取代的碳原子数为1～3的烷基，可以举出例如-CH2C≡CH、-CH2CH2C≡CH等。
烷氧基羰基表示碳原子数为2～7的烷氧基羰基，优选表示碳原子数为2～4的烷氧基羰基，可以举出例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等。
烷硫基表示被碳原子数为1～6的烷基取代的硫基，优选表示被碳原子数为1～3的烷基取代的硫基，可以举出例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基等。
芳硫基表示苯硫基、萘硫基。
更具体地说，R3特别优选为甲基氨基甲基、乙基氨基甲基，R23、R33和R43特别优选为二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、吡咯烷基、哌啶基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、环丙基甲基氨基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、甲基氨基乙基、乙基氨基乙基、丙基氨基乙基、HC≡CCH2基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲硫基、乙硫基。
此外，本发明中，R3、R23、R33、R43、R3’、R23’、R33’和R43’优选处于对应于邻氨基苯甲酸的氨基的氮原子的对位。
本发明中，R4、R24、R34和R44优选为氢原子或烷基。其中，烷基优选为碳原子数为1～3的烷基。作为苄基的取代基，可以举出烷基、烷氧基、卤原子等，但是优选为未取代的苄基。
R25特别优选为烷基。其中，烷基优选为碳原子数为1～3的烷基。
作为R45，可以举出烷基、苯基、可以具有取代基的苯基，特别优选为碳原子数为1～3的烷基。其中，作为苯基上的取代基，可以举出烷基、烷氧基、卤原子等，但是优选为未取代的苯基。
本发明中，在第一制备方法中，作为具有喹唑啉二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制备中间体，提供式(3-1)所示的化合物。
Figure A20078005029400311
[式中，R3”表示被二烷基氨基、单烷基氨基取代的烷基，N-烷基-N-甲酰基-氨基烷基，N-烷基-N-烷基羰基-氨基烷基，N-烷基-N-烷氧基羰基-氨基烷基中的任意一种。]
此外，在第一制备方法中，作为具有喹唑啉二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制备中间体，提供选自由下式组成的组中的化合物或其化学上可以容许的盐。
[化学式1]
Figure A20078005029400321
此外，本发明中，在第二～第四制备方法中，作为具有喹唑啉二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制备中间体，提供选自包含下式的组中的化合物或其化学上可以容许的盐。
[化学式2]
Figure A20078005029400331
[化学式3]
Figure A20078005029400332
接着，对本发明的第一制备方法进行具体的说明。
本发明的第一制备方法是基于下述发现完成的：对于式(3)所示的邻氨基苯甲酸衍生物或其化学上可以容许的盐，式中的R3’表示被二烷基氨基取代的烷基、被可以具有保护基团的单烷基氨基取代的烷基或被可以具有保护基团的氨基取代的烷基中的任意一种的化合物，若使用未形成酯键的羧基(COOH基)的化合物作为反应原料，则与使用羧基的末端形成酯键的化合物作为反应原料的情况相比反应收率显著提高。
第一制备方法中，首先，在(a)步骤中，使式(2)所示的酰基苯丙氨酸衍生物或其化学上可以容许的盐与羰基导入试剂以及式(3)所示的邻氨基苯甲酸衍生物或其化学上可以容许的盐反应。其中，式(2)所示的酰基苯丙氨酸衍生物或其化学上可以容许的盐，例如可以通过专利文献2或3中记载的方法得到，式(3)所示的邻氨基苯甲酸衍生物或其化学上可以容许的盐也可以通过专利文献2中记载的将酯化合物水解等来得到。
其中，“羰基导入试剂”指的是喹唑啉二酮环的原子团中，仅羰基来源于本试剂。可以举出例如，1，1’-羰基二咪唑(合成例公开在Organicsyntheses collective volume V，P.201-204，Wiley，New York，1973)、氯甲酸酯等。都是公知的，并有市售，可以得到。
此外，也可以使用将1，1’-羰基二咪唑的咪唑基取代为其它的杂芳基离去基团而得到的化合物，例如1，1’-羰基二(1，2，4-三唑)(本试剂其中，咪唑基被三唑基取代，有市售，可以得到)。作为取代基，不仅限于咪唑基或三唑基，还可以使用其它的杂芳基离去基团。
进一步地，还可以使用N，N’-二琥珀酰亚氨基碳酸酯(DSC)(本试剂是将N-羟基琥珀酰亚氨基作为离去基团的、有市售的可以得到的羰基导入试剂)。
作为氯甲酸酯，可以举出氯甲酸苯酯、氯甲酸硝基苯酯、氯甲酸甲氧基苯酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸辛酯、氯甲酸苄基酯等碳原子数为2～10的试剂，但是并非限于这些。
此外，作为羰基导入试剂，还可以使用光气、光气类似物(三光气等)。
羰基导入试剂特别优选为1，1’-羰基二咪唑。使用1，1’-羰基二咪唑时，特别是在副产物的生成量少、以高收率得到目的不对称脲衍生物方面优异。
而且，相对于式(2)的化合物1摩尔，优选羰基导入试剂的用量为0.8～1.5摩尔当量的范围。
上述反应浓度是可以适用于工业化步骤的浓度，例如反应溶剂使用DMF时在0.1～10M下进行，从反应液、结晶液在搅拌时的流动性方面考虑，优选在1.3M附近进行。
作为用式(2)的化合物与羰基导入试剂(例如，1，1’-羰基二咪唑)进行咪唑羰基化的反应温度，优选在-40℃附近～该反应溶剂的沸点以下的范围内，在工业上更优选在0℃附近～20℃以下的温度下进行反应。此外，使用氯甲酸酯进行烷氧基羰基化时，也优选在-40℃附近～该反应溶剂的沸点以下的范围内，工业上更优选在0℃附近～40℃以下的温度下进行反应。此时，试剂量优选为1.0～1.1当量。
此外，相对于式(2)的化合物1摩尔，式(3)的化合物的用量可以为0.8～1.2摩尔当量的范围。
此外，使用氯甲酸酯作为羰基导入试剂时，优选共存有机碱。有机碱优选为三乙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶。
作为本反应的溶剂，可以举出对式(2)所示的化合物(例如，Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-氨基-L-苯丙氨酸甲酯)具有适当溶解性的有机溶剂，可以使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲氧基乙烷(DME)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氢呋喃(THF)或它们的混合溶剂等，特别优选为N，N-二甲基甲酰胺。反应时间优选为1～5小时左右。
其次，咪唑羰基化或烷氧基羰基化的式(2)的化合物与式(3)的被取代的2-氨基苯甲酸的缩合反应的温度优选为0℃～所使用的溶剂的沸点以下的范围内。特别是在反应温度为50℃附近进行时，以2～3小时左右完成脲键形成反应，可以以高收率得到式(4)所示的羧基不对称脲衍生物，所以更优选。
但是，反应温度和反应时间并非限于此，在兼顾反应时间的基础上来决定反应时间，从工业方面考虑优选通过HPLC等分析方法管理反应液。
上述反应中，对原料和试剂的投入顺序不特别限定，但是使式(2)的化合物先与羰基导入试剂反应进行咪唑羰基化或烷氧基羰基化，然后与式(3)的化合物反应的方法，与先使式(3)的化合物进行咪唑羰基化的方法相比，从收率高、副反应方面考虑优选。但是，本发明的制备方法中，可以先使式(3)的化合物进行咪唑羰基化，或可以使式(2)的化合物、羰基导入试剂和式(3)的化合物同时反应。
接着，在(b)步骤中，将得到的羧基不对称脲衍生物(4)在适当的反应溶剂中，在羧基活化剂的存在下形成喹唑啉二酮环，转化成式(5)所示的喹唑啉二酮化合物。
其中，“羧基活化剂”指的是将来源于邻氨基苯甲酸的羧基活化到可以与分子内脲氮反应形成喹唑啉二酮环的程度以上的试剂。具体地说，作为“羰基导入试剂”的具体例子，可以举出上述试剂，优选为1，1’-羰基二咪唑。
另外，可以在暂且将式(4)所示的羧基不对称脲衍生物通过常规的分离技术、例如结晶等从反应液分离后，进行(b)步骤，但是从工业方面考虑，优选连续进行(不分离中间体(4)而进行(b)步骤)。
可以在上述喹唑啉二酮环形成反应后加入醇溶剂，使过量存在的1，1’-羰基二咪唑(CDI)或氯甲酸酯等分解。作为添加的醇溶剂，甲醇或异丙醇等是优异的。此外，产物在分子内具有酯时，加入醇有可能引起酯交换反应，因此优选根据酯的种类选择对应的醇溶剂。
接着，在(c)步骤中，根据需要用N-烷基化剂对式(5)所示的喹唑啉二酮化合物中与喹唑啉二酮环中的氮原子键合的氢原子进行N-烷基取代步骤，以及R3’被保护时进行脱保护步骤。
即，通过在碱存在下，使N-烷基化剂发生作用，可以转化成式(1)中R4为烷基、可以具有取代基的苄基的喹唑啉二酮化合物。
本说明书中，“N-烷基化剂”指的是可以在氮上导入烷基的试剂，可以举出例如，卤代烷烃、磺酸烷基酯、可以具有取代基的苄基卤等。
其中，卤代烷烃、磺酸烷基酯优选碳原子数为1～10，进一步优选碳原子数为1～6，特别优选碳原子数为1～3。作为卤代烷烃，可以举出例如，碘甲烷、碘乙烷等。作为磺酸烷基酯，可以举出例如，甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、乙磺酸甲酯、乙磺酸乙酯、对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯等。作为苄基卤，可以举出苄基氯、苄基溴等，作为其取代基，可以举出烷基、烷氧基、卤原子等。更优选为对甲苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、碘甲烷、溴甲烷或氯甲烷中的任意一种。
例如，在制备式(1)中R4为甲基的化合物时，对甲苯磺酸甲酯从工业化方面考虑是合适的。即，对甲苯磺酸甲酯与挥发性的碘甲烷相比沸点高，室温下的操作容易。此外，对甲苯磺酸甲酯与甲磺酸甲酯相比，反应液的流动性好，适合于伴随有液体传输操作的工业化步骤。
本反应的溶剂，只要是可以溶解式(5)所示的化合物且在反应中稳定的有机溶剂即可。可以举出例如，N，N-二甲基甲酰胺、或N，N-二甲基甲酰胺与醇类的混合溶剂系统等，优选为N，N-二甲基甲酰胺。
相对于式(4)或式(5)的化合物，N-烷基化剂的用量为1～2摩尔当量、优选1.0～1.2摩尔当量附近是适当的，但是也可以根据反应的进展增减试剂量。
碱包括无机碱、有机碱。其中，作为无机碱，可以举出与碱金属的盐(例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠等)，与碱土金属的盐(例如碳酸钙、碳酸镁等)。此外，作为有机碱，可以举出三乙基胺、乙醇胺、吗啉、哌啶、二环己基胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N，N-二异丙基-N-乙基胺(DIPEA)等。优选为无机碱，其中优选为碳酸钾。
相对于式(5)所示的化合物，碱的量优选为1～2摩尔当量，更优选为1.5摩尔当量左右，但是不限于此，可以根据反应的进展进行增减。
此外，R3’被保护时，脱保护可以通过酸性条件或催化还原等通常的方法容易地进行。
保护基团为甲酰基、叔丁氧基羰基、酰基(乙酰基、苯甲酰基)等时，例如可以在酸性条件下进行脱保护。甲酰基和叔丁氧基羰基可以在酸性条件下快速地脱保护，作为保护基团是优选的。作为酸，可以利用盐酸、氯化氢、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、氢溴酸、溴化氢等。可以根据目标最终化合物的盐形态选择适当的酸。例如，目标最终化合物的盐形态为盐酸盐时，更优选使用盐酸或氯化氢。作为本反应的溶剂，可以使用二甲基甲酰胺、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、异丙醇、甲醇，但是从原试剂的酯部分有可能产生酯交换反应的方面考虑，更优选使用对应的醇或乙酸烷基酯溶剂。
此外，在苄氧基、苄基、苄氧基羰基的情况下，例如可以通过催化还原进行脱保护。
所得到的式(1)所示的苯丙氨酸衍生物或其可药用盐可以通过常规的分离技术方法进行分离。
在第一制备方法中，优选式(1)中R3为甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基中的任意一种，且式(3)～式(5)中，R3’为被具有保护基团的甲基氨基取代的甲基、被具有保护基团的乙基氨基取代的甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基中的任意一种。
此外优选式(1)～式(5)中，
R1为2，6-二氯苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-6-氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氟-6-甲基苯基中的任意一种，
R4表示甲基或乙基，
苯丙氨酸的苯环上的取代基的取代位置为对位。
进一步优选使式(2)中R1为2，6-二氯苯基、R2为异丙基的式(2)的化合物与羰基导入试剂1，1’-羰基二咪唑以及R3’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基的式(3)的化合物反应，得到式(4)中R1为2，6-二氯苯基、R2为异丙基、R3’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基所示的2-(3-{4-[2(S)-2-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-2-异丙氧基羰基乙基]苯基}脲基)-5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酸，使其与羧基活化剂1，1’-羰基二咪唑反应，转化成式(5)中R1为2，6-二氯苯基、R2为异丙基、R3’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{6-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯，然后使用对甲苯磺酸甲酯进行N-烷基化，转化成Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯，用氯化氢进行甲酰基的脱保护，得到式(1)中R1为2，6-二氯苯基、R2为异丙基、R3为N-甲基氨基甲基、R4为甲基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-(N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯或其盐酸盐。
而且，上述使用对甲苯磺酸甲酯进行的N-烷基化优选在碱性条件下进行。
接着，对本发明的第二制备方法进行具体的说明。
本发明的第二制备方法是基于下述发现完成的：制备式(1-2)所示的具有喹唑啉二酮环的苯丙氨酸衍生物或其可药用盐时，不使用氨基与苯基键合的酰基苯丙氨酸衍生物，而使用式(2-2)所示的羧基与苯基键合的酰基苯丙氨酸衍生物或其化学上可以容许的盐作为原料，经过异氰酸酯转换反应，将该羧基转换为异氰酸基，使其与式(4-2)所示的具有烷基酯基的邻氨基苯甲酸衍生物或其化学上可以容许的盐反应，由此不使用羰基导入试剂就简便地得到不对称脲衍生物。
第二制备方法中，首先在(a)步骤中，使用式(2-2)所示的酰基苯丙氨酸衍生物或其化学上可以容许的盐，经过异氰酸酯转换反应，将羧基转换为异氰酸基，得到式(3-2)的化合物或其化学上可以容许的盐，在(b)步骤中，使所得到的式(3-2)的化合物或其化学上可以容许的盐与式(4-2)所示的邻氨基苯甲酸衍生物或其化学上可以容许的盐反应，得到不对称脲衍生物(5-2)或其化学上可以容许的盐，在(c)步骤中，将所得到的不对称脲衍生物(5-2)或其化学上可以容许的盐，当R25为氢原子时在羧基活化剂的存在下，当R25为烷基时在碱的存在下，转化成式(6-2)所示的喹唑啉二酮化合物或其化学上可以容许的盐，在(d)步骤中，根据需要，用N-烷基化剂对式(6-2)中的喹唑啉二酮化合物中与喹唑啉二酮环中的氮原子键合的氢原子进行N-烷基取代的步骤，以及在R23’被保护时进行脱保护。
上述用N-烷基化剂进行的N-烷基取代优选在碱性条件下进行。
其中，式(2-2)所示的酰基苯丙氨酸衍生物或其化学上可以容许的盐可以如下合成：使卤代苯丙氨酸(优选为4-碘-L-苯丙氨酸)在碱性条件下，与例如2，6-二氯苯甲酰氯反应，合成Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-卤代苯丙氨酸，然后通过常规方法进行烷基酯化，通过常规方法将卤代苯丙氨酸中的卤原子转换为羧基，由此可以容易地合成式(2-2)所示的酰基苯丙氨酸衍生物或其化学上可以容许的盐。然后，使该化合物与异氰酸酯转换剂、例如叠氮化合物(优选为叠氮化磷酸二苯酯(DPPA))反应，将式(2-2)中的羧基转换为异氰酸基，可以得到式(3-2)的化合物或其化学上可以容许的盐。此时，优选相对于式(2-2)所示的酰胺苯丙氨酸衍生物或其化学上可以容许的盐1摩尔，使用1～2摩尔异氰酸酯转换剂，在1，2-二甲氧基乙烷等有机溶剂中、在三乙胺等胺共存下，于70℃～95℃下，进行1～5小时左右的异氰酸酯转换反应，将式(2-2)的化合物中的羧基转换为异氰酸基。此外，还可以采用将式(2-2)的化合物中的羧基转化成酰氯、然后与叠氮化钠反应，进行异氰酸酯转换反应的方法来替代该方法。
另一方面，作为式(4-2)所示的邻氨基苯甲酸衍生物或其化学上可以容许的盐，可以使用专利文献2中记载的酯化合物。
本发明中，接着使式(3-2)的化合物或其化学上可以容许的盐与式(4-2)所示的邻氨基苯甲酸衍生物或其化学上可以容许的盐反应。其中，相对于式(3-2)的化合物1摩尔，式(4-2)的化合物的用量可以为0.8～1.2摩尔当量的范围。
反应优选在对式(3-2)的化合物具有适当溶解性的有机溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲氧基乙烷(DME)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氢呋喃(THF)或它们的混合溶剂中进行。作为有机溶剂特别优选为二甲氧基乙烷。反应优选在三乙基胺、二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱，或叠氮化合物(优选为叠氮化磷酸二苯酯(DPPA))的存在下进行。优选反应时间为1～5小时左右，反应温度为70℃～95℃左右。
本发明中，可以在暂且将式(3-2)的化合物通过常规分离技术、例如结晶等从反应液分离后，进行(b)步骤，但是从工业方面考虑，优选连续进行(不分离中间体(3-2)而进行(b)步骤)。
接着，在(c)步骤中，使所得到的不对称脲衍生物(5-2)或其化学上可以容许的盐，当R25为氢原子时在羧基活化剂的存在下，当R25为烷基时在碱的存在下，形成喹唑啉二酮环得到式(6-2)所示的喹唑啉二酮化合物或其化学上可以容许的盐。其中，作为羧基活化剂和碱，可以使用与第一制备方法的项中所列示的羧基活化剂和碱相同的羧基活化剂和碱。其中，作为羧基活化剂，优选为1，1’-羰基二咪唑、氯甲酸酯、烷基磺酰氯、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。此外，作为碱，优选为碳酸钾和甲醇钠。可以采用在第一制备方法的项中所列示的羧基活化剂和碱的用量、使用条件。
本发明中，可以在暂且将式(5-2)的化合物通过常规分离技术、例如结晶等从反应液分离后，进行(c)步骤，但是从工业方面考虑，优选连续进行(不分离中间体(5-2)而进行(c)步骤)。
可以在上述喹唑啉二酮环形成反应后加入醇溶剂，使过量存在的羧基活化剂分解。作为添加的醇溶剂，甲醇或异丙醇等是优异的。此外，当产物分子内具有酯时，加入醇有可能引起酯交换反应，因此优选根据酯的种类来选择对应的醇溶剂。
接着，在(d)步骤中，根据需要，用N-烷基化剂对式(6-2)中的喹唑啉二酮化合物中与喹唑啉二酮环中的氮原子键合的氢原子进行N-烷基取代的步骤，以及R23’被保护时进行脱保护步骤。它们可以与第一制备方法中的(c)步骤同样地进行。其中，作为N-烷基化剂，优选为对甲苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、碘甲烷、溴甲烷和氯甲烷。
上述用N-烷基化剂进行的N-烷基取代优选在碱性条件下进行。
第二制备方法中，优选式(1-2)中R23为二甲基氨基或甲基氨基甲基中的任意一种，且式(4-2)～式(6-2)中，R23’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基、N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基甲基、N-乙酰基-N-甲基氨基甲基或二甲基氨基中的任意一种。
此外，第二制备方法中优选使式(3-2)中R21为2，6-二氯苯基、R22为异丙基的式(3-2)的化合物与R23’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基、R25为氢原子的式(4-2)的化合物反应，得到式(5-2)中R21为2，6-二氯苯基、R22为异丙基、R23’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基、R25为氢原子所示的2-(3-{4-[2(S)-2-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-2-异丙氧基羰基乙基]苯基}脲基)-5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酸，使其与羧基活化剂1，1’-羰基二咪唑反应，转化成式(6-2)中R21为2，6-二氯苯基、R22为异丙基、R23’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{6-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯，然后使用对甲苯磺酸甲酯进行N-烷基化，转化成Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯，在盐酸酸性条件下进行甲酰基的脱保护，得到式(1-2)中R21为2，6-二氯苯基、R22为异丙基、R23为N-甲基氨基甲基、R24为甲基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-(N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯或其盐酸盐。
上述使用对甲苯磺酸甲酯进行的N-烷基化优选在碱性条件下进行。
此外，第二制备方法中，优选使式(3-2)中R21为2，6-二氯苯基、R22为甲基的式(3-2)的化合物与R23’为二甲基氨基、R25为甲基的式(4-2)的化合物反应，得到式(5-2)中R21为2，6-二氯苯基、R22为甲基、R23’为二甲基氨基、R25为甲基所示的2-(3-{4-[2(S)-2-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-2-甲基羰基乙基]苯基}脲基)-5-(二甲基氨基)苯甲酸甲酯，使其与碳酸钾反应，转化成式(6-2)中R21为2，6-二氯苯基、R22为甲基、R23’为二甲基氨基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{6-二甲基氨基喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸甲酯，然后使用对甲苯磺酸甲酯进行N-烷基化，得到式(1-2)中R21为2，6-二氯苯基、R22为甲基、R23为二甲基氨基、R24为甲基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-二甲基氨基喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸甲酯。
上述使用对甲苯磺酸甲酯进行的N-烷基化优选在碱性条件下进行。
接着，对本发明的第三制备方法进行具体的说明。
本发明的第三制备方法是基于下述发现完成的：当使用式(2-3)所示的靛红酸酐衍生物或其化学上可以容许的盐作为反应原料，与式(3-3)所示的酰基苯丙氨酸衍生物或其化学上可以容许的盐反应，得到酰胺衍生物(4-3)，经过该化合物，制备最终目的化合物式(1-3)所示的具有喹唑啉二酮环的苯丙氨酸衍生物或其可药用盐时，用第一制备方法有可能特征性地生成的副产物的量少。
通常已知靛红酸酐与胺的缩合反应得到对应的酰胺化合物(Science of Synthesis、16卷、658页)，本发明中，使用式(2-3)所示的特定的靛红酸酐衍生物或其化学上可以容许的盐作为反应原料，使其与式(3-3)所示的酰基苯丙氨酸衍生物或其化学上可以容许的盐反应，合成酰胺衍生物(4-3)。
其中，式(2-3)所示的靛红酸酐衍生物或其化学上可以容许的盐可以通过使式(6-3)所示的具有无保护的羧基和氨基的邻氨基苯甲酸衍生物或其化学上可以容许的盐与羰基导入试剂反应来制备。
Figure A20078005029400421
[式中，R33’的定义与上述相同。]
其中，通过使式(6-3)所示的邻氨基苯甲酸衍生物或其化学上可以容许的盐，在有机溶剂中与N，N’-羰基二咪唑(CDI)或其等价物(以R-CO-R’表示，R和R’表示离去基团，可以是R＝R’。R、R’是咪唑、三唑、琥珀酰亚氨基、卤原子)反应，可以转化成式(2-3)所示的靛红酸酐。此时，更优选使用N，N’-羰基二咪唑(CDI)。
其中，作为羰基导入试剂及其使用条件，可以使用第一制备方法的项中记载的羰基导入试剂及其使用条件，但是优选使用1，1’-羰基二咪唑、1，1’-羰基三唑或氯甲酸酯。
式(6-3)中，作为R33’的取代基中的保护基团，优选为耐碱性条件但在酸性条件下被脱保护的保护基团，更优选为甲酰基和叔丁氧基羰基。此外，作为二烷基氨基，更优选为二甲基氨基。
作为有机溶剂，可以举出N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲氧基乙烷(DME)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氢呋喃(THF)，选择与N，N’-羰基二咪唑(CDI)反应性低的有机溶剂，其中更优选为DMF。
作为式(2-3)的靛红酸酐形成时的反应温度，优选在0～40℃、特别优选在0～20℃下实施反应。
可以将式(2-3)的靛红酸酐从反应液中分离，此时，可以根据常规分离技术，例如由有机溶剂萃取液通过浓缩干燥进行分离。也可以不分离靛红酸酐而直接用于缩合反应中，例如，向含有式(2-3)的靛红酸酐的反应液中加入式(3-3)所示的酰基苯丙氨酸衍生物，对其进行加热，由此得到式(4-3)所示的酰胺缩合物。
从工业方面考虑，为了削减步骤数，优选不分离靛红酸酐而连续进行，但是不限于此。
对于式(4-3)所示的酰胺物，也可以根据常规分离技术从反应液中分离，但是也可以使含有式的反应液直接与羰基导入试剂反应，转化成式(5-3)所示的喹唑啉二酮化合物。从工业方面考虑优选连续进行，但是不限于此。
在式(2-3)的靛红酸酐与式(3-3)的酰基苯丙氨酸衍生物的缩合反应中，反应溶剂如上所述，可以举出N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲氧基乙烷(DME)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氢呋喃(THF)，选择与N，N’-羰基二咪唑(CDI)反应性低的有机溶剂，其中更优选为DMF。反应温度优选为10℃～100℃、特别优选为50℃～80℃。其中，在兼顾目标产物的生成速度(原料的消失速度)或副产物生成等的基础上来判断反应温度，但是不限于此。反应时间通常为1～12小时左右，通过常规HPLC等方法进行反应的进展管理，判断缩合产物的产率或原料的消耗率来进行决定，但是不限于此。
其中，羰基导入试剂如第一制备方法的说明中记载所述，优选为1，1’-羰基二咪唑(CDI)、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯，特别优选为1，1’-羰基二咪唑(CDI)。
接着，在步骤(c)中，可以根据需要用N-烷基化剂对式(5-3)中的喹唑啉二酮化合物中与喹唑啉二酮环中的氮原子键合的氢原子进行N-烷基取代的步骤，以及R33’被保护时进行脱保护步骤。这些步骤可以与第一制备方法中的(c)步骤同样地进行。其中，作为N-烷基化剂，优选为对甲苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、碘甲烷、溴甲烷和氯甲烷。
在本发明的第三制备方法中，优选式(1-3)中R33为甲基氨基甲基或二甲基氨基中的任意一种，且式(2-3)、式(4-3)、式(5-3)中R33’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基、N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基甲基、N-乙酰基-N-甲基氨基甲基或二甲基氨基中的任意一种。
此外，优选使式(3-3)中R31为2，6-二氯苯基、R32为异丙基的式(3-3)的化合物与R33’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基的式(2-3)的化合物反应，得到式(4-3)中R31为2，6-二氯苯基、R32为异丙基、R33’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基所示的4-{2-氨基-5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基}-Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸异丙基酯，使其与羧基导入试剂1，1’-羰基二咪唑反应，转化成式(5-3)中R31为2，6-二氯苯基、R32为异丙基、R33’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{6-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯，然后使用对甲苯磺酸甲酯进行N-烷基化，转化成Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯，用氯化氢进行甲酰基的脱保护，得到式(1-3)中R31为2，6-二氯苯基、R32为异丙基、R33为N-甲基氨基甲基、R34为甲基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-(N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯或其盐酸盐。
上述使用对甲苯磺酸甲酯进行的N-烷基化优选在碱性条件下进行。
此外，优选使式(3-3)中R31为2，6-二氯苯基、R32为甲基的式(3-3)的化合物与R33’为二甲基氨基的式(2-3)的化合物反应，得到式(4-3)中R31为2，6-二氯苯基、R32为甲基、R33’为二甲基氨基所示的4-{2-氨基-5-二甲基氨基苯甲酰基氨基}-Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸甲酯，使其与羰基导入试剂1，1’-羰基二咪唑反应，转化成式(5-3)中R31为2，6-二氯苯基、R32为甲基、R33’为二甲基氨基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{6-二甲基氨基喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸甲酯，然后使用对甲苯磺酸甲酯进行N-烷基化，得到式(1-3)中R31为2，6-二氯苯基、R32为甲基、R33为二甲基氨基、R34为甲基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-二甲基氨基喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸甲酯。
上述使用对甲苯磺酸甲酯进行的N-烷基化优选在碱性条件下进行。
接着，对本发明的第四制备方法进行具体的说明。
本发明的第四制备方法是基于下述发现完成的：当使用式(2-4)所示的苯并噁嗪衍生物作为反应原料，使其与式(3-4)所示的酰基苯丙氨酸衍生物或其化学上可以容许的盐反应，将所得到的酰胺氨基甲酸酯衍生物(4-4)或其化学上可以容许的盐在碱的存在下转化成式(5-4)所示的喹唑啉二酮化合物，经过该化合物，制备最终目的化合物式(1-4)所示的具有喹唑啉二酮环的苯丙氨酸衍生物或其可药用盐时，用第一制备方法有可能特征性地生成的副产物的量少。
作为起始原料的式(2-4)所示的苯并噁嗪衍生物可以根据文献(Heterocycle、51卷(7)、1999年、1543-1561页)记载的方法，通过使式(6-4)所示的邻氨基苯甲酸衍生物或其化学上可以容许的盐与卤甲酸烷基酯或可以具有取代基的卤甲酸苯基酯反应来容易地合成。
Figure A20078005029400451
[式中，R43’的定义与上述相同。]
作为卤甲酸烷基酯，优选为氯甲酸酯，具体地说，可以使用氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯基酯、氯甲酸异丙酯、氯甲基苄基酯等，更优选为氯甲酸乙酯。此外，优选为不发生酯交换等副反应的氯甲酸酯。作为可以具有取代基的卤甲酸苯基酯的苯基上的取代基，可以举出烷基、烷氧基、卤原子等，优选为未取代的苯基。作为可以具有取代基的卤甲酸苯基酯，优选为氯甲酸苯基酯。
作为反应溶剂，优选为吡啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈等，更优选为吡啶溶剂。此外，溶剂使用DMF、乙腈时，可以使用加入了有机碱或吡啶等作为碱的混合溶剂。
通过使式(6-4)的邻氨基苯甲酸衍生物或其化学上可以容许的盐与卤甲酸烷基酯反应，所得到的式(2-4)的苯并噁嗪衍生物可以直接作为反应液用于下一步骤中，也可以通过常规分离技术进行分离。在化学工业上优选连续与下一步骤连接。
使式(2-4)的苯并噁嗪衍生物与式(3-4)的酰基苯丙氨酸衍生物缩合的缩合反应中，通过向含有式(2-4)的苯并噁嗪衍生物的反应液中加入式(3-4)的酰基苯丙氨酸衍生物，得到对应的式(4-4)的酰胺氨基甲酸酯衍生物。
作为反应溶剂，可以利用DMF、乙腈、吡啶等。反应温度优选为0～80℃、更优选为10℃～30℃左右，但是不限于此。用HPLC等确认反应的进展后，可以通过常规分离技术，例如添加不良溶剂来分离作为产物的式(4-4)的酰胺氨基甲酸酯衍生物。
式(4-4)的酰胺氨基甲酸酯衍生物在碱性条件下形成喹唑啉二酮环，可以转化成式(5-4)的喹唑啉二酮化合物。作为反应溶剂，可以利用DMF、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、DMF/醇的混合溶剂等。作为碱，可以举出三乙基胺或二丙基乙基胺等有机碱或碱金属类的碳酸盐，例如，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠等。其中，作为碱，优选为碳酸钾或甲醇钠。
反应温度为10℃～80℃、更优选为20℃～40℃左右，在兼顾目标产物的生成速度(原料的消失速度)、副产物生成等的基础上来判断反应温度，但是不限于此。
进一步地，在步骤(c)中，根据需要可以用N-烷基化剂对得到的式(5-4)中的喹唑啉二酮化合物中与喹唑啉二酮环中的氮原子键合的氢原子进行N-烷基取代的步骤，以及R43’被保护时进行脱保护步骤。这些步骤可以与第一制备方法中的(c)步骤同样地进行。其中，作为N-烷基化剂，优选为对甲苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、碘甲烷、溴甲烷和氯甲烷。
在本发明的第四制备方法中，优选式(1-4)中R43为甲基氨基甲基、二甲基氨基中的任意一种，且式(2-4)、式(4-4)、式(5-4)中R43’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基、N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基甲基、N-乙酰基-N-甲基氨基甲基或二甲基氨基中的任意一种。而且，用N-烷基化剂进行的N-烷基取代优选在碱性条件下进行。
此外，优选使式(3-4)的R41为2，6-二氯苯基、R42为异丙基的式(3-4)的化合物与R43’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基、R45为乙基的式(2-4)的化合物反应，得到式(4-4)中R41为2，6-二氯苯基、R42为异丙基、R43’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基、R45为乙基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{2-乙氧基羰基氨基-5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基}-L-苯丙氨酸异丙基酯，使其与碳酸钾反应，转化成式(5-4)中R41为2，6-二氯苯基、R42为异丙基、R43’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{6-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯，然后使用对甲苯磺酸甲酯进行N-烷基化，转化成Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯，用氯化氢进行甲酰基的脱保护，得到R41为2，6-二氯苯基、R42为异丙基、R43为N-甲基氨基甲基、R44为甲基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-(N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯或其盐酸盐。
上述使用对甲苯磺酸甲酯进行的N-烷基化优选在碱性条件下进行。
此外，优选使式(3-4)的R41为2，6-二氯苯基、R42为甲基的式(3-4)的化合物与R43’为二甲基氨基、R45为乙基的式(2-4)的化合物反应，得到式(4-4)中R41为2，6-二氯苯基、R42为甲基、R43’为二甲基氨基、R45为乙基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{2-乙氧基羰基氨基-4-二甲基氨基苯甲酰基氨基}-L-苯丙氨酸甲酯，使其与碳酸钾反应，转化成式(4-5)中R41为2，6-二氯苯基、R42为甲基、R43’为二甲基氨基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{6-二甲基氨基喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸甲酯，然后使用对甲苯磺酸甲酯进行N-烷基化，得到式(1-4)中R41为2，6-二氯苯基、R42为甲基、R43为二甲基氨基甲基、R44为甲基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-二甲基氨基喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸甲酯。
上述使用对甲苯磺酸甲酯进行的N-烷基化优选在碱性条件下进行。
接着，通过实施例对本发明进行具体的说明。
实施例
首先，对实施例中采用的分析方法和使用的原料进行说明。
1.分析条件等
(1)1H和13C NMR以测定溶剂峰为基准，使用Bruker公司生产的AVANCE 400MHz核磁共振装置或Varian公司生产的GEMINI 300MHz核磁共振装置。
(2)HPLC分析使用岛津制作所生产的LC系列，用色谱分析软件进行数据处理。HPLC条件如下所述：
洗脱液：A液-0.1％三氟乙酸水溶液，B液-含0.1％三氟乙酸的乙腈
梯度条件：(A液/B液)＝初期(90/10)-25分钟后(10/90)-30分钟后(10/90)
流速：1.0mL/min
使用色谱柱：反相ODS硅胶柱(GL Science公司生产的ODS-2)，色谱柱尺寸：内径φ4.6mm×长150mm
柱温：40℃，样品注入量：10μl
(3)离子色谱使用Dionex公司的DIONEX(DX-120)，数据分析使用色谱分析软件。洗脱液使用1M Na2CO3/1M NaHCO3＝9/1。
(4)熔点的测定使用差示扫描量热分析(DSC、Seiko-Epolead公司生产的DSC6200)装置。容器使用SUS密封容器或铝锅简易密闭容器。
(5)质谱(MS)使用Seiko-Epolead公司生产的Thermo QuestTSQ700。
(6)高分辨质谱分析(HRMS)使用日本电子生产的MS700V。
2.合成原料等
本实施例中使用的溶剂和原料只要不特别记载，购入市售品直接使用。4-氨基-Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸甲酯根据专利文献2记载的方法合成。
(实施例1)2-氨基-5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酸的合成
步骤1 5-(N-甲基氨基甲基)-2-硝基苯甲酸的合成
(方法1)使用DBH/AIBN进行的5-(N-甲基氨基甲基)-2-硝基苯甲酸的合成和通过添加2-丙醇并结晶进行的分离
将5-甲基-2-硝基苯甲酸50g和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(DBH)36.66g加入到氯苯100ml中并使其悬浮。在氩气环境下将悬浮液加热至40℃，加入偶氮二(2-甲基丙腈)(AIBN)1.263g并加热至80℃。1小时后，将反应液冷却至40℃后，再次加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲18.33g和偶氮二(2-甲基丙腈)1.263g，再加热至80℃。2小时后，将反应液冷却至10℃，搅拌一夜，过滤分离析出的不溶性固体，用氯苯40ml洗涤。合并滤液和洗涤液，在注意放热的同时用80分钟滴加到预先冷却至10℃的40％甲胺/甲醇溶液260ml中。然后，使反应液升温至25℃，并进行搅拌。通过HPLC确认反应进展后，通过减压蒸馏(水浴温度50℃)将反应液浓缩至一半量，加入2-丙醇150ml和晶种。在50℃下继续搅拌，析出目标产物后加入2-丙醇100ml。再次进行减压蒸馏，浓缩浆料，在50℃下搅拌1小时后，冷却至9℃，进行4小时熟化。从浆料中滤出晶体，用100ml的2-丙醇洗涤湿晶体。在60℃下减压干燥湿晶体，以白色结晶性固体形式得到标题化合物42.18g(收率52％)。
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ7.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.4，1.9Hz)，7.44(d，1H，J＝1.7Hz)，4.20(s，2H)，2.66(s，3H)、13C-NMR(100MHz，D2O)：δ173.89，145.56，137.84，136.83，130.64，129.07，125.37，51.56，32.92、熔点(DSC)：未观察到熔点，化合物分解(分解开始温度为239.6℃)、MS(ESI+)：m/z 210.8(MH+)，421.1(2MH+)、HRMS(FAB)理论值：C9H11N2O4 m/z 211.0719(MH+)，实测值：m/z 211.0723(MH+)
(方法2)通过使用NBS/BPO的溴化进行的5-(N-甲基氨基甲基)-2-硝基苯甲酸的合成和添加氯化氢/乙酸乙酯进行的结晶
使5-甲基-2-硝基苯甲酸6.12g悬浮在苯25ml中，加入N-溴琥珀酰亚胺(NBS)6.72g和25％含水过氧化苯甲酰(BPO)280mg。将反应体系中的空气用氩气置换后，加热至80℃并搅拌3小时。然后，将反应液冷却至10℃，将反应液滴加到40％甲胺甲醇溶液32ml中，在室温下搅拌一夜。将反应液减压蒸馏至大约一半量，加入氯化氢/乙酸乙酯(3M)23.5ml。过滤分离析出的固体，用乙酸乙酯50ml洗涤。经过减压干燥以结晶性固体形式得到标题化合物(与甲胺盐酸盐的混合物)8.08g。物性值与上述相同化合物的合成实施例记载的数值大体一致。
步骤2 5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)-2-硝基苯甲酸的合成
向100ml的茄形烧瓶中加入甲酸4.0ml和乙酸酐2.7ml，在室温下进行搅拌。然后分两次加入甲酸钠0.65g和5-(N-甲基氨基甲基)-2-硝基苯甲酸5.58g(含量71.7wt％)，在室温下搅拌1小时。通过HPLC确认反应进展后，加入水32ml析出晶体形成浆料，冷却至9℃，整夜搅拌。将析出的固体滤出并用水洗涤后，经过减压干燥，以白色结晶性固体形式得到标题化合物3.95g(收率87％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.32和8.19(两个s，1H)8.02和7.99(两个d，1H，J＝8.3Hz)，7.74和7.67(两个d，1H，J＝1.8Hz)，7.65和7.59(两个dd，1H，J＝8.3，1.9Hz)，4.62和4.58(两个s，2H)，2.90和2.66(两个s，3H)、13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ166.11，166.05，163.39，163.32，147.63，147.33，143.18，143.01，131.37，131.23，128.99，128.85，128.08，128.06，124.50，124.41，51.31，46.26，34.18，29.18、熔点(DSC)：174.8℃、MS(ESI+)：m/z 239(MH+)，477.1(2MH+)、HRMS(FAB)理论值：C10H11N2O5 m/z 239.0688(MH+)，实测值：m/z 239.0667(MH+)
步骤3 2-氨基-5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酸的合成
在室温下向100ml的双颈茄形烧瓶中加入5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)-2-硝基苯甲酸6.98g(含量85.9％)和甲醇48ml并使其悬浮，然后加入6M氢氧化钠水溶液3.5ml并使其溶解(pH 5.6)。在氩气环境下加入5％钯碳(湿产品)1.028g(相对于原料为0.9摩尔％)后，用氢气置换气相并加热至40℃。5小时后通过HPLC确认反应进展(原料消失)后，过滤分离催化剂，用甲醇18ml洗涤过滤器上的催化剂。合并滤液和洗涤液，在40℃下减压蒸馏至浓度为2L/kg，加入水48ml。在室温下向其中加入2M盐酸水溶液11.0ml析出晶体(pH为2～3)。将得到的浆料冷却至9℃，搅拌一夜后滤出晶体，用水24ml洗涤。在60℃下进行减压干燥，以白色结晶性固体形式得到标题化合物4.84g(收率92％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.49(bs，2H)，8.25和8.08(两个s，1H)，7.60和7.59(两个d，1H，J＝2.1Hz)，7.14和7.10(两个dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，6.76和6.72(两个d，1H，J＝8.4Hz)，4.27(s，2H)，2.77和2.58(两个s，3H)、13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ169.55，169.52，162.67，162.62，151.24，151.00，134.03，133.65，131.01，130.76，122.60，122.54，117.01，116.88，109.49，109.48，51.75，46.14，33.48，28.60、熔点(DSC)：174.2℃、MS(ESI+)：m/z 231.3(MH+)，417.2(2MH+)、HRMS(FAB)理论值：C10H13N2O3 m/z 209.0926(MH+)，实测值：m/z 209.0950(MH+)
(实施例2)2-氨基-5-二甲基氨基苯甲酸的合成
(方法1)在碱性条件下，由5-二甲基氨基-2-硝基苯甲酸通过催化还原进行合成
Figure A20078005029400521
往5-二甲基氨基-2-硝基苯甲酸1.0g中加入甲醇16ml和6M氢氧化钠水溶液0.79ml，加热至40℃使其形成均相。然后在氩气环境下加入5％钯碳(湿产品)0.21g，导入氢气进行反应。5小时后通过HPLC确认反应进展后，减压过滤催化剂，用甲醇10ml进行洗涤。对于该过滤洗涤液，加入6M盐酸水溶液0.79ml进行中和后(pH为5.5)，减压蒸馏除去溶剂析出固体。向得到的悬浮液中加入水10ml，在10℃下搅拌1小时。通过减压过滤分离晶体，用水10ml进行洗涤后，在60℃下减压干燥12小时，以固体形式得到标题化合物0.56g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.21(bs，3H)，7.10(d，1H，J＝2.8Hz)，6.97(dd，1H，J＝9.1，2.8Hz)，6.70(d，1H，J＝9.1Hz)，2.72(s 6H)13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ168.89，144.55，141.61，123.29，117.90，114.78，110.11，41.95、MS(ESI+)：m/z 181.3(MH+)，(ESI-)：m/z 179.2(M-H-)
(方法2)由2-氨基-5-二甲基氨基苯甲酸甲酯·二盐酸盐通过在碱性条件下的水解进行合成
Figure A20078005029400522
向2-氨基-5-二甲基氨基苯甲酸甲酯·二盐酸盐5.0g中加入水15ml和6M氢氧化钠水溶液15.6ml，在40℃下加热2小时。通过HPLC确认反应进展后，冷却至室温，滴加6M盐酸水溶液进行中和结晶(pH为4.9)，在10℃下搅拌2小时。通过减压过滤分离固体，用水30ml进行洗涤，在60℃下减压干燥14小时，以灰色固体形式得到标题化合物3.14g。物性值与上述相同化合物的合成实施例记载的数值一致。
(实施例3)2-氨基-5-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酸的合成
Figure A20078005029400531
步骤1 5-甲基氨基甲基-2-硝基苯甲酸·盐酸盐的合成
向苯260ml中加入5-甲基-2-硝基苯甲酸29.52g和N-溴琥珀酰亚胺31.10g以及过氧化苯甲酰1.00g，在70℃下加热搅拌一夜。通过HPLC确认反应进展后，将反应液冷却至室温附近，用蒸发器进行浓缩。向浓缩残渣中加入水300ml和乙酸乙酯300ml，将产物萃取到有机层中。将有机层用水200ml洗涤3次，加入少量硫酸镁进行脱水后，用蒸发器进行浓缩。将得到的油状产物溶解在200ml的乙腈溶液中，将其在冰浴冷却下滴加到2M甲胺THF溶液400ml中。滴加后，用蒸发器进行浓缩，向残渣中加入乙酸乙酯300ml，然后加入4M氯化氢乙酸乙酯溶液250ml。过滤分离所得到的晶体，减压干燥后得到33.57g标题化合物与甲胺盐酸盐的混合物(比率1∶3)。将该混合物加入到2-丙醇500ml中，在70℃下加热搅拌，从室温缓慢冷却至10℃，收集析出物。
步骤2 5-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基甲基)-2-硝基苯甲酸的合成
将上述步骤1中得到的5-甲基氨基甲基-2-硝基苯甲酸·盐酸盐2.46g和二叔丁基二碳酸酯2.40g加入到乙腈25ml中，然后加入三乙胺3.5ml，在室温下搅拌3小时。确认反应的进展后，用蒸发器浓缩，向残渣中加入乙酸乙酯100ml进行稀释，然后加入水100ml和2M氢氧化钠溶液10ml。将目标产物萃取到水层中，加入乙酸乙酯和2M盐酸使液性为弱酸性，萃取到有机层中。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠脱水，用蒸发器进行浓缩至干固后，经过减压干燥，以淡黄色固体形式得到标题化合物2.214g(收率71％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.76(bs，1H)，7.89(d，1H，J＝8.4Hz)，7.68(s，1H)，7.51(d，1H，J＝7.5Hz)，4.55(s，2H)，2.90(bs，3H)，1.48(s，9H)
步骤3 2-氨基-5-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酸的合成
将上述步骤2中得到的5-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基甲基)-2-硝基苯甲酸8.3g和10％Pd/C(湿产品)500mg加入到甲醇80ml中，接着导入氢气，在室温下搅拌。1小时30分钟后进一步加入10％Pd/C 500mg，在氢气环境下搅拌7小时。通过硅藻土过滤过滤分离催化剂，用甲醇洗涤硅藻土。通过将液浓缩至干固，得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.62(bs，1H)，7.11(d，1H，J＝6.6Hz)，6.80(d，1H，J＝8.1Hz)，4.18(s，2H)，2.69(s，3H)，1.41(s，9H)、MS(ES+)：m/z 281.0(MH+)
(实施例4)4-氨基-Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸异丙基酯的合成
步骤1 Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-硝基-L-苯丙氨酸的合成
向水28ml和丙酮13ml中加入对硝基-L-苯丙氨酸10.04g并使其悬浮，用冰浴冷却。向该悬浮液中交替滴加6M氢氧化钠18.4ml和2，6-二氯苯甲酰氯10.05g，注意维持温度为15℃以下、pH为13以上。滴加后进一步在冰浴冷却下搅拌2小时，通过HPLC确认反应的进展后，在注意放热的同时滴加2M盐酸36ml。将含有析出的固体的悬浮液在10℃下搅拌一夜，通过过滤分离析出物，在60℃下进行减压干燥，以白色结晶性固体形式得到标题化合物17.32g(收率95％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.13(d，1H，J＝8.3Hz)，8.16(m，2H)，7.59(d，2H，J＝8.4Hz)，7.42(m，3H)，4.79(m，1H)，3.30(m，1H)，3.06(m，1H)、13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ172.08，163.56，146.50，146.00，136.18，131.33，131.19，130.88，128.19，123.37，93.39，52.98，36.55、熔点(DSC)：220.6℃、MS(ESI+，m/z)：383.0(MH+)，385.1(MH+)
步骤2 Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-硝基-L-苯丙氨酸异丙基酯的合成
(方法1)用甲磺酸进行的酯化反应和分离/干燥
使通过上述方法合成的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-硝基-L-苯丙氨酸35.90g悬浮在2-丙醇359ml中，向其中加入甲磺酸6.0ml。在60℃下搅拌19小时后，冷却至室温，过滤分离晶体。将得到的湿晶体在60℃下减压干燥，以白色结晶性固体形式得到标题化合物38.29g(收率96％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.21(d，1H，J＝8.1Hz)，8.16(d，2H，J＝8.7Hz)，7.60(d，2H，J＝8.7Hz)，7.46-7.38(m，3H)，4.95(m，1H)，4.82(m，1H)，3.27(m，1H)，3.08(m，1H)，1.22(d，3H，J＝6.2Hz)，1.18(d，3H，J＝6.2Hz)、13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ170.05，163.50，146.54，145.63，136.03，131.31，131.28，130.91，128.22，123.38，68.67，53.13，36.38，21.71，21.65、熔点(DSC)：188.2℃、MS(ESI+，m/z)：425.1(MH+)，427.0(MH+)
(方法2)用甲磺酸进行的酯化反应和通过省略湿晶体的干燥进行的后续步骤连续化
将Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-硝基-L-苯丙氨酸14.92g在室温下加入到2-丙醇150ml中并使其悬浮。向其中加入甲磺酸2.5ml，加热至65℃并搅拌16小时。通过HPLC确认反应进展后，将反应液冷却至室温，通过过滤分离析出的固体。用2-丙醇75ml洗涤晶体，以白色的湿晶体形式得到标题化合物。对该湿晶体不进行干燥而将其用于后续步骤(硝基还原反应)。
步骤3 4-氨基-Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸异丙基酯的合成
将Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-硝基-L-苯丙氨酸异丙基酯的湿晶体31.3g(含量：约50wt％)在氮气环境、室温下加入到四氢呋喃80ml中，并进行搅拌。向其中加入2-丙醇80ml和3％Pt-S/C(湿产品、使铂负载在碳上、并用硫使其中毒)0.86g，接着向反应体系内导入氢气，在常压下搅拌。在此状态下在室温下搅拌一夜，通过HPLC确认反应进展后，使用硅藻土从反应液过滤分离催化剂。通过减压蒸馏将滤液从178g浓缩至91g，向其中加入2-丙醇40ml进行浓度调整。在室温下向该浓度调整液中滴加水150ml，由此析出结晶性固体，将得到的悬浮液在10℃以下保持一夜。过滤分离晶体，用水100ml进行洗涤，将得到的湿晶体在60℃下减压干燥，由此以白色结晶性固体形式得到标题化合物13.16g(经过2步骤的收率为86％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.10(d，1H，J＝7.7Hz)，7.47-7.38(m，3H)，6.90(d，2H，J＝8.2Hz)，6.46(d，2H，J＝8.3Hz)，4.95-4.80(m，3H)，4.52(m，1H)，2.88(m，1H)，2.78(m，1H)，1.19(d，3H，J＝6.2Hz)，1.12(d，3H，J＝6.2Hz)、13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ170.63，163.54，147.33，136.33，131.47，131.12，129.77，128.15，123.76，113.90，68.09，54.57，36.39，21.75，21.61、熔点(DSC)：115.3℃、MS(ESI+，m/z)：395.0(MH+)，397.1(MH+)
(实施例5)经由保护基团使用甲酰基的中间体合成Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-(N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4-[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯·盐酸盐的合成
Figure A20078005029400571
步骤1 Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{6-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4-[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯的合成
Figure A20078005029400572
在氮气流下向N，N-二甲基甲酰胺7.6L中加入1，1’-羰基二咪唑(CDI)1.74kg，并冷却至5℃。在注意放热的同时向该溶液中分3次投入4-氨基-Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸异丙基酯4.00kg。接着，在5℃～10℃下搅拌1小时30分钟后，加入2-氨基-5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酸2.11kg，在60℃下加热搅拌1小时。通过HPLC确认脲键形成反应的进行后，将反应液冷却至15℃，在注意发泡的同时向其中分3次投入1，1’-羰基二咪唑(CDI)1.99kg，在60℃下搅拌。通过HPLC确认喹唑啉二酮环形成反应的进行后，在50℃下滴加2-丙醇32L，加入2g晶种。将含有产物的悬浮液冷却至25℃，进一步追加滴加2-丙醇40.01L。
在10℃～15℃下熟化一夜后，通过离心分离机过滤分离生成的结晶性固体，用2-丙醇8L洗涤滤饼。在70℃下进行减压干燥，以白色结晶性固体形式得到标题化合物5.45kg(收率88％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.53(bs，1H)，9.24(d，1H，J＝7.9Hz)，8.33和8.15(两个s，1H)，7.86和7.81(两个d，1H，J＝1.8Hz)，7.61和7.56(两个dd，1H，J＝8.3，1.9Hz)，7.48-7.36(m，5H)，7.26-7.18(m，3H)，4.95(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.76(ddd，1H，J＝9.8，8.2，5.4Hz)，4.50和4.48(两个s，2H)，3.18(dd，1H，J＝5.2，14.0Hz)，3.01(dd，1H，J＝14.0，9.9Hz)，2.83和2.62(两个s，3H)，1.23(d，3H，J＝6.2Hz)，1.19(d，3H，J＝6.2Hz)、13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ170.51，163.67，162.99，162.92，162.21，150.29，139.52，139.25，137.12，136.25，135.14，134.95，134.27，131.61，131.32，131.23，131.14，129.75，128.93，128.13，126.98，126.96，115.92，115.82，114.53，114.48，68.51，53.77，51.52，46.12，36.44，33.71，28.80，21.76，21.68、熔点(DSC)：185.8℃、MS(ESI+)：m/z 611(MH+)和633.1(M+Na)，(ESI-)：m/z 609.1(M-H-)、MS(FAB)：m/z 611.0(MH+)、HRMS(FAB)理论值：C30H2 9Cl2N4O6 m/z 611.1464(MH+)，实测值：m/z 611.1461(MH+)
在该步骤中未分离的不对称脲衍生物可以通过其它实施例所示的方法进行分离。
步骤2 Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4-[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯的合成
Figure A20078005029400581
向N，N-二甲基甲酰胺(DMF)21.26L中加入Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{6-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4-[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯5.445kg，在23℃下搅拌，在氮气流下使其溶解。然后，加入碳酸钾2.46kg和对甲苯磺酸甲酯2.491kg，在55℃～65℃加热搅拌。通过HPLC确认N-甲基化反应的进展后，加入乙酸2.14kg，接着在50℃下加热搅拌1小时。向反应液中滴加水10.9L，加入晶种6g，在50℃下搅拌2小时。向得到的浆料中进一步加入水10.9L，冷却至25℃并搅拌一夜。通过离心分离机过滤分离析出物，用水21.8kg洗涤滤饼。将得到的湿晶体在60℃下减压干燥，以白色结晶性固体形式得到标题化合物5.235kg(收率94％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.25(d，1H，J＝8.0Hz)，8.36和8.16(两个s，1H)，7.97和7.92(两个d，1H，J＝2.2Hz)，7.73和7.67(两个dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，7.53和7.50(两个d，1H，J＝8.7Hz)，7.47-7.37(m，5H)，7.20(dd，2H，J＝8.4，2.4Hz)，4.95(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.77(ddd，1H，J＝9.9，8.1，5.2Hz)，4.55和4.53(两个s，2H)，3.53和3.52(两个s，3H)，3.19(dd，1H，J＝14.1，5.2Hz)，3.02(dd，1H，J＝14.2，10.0Hz)，2.84和2.63(两个s，3H)，1.23(d，3H，J＝6.2Hz)，1.19(d，3H，J＝6.2Hz)、13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：170.54，163.71，163.02，162.94，161.38，150.57，140.47，140.20，137.20，136.27，135.30，135.13，134.82，131.64，131.61，131.54，131.12，129.84，128.75，128.10，127.34，127.30，115.65，115.59，115.40，115.28，68.54，53.75，51.31，45.97，36.47，33.77，30.93，30.90，28.84，21.75，21.68、熔点(DSC)：118.1℃、MS(ESI)：m/z 625.1(MH+)、MS(FAB)：m/z 625.1(MH+)、HRMS(FAB)理论值：C31H31Cl2N4O6 m/z 625.1635(MH+)，实测值：m/z 625.1621(MH+)
步骤3 Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-(N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4-[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯·盐酸盐的合成
Figure A20078005029400591
向2-丙醇61.67L中加入Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4-[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯5.226kg，并使其悬浮，将其冷却至10℃，在氮气流下搅拌。在注意放热的同时向该悬浮液中用1小时滴加乙酰氯10.00kg，接着加入乙酸异丙酯37.67L，在70℃下加热搅拌24小时。通过HPLC确认反应的进展后，将浆料冷却至25℃，搅拌19小时。通过离心分离机过滤分离析出物，用2-丙醇20.90L洗涤滤饼。在75℃下减压干燥湿晶体，以白色结晶性固体形式得到标题化合物5.159kg(收率95％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.45(bs，2H)，9.26(d，1H，J＝8.0Hz)，8.23(d，1H，J＝2.1Hz)，8.02(dd，1H，J＝2.0，8.7Hz)，7.58(d，1H，J＝8.8Hz)，7.38-7.47(m，5H)，7.21(d，2H，J＝8.3Hz)，4.95(m，1H)，4.77(m，1H)，4.21(bs，2H)，3.55(s，3H)，3.19(dd，1H，J＝5.2，14.1Hz)，3.02(dd，1H，J＝10.0，14.0Hz)，2.52(s，3H)，1.23(d，3H，J＝6.2Hz)，1.19(d，3H，J＝6.2Hz)、13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ170.54，163.71，161.26，150.59，141.17，137.45，137.25，136.22，134.75，131.60，131.19，130.09，129.88，128.73，128.13，126.68，115.47，115.27，68.55，53.76，50.18，36.44，31.94，31.05，21.77，21.70、熔点(DSC)：254-258℃、MS(ESI)：m/z 597.2(MH+)、MS(FAB)：m/z 597.1(MH-)、HRMS(FAB)理论值：C30H31Cl2N4O5 m/z 597.1672(MH+)，实测值：m/z 597.1691(MH+)
(比较例1)Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{6-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4-[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯的合成(使用取代邻氨基苯甲酸酯的反应)
Figure A20078005029400611
在氮气流下向N，N-二甲基甲酰胺3.6ml中加入N，N’-羰基二咪唑(CDI)0.79g形成浆料，冷却至5℃。在注意放热的同时向该溶液中分2次投入Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-氨基-L-苯丙氨酸异丙酯1.8g。接着，在10℃下搅拌1小时后，加入2-氨基-5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酸甲酯1.01g，在60℃下搅拌6小时。通过HPLC确认原料的消失后，将反应液冷却至50℃，加入2-丙醇14.4ml，添加晶种析出目标产物。往该浆料中滴加2-丙醇18ml，冷却至10℃，搅拌一夜。
通过减压过滤分离固体，用2-丙醇3.6ml进行洗涤后，在60℃下进行减压干燥，以白色结晶性固体形式得到标题化合物1.52g(收率55％)。得到的化合物的物性值与实施例5的步骤1所示的物性值一致。
(实施例6)Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{6-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4-[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯的合成
步骤1 2-(3-{4-[2(S)-2-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-2-异丙氧基羰基乙基]苯基}脲基)-5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酸的合成
Figure A20078005029400612
使1，1’-羰基二咪唑(CDI)0.86g悬浮在N，N-二甲基甲酰胺3.8ml中，并冷却至10℃。向该浆料中投入4-氨基-Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸异丙基酯1.90g，在10℃下搅拌1小时后，加入2-氨基-5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酸1.0g，在60℃下搅拌2小时。然后，在室温下加入水7.6ml、6M盐酸水溶液1.0ml、6M氢氧化钠水溶液1.0ml。将该溶液缓慢地滴加到装有水3.8ml和6M盐酸水溶液1.1ml的另一茄形烧瓶中，析出固体，通过抽滤进行分离。用水10ml进行洗涤后，在70℃下减压干燥2小时，以白色结晶性固体形式得到标题化合物3.02g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.41和10.37(两个s，1H)，9.76和9.74(两个s，1H)，9.17(d，1H，J＝7.9Hz)，8.46-8.31(m，1H)，8.31和8.14(两个s，1H)，7.84和7.82(两个d，1H，J＝2.1Hz)，7.48-7.37(m，6H)，7.19(d，2H，8.6Hz)，4.92(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.69-4.61(m，1H)，4.43和4.41(两个s，2H)，3.04(dd，1H，J＝5.7和14.2Hz)，2.90(dd，1H，J＝9.2，14.0Hz)，2.83和2.63(两个s，3H)，1.21(d，3H，J＝6.2Hz)，1.15(d，3H，J＝6.2Hz)MS(ESI-)：m/z 629.2(M-H-)
步骤2 Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{6-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4-[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯的合成
向2-(3-{4-[2(S)-2(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-2-异丙氧基羰基乙基]苯基}脲基)-5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酸500mg中加入N，N-二甲基甲酰胺0.63ml使其形成均相，加入1，1’-羰基二咪唑(CDI)287mg，并加热至60℃，进行3小时搅拌。将反应液冷却至50℃后，添加2-丙醇3.15ml，接着加入晶种析出固体。进一步滴加2-丙醇2.52ml，冷却至10℃，搅拌一夜。通过减压过滤分离析出的固体后，用2-丙醇2ml洗涤滤饼，在70℃下进行减压干燥，得到目标产物的白色固体375mg。所得到的化合物的物性数据与实施例5的步骤1一致。
(实施例7)2-氨基-5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A20078005029400631
步骤15-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯的合成
使5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)-2-硝基苯甲酸3.40g溶解在N，N-二甲基甲酰胺6.8ml中后，加入碳酸钾3.94g和碘甲烷1.77ml，在20℃～30℃下进行4小时搅拌。通过HPLC确认原料消失后，向反应液中加入水20.5ml和乙酸乙酯34ml。将有机层分离并浓缩，得到目标产物的粗产物(油状)4.47g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.31和8.19(两个s，1H)，8.11和8.08(两个d，1H，J＝8.2Hz)，7.78-7.61(m，2H)，4.63和4.58(两个s，2H)，3.86和3.85(两个s，3H)，2.89和2.65(两个s，3H)
步骤2 2-氨基-5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酸甲酯的合成
将步骤1中合成的5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯的粗产物4.47g溶解在甲醇34ml中，在氩气环境下加入5％Pd/C(湿产品)后，将氢气导入到反应容器内。在反应温度40℃下搅拌8小时后，将氢气替换为氩气，加入甲醇14ml，升温至55℃。通过减压过滤分离Pd/C催化剂，用甲醇25ml进行洗涤后，将得到的过滤洗涤液保持在40℃。滴加水31ml析出固体后，将浆料在10℃下搅拌一夜。通过减压过滤分离固体，用水7ml进行洗涤后，在70℃下减压干燥5小时，以白色固体形式得到标题化合物2.53g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.26和8.10(两个s，1H)，7.62和7.60(两个d，1H，J＝2.2Hz)，7.17和7.14(两个dd，1H，J＝2.2，8.6Hz)，6.80和6.77(两个d，1H，J＝8.6Hz)，6.71和6.67(两个bs，2H)，4.28(s，2H)，3.80和3.79(两个s，3H)，2.78和2.59(两个s，3H)MS(ESI+)：m/z 223.3(MH+)，245.2(M+Na)
(实施例8)2-氨基-5-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A20078005029400641
步骤1 5-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成
将5-甲基-2-硝基苯甲酸20.0g溶解在N，N-二甲基甲酰胺200ml中，依次添加碳酸钾22.9g、碘甲烷8.2ml，在室温下搅拌4小时。向反应液中添加水400ml、1M盐酸200ml，用乙酸乙酯900ml进行萃取，将萃取液用饱和碳酸氢钠200ml、饱和食盐水200ml洗涤，减压下蒸馏除去溶剂，以粗产物形式得到标题化合物20.6g。
MS(ESI+)：m/z 196(MH+)
步骤2 5-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯的合成
向步骤1中合成的5-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯的粗产物1.0g中加入N-溴琥珀酰亚胺1.4g、过氧化苯甲酰0.5g、苯30ml，在回流下搅拌4小时后，在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解在乙腈30ml中，添加到2M甲胺THF溶液36ml中，进一步在室温下搅拌10分钟。在减压下蒸馏除去溶剂后，加入乙酸乙酯，用1M盐酸洗涤4次。乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，减压下蒸馏除去溶剂。将其中得到的粗产物溶解在乙腈30ml中，加入二叔丁基二碳酸酯1.1g、三乙胺1.1ml，在室温下搅拌整夜。减压下蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯，过滤除去不溶物，在减压下浓缩滤液。将所得到的粗产物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→80∶20)，得到标题化合物0.71g。MS(ESI+)：m/z 325(MH+)
步骤3 2-氨基-5-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酸甲酯的合成
将步骤2中合成的5-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯2.5g溶解在甲醇50ml中，添加10％Pd-C 230mg，在氢气环境下，在室温下搅拌3小时。用硅藻土过滤反应液，用甲醇洗涤后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物2.26g。
MS(ESI+)：m/z 295(MH+)
(实施例9)Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-异氰酸酯基-L-苯丙氨酸甲酯的合成
步骤1 Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-碘-L-苯丙氨酸的合成
往4-碘-L-苯丙氨酸7.50g中加入水21ml、丙酮9.80ml、6M氢氧化钠水溶液5.20ml，在10℃下搅拌使其形成均相。往该溶液中交替加入2，6-二氯苯甲酰氯4.05ml和6M氢氧化钠水溶液4.50ml，注意维持pH为13以下、并且温度不为15℃以上。确认反应结束后，加入6M盐酸水溶液6.50ml析出目标产物。通过减压过滤分离析出的固体，用水15ml进行洗涤，在70℃下减压干燥4小时，得到目标产物的固体12.42g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.06(d，1H，J＝8.3Hz)，δ7.63(d，2H，J＝8.2Hz)，δ7.48-7.35(m，3H)，δ7.11(d，2H，J＝8.2Hz)，δ4.68(ddd，1H，J＝10.0，8.4，4.8Hz)，δ3.11(dd，1H，J＝14.0，4.8Hz)，δ2.87(dd，1H，J＝14.0，10.0Hz)MS(ESI+)：m/z 463.9(MH+)，和485.9(M+Na)(ESI-)：m/z 461.8(M-H-)
步骤2 Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-碘-L-苯丙氨酸甲酯的合成
Figure A20078005029400661
往Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-碘-L-苯丙氨酸8.0g中加入甲醇40ml、浓硫酸0.98ml，加热至40℃，进行4小时反应。确认反应结束后，冷却至10℃，滴加水20ml的同时析出固体。通过减压过滤分离析出的固体，用水40ml进行洗涤后，在70℃下进行减压干燥，得到目标产物的固体7.40g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.18(d，1H，J＝8.1Hz)，7.64(d，2H，J＝8.1Hz)，7.48-7.35(m，3H)，7.11(d，2H，J＝8.2Hz)，4.75(ddd，1H，J＝10.0，8.1，4.9Hz)，3.67(s，3H)，3.11(dd，1H，J＝14.1，5.1Hz)，2.90(dd，1H，J＝14.0，10.2Hz)MS(ESI+)：m/z 478.0(MH+)，(ESI-)：m/z 475.9(M-H-)
步骤3 4-羧基-Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸甲酯的合成
Figure A20078005029400662
使用带螺盖的试管，混合DMF 0.5ml、甲酸钠122mg、二异丙基乙基胺206μl、乙酸酐113μl，在室温下搅拌10分钟后，加入Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-碘-L-苯丙氨酸甲酯288mg、10％Pd/C 32mg、氯化锂76mg和DMF 0.4ml，升温至80℃并进行搅拌后，进一步追加甲酸钠41mg和乙酸酐57μl并进行搅拌。确认反应结束后，过滤Pd/C，用6M盐酸0.6ml、水0.3ml、DMF 1.3ml进行洗涤。在室温下向反应液中滴加水3.5ml，进一步加入晶种析出固体，将悬浮液冷却至10℃。通过减压过滤分离析出物，用水3ml进行洗涤后，在60℃下进行减压干燥，得到粗纯化物的固体217mg。接着，在乙腈中进行重结晶，得到纯化后的目标产物71mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.22(d，1H，J＝8.1Hz)，7.86(d，2H，J＝8.4Hz)，7.48-7.35(m，5H)，4.81(ddd，1H，J＝10.2，8.3，5.1Hz)，3.67(s，3H)，3.23(dd，1H，J＝14.0，4.9Hz)，3.02(dd，1H，J＝14.0，10.2Hz)、MS(ESI+)：m/z 396.1(MH+)，418.1(M+Na)、MS(ESI-)：m/z 394.1(M-H-)
步骤4 Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-异氰酸酯基-L-苯丙氨酸甲酯的合成
Figure A20078005029400671
往4-羧基-Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸甲酯100mg中加入1，2-二甲氧基乙烷(脱水)2ml、三乙胺54μl、叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)55μl，在室温下搅拌1小时。接着，升温至80℃～90℃并搅拌3小时后，通过减压蒸馏除去溶剂。将所得到的油状粗产物通过使用硅胶的快速柱(flash column)(二乙基醚/正己烷＝1/1→仅用二乙基醚)纯化，减压蒸馏除去溶剂，得到目标产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35-7.23(m，3H)，7.20-7.15(m，2H)，7.04-6.98(m，2H)，6.31(bd，1H，J＝7.3Hz)，5.16(dt，1H，J＝8.0，5.8Hz)，3.76(s，3H)，3.27(dd，1H，J＝14.2，5.7Hz)，3.23(dd，1H，J＝14.2，5.7Hz)、MS(ESI+)：m/z 393.0，415.0(M+Na)、MS(ESI-)：m/z 391.1(M-H-)、IR(KBr)：cm-1 2268.1(s)，1743.5(m)，1654.8(m)，1581.5(m)，1539.1(m)，1519.8(m)
(实施例10)Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{6-二甲基氨基喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸甲酯的合成
Figure A20078005029400681
往4-羧基-Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸甲酯100mg中加入二甲氧基乙烷(DME)1ml、三乙胺53μl和叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)55μl，加热至40℃，搅拌1小时以上。向该反应液中加入2-氨基-5-二甲基氨基苯甲酸甲酯二盐酸盐63.7mg、三乙胺71μl、DME 0.5ml形成浆料，加热至80℃～90℃，搅拌3小时以上。浓缩反应液后，加入水5ml，用乙酸乙酯5ml×2次进行萃取操作。将得到的有机层浓缩至干固，加入N，N-二甲基甲酰胺0.4ml使其形成均相，加入甲醇2ml析出目标产物，在10℃下搅拌一夜。通过减压过滤分离析出固体后，用甲醇5ml进行洗涤，在70℃下减压干燥6小时，得到目的化合物的淡黄色固体75mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.22(s，1H)，9.28(d，1H，J＝8.1Hz)，7.48-7.35(m，5H)，7.27(dd，1H，J＝9.0，2.8Hz)，7.21-7.09(m，4H)，4.80(ddd，1H，J＝10.0，8.1，4.9Hz)，3.69(s，3H)，3.22(dd，1H，J＝4.6，14.2Hz)，3.02(dd，1H，J＝10.2，13.8Hz)，2.91(6H，s)、13C-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ171.70，163.99，162.75，150.18，146.83，137.15，136.34，134.80，131.78，131.36，131.15，129.84，129.18，128.32，122.05，116.48，115.03，108.50，53.70，52.29，40.93，36.36、MS(ESI+)：m/z 555.1(MH+)和577.2(M+Na)，(ESI-)：m/z 553.2(M-H-)
而且，上述得到的化合物可以通过专利文献2(WO2004/74264)记载的方法进行N-甲基化反应，转化成具有下述结构式的化合物。
Figure A20078005029400691
(实施例11)Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{6-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯的合成
Figure A20078005029400692
往4-羧基-Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸异丙基酯3.0g中加入乙腈80ml、三乙胺4.93ml、叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)1.52ml，加热至60℃，搅拌1小时。向该反应液中加入2-氨基-5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酸1.47g，加热至90℃，搅拌12小时以上。接着加入1，1’-羰基二咪唑(CDI)2.29g，搅拌1.5小时以上。反应结束后将反应液浓缩，然后加入乙酸乙酯500ml、1M盐酸500ml，进行萃取分离。得到的有机层依次用水500ml与饱和碳酸氢钠水100ml的混合液、饱和碳酸氢钠300ml、饱和氯化钠水溶液300ml进行洗涤后，用无水硫酸钠干燥。然后浓缩至干固，用二乙基醚洗涤浆料后，通过减压过滤分离固体，用二乙基醚进行洗涤。接着进行减压干燥，得到目标产物的白色固体3.25g。所得到的化合物的物性值与上述相同化合物的合成实施例所示的物性值一致。
(实施例12)Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{6-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯的合成
Figure A20078005029400701
往Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-羧基-L-苯丙氨酸异丙基酯250mg中加入乙腈20ml、三乙胺411μl、叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)127μl，加热至60℃，搅拌1小时。向该反应液中加入2-氨基-5-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酸165mg，加热至90℃，搅拌2小时。接着，加入1，1’-羰基二咪唑(CDI)96mg，搅拌一夜。反应结束后由反应液通过反相柱色谱进行分离纯化操作，得到目标产物的固体229mg。
MS(ESI)：m/z 683(MH+)
(实施例13)5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)靛红酸酐的合成
Figure A20078005029400702
使1，1’-羰基二咪唑(CDI)3.82g悬浮在N，N-二甲基甲酰胺15.2ml中，并冷却至5℃。往该浆料中分2次加入2-氨基-5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酸4.0g，搅拌1小时。通过HPLC确认原料消失后，滴加1M盐酸水溶液40.3ml的同时加入晶种析出固体，并通过减压过滤分离所析出的固体。用水120ml进行洗涤后，在70℃下进行13小时减压干燥，以白色固体形式得到标题化合物3.20g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.82(bs，1H)，8.32和8.15(两个s，1H)，7.84和7.78(两个d，1H，J＝1.7Hz)，7.65和7.60(两个dd，1H，J＝2.0，8.4Hz)，7.17和7.15(两个d，1H，J＝8.4Hz)，4.49和4.47(两个s，2H)，2.84和2.62(两个s，3H)、MS(ESI+)：m/z 235(MH+)，(ESI-)：m/z 233.1(M-H-)
(实施例14)5-二甲基氨基靛红酸酐的合成
使1，1’-羰基二咪唑(CDI)144mg悬浮在N，N-二甲基甲酰胺0.76ml中，冷却至5℃。向该浆料中加入2-氨基-5-二甲基氨基苯甲酸·盐酸盐200mg，搅拌1小时以上后，追加N，N-二甲基甲酰胺0.76ml、1，1’-羰基二咪唑(CDI)66mg，进一步搅拌1小时。通过减压过滤分离析出的固体，用甲醇2ml进行洗涤后，在60℃下减压干燥，得到目标产物的黄色固体91mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.42(bs，1H)，δ7.28(dd，1H，J＝9.1，3.0Hz)，7.05(d，1H，J＝8.7Hz)，7.04(d，1H，J＝3.2Hz)，2.91(s，6H)、MS(ESI+)：m/z 207.2(M+H+)和248.2(M+MeCN)和270.2(M+MeCN+Na)，(ESI-)：m/z 205.1(M-H-)
(实施例15)Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{6-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯的合成(方法1，不分离酰胺中间体的连续方法)
Figure A20078005029400721
使1，1’-羰基二咪唑(CDI)1.64g悬浮在N，N-二甲基甲酰胺7.6ml中，并冷却至10℃。往该悬浮液中加入2-氨基-5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酸2.0g，在10℃下进行搅拌。通过HPLC确认靛红酸酐的生成后，添加4-氨基-Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸异丙基酯3.80g，在60℃下进行酰胺化。通过HPLC确认反应结束后，冷却至25℃，加入1，1’-羰基二咪唑(CDI)1.96g并再次加热至60℃。2小时后，通过HPLC确认反应结束后，冷却至50℃～40℃，添加晶种的同时滴加2-丙醇30.4ml析出目标产物。进一步滴加2-丙醇38.0ml，在9℃下搅拌一夜后，通过减压过滤分离析出的固体，用2-丙醇11.4ml洗涤。
然后在60℃下进行3小时减压干燥，得到标题化合物的白色结晶性固体3.51g。这里得到的化合物的物性值与上述相同化合物的合成实施例中记载的物性值一致。
而且，该步骤中未分离的酰胺中间体也可以通过另外示出的实施例的方法进行分离。
(实施例16)Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{6-二甲基氨基喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸甲酯的合成(方法1，不分离酰胺中间体的连续方法)
Figure A20078005029400731
使1，1’-羰基二咪唑(CDI)1.89g悬浮在N，N-二甲基甲酰胺32ml中，并冷却至10℃。往该浆料中加入2-氨基-5-二甲基氨基苯甲酸1.96g，在10℃～25℃下搅拌2小时。接着添加Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-氨基-L-苯丙氨酸甲酯4.00g，在60℃下搅拌2小时。往该溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(CDI)2.16g，在60℃下搅拌一夜后，在60℃～10℃下添加晶种的同时滴加甲醇160ml析出固体。在10℃下搅拌一夜后，通过减压过滤分离固体，用甲醇16ml洗涤，在70℃下减压干燥5小时，得到目的化合物的淡黄色固体1.84g。所得到的化合物的物性值与上述相同化合物的合成实施例所示的物性值一致。
(实施例17)Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{6-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯的合成(方法2，分离酰胺中间体的方法)
步骤1 4-{2-氨基-5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基}-Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸异丙基酯的合成
使1，1’-羰基二咪唑(CDI)1.67g悬浮在N，N-二甲基甲酰胺7.6ml中，并冷却至5℃。往该浆料中加入2-氨基-5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酸2.0g，在5℃下进行靛红酸酐化反应。通过HPLC确认反应结束后，加入4-氨基-Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸异丙基酯3.80g，在60℃下进行一夜酰胺化。通过HPLC确认反应结束后，冷却至25℃～50℃，添加水3ml。将该溶液缓慢滴加到预先加有水29ml的另一茄形烧瓶中，析出固体后，通过减压过滤分离析出的固体。用水20ml洗涤后，进行减压干燥，得到目标产物的粗产物5.50g。往该粗产物中加入乙腈5.5ml使其形成均相，添加2-丙醇137.5ml和晶种析出固体，在20℃下搅拌2小时。通过减压过滤分离析出的固体，用2-丙醇20ml进行洗涤后，进行减压干燥，得到目标产物的白色结晶性固体2.60g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.97和9.95(两个s，1H)，9.19(d，1H，J＝8.0Hz)，8.27和8.10(两个s，1H)，7.65-7.35(m，6H)，7.29-7.22(m，2H)，7.14-7.03(m，1H)，6.79-6.71(m，1H)，6.35和6.27(两个bs，2H)，4.92(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.72-4.63(m，1H)，4.32和4.29(两个s，2H)，3.07(dd，1H，J＝14.0，5.7Hz)，2.94(dd，1H，J＝14.0，9.2Hz)，2.81和2.64(两个s，3H)，1.21(d，3H，J＝6.4Hz)，1.16(d，3H，J＝6.4Hz)MS(ESI+)：m/z 585.0(MH+)(ESI-)：m/z 583.2(M-H-)
步骤2 Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{6-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯的合成
Figure A20078005029400741
向4-{2-氨基-5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基}-Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸异丙基酯1.0g中加入N，N-二甲基甲酰胺1.34ml使其形成均相，加入1，1’-羰基二咪唑(CDI)0.34g并加热至60℃，搅拌1小时以上。
冷却至50℃后，添加2-丙醇6.7ml，加入晶种析出固体。进一步滴加2-丙醇5.36ml，冷却至10℃，搅拌一夜。通过减压过滤分离析出的固体后，用2-丙醇2ml进行洗涤，经过70℃下的减压干燥，以白色固体形式得到标题化合物0.85g。所得到的化合物的物性值与上述相同化合物的合成实施例所示的物性值一致。
(实施例18)4-{2-氨基-6-二甲基氨基苯甲酰基氨基}-Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸甲酯的合成(方法2，分离酰胺中间体的方法)
步骤1 4-{2-氨基-5-二甲基氨基苯甲酰基氨基}-Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸甲酯的合成
Figure A20078005029400751
通过使2-氨基-5-二甲基氨基苯甲酸与1，1’-羰基二咪唑(CDI)反应生成靛红酸酐，使该靛红酸酐与4-氨基-Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸甲酯反应来合成。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.96(s，1H)，9.22(d，1H，J＝7.9Hz)，7.61(d，2H，J＝8.5Hz)，7.48-7.38(m，3H)，7.23(d，2H，J＝8.5Hz)，6.95(d，1H，J＝2.7Hz)，6.88-6.84(m，1H)，6.69(d，1H，J＝8.8Hz)，5.62(bs，2H)，4.74-4.68(m，1H)，3.66(s，3H)，3.12-3.06(m，1H)，2.98-2.91(m，1H)，2.79(s，6H)、13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ36.46，42.13，52.20，54.11，113.86，117.09，118.04，120.32，120.78，128.37，129.55，131.39，131.65，132.21，136.36，138.17，141.80，142.25，163.90，168.33，171.65、MS(ESI)：m/z 529(M+H+)
步骤2 Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{6-二甲基氨基喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸甲酯的合成
Figure A20078005029400761
使步骤1中合成的4-{2-氨基-5-二甲基氨基苯甲酰基氨基}-Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸甲酯47.1g悬浮在乙腈480ml中，向其中加入1，1’-羰基二咪唑(CDI)15.9g，在55℃～60℃下加热搅拌2.5小时。反应结束后，冷却至5℃，滤出晶体，得到35.6g的一次结晶。将过滤洗涤液浓缩至一半量，加入水200ml析出晶体，对该晶体进行过滤、干燥，由此得到6.35g的二次结晶。所得到的化合物的物性值与上述合成实施例记载的物性值一致。
(实施例19)2-乙氧基-6-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)-3，1-苯并噁嗪-4-酮的合成
向2-氨基-5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酸6.0g中加入吡啶30ml，在冰浴冷却下滴加氯甲酸乙酯11.1ml。一夜后，滴加水20ml析出固体后，通过减压过滤分离固体，用水20ml进行洗涤。进行减压干燥，得到目的化合物的白色固体3.97g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.33和8.19(两个s，1H)，7.98和7.96(两个bs，1H)，7.65和7.57(两个dd，1H，J＝2.2，8.4Hz)，7.44和7.40(两个d，1H，J＝8.2Hz)，4.59和4.47(两个s，2H)，4.56-4.49(m，2H)，2.90和2.79(两个s，3H)，1.50-1.43(m，3H)MS(ESI+)：m/z 263(MH+)和285.1(M+Na)
(实施例20)6-二甲基氨基-2-乙氧基-3，1-苯并噁嗪-4-酮的合成
Figure A20078005029400771
往2-氨基-5-二甲基氨基苯甲酸2.0g中加入乙腈10ml、吡啶4.49ml，使温度为20℃。向该溶液中缓慢加入氯甲酸乙酯3.19ml，搅拌1小时以上。确认反应结束后，滴加水20ml的同时析出固体，冷却至10℃。通过减压过滤分离析出的固体后，用水20ml进行洗涤，在70℃下进行减压干燥，得到目标产物的黄色固体2.35g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.31(m，2H)，7.12-7.07(m，1H)，4.40(q，2H，J＝7.1Hz)，2.96(s，6H)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz)、MS(ESI+)：m/z 235.1(M+H+)，276.2(M+MeCN)和298.2(M+MeCN+Na)
(实施例21)Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯的合成
步骤1 Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{2-乙氧基羰基氨基-5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基}-L-苯丙氨酸异丙基酯的合成
Figure A20078005029400781
向2-氨基-5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酸2.0g中加入乙腈10ml和吡啶3.9ml，形成浆料，冷却至10℃。用5分钟向该浆料中滴加氯甲酸乙酯2.76ml，然后搅拌1小时。通过HPLC确认原料的消失后，向反应液中加入2-丙醇1.46ml，在25℃下分解未反应的氯甲酸乙酯。向该反应液中加入4-氨基-Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸异丙基酯3.80g，搅拌一夜。接着滴加2-丙醇30ml，在10℃下搅拌3小时。通过减压过滤分离析出的固体，用2-丙醇10ml进行洗涤后，在60℃下减压干燥18小时，得到目的化合物的白色结晶性固体4.35g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.42(s，1H)，10.11和10.02(两个s，1H)，9.20(d，1H，J＝7.9Hz)，8.31和8.15(两个s，1H)，8.06和8.02(两个d，1H，J＝8.4Hz)，7.72和7.66(两个d，1H，J＝1.7Hz)，7.63-7.58(m，2H)，7.49-7.35(m，4H)，7.32-7.26(m，2H)，4.93(七重峰，1H，J＝6.4Hz)，4.73-4.65(m，1H)，4.47和4.46(两个s，2H)，4.11和4.11(两个q，2H，J＝7.2Hz)，3.10(dd，1H，J＝14.1，5.9Hz)，2.96(dd，1H，J＝9.2，14.0Hz)，2.86和2.67(两个s，3H)，1.22和1.21(两个t，3H，J＝7.2Hz)，1.22(3H，d，J＝6.0Hz)，1.17(3H，d，J＝6.4Hz)、MS(ESI+)：m/z 657.1(MH+)，(ESI-)：m/z 655.2
步骤2 Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯的合成
Figure A20078005029400791
向上述步骤1中合成的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{2-乙氧基羰基氨基-5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基}-L-苯丙氨酸异丙基酯17.1g中分别加入N，N-二甲基甲酰胺68ml、2-丙醇6.8ml、碳酸钾7.55g后，加入对甲苯磺酸甲酯5.89ml，在室温下搅拌一夜。通过HPLC确认反应结束后，加入乙酸6.25ml进行骤冷(quench)，滴加水84ml析出固体。通过减压过滤分离析出的固体，用水82ml洗涤析出的固体后，进行减压干燥，得到目标化合物的白色结晶性固体15.80g。所得到的化合物的物性值与上述相同化合物的合成实施中记载的物性值大体一致。
而且，本化合物可以通过实施例5的步骤3所示的方法进行脱甲酰基化，转化成Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-(N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯·盐酸盐。
(实施例22)Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-二甲基氨基喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸甲酯的合成
步骤1 Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{2-乙氧基羰基氨基-5-二甲基氨基苯甲酰基氨基}-L-苯丙氨酸甲酯的合成
Figure A20078005029400792
向2-氨基-5-二甲基氨基苯甲酸1.96g中加入乙腈12ml和吡啶5.29ml，形成悬浮液，冷却至4℃。用5分钟向该悬浮液中滴加氯甲酸乙酯4.17ml，在25℃下搅拌1小时。通过HPLC确认原料消失后，加入乙醇0.7ml分解剩余的氯甲酸乙酯，进一步搅拌1小时。向该反应液中加入4-氨基-Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸甲酯4.0g、N，N-二甲基甲酰胺12m，搅拌一夜。接着滴加甲醇48ml，在10℃下搅拌一夜，通过减压过滤分离析出的固体，用甲醇8ml进行洗涤后，在70℃下减压干燥5小时，以淡黄色固体形式得到标题化合物5.50g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.29(s，1H)，9.42(bs，1H)，9.24(d，1H，J＝7.9Hz)，7.73(bs，1H)，7.62(d，2H，J＝8.4Hz)，7.48-7.44(m，2H)，7.41(dd，1H，J＝9.5，6.2Hz)，7.27(d，2H，J＝8.4Hz)，7.01(d，1H，J＝2.7Hz)，6.93(dd，1H，J＝9.1，2.9Hz)，4.71(ddd，1H，J＝9.2，8.1，5.7Hz)，4.05(q，2H，J＝7.0Hz)，3.66(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.0，5.6Hz)，2.96(dd，1H，J＝14.0，9.2Hz)，2.93(s，6H)，1.18(t，3H，J＝7.2Hz)、MS(ESI+)：m/z 601.2(MH+)和623.2(M+Na)，(ESI-)：m/z 599.1(M-H-)
步骤2 Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{6-二甲基氨基-1-甲基喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸甲酯的合成
Figure A20078005029400801
往上述步骤1中得到的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{2-乙氧基羰基氨基-5-二甲基氨基苯甲酰基氨基}-L-苯丙氨酸甲酯2.0g中分别加入N，N-二甲基甲酰胺16ml、甲醇0.8ml、碳酸钾0.91g，在25℃下搅拌一夜。向该反应液中加入对甲苯磺酸甲酯0.75ml，在25℃～40℃下进行烷基化反应。通过HPLC确认原料的消失后，加入乙酸0.75ml进行骤冷，滴加水16ml析出固体。进一步加入N，N-二甲基甲酰胺/水＝1/1的混合液8ml，在25℃下进行搅拌后，通过减压过滤分离析出的固体，用水8ml进行洗涤。然后，在70℃下进行4小时减压干燥，得到目的化合物的淡黄色固体1.77g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.28(d，1H，J＝8.1Hz)，7.48-7.36(m，6H)，7.31(dd，1H，J＝3.0，9.0Hz)，7.24(d，1H，J＝3.0Hz)，7.20-7.15(m，2H)，4.81(ddd，1H，J＝10.2，8.1，4.8Hz)，3.69(s，3H)，3.49(s，3H)，3.22(dd，1H，J＝14.1，4.8Hz)，3.02(dd，1H，J＝14.2，10.5Hz)，2.94(s，6H)、MS(ESI+)：m/z 569.2(MH+)和591.1(M+Na)，(ESI-)：m/z 567.2(M-H-)

Claims (38)

1.式(1)所示的具有喹唑啉二酮环的苯丙氨酸衍生物或其可药用盐的制备方法，该方法包括以下的步骤(a)、(b)和(c)，
Figure A2007800502940002C1
[式中，
R1表示可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的吡啶基中的任意一种，
R2表示可以具有取代基的烷基，
R3表示被二烷基氨基取代的烷基、被单烷基氨基取代的烷基、或被氨基取代的烷基中的任意一种，
R4表示氢原子、烷基、可以具有取代基的苄基中的任意一种，]
(a)通过使式(2)所示的酰基苯丙氨酸衍生物或其化学上可以容许的盐与羰基导入试剂以及式(3)所示的邻氨基苯甲酸衍生物或其化学上可以容许的盐反应，得到式(4)所示的羧基不对称脲衍生物或其化学上可以容许的盐的步骤，
Figure A2007800502940002C2
[式中，R1和R2的定义与上述相同]，
Figure A2007800502940002C3
[式中，R3’表示被二烷基氨基取代的烷基、被可以具有保护基团的单烷基氨基取代的烷基、或被可以具有保护基团的氨基取代的烷基中的任意一种]，
Figure A2007800502940003C1
[式中，R1、R2和R3’的定义与上述相同]；
(b)在羧基活化剂的存在下将该羧基不对称脲衍生物(4)转化成式(5)所示的喹唑啉二酮化合物或其可药用盐的步骤，
Figure A2007800502940003C2
[式中，R1～R3’的定义与上述相同]；
(c)根据需要，用N-烷基化剂对式(5)中的喹唑啉二酮化合物中与喹唑啉二酮环中的氮原子键合的氢原子进行N-烷基取代的步骤，以及R3’被保护时进行脱保护的步骤。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中，式(1)中，R3为甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基中的任意一种，且式(3)～式(5)中，R3’为被具有保护基团的甲基氨基取代的甲基、被具有保护基团的乙基氨基取代的甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基中的任意一种。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，式(1)～式(5)中，
R1为2，6-二氯苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-6-氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氟-6-甲基苯基中的任意一种，
R4表示甲基、乙基中的任意一种，
苯丙氨酸的苯环上的取代基的取代位置为对位。
4.如权利要求1～3中任意一项所述的制备方法，其中，羰基导入试剂为1，1’-羰基二咪唑、1，1’-羰基二(三唑)或氯甲酸酯中的任意一种。
5.如权利要求1～4中任意一项所述的制备方法，其中，羧基活化剂为1，1’-羰基二咪唑、氯甲酸酯、烷基磺酰氯、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺中的任意一种。
6.如权利要求1～5中任意一项所述的制备方法，其中，N-烷基化剂为对甲苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、碘甲烷、溴甲烷或氯甲烷中的任意一种。
7.如权利要求1～6中任意一项所述的制备方法，其中，包括在使式(2)所示的化合物先与羰基导入试剂反应后，接着与式(3)所示的化合物反应。
8.如权利要求1～7中任意一项所述的制备方法，其中，包括不分离式(4)所示的化合物而进行后续步骤。
9.如权利要求1所述的制备方法，其中，使式(2)中R1为2，6-二氯苯基、R2为异丙基的式(2)的化合物与羰基导入试剂1，1’-羰基二咪唑和R3’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基的式(3)的化合物反应，得到式(4)中R1为2，6-二氯苯基、R2为异丙基、R3’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基所示的2-(3-{4-[2(S)-2-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-2-异丙氧基羰基乙基]苯基}脲基)-5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酸，使其与羧基活化剂1，1’-羰基二咪唑反应，转化成式(5)中R1为2，6-二氯苯基、R2为异丙基、R3’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{6-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯，然后使用对甲苯磺酸甲酯进行N-烷基化，转化成Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯，用氯化氢进行甲酰基的脱保护，得到式(1)中R1为2，6-二氯苯基、R2为异丙基、R3为N-甲基氨基甲基、R4为甲基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-(N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯或其盐酸盐。
10.式(3-1)所示的化合物或其化学上可以容许的盐，
Figure A2007800502940005C1
[式中，R3”表示N-烷基-N-甲酰基-氨基烷基、N-烷基-N-烷基羰基-氨基烷基、N-烷基-N-烷氧基羰基-氨基烷基中的任意一种。]
11.选自由下式组成的组中的化合物或其化学上可以容许的盐，
[化学式1]
Figure A2007800502940005C2
12.式(1-2)所示的具有喹唑啉二酮环的苯丙氨酸衍生物或其可药用盐的制备方法，该方法包括以下的步骤(a)、(b)、(c)和(d)，
Figure A2007800502940006C1
[式中，
R21表示可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的吡啶基中的任意一种，
R22表示可以具有取代基的烷基，
R23表示二烷基氨基、单烷基氨基、氨基、氢原子、卤原子、烷基、全氟烷基、烷氧基、硝基、被二烷基氨基取代的烷基、被单烷基氨基取代的烷基、或被氨基取代的烷基、被烯基取代的烷基、被炔基取代的烷基、羧基、烷氧基羰基、烷硫基、芳硫基中的任意一种，
R24表示氢原子、烷基、可以具有取代基的苄基中的任意一种]，
(a)使式(2-2)所示的酰基苯丙氨酸衍生物或其化学上可以容许的盐经过异氰酸酯转换反应，将羧基转换为异氰酸基的步骤，
Figure A2007800502940006C2
[式中，R21和R22的定义与上述相同]；
(b)使所得到的式(3-2)所示的化合物或其化学上可以容许的盐与式(4-2)所示的邻氨基苯甲酸衍生物或其化学上可以容许的盐反应的步骤，
[式中，R21和R22的定义如上所述]，
Figure A2007800502940007C2
[式中，R23’表示二烷基氨基、单烷基氨基、可以具有保护基团的氨基、氢原子、卤原子、烷基、全氟烷基、烷氧基、硝基、被二烷基氨基取代的烷基、被可以具有保护基团的单烷基氨基取代的烷基、或被可以具有保护基团的氨基取代的烷基、被烯基取代的烷基、被炔基取代的烷基、羧基、烷氧基羰基、烷硫基、芳硫基中的任意一种，R25表示氢原子或可以具有取代基的烷基]；
(c)将所得到的不对称脲衍生物(5-2)或其化学上可以容许的盐，
[式中，R21、R22、R23’和R25的定义与上述相同]
当R25为氢原子时在羧基活化剂的存在下、
当R25为烷基时在碱的存在下，
转化成式(6-2)所示的喹唑啉二酮化合物或其化学上可以容许的盐的步骤，
Figure A2007800502940008C1
[式中，R21～R23’的定义与上述相同]；
(d)根据需要，用N-烷基化剂对式(6-2)中的喹唑啉二酮化合物中与喹唑啉二酮环中的氮原子键合的氢原子进行N-烷基取代的步骤，以及R23’被保护时进行脱保护的步骤。
13.如权利要求12所述的制备方法，其中，式(1-2)中R23为二甲基氨基或甲基氨基甲基中的任意一种，且式(4-2)～式(6-2)中，R23’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基、N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基甲基、N-乙酰基-N-甲基氨基甲基或二甲基氨基中的任意一种。
14.如权利要求12或13所述的制备方法，其中，异氰酸酯转换反应是使叠氮化磷酸二苯酯反应的方法或将羧基转化成酰氯后与叠氮化钠反应的方法。
15.如权利要求12～14中任意一项所述的制备方法，其中，式(4-2)、式(5-2)中，R25表示氢原子，
羧基活化剂为1，1’-羰基二咪唑、氯甲酸酯、烷基磺酰氯、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺中的任意一种。
16.如权利要求12～14中任意一项所述的制备方法，其中，式(4-2)、式(5-2)中，R25表示烷基，
碱为碳酸钾或甲醇钠。
17.如权利要求12～16中任意一项所述的制备方法，其中，N-烷基化剂为对甲苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、碘甲烷、溴甲烷或氯甲烷中的任意一种。
18.如权利要求12～17中任意一项所述的制备方法，其中，包括不分离式(3-2)和/或式(5-2)所示的化合物而连续进行反应。
19.如权利要求12所述的制备方法，其中，使式(3-2)中R21为2，6-二氯苯基、R22为异丙基的式(3-2)的化合物与R23’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基、R25为氢原子的式(4-2)的化合物反应，得到式(5-2)中R21为2，6-二氯苯基、R22为异丙基、R23’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基、R25为氢原子所示的2-(3-{4-[2(S)-2-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-2-异丙氧基羰基乙基]苯基}脲基)-5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酸，使其与羧基活化剂1，1’-羰基二咪唑反应，转化成式(6-2)中R21为2，6-二氯苯基、R22为异丙基、R23’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{6-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯，然后使用对甲苯磺酸甲酯进行N-烷基化，转化成Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯，在盐酸酸性条件下进行甲酰基的脱保护，得到式(1-2)中R21为2，6-二氯苯基、R22为异丙基、R23为N-甲基氨基甲基、R24为甲基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-(N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯或其盐酸盐。
20.如权利要求12所述的制备方法，其中，使式(3-2)中R21为2，6-二氯苯基、R22为甲基的式(3-2)的化合物与R23’为二甲基氨基、R25为甲基的式(4-2)的化合物反应，得到式(5-2)中R21为2，6-二氯苯基、R22为甲基、R23’为二甲基氨基、R25为甲基所示的2-(3-{4-[2(S)-2-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-2-甲基羰基乙基]苯基}脲基)-5-(二甲基氨基)苯甲酸甲酯，使其与碳酸钾反应，转化成式(6-2)中R21为2，6-二氯苯基、R22为甲基、R23’为二甲基氨基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{6-二甲基氨基喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸甲酯，然后使用对甲苯磺酸甲酯进行N-烷基化，得到式(1-2)中R21为2，6-二氯苯基、R22为甲基、R23为二甲基氨基、R24为甲基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-二甲基氨基喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸甲酯。
21.式(1-3)所示的具有喹唑啉二酮环的苯丙氨酸衍生物或其可药用盐的制备方法，该方法包括以下的步骤(a)、(b)和(c)，
Figure A2007800502940010C1
[式中，
R31表示可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的吡啶基中的任意一种，
R32表示可以具有取代基的烷基，
R33表示二烷基氨基、单烷基氨基、氨基、氢原子、卤原子、烷基、全氟烷基、烷氧基、硝基、被二烷基氨基取代的烷基、被单烷基氨基取代的烷基、或被氨基取代的烷基、被烯基取代的烷基、被炔基取代的烷基、羧基、烷氧基羰基、烷硫基、芳硫基中的任意一种，
R34表示氢原子、烷基、可以具有取代基的苄基中的任意一种]，
(a)使式(2-3)所示的靛红酸酐衍生物或其化学上可以容许的盐与式(3-3)所示的酰基苯丙氨酸衍生物或其化学上可以容许的盐反应的步骤，
Figure A2007800502940010C2
[式中，R33’表示二烷基氨基、单烷基氨基、可以具有保护基团的氨基、氢原子、卤原子、烷基、全氟烷基、烷氧基、硝基、被二烷基氨基取代的烷基、被可以具有保护基团的单烷基氨基取代的烷基、或被可以具有保护基团的氨基取代的烷基、被烯基取代的烷基、被炔基取代的烷基、羧基、烷氧基羰基、烷硫基、芳硫基中的任意一种]，
Figure A2007800502940011C1
[式中，R31和R32的定义与上述相同，]
(b)使所得到的酰胺衍生物(4-3)与羰基导入试剂反应，转化成式(5-3)所示的喹唑啉二酮化合物的步骤，
Figure A2007800502940011C2
[式中，R31、R32和R33’的定义与上述相同，]
[式中，R31～R33’的定义与上述相同，]
(c)根据需要，用N-烷基化剂对式(5-3)中的喹唑啉二酮化合物中与喹唑啉二酮环中的氮原子键合的氢原子进行N-烷基取代的步骤，以及R33’被保护时进行脱保护的步骤。
22.如权利要求21所述的制备方法，其中，使用通过包括使式(6-3)所示的邻氨基苯甲酸衍生物或其化学上可以容许的盐与羰基导入试剂反应的方法得到的式(2-3)所示的靛红酸酐衍生物或其化学上可以容许的盐，
Figure A2007800502940012C1
[式中，R33’的定义与上述相同]。
23.如权利要求21所述的制备方法，其中，式(1-3)中R33为甲基氨基甲基或二甲基氨基中的任意一种，且式(2-3)、式(4-3)、式(5-3)中R33’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基、N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基甲基、N-乙酰基-N-甲基氨基甲基或二甲基氨基中的任意一种。
24.如权利要求21～23中任意一项所述的制备方法，其中，羰基导入试剂为1，1’-羰基二咪唑、1，1’-羰基三唑或氯甲酸酯中的任意一种。
25.如权利要求21～24中任意一项所述的制备方法，其中，N-烷基化剂为对甲苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、碘甲烷、溴甲烷或氯甲烷中的任意一种。
26.如权利要求21～25中任意一项所述的制备方法，其中，包括不分离式(4-3)所示的化合物而连续进行反应。
27.如权利要求21所述的制备方法，其中，使式(3-3)中R31为2，6-二氯苯基、R32为异丙基的式(3-3)的化合物与R33’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基的式(2-3)的化合物反应，得到式(4-3)中R31为2，6-二氯苯基、R32为异丙基、R33’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基所示的4-{2-氨基-5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基}-Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸异丙基酯，使其与羧基导入试剂1，1’-羰基二咪唑反应，转化成式(5-3)中R31为2，6-二氯苯基、R32为异丙基、R33’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{6-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯，然后使用对甲苯磺酸甲酯进行N-烷基化，转化成Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯，用氯化氢进行甲酰基的脱保护，得到式(1-3)中R31为2，6-二氯苯基、R32为异丙基、R33为N-甲基氨基甲基、R34为甲基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-(N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯或其盐酸盐。
28.如权利要求21所述的制备方法，其中，使式(3-3)中R31为2，6-二氯苯基、R32为甲基的式(3-3)的化合物与R33’为二甲基氨基的式(2-3)的化合物反应，得到式(4-3)中R31为2，6-二氯苯基、R32为甲基、R33’为二甲基氨基所示的4-{2-氨基-5-二甲基氨基苯甲酰基氨基}-Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸甲酯，使其与羰基导入试剂1，1’-羰基二咪唑反应，转化成式(5-3)中R31为2，6-二氯苯基、R32为甲基、R33’为二甲基氨基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{6-二甲基氨基喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸甲酯，然后使用对甲苯磺酸甲酯进行N-烷基化，得到式(1-3)中R31为2，6-二氯苯基、R32为甲基、R33为二甲基氨基、R34为甲基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-二甲基氨基喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸甲酯。
29.式(1-4)所示的具有喹唑啉二酮环的苯丙氨酸衍生物或其可药用盐的制备方法，该方法包括以下的步骤(a)、(b)和(c)，
[式中，
R41表示可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的吡啶基中的任意一种，
R42表示可以具有取代基的烷基，
R43表示二烷基氨基、单烷基氨基、氨基、氢原子、卤原子、烷基、全氟烷基、烷氧基、硝基、被二烷基氨基取代的烷基、被单烷基氨基取代的烷基、或被氨基取代的烷基、被烯基取代的烷基、被炔基取代的烷基、羧基、烷氧基羰基、烷硫基、芳硫基中的任意一种，
R44表示氢原子、烷基、可以具有取代基的苄基中的任意一种，]
(a)使式(2-4)所示的苯并噁嗪衍生物与式(3-4)所示的酰基苯丙氨酸衍生物或其化学上可以容许的盐反应的步骤，
Figure A2007800502940014C1
[式中，R43’表示二烷基氨基、单烷基氨基、可以具有保护基团的氨基、氢原子、卤原子、烷基、全氟烷基、烷氧基、硝基、被二烷基氨基取代的烷基、被可以具有保护基团的单烷基氨基取代的烷基、或被可以具有保护基团的氨基取代的烷基、被烯基取代的烷基、被炔基取代的烷基、羧基、烷氧基羰基、烷硫基、芳硫基中的任意一种，R45表示烷基或可以具有取代基的苯基，]
Figure A2007800502940014C2
[式中，R41和R42的定义与上述相同，]
(b)将所得到的酰胺氨基甲酸酯衍生物(4-4)或其化学上可以容许的盐在碱的存在下转化成式(5-4)所示的喹唑啉二酮化合物的步骤，
Figure A2007800502940014C3
[式中，R41、R42、R43’和R45的定义与上述相同，]
[式中，R41～R43’的定义与上述相同，]
(c)根据需要，用N-烷基化剂对式(5-4)中的喹唑啉二酮化合物中与喹唑啉二酮环中的氮原子键合的氢原子进行N-烷基取代的步骤，以及R43’被保护时进行脱保护的步骤。
30.如权利要求29所述的制备方法，其中，使用通过包括使式(6-4)所示的邻氨基苯甲酸衍生物或其化学上可以容许的盐与卤甲酸烷基酯或可以具有取代基的卤甲酸苯基酯反应的方法得到的式(2-4)所示的苯并噁嗪衍生物，
Figure A2007800502940015C2
[式中，R43’的定义与上述相同]。
31.如权利要求29或30所述的制备方法，其中，式(1-4)中R43为甲基氨基甲基、二甲基氨基中的任意一种，且式(2-4)、式(4-4)、式(5-4)中R43’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基、N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基甲基、N-乙酰基-N-甲基氨基甲基或二甲基氨基中的任意一种。
32.如权利要求29～31中任意一项所述的制备方法，其中，碱为碳酸钾或甲醇钠。
33.如权利要求29～32中任意一项所述的制备方法，其中，N-烷基化剂为对甲苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、碘甲烷、溴甲烷或氯甲烷中的任意一种。
34.如权利要求29～33中任意一项所述的制备方法，其中，包括不分离式(4-4)和/或式(5-4)所示的化合物而连续进行反应。
35.如权利要求29所述的制备方法，其中，使式(3-4)中R41为2，6-二氯苯基、R42为异丙基的式(3-4)的化合物与R43’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基、R45为乙基的式(2-4)的化合物反应，得到式(4-4)中R41为2，6-二氯苯基、R42为异丙基、R43’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基、R45为乙基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{2-乙氧基羰基氨基-5-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基}-L-苯丙氨酸异丙基酯，使其与碳酸钾反应，转化成式(5-4)中R41为2，6-二氯苯基、R42为异丙基、R43’为N-甲酰基-N-甲基氨基甲基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{6-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯，然后使用对甲苯磺酸甲酯进行N-烷基化，转化成Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-(N-甲酰基-N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯，用氯化氢进行甲酰基的脱保护，得到R41为2，6-二氯苯基、R42为异丙基、R43为N-甲基氨基甲基、R44为甲基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-(N-甲基氨基甲基)喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸异丙基酯或其盐酸盐。
36.如权利要求29所述的制备方法，其中，使式(3-4)中R41为2，6-二氯苯基、R42为甲基的式(3-4)的化合物与R43’为二甲基氨基、R45为乙基的式(2-4)的化合物反应，得到式(4-4)中R41为2，6-二氯苯基、R42为甲基、R43’为二甲基氨基、R45为乙基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{2-乙氧基羰基氨基-5-二甲基氨基苯甲酰基氨基}-L-苯丙氨酸甲酯，使其与碳酸钾反应，转化成式(5-4)中R41为2，6-二氯苯基、R42为甲基、R43’为二甲基氨基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{6-二甲基氨基喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸甲酯，然后使用对甲苯磺酸甲酯进行N-烷基化，得到式(1-4)中R41为2，6-二氯苯基、R42为甲基、R43为二甲基氨基甲基、R44为甲基所示的Nα-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-二甲基氨基喹唑啉-2，4[1H，3H]-二酮-3-基}-L-苯丙氨酸甲酯。
37.选自由下式组成的组中的化合物或其化学上可以容许的盐，
[化学式2]
Figure A2007800502940017C1
38.选自由下式组成的组中的化合物或其化学上可以容许的盐，
[化学式3]
Figure A2007800502940018C1
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