CN101564461B - 一种用于清热润肺、止咳化痰、利尿通淋的中药制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于清热润肺、止咳化痰、利尿通淋的中药制备方法，它是由水蔓菁(勒马回)经加工制备而成的药物活性成分与药物可接受的载体按一定的配比经加工制成的，该药物的载体是由淀粉和糊精组成；本发明与现有技术相比：其临床药效学实验效果较原有制剂相比显著提高；有效成分的提取率显著提高，生物利用度高，且无任何毒副作用。

Description

一种用于清热润肺、止咳化痰、利尿通淋的中药制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于清热润肺、止咳化痰、利尿通淋的中药制备方法，属于中药制药技术领域。

技术背景

肺痨即现代医学所说的肺结核病，属于慢性呼吸道传染病，临床表现主要有咳嗽、吐痰、痰中带血、潮热、盗汗、消瘦，严重的可合并全身其他脏器的结核以及骨结核，甚至可以危急患者的生命。而肾盂肾炎，膀胱炎，尿道炎，是内科常见病，多发病，多见于女性，主要表现为小便不利，尿频、尿急、尿痛，重者可出现下肢浮肿，严重影响着妇女的日常的工作、学习及生活。肾盂肾炎，膀胱炎，尿道炎在人们生活观念发生改变的今天，发病率呈上升趋势，而结核病在解放后已得到了很好的控制，但改革开放以来，该病的发病率逐渐增加。目前，西医治疗结核病，泌尿系感染以抗炎为主，但只有采用针对病原体敏感的抗生素进行治疗才能取得较好的疗效。近些年随着抗生素耐药性问题的出现，抗生素的使用剂量越来越大，档次越来越高，随之带来的是药物的副作用越来越多，越来越严重，而患者的花费也随之增加。中医在治疗上结核病，泌尿系感染的很多，但疗效都不够理想。部颁标准《中药成方制剂》第18册WS3-B-3485-98项下“勒马回片”是一种纯中药制剂，该药经多年临床应用，在治疗结核病，泌尿系感染方面取得了一定的疗效；但在临床的应用当中我们发现其疗效还不够理想，存在治愈率低，易复发，且易吸潮变质等不可忽视的缺点。

为解决现有技术所存在的缺陷，在近几年的时间里，我们通过发掘祖国丰富的中医药资源，结合大量的临床药效学研究，我们在原来勒马回片工艺的基础上，通过大量的实验摸索，发现将原来工艺的水提改成50％乙醇回流后，有效成分的提取率显著提高，其临床药效学实验效果显著提高，且无任何毒副作用；我们按常规工艺制成了：片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液体制剂；最佳的剂型为胶囊剂。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种用于清热润肺、止咳化痰、利尿通淋的中药制备方法

中医理论：肺痨的致病因素，主要有两个方面。一为感染痨虫，一为正气虚弱。痨虫和正气虚弱两种病因，可以相互为因。痨虫传染是发病不可缺少的外因，正虚是发病的基础，是痨虫入侵和引起发病的主要内因。1、感染痨虫早在晋代，葛洪在《肘后备急方》中已认识到本病属于慢性传染性消耗性疾病，其传染力很强，甚至可以灭门。古人所称的痨虫即今日所见的结核杆菌。痨虫传染是形成本病的唯一因素，因直接接触本病患者，痨虫侵入人体而发病。这种感性认识，已为近百年来的发现所证实。2、正气虚弱禀赋不足或后天失调或病后失养或营养不良，均可导致气血不足，正气虚弱，成为痨虫入侵引起发病的主要内因。痨虫感染和正气虚弱两种病因，可以互为因果。痨虫是发病的原因，正虚是发病的基础，正气旺盛，感染后不一定发病，正气不足，则感染后易于致病。同时，病情的轻重与内在正气的强弱也有重要关系。另一方面，外因感染既是耗伤人体气血的直接原因，同时又是反映病变发生发展规律，区别于它病的特殊因素。而肾盂肾炎，膀胱炎，尿道炎属于祖国医学“热淋”“淋秘”“淋病”范畴，其主要病机是湿热蕴结下焦，膀胱气化不利，现将其病因病机简述如下：(一)、膀胱湿热：多食辛热肥甘之品，或嗜酒太过，酿成湿热，下注膀胱；或下阴不洁，秽浊之邪侵入膀胱，酿成湿热，发而为淋。(二)、脾肾亏虚久淋未愈，湿热耗伤正气，或年老、久病体弱，以及劳累过度，房室不节，均可导致脾肾亏虚。脾虚则中气下陷，肾虚则下元不固，因而小便淋沥不已。(三)、肝郁气滞：恼怒伤肝，气滞不宣，气郁化火，或气火郁于下焦，影响膀胱的气化，则少腹作胀，小便艰涩而痛，余沥不尽，而发淋证。

本药适用热邪较盛的肺结核及泌尿系感染，功能为清热润肺，止咳化痰，利尿通淋，所用水蔓菁为玄参科植物水蔓菁的干燥全草。别名蜈蚣草、斩龙剑(山东)、追风草(河北)、一支香、细叶婆婆纳(江苏)。该植物广布于甘肃至云南以东、陕西、山西和河北以南各省区，为多年生草本，高30～80cm，其性味苦、微寒，具有清热解毒、利尿、止咳化痰的功效。用于支气管炎，肺脓疡，急性肾炎，尿路感染，疖肿等，故由其制成的制剂一样具有上述功效。  本发明是这样实现的：本发明中药制备方法是以水蔓菁(勒马回)原料按常规工艺制备而成本发明制剂；取水蔓菁(勒马回)2000g，加50％乙醇加热回流两次，第一次加10倍量，第二次加8倍量，每次回流1小时，分别滤过，合并两次滤液，滤液减压浓缩(-0.08MPa，80℃)成相对密度为1.30(60℃)的稠膏，继续减压干燥(-0.08MPa，60℃)成干浸膏。取干浸膏200g，加适量辅料，混匀，制成本发明胶囊剂、颗粒剂、片剂。

以本发明的胶囊剂为例，主要药效学试验结果证明：以本发明制备方法一种用于清热润肺、止咳化痰、利尿通淋的中药制备方法，其特征在于：取水蔓菁(勒马回)2000g，加50％乙醇加热回流两次，第一次加10倍量，第二次加8倍量，每次回流1小时，分别滤过，合并两次滤液，滤液减压浓缩(-0.08MPa，80℃)成相对密度为1.30(60℃)的稠膏，继续减压干燥(-0.08MPa，60℃)成干浸膏。取干浸膏200g，加淀粉适量，混匀，装胶囊，制成1000粒，即得本发明胶囊剂；同原发明(勒马回片)制备方法相比：取水蔓菁(勒马回)1000g，加水煎煮二次，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，每次煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩(-0.08MPa，80℃)成相对密度为1.30(60℃)的稠膏，继续减压干燥(-0.08MPa，60℃)成干浸膏。取干浸膏200g，加淀粉适量，混匀，测定含量，压片，制成1000片，即得相比，药效学试验结果有显著性提高。

主要药效学试验

实验目的：通过对本发明胶囊剂和勒马回片的抗炎、镇痛、利尿、祛痰、止咳、平喘等药理实验研究，将本发明胶囊剂和勒马回片进行对比，观察其药理作用的强弱。

试验方法：本发明胶囊剂和勒马回片对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响；对醋酸所致小鼠扭体反应的影响；对大鼠尿量的影响；对大鼠祛痰作用的影响；对雾化氨水致小鼠咳嗽次数的影响；对豚鼠平喘作用的影响。

实验结果：本发明胶囊剂和勒马回片明显抑制二甲苯所致小鼠耳廓肿胀；对醋酸所致小鼠扭体具有明显的抑制作用；对水负荷大鼠有显著的利尿作用；显著增加大鼠的祛痰作用；明显减少雾化氨水致小鼠咳嗽的次数；可明显延长豚鼠引喘潜伏期。

结论：本发明胶囊剂比勒马回片的抗炎、镇痛、利尿、祛痰、止咳、平喘等药理作用强。临床上本发明胶囊剂比勒马回片的清热润肺，止咳化痰，利尿通淋的作用强。

一、对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响

实验材料

1、动物：昆明种小鼠，雌雄兼有，体重18～22g。

2、药物：勒马回片0.1g浸膏/片；本发明胶囊剂大、中、小三个剂量组0.2g浸膏/粒；生理盐水。药物在实验前用蒸馏水配置，灌胃给药。

实验方法

昆明种小鼠50只，雌雄各半，体重18～22g，随机分成5组，每组10只。对照组灌胃同体积的生理盐水；本发明胶囊剂组分别灌胃给药0.11、0.22、0.44g/kg；勒马回片组灌胃给药0.44g/kg。连续给药3d，每日1次，末次给药0.5h后，用100％二甲苯0.04ml/只涂于右耳内外两面，左耳不作任何处理，1.5h后将小鼠乙醚麻醉处死，减下双耳用8mm直径大孔器分别在小鼠的同一部位打下圆耳片，称重。计算出小鼠耳肿胀度(小鼠耳肿胀度＝右耳片重量-左耳片重量)。进行组间显著性检验。

实验结果：见表1

表1对小鼠耳廓二甲苯所致肿胀的影响(x±s)

与对照组相比＊＊P＜0.01；与勒马回片组比△P＜0.05。

结果表明：本发明胶囊剂组和勒马回片组可明显抑制二甲苯所致小鼠耳廓的肿胀，且有一定量效关系，剂量越大，作用越明显。与对照组相比有极显著性的差异(P＜0.01)；本发明胶囊剂大剂量组和勒马回片组相比较有显著性差异(P＜0.05)。本发明胶囊剂组比勒马回片组的抗炎作用强。

二、对醋酸所致小鼠扭体反应的影响

实验材料

1、动物：昆明种小鼠，雌雄兼有，体重18～22g。2、药物：勒马回片0.1g浸膏/片；本发明胶囊剂大、中、小三个剂量组0.2g浸膏/粒；醋酸；

生理盐水。药物在实验前用蒸馏水配置，灌胃给药。

实验方法

昆明小鼠50只，雌雄各半，体重18～22g，随机分成5组，每组10只。对照组灌胃同体积的生理盐水；本发明胶囊剂组分别灌胃给药0.11、0.22、0.44g/kg；勒马回片组灌胃给药0.44g/kg。连续给药3d，每日1次，末次给药1h后，每鼠均腹腔注射0.6％醋酸0.2ml/只，记录20min内小鼠扭体次数，并计算各组镇痛百分率。进行组间显著性检验。

实验结果：见表2

表2对醋酸所致小鼠扭体反应的影响(x±s)

与对照组相比＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；与勒马回片组比△P＜0.05。

结果表明：本发明胶囊剂组和勒马回片组对醋酸所致小鼠扭体具有明显的抑制作用，有较好的量效关系，随着剂量的加大，扭体次数减少。本发明胶囊剂中、小剂量组和勒马回片组与对照组相比有显著性差异(P＜0.05)；本发明胶囊剂大剂量组对照组相比有极显著性的差异(P＜0.01)；本发明胶囊剂大剂量组和勒马回片组相比较有显著性差异(P＜0.05)。本发明胶囊剂组比勒马回片组的镇痛作用强。

三、对大鼠尿量的影响

实验材料

1、动物：SD大鼠雌雄兼有，体重240～270g。

2、药物：勒马回片0.1g浸膏/片；本发明胶囊剂大、中、小三个剂量组0.2g浸膏/粒；生理盐水。药物在实验前用蒸馏水配置，灌胃给药。

实验方法

SD大鼠50只，雌雄各半，体重240～270g，随机分成5组，每组10只。实验前大鼠禁食不禁水16h。各组按20ml/kg体重剂量腹腔注射生理盐水，并轻压下腹部使膀胱排空，接着灌胃给药，对照组灌胃同体积的生理盐水；本发明胶囊剂组分别灌胃给药0.07、0.14、0.28g/kg；勒马回片组灌胃给药0.28g/kg。给药体积20ml/kg，给药后立即将大鼠放人代谢笼中接尿6h，测总尿量。进行组间显著性检验。

实验结果：见表3

表3对大鼠尿量的影响(x±s)

与对照组相比＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；与勒马回片组比△P＜0.05。

结果表明：本发明胶囊剂组和勒马回片组对大鼠在给药后6h内尿量明显增加，对水负荷  大鼠有显著的利尿作用。本发明胶囊剂大、中剂量组和勒马回片组与对照组相比有极显著性差异(P＜0.01)；本发明胶囊剂小剂量组也有明显的利尿作用(P＜0.05)；本发明胶囊剂大剂量组与勒马回片组相比较有显著性差异(P＜0.05)。本发明胶囊剂组比勒马回片组的利尿作用强。

四、对大鼠祛痰作用的影响

实验材料

1、动物：SD大鼠雌雄兼有，体重160～180g。

2、药物：勒马回片0.1g浸膏/片；本发明胶囊剂大、中、小三个剂量组0.2g浸膏/粒；生理盐水。药物在实验前用蒸馏水配置，灌胃给药。

实验方法

SD大鼠50只，雌雄各半，体重160～180g，随机分成5组，每组10只。对照组灌胃同体积的生理盐水；本发明胶囊剂组分别灌胃给药0.07、0.14、0.28g/kg；勒马回片组灌胃给药0.28g/kg。连续5d，给药1次/d，末次给药后50min将大鼠用乌拉坦(1g/kg)麻醉后，仰位固定，分离气管，在环状软骨下缘正中两软骨之间插入已知重量的玻璃毛细管(长度为10cm)，使分泌液沿毛细管上升，收集1h时各组大鼠气管的分泌物，在电子天平上称重，并计算每1kg体重的分泌物量。进行组间显著性检验。

实验结果：见表4

表4对大鼠祛痰作用的影响(x±s)

与对照组相比＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；与勒马回片组比△P＜0.05。

结果表明：本发明胶囊剂组和勒马回片组显著增加大鼠的祛痰作用。本发明胶囊剂大、中剂量组和勒马回片组与对照组相比有极显著性差异(P＜0.01)；本发明胶囊剂小剂量组也有明显的祛痰作用(P＜0.05)；本发明胶囊剂大剂量组与勒马回片组相比较有显著性差异(P＜0.05)。本发明胶囊剂组比勒马回片组的祛痰作用强。

五、对雾化氨水致小鼠咳嗽次数的影响

实验材料

1、动物：昆明种小鼠，雌雄兼有，体重18～22g。

2、药物：勒马回片0.1g浸膏/片；本发明胶囊剂大、中、小三个剂量组0.2g浸膏/粒；氨水；生理盐水。药物在实验前用蒸馏水配置，灌胃给药。

实验方法

昆明小鼠50只，雌雄各半，体重18～22g，随机分成5组，每组10只。对照组灌胃同体积的生理盐水；本发明胶囊剂组分别灌胃给药0.11、0.22、0.44g/kg；勒马回片组灌胃给药0.44g/kg。连续给药3d，给药1次/d，末次给药1h后，将小鼠分别置于20cm×20cm×15cm密闭有机玻璃实验箱内，将浓氨水50ml置于超声波雾化器内雾化，向实验箱内通雾化氨水80s，记录自喷雾起5min内小鼠咳嗽次数(咳嗽以小鼠腹肌收缩同时张大嘴为1次咳嗽)，进行组间显著性检验。

实验结果：见表5

表5对雾化氨水致小鼠咳嗽次数的影响(x±s)

与对照组相比＊＊P＜0.01；与勒马回片组比△P＜0.05。

结果表明：本发明胶囊剂组和勒马回片组可明显减少雾化氨水致小鼠咳嗽的次数。与对照组相比有极显著性差异(P＜0.01)；本发明胶囊剂大剂量组与勒马回片组相比较有显著性差异(P＜0.05)。本发明胶囊剂组比勒马回片组的止咳作用强。

六、对豚鼠平喘作用的影响

实验材料

1、动物：豚鼠雌雄兼有，体重150～200g。

2、药物：勒马回片0.1g浸膏/片；本发明胶囊剂大、中、小三个剂量组0.2g浸膏/粒；生理盐水。药物在实验前用蒸馏水配置，灌胃给药。

实验方法

豚鼠雌雄兼有，体重150～200g，分别置喷雾装置中预筛，向钟罩内喷雾0.1％磷酸组胺15s，以豚鼠出现喘息乃至抽搐为“哮喘”指标，选出“哮喘”反应阳性豚鼠50只，雌雄各半，随机分成5组，每组10只。对照组灌胃同体积的生理盐水；本发明胶囊剂组分别灌胃给药0.06、0.12、0.24g/kg；勒马回片组灌胃给药0.24g/kg。连续5d，给药1次/d，末次给药0.5h后，各组豚鼠分别放人喷雾装置钟罩内，喷雾0.1％磷酸组胺15s，以豚鼠从喷雾开始到出现抽搐、跌倒为止作为“哮喘”潜伏期。进行组间显著性检验。

实验结果：见表6

表6对豚鼠平喘作用的影响(x±s)

与对照组相比＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；与勒马回片组比△P＜0.05。

结果表明：本发明胶囊剂组和勒马回片组可明显延长豚鼠引喘的潜伏期。本发明胶囊剂大、中剂量组与对照组相比有极显著性差异(P＜0.01)；本发明胶囊剂小剂量组和勒马回片组与对照组相比有显著性差异(P＜0.05)；本发明胶囊剂大剂量组与勒马回片组相比较有显著性差异(P＜0.05)。本发明胶囊剂组比勒马回片组的平喘作用强。

急性毒性实验结果表明：本发明胶囊剂以最大浓度、最大容积对小鼠灌胃给药，在24h内连续给药3次，每次间隔4h，累积药物总量达6.4g/kg，相当于临床拟用量的298.7倍。给药后7d内，小鼠活动、进食、排泄均正常，生长良好，毛色光亮，其平均体重均随试验时间的延长而增加。第8d处死后解剖每只小鼠肉眼观察心、肝、脾、肺、肾、脑、胸腺、肾上腺、前列腺(子宫)、胃、肠等均未发现颜色及形态异常。表明本胶囊无急性毒性反应。

长期毒性实验结果表明：本发明胶囊剂组分为低、中、高剂量分别为0.6、1.2、2.4g/kg/d，相当于临床拟用量的28、56、112倍。灌胃给药12周后，本发明胶囊剂对动物的一般状况、血液学指标、血液生化指标等均无明显的影响，系统解剖、脏器系数及组织病理学检查也未发现异常病理改变。停药2周也未见明显改变。本发明胶囊剂在长期毒性试验中，未发现明显毒性反应和延迟毒性反应。可见，本发明胶囊剂无毒性反应，长期用药安全可靠。

本发明制剂我们采用50％乙醇加热回流提取，而原发明是用水提取；其主要成分总黄酮(芦丁)的含量差距很大；直接影响了疗效。我们对50％乙醇加热回流提取和原发明是用水提取工艺以芦丁含量为指标；用紫外测含量，进行对比试验；

临床试验：

本发明临床观察病人218例，用于治疗肺结核(112人)和泌尿系感染(106人)疾病，其中门诊病人168例，住院病人50例；经临床观察，结果表明：患者使用本品后，可在短时间内改善咳血，咳嗽痰喘，小便不利，热淋涩痛等临床症状。患者连续治疗后临床症状基本消失，疾病减轻或治愈。说明本品具有较强的清热润肺，止咳化痰，利尿通淋的功效；能从根本上治疗肺结核和泌尿系感染疾病。本发明总有效率为98.5％，在临床观察过程中之功效确切，未发现患者有不良反应和过敏反应，说明本品安全有效。

本发明具体实施方式：

1、本发明胶囊剂的制备方法：

取水蔓菁(勒马回)2000g，加50％乙醇加热回流两次，第一次加10倍量，第二次加8倍量，每次回流1小时，分别滤过，合并两次滤液，滤液减压浓缩(-0.08MPa，80℃)成相对密度为1.30(60℃)的稠膏，继续减压干燥(-0.08MPa，60℃)成干浸膏。取干浸膏200g，加淀粉适量，混匀，装胶囊，制成1000粒，即得本发明胶囊剂。

2、本发明片剂的制备方法：

取水蔓菁(勒马回)2000g，加50％乙醇加热回流两次，第一次加10倍量，第二次加8倍量，每次回流1小时，分别滤过，合并两次滤液，滤液减压浓缩(-0.08MPa，80℃)成相对密度为1.30(60℃)的稠膏，继续减压干燥(-0.08MPa，60℃)成干浸膏。取干浸膏200g，加淀粉及硬脂酸镁适量，混匀，压片，制成1000片，即得本发明片剂。

3、本发明颗粒剂的制备方法：

取水蔓菁(勒马回)2000g，加50％乙醇加热回流两次，第一次加10倍量，第二次加8倍量，每次回流1小时，分别滤过，合并两次滤液，滤液减压浓缩(-0.08MPa，80℃)成相对密度为1.30(60℃)的稠膏，继续减压干燥(-0.08MPa，60℃)成干浸膏。取干浸膏200g，加糊精适量，混匀，制粒，制成1000g，即得本发明颗粒剂。

Claims (3)

1.一种用于清热润肺、止咳化痰、利尿通淋的中药制备方法，其特征在于：取水蔓菁也叫勒马回2000g，加50％乙醇加热回流两次，第一次加10倍量，第二次加8倍量，每次回流1小时，分别滤过，合并两次滤液，滤液在80℃时-0.08Mpa的条件下减压浓缩，至60℃时测得相对密度为1.30的稠膏，继续在60℃时-0.08Mpa的条件下减压干燥成干浸膏；取干浸膏200g，加淀粉适量，混匀，装胶囊，制成1000粒，即得胶囊剂。

2.一种用于清热润肺、止咳化痰、利尿通淋的中药制备方法，其特征在于：取水蔓菁也叫勒马回2000g，加50％乙醇加热回流两次，第一次加10倍量，第二次加8倍量，每次回流1小时，分别滤过，合并两次滤液，滤液在80℃时-0.08Mpa的条件下减压浓缩，至60℃时测得相对密度为1.30的稠膏，继续在60℃时-0.08Mpa的条件下减压干燥成干浸膏；取干浸膏200g，加淀粉及硬脂酸镁适量，混匀，压片，制成1000片，即得片剂。

3.一种用于清热润肺、止咳化痰、利尿通淋的中药制备方法，其特征在于：取水蔓菁也叫勒马回2000g，加50％乙醇加热回流两次，第一次加10倍量，第二次加8倍量，每次回流1小时，分别滤过，合并两次滤液，滤液在80℃时-0.08Mpa的条件下减压浓缩，至60℃时测得相对密度为1.30的稠膏，继续在60℃时-0.08Mpa的条件下减压干燥成干浸膏；取干浸膏200g，加糊精适量，混匀，制粒，制成1000g，即得颗粒剂。