CN101559217A - 7p肽的口服给药途径及其在预防或治疗肾炎中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及丙型肝炎病毒免疫原性肽7P及其衍生物的口服给药以及7P在预防或治疗肾炎中的应用,尤其涉及该肽或其衍生物在预防或治疗血清白蛋白诱导的肾炎和主动型Heymann’s肾炎中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及丙型肝炎病毒免疫原性肽7P及其衍生物的口服给药以及7P在预防或治疗肾炎中的应用,尤其涉及该肽或其衍生物在预防或治疗血清白蛋白诱导的肾炎和主动型Heymann’s肾炎中的应用。
背景技术
序列为GQTYTSG的肽(本文中简称为7P)是一种最初根据丙型肝炎病毒而设计的免疫原性肽,本发明人在中国专利CN1194986C和CN1216075C中披露了用作丙型肝炎病毒免疫原性肽的7P及其衍生物。另外,在PCT申请WO/2007/137456中,本发明人也发现了7P及其衍生物还能用于预防和治疗肝损伤的应用,尤其能预防或治疗免疫性肝损伤和肝毒性化学物质引起的肝损伤。
然而,以上文献中实验的给药途径都为注射,加之肽类药物受制于肠道的低吸收率、消化系统中肽酶导致的降解、以及生物体内吸收后半衰期短等影响,口服的肽类药物制剂的开发还处于初级阶段,没有重大的进展,而目前开发出并商业化的肽类药物大都为注射剂的形式,不可避免地要使患者接受注射带来的痛苦和繁琐流程,尤其对于预防性药物来说,如此的注射给药途径将使患者难以长期坚持接受预防性给药。
但是,令人惊讶的是,本发明人发现,无需复杂的口服制剂配方,一定量的7P即使仅溶于生理盐水中,也能够有效预防和治疗肝损伤,尤其是免疫性肝损伤,因此可以提供一种简便、有效的口服给药方式。另外,本发明人经过长期摸索,令人惊讶地发现了,除了对肝脏疾病之外,7P及其衍生物对肾炎也有预防和治疗的效果。
发明内容
发明简述
本发明的目的在于提供一种7P及其衍生物经消化道给药预防或治疗肝损伤的方式,并提供一种7P及其衍生物对肾炎的治疗方式。
具体而言,在第一方面,本发明提供了用于预防或治疗肝损伤的经消化道给药的制剂,其包括7P或其衍生物和药学上可接受的载体。在本发明的具体实施方式中,我们发现,口服7P对卡介苗和脂多糖诱导的小鼠急性免疫性肝损伤、对半乳糖胺和福氏完全佐剂诱导的小鼠慢性免疫性肝损伤、和对腹腔注射猪血清诱导的大鼠慢性免疫性肝损伤都具有显著的保护作用。因此根据这一结果,如果从制备药物的角度来看,本发明提供了7P或其衍生物在制备预防或治疗肝损伤的经消化道给药的药物中的应用;而从治疗方法的角度来看,本发明提供了预防或治疗肝损伤的方法,其包括向受试者经消化道给药有效量的7P或其衍生物。
在第二方面,除了现有技术披露的7P或其衍生物在肝损伤方面的用途外,本发明提供了预防或治疗肾炎的方法,其包括向受试者给药有效量的7P或其衍生物。另外,本发明还提供了7P或其衍生物在制备预防或治疗肾炎的药物中的应用。在本发明的具体实施方式中,7P对牛血清白蛋白(BSA)诱导的大鼠肾炎及对同种大鼠肾皮质匀浆加弗氏完全佐剂建立的主动型Heymann’s肾炎(AHN)均具有显著的保护作用。
在第三方面,本发明提供了药剂盒,其包括,
(1)包含7P或其衍生物的容器;和
(2)指示7P或其衍生物经消化道给药预防或治疗肝损伤和/或指示7P或其衍生物给药预防或治疗肾炎的说明书。
术语解释
本文所称的“7P或其衍生物”指如下式I所示的肽或其药学上可接受的盐或酯:
Xaa1-Gln-Xaa2-Xaa3-Thr-Ser-Gly-Xaa4 (式I)
其中,
Xaa1为缺失、Ala、Gly、Val、Leu或Ile,
Xaa2为Thr或Ser,
Xaa3为Tyr、Phe或Trp,而且
Xaa4为缺失、Ala、Gly、Val、Leu、Ile或Pro。其中,7P指序列为GQTYTSG的肽或其药学上可接受的盐或酯。其中,“药学上可接受的盐或酯”在本文中指适于与人或动物的组织接触而且无过多的毒性、刺激或变态反应等的盐或酯。
本文所称的“药学上可接受的载体”指无毒固态、半固态或液态填充剂、稀释剂、佐剂、包裹材料或其他制剂辅料。“经消化道给药”在本文中指药物制剂通过患者消化道的给药方式,包括口服、灌胃给药和灌肠给药,优选是口服。所用载体可与相应的给药形式相适应,如当采用经消化道给药的方式时,可使用本领域技术人员所知晓的载体配成口服溶液、口服混悬液、片剂、胶囊、肠溶片、丸剂、粉剂、颗粒剂、持续释放或延迟释释放等剂型。
本文中称的“肝损伤”指的是肝脏组织或细胞出现的损伤或病变。在本发明的具体实施方式中,肝损伤优选是急性免疫性肝损伤、半乳糖胺和福氏完全佐剂诱导的慢性免疫性肝损伤、和血清诱导的慢性免疫性肝损伤。肝损伤可通过病理现象来评估,也可通过血清中谷丙转氨酶或谷草转氨酶水平的升高来反映。
本文中称的“肾炎”指的是肾脏组织或细胞出现的炎症。在本发明的具体实施方式中,肾炎优选是血清白蛋白诱导的肾炎和主动型Heymann’s肾炎。肾炎可通过病理现象来评估,也可通过尿素氮水平、肌酐水平、肾小球内平均有核细胞数水平等生理生化水平来反映。
本文所称的“受试者”指哺乳动物,尤其是人。如果受试者本身未患相应疾病,则可向其给药进行预防;如果已经诊断受试者患相应疾病,则可向其给药进行治疗。根据的本领域普通技术人员所公知的实验动物与人的等效剂量换算关系(通常可参见FDA、SFDA等药品管理机构的指导意见,也可参见“黄继汉等.药理试验中动物间和动物与人体间的等效剂量换算.中国临床药理学与治疗学,2004Sep;9(9):1069-1072”)可从实验动物的剂量推导出人的有效剂量。如未特别指出,本文中的“有效量”指人的有效剂量。具体而言,根据本发明的具体实施方式,换算出的人的有效量,对于口服预防和治疗肝损伤,有效量为30-120μg/Kg体重;对于注射预防和治疗肝肾炎,有效量为1.5-30μg/Kg体重。
药剂盒是大众所熟知的包装的药剂形式,其中有装有药剂的容器,如瓶、管等,并包括有说明书,所述说明书可以以单独形式装于药剂盒内,也可以印刷在药剂盒或容器外壁上。在本发明中,所述说明书记载有指示7P或其衍生物经消化道给药预防或治疗肝损伤和/或指示7P或其衍生物给药预防或治疗肾炎的内容。
为了便于理解,以下将通过具体的附图和实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是,具体实例和附图仅是为了说明,并不构成对本发明范围的限制。显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明,在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变,这些修正和改变也纳入本发明的范围内。另外,本发明引用了公开文献,这些文献也是为了更清楚地描述本发明,它们的全文内容均纳入本发明进行参考,就好像它们的全文已经在本发明说明书中重复叙述过一样。
附图说明
图1.7P对卡介苗和脂多糖诱导的小鼠急性免疫性肝损伤谷丙转氨酶水平的影响,其中**表示所示组相对于模型组能够非常显著降低转氨酶水平,*表示所示组相对于模型组能够显著降低转氨酶水平。
图2.7P对卡介苗和脂多糖诱导的小鼠急性免疫性肝损伤谷草转氨酶水平的影响,其中**表示所示组相对于模型组能够非常显著降低转氨酶水平,*表示所示组相对于模型组能够显著降低转氨酶水平。
图3.7P对卡介苗和脂多糖诱导的小鼠急性免疫性肝损伤病理学评分的影响,其中**表示所示组相对于模型组能够非常显著降低肝损伤病理学评分,*表示所示组相对于模型组能够显著降低肝损伤病理学评分。
图4.7P对半乳糖胺和福氏完全佐剂诱导的小鼠慢性免疫性肝损伤谷丙转氨酶水平的影响,其中**表示所示组相对于模型组能够非常显著降低转氨酶水平,*表示所示组相对于模型组能够显著降低转氨酶水平。
图5.7P对半乳糖胺和福氏完全佐剂诱导的小鼠慢性免疫性肝损伤谷草转氨酶水平的影响,其中**表示所示组相对于模型组能够非常显著降低转氨酶水平,*表示所示组相对于模型组能够显著降低转氨酶水平。
图6.7P对半乳糖胺和福氏完全佐剂诱导的小鼠慢性免疫性肝损伤病理学评分的影响,其中**表示所示组相对于模型组能够非常显著降低肝损伤病理学评分,*表示所示组相对于模型组能够显著降低肝损伤病理学评分。
图7.多肽7P对异种血清致肝损伤大鼠血清谷丙转氨酶水平的影响,其中**表示所示组相对于模型组能够非常显著降低转氨酶水平,*表示所示组相对于模型组能够显著降低转氨酶水平。
图8.多肽7P对异种血清致肝损伤大鼠血清谷草转氨酶水平的影响,其中**表示所示组相对于模型组能够非常显著降低转氨酶水平,*表示所示组相对于模型组能够显著降低转氨酶水平。
图9.多肽7P对异种血清致肝损伤大鼠肝脏病理学评分的影响,其中**表示所示组相对于模型组能够非常显著降低肝损伤病理学评分,*表示所示组相对于模型组能够显著降低肝损伤病理学评分。
图10.7P对牛血清白蛋白诱导的大鼠肾炎尿素氮水平的影响,其中**表示所示组相对于模型组差异非常显著,*表示所示组相对于模型组差异显著。
图11.7P对牛血清白蛋白诱导的大鼠肾炎肌酐水平的影响,其中**表示所示组相对于模型组差异非常显著,*表示所示组相对于模型组差异显著。
图12.7P对牛血清白蛋白诱导的大鼠肾炎病理组织学评分的影响,其中**表示所示组相对于模型组差异非常显著,*表示所示组相对于模型组差异显著。
图13.7P对牛血清白蛋白诱导的大鼠肾炎肾小球内平均有核细胞数的影响,其中**表示所示组相对于模型组差异非常显著,*表示所示组相对于模型组差异显著。
图14.7P对同种大鼠肾皮质匀浆加弗氏完全佐剂建立的主动型Heymann’s肾炎(AHN)大鼠尿素氮水平的影响其中**表示所示组相对于模型组差异非常显著,*表示所示组相对于模型组差异显著。
图15.7P对同种大鼠肾皮质匀浆加弗氏完全佐剂建立的主动型Heymann’s肾炎(AHN)大鼠肌酐水平的影响其中**表示所示组相对于模型组差异非常显著,*表示所示组相对于模型组差异显著。
图167P对同种大鼠肾皮质匀浆加弗氏完全佐剂建立的主动型Heymann’s肾炎(AHN)大鼠病理学评分的影响其中**表示所示组相对于模型组差异非常显著,*表示所示组相对于模型组差异显著。
图17.7P对同种大鼠肾皮质匀浆加弗氏完全佐剂建立的主动型Heymann’s肾炎(AHN)大鼠肾小球内平均有核细胞数水平的影响其中**表示所示组相对于模型组差异非常显著,*表示所示组相对于模型组差异显著。
具体实施方式
实施例1.口服7P对卡介苗和脂多糖诱导的小鼠急性免疫性肝损伤的疗效
1.实验方法
药物剂量及分组:实验动物随机分为6组,即空白组、模型组、阳性药(甘利欣注射液)组、7P高剂量组,7P中剂量组,7P低剂量组,每组12只BALB/c小鼠。其中有甘利欣注射液组(给药量以甘草酸二铵计为19.5mg/kg.天),7P高剂量组(1250μg/kg.天),7P中剂量组(625μg/kg.天),7P低剂量组(312.5μg/kg.天),空白对照组(给予等容积生理盐水,但不给药卡介苗和脂多糖),模型组(给予等容积生理盐水)。7P组(即7P高剂量组、7P中剂量组、和7P低剂量组)灌胃给药,给药体积为0.2ml/20g小鼠体重。
给药过程:7P高、中、低剂量组间隔一天给药,连续给药七次。阳性药组于小鼠注射LPS前7天每天尾静脉注射甘利欣注射液19.5mg/kg.天,空白组及模型组于小鼠注射LPS前7天每天给予等体积生理盐水,0.2ml/20g。模型组、阳性药组及7P组于7P第一次给药后1天给小鼠尾静脉注射卡介菌多糖核酸注射液(用生理盐水1∶20稀释),每只小鼠注射0.2ml(给药量以卡介菌多糖计为175μg/kg),空白组注射等量生理盐水。于7P第七次给药后1天,模型组、阳性药组及7P组小鼠尾静脉注射10μg脂多糖(LPS),空白组注射等量生理盐水。小鼠静脉注射脂多糖后12小时,小鼠先称体重,采血后,分离血清,用谷丙转氨酶、谷草转氨酶检测试剂盒分别测定谷丙转氨酶、谷草转氨酶活性。颈椎脱臼处死小鼠后,进行尸检,对肝脏组织进行病理组织学检查。
2.实验结果
实验结果如图1-3所示。卡介苗和脂多糖造模组小鼠血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶显著升高,表明卡介苗和脂多糖可造成小鼠急性免疫性肝损伤。7P肽灌胃给药能显著降低急性免疫性肝损伤小鼠谷丙转氨酶及谷草转氨酶(参见图1、2)。7P对卡介苗和脂多糖诱导的小鼠免疫性肝损伤的组织病理学研究表明,本研究复制的小鼠急性免疫性肝损伤模型,病变主要为包膜下肝细胞变性,肝细胞出现核固缩。少数肝细胞有轻度坏死,中央静脉周围局部可见少量炎细胞浸润。门管区未见纤维组织增生。7P高、中剂量组灌胃给药后均能非常显著地减轻肝细胞损伤程度(P<0.01),7P低剂量组灌胃给药后亦能显著地减轻肝细胞损伤程度(P<0.05)(参见图3)。
实施例2.口服7P对半乳糖胺和福氏完全佐剂诱导的小鼠慢性免疫性肝损伤的疗效
1.实验方法:
药物剂量及分组:模型制备:向BALB/c小鼠腹腔注射半乳糖胺300mg/kg,同时腹部皮下注射福氏完全佐剂0.05ml/20g,每周一次,连续四周;然后,腹腔注射半乳糖胺400mg/kg,同时腹部皮下注射福氏完全佐剂0.05ml/20g,每周一次,连续八周;然后,腹腔注射半乳糖胺500mg/kg,同时腹部皮下注射福氏完全佐剂0.1ml/20g小鼠体重,每周一次,连续六周。然后,经血清样本检测,成功制备小鼠慢性免疫性肝损伤模型100只,随机分为5组,即模型组、阳性药(甘利欣注射液)组(给药量以甘草酸二铵计为19.5mg/kg.天)、7P高剂量组(1250μg/kg.天)、7P中剂量组(625μg/kg.天)、7P低剂量组(312.5μg/kg.天),另外同批次健康小鼠成空白对照组,共6组,每组20只。
给药过程:小鼠间隔一天给药一次,连续给药1个月(共15次),药物均用生理盐水配置成所需浓度,7P组(灌胃给药)给药体积为0.2ml/20g,阳性药(甘利欣注射液)组静脉注射甘利欣,空白对照组和模型组给予等容积生理盐水。给药结束后,小鼠处死,称体重,采血后,分离血清,用OLYMPUS 2700全自动生化分析仪分析谷丙转氨酶和谷草转氨酶。颈椎脱臼处死小鼠后,进行尸检,对肝脏组织进行病理组织学检查。
2.实验结果
实验结果如图4-6所示。半乳糖胺和福氏完全佐剂造模组小鼠血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、球蛋白显著升高,白蛋白、碱性磷酸酶、葡萄糖、白球比显著下降,表明半乳糖胺和福氏完全佐剂联合应用可造成小鼠慢性肝损伤。多肽7口服给药能显著性改善慢性实验性肝损伤大鼠的血清生化指标,表明其具有明显的保护慢性免疫性肝损伤的作用(参见图4、5)。7P对半乳糖胺和福氏完全佐剂诱导的小鼠慢性免疫性肝损伤的组织病理学研究表明,本研究成功地复制了小鼠慢性免疫性肝损伤模型,病变主要为肝脏内出现肝细胞坏死(点状或小灶性坏死),坏死处炎细胞浸润,炎细胞类型主要为中性粒细胞及单核巨噬细胞。肝细胞变性表现为水肿和脂变,水肿程度极轻,主要位于肝包膜下方,少数位于中央静脉周围。脂肪变性的肝细胞常集聚成小灶。免疫7肽应用后,各用药组肝细胞损伤程度减轻,并与所用剂量呈正相关,各用药组与模型组相比均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)(参见图6)。
实施例3.口服7P对大鼠慢性免疫性肝损伤的疗效
1.实验方法
模型制备:向Wistar大鼠腹腔注射猪血清0.3ml/200g(含27mg蛋白质),每周1-2次,连续注射三个半月(共20次),经血清生化检测肝脏功能,成功制备大鼠慢性免疫性肝损伤模型60只。将实验动物随机分为5组,每组12只大鼠,即模型组、甘利欣注射液组(给药量以甘草酸二铵计为13.5mg/kg.天),7P高剂量组(870μg/kg.天),7P中剂量组(435μg/kg.天),7P低剂量组(217.5μg/kg.天);另取12只健康大鼠组成空白对照组。
给药过程:7P组用生理盐水配置成所需浓度,给药体积为0.2ml/200g,灌胃给药;甘利欣注射液组尾静脉注射给药;空白对照组和模型组给予等容积生理盐水。大鼠间隔一天给药一次,连续给药1个月(共15次),期间,每周大鼠腹腔注射猪血清一次(0.3ml/200g)。给药结束后,称体重,眼眶采血后,分离血清,全自动生化分析仪测定丙氨酸氨基转换酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转换酶(AST)、总胆红素(TBIL)、碱性磷酸酶(AKP)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、球蛋白(G)、白球比(A/G)、血糖(GLU)。颈椎脱臼处死大鼠后,进行尸检,对肝脏组织进行病理组织学检查,根据病变由轻到重的程度标记为0分,0.5,1分,2分,3分,4分,累加所有分数,并计算出每组动物的均分(X±SD),分值越高提示病变程度越严重。
2.实验结果
实验结果如图7-9所示。异种血清造模组大鼠血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、总胆红素、总胆汁酸显著升高,总蛋白、白蛋白、白球比显著下降,表明异种血清可造成大鼠慢性肝损伤。多肽7P灌胃给药高、中剂量组能显著性改善慢性实验性肝损伤大鼠的血清生化指标(参见图7、8)。多肽7P对异种血清引起的大鼠慢性免疫性肝脏损伤的组织病理学检查表明,本实验复制的肝损伤模型主要表现为肝小叶内及门管区纤维组织增生,明显者增生的纤维组织互相连接,但尚未包挠、分隔肝小叶形成假小叶。肝细胞变性不明显,多数大鼠仅见个别肝细胞内出现少量脂滴空泡。7P灌胃给药高剂量组应用后能减轻肝脏纤维化程度,与模型组相比均有显著性差异(P<0.05)(参见图9)。
实施例4.7P对牛血清白蛋白(BSA)诱导的大鼠肾炎的保护作用
1.实验方案
实验分组及剂量:SD大鼠随机分为6组,即空白对照组、模型组、阳性药(地塞米松注射液)组(以地塞米松计为0.9mg/kg.天)、7P高剂量组(174μg/kg·天)、7P中剂量组(87μg/kg·天)、7P低剂量组(43.5μg/kg·天),每组10只大鼠。7P各剂量组均皮下注射给药,给药体积为0.1ml/100g体重;地塞米松注射液组腹腔注射给药,给药体积为0.1ml/100g体重。
给药过程:于实验前12天将牛血清白蛋白(BSA)按150mg/kg体重给模型组、阳性药(地塞米松注射液)组、7P高剂量组、7P中剂量组、和7P低剂量组大鼠腹腔注射1次来预免疫,在实验第1天、第12天再按300mg/kg体重腹腔注射各1次。空白对照组大鼠同时注射等容积的生理盐水代替。在实验第1天,阳性药(地塞米松注射液)组、7P高剂量组、7P中剂量组、和7P低剂量组隔天皮下注射给药地塞米松或7P一次,共给药15次;同时,空白对照组及模型组间隔一天皮下注射等体积生理盐水,共给药15次。末次给药24小时,大鼠先称体重,眼眶采血后,分离血清,按肌酐(Cre-S)肌氨酸氧化酶法检测试剂盒及尿素氮(BUN)UV-GLDH法检测试剂盒说明书测定肌酐及尿素氮。颈椎脱臼处死大鼠后,进行尸检,对肾脏组织用10%甲醛固定,石蜡包埋,切片,HE染色进行病理组织学检查。
2.实验结果
结果如图10-13所示。对牛血清白蛋白(BSA)诱导的大鼠肾炎影响的研究结果表明牛血清白蛋白造模组大鼠尿素氮(BUN)、肌酐(Cre-S)水平显著升高(P<0.01),表明牛血清白蛋白多次给药可造成大鼠肾损伤。7P高、中剂量组能显著性降低实验性肾炎大鼠尿素氮(BUN)、肌酐(Cre-S)(P<0.05或P<0.01)(参见图10、11)。病理组织学研究表明,本实验复制的肝损伤模型主要表现为肾小球体积增大,有核细胞数增多,肾小球呈分叶状,系膜区增宽,基质增多。其它病变包括间质有少量炎细胞浸润及纤维组织增生,个别大鼠局部肾小管轻度萎缩。7P各剂量组与动物模型组相比,病变程度有所减轻,其中高剂量组肾小球内有核细胞数及其它病变与模型组相比均有显著性差别。肾脏病变程度评分结果表明:7P高剂量组与模型组相比有统计学差异(P<0.01)(参见图12、13)。
实施例5.7P对同种大鼠肾皮质匀浆加弗氏完全佐剂建立的主动型Heymann’s肾炎(AHN)的保护作用
1.实验方案
取体重180-220g SD大鼠40只,雌雄各半,腹腔注射戊巴比妥钠麻醉,在无菌条件下开腹,结扎肾动脉,自结扎处向肾脏插管,剪断肾静脉,经插管用生理盐水反复冲洗肾脏,使之成灰白色,取下肾脏,取肾皮质用电动匀浆器磨成匀浆,每次取皮质匀浆35g,加弗氏完全佐剂70ml。置乳钵研匀。缓缓加入生理盐水140ml边加边磨,使乳化均匀完全。
取SD大鼠,随机抽取10只作正常对照组(正常组)外,随机抽取10只作佐剂对照组,大鼠腹腔注射弗氏不完全佐剂生理盐水乳化液,其余造模组大鼠腹腔注射上述同种大鼠肾皮质加弗氏完全佐剂液,每次2ml/100g体重,每两周注射1次,共造模12周,前后共注射7次。于造模第12周正常对照组及模型对照组各取5只大鼠作血浆肌酐、尿素氮及病理检查。模型经病理检查发生肾炎后模型动物开始分组给药。
模型动物随机分为5组,即模型组、阳性药(地塞米松注射液)组(以地塞米松计为0.9mg/kg.天)、7P高剂量组(174μg/kg·天)、7P中剂量组(87μg/kg·天)、7P低剂量组(43.5μg/kg·天),另外健康大鼠组成空白组,取每组10只大鼠。阳性药(地塞米松注射液)组、7P高剂量组、7P中剂量组、和7P低剂量组隔天皮下注射给药一次,共给药15次。空白组及模型组间隔一天皮下注射等体积生理盐水,共给药15次。末次给药24小时,大鼠先称体重,眼眶采血后,分离血清,按肌酐(Cre-S)肌氨酸氧化酶法检测试剂盒及尿素氮(BUN)UV-GLDH法检测试剂盒说明书测定肌酐及尿素氮。颈椎脱臼处死大鼠后,进行尸检,对肾脏组织用10%甲醛固定,石蜡包埋,切片,HE染色进行病理组织学检查。
2.实验结果
结果如图14-17所示。对同种大鼠肾皮质匀浆加弗氏完全佐剂建立的主动型Heymann’s肾炎(AHN)影响的研究结果表明同种大鼠肾皮质匀浆加弗氏完全佐剂造模组大鼠尿素氮(BUN)、肌酐(Cre-S)水平显著升高(P<0.01),表明同种大鼠肾皮质匀浆加弗氏完全佐剂多次给药可造成大鼠肾损伤。7P药物高、中剂量组能显著性降低实验性肾炎大鼠尿素氮(BUN)、肌酐(Cre-S)(P<0.05或P<0.01)(参见图14、15)。病理组织学研究表明,本实验复制的肝损伤模型主要表现为多数肾小球明显肿胀,肾小球毛细血管丛内细胞数明显增多,以内皮细胞增多为主,毛细血管壁明显增厚,并有纤维素样坏死,毛细血管扩张充血,肾小管上皮细胞严重混浊肿胀,有的肾小管上皮近乎嗜酸性坏死,管腔明显狭窄甚至闭塞,肾小管管腔可见不同类型管型。7P用药各剂量组与动物模型组相比,病变程度有所减轻,其中药物高剂量组病变肾小球明显改善,肾小球体积仅轻度肿大,内皮细胞增生不明显,肾小管上皮细胞混浊肿胀减轻,无肾小管管腔狭窄,病变肾小球数量也明显减少。肾脏病变程度评分结果表明:7P药物高剂量组与模型组相比有统计学差异(P<0.01)(参见图16、17)。
Claims (10)
1.用于预防或治疗肝损伤的经消化道给药的制剂,其包括7P或其衍生物和药学上可接受的载体。
2.7P或其衍生物在制备预防或治疗肝损伤的经消化道给药的药物中的应用。
3.预防或治疗肝损伤的方法,其包括向受试者经消化道给药有效量的7P或其衍生物。
4.预防或治疗肾炎的方法,其包括向受试者给药有效量的7P或其衍生物。
5.7P或其衍生物在制备预防或治疗肾炎的药物中的应用。
6.权利要求5所述的应用,其中肾炎包括血清白蛋白诱导的肾炎和主动型Heymann’s肾炎
7.前述任一权利要求所述的制剂、应用或方法,其中7P或其衍生物指如下式I所示的肽或其药学上可接受的盐或酯:
Xaa1-Gln-Xaa2-Xaa3-Thr-Ser-Gly-Xaa4 (式I)
其中,
Xaa1为缺失、Ala、Gly、Val、Leu或Ile,
Xaa2为Thr或Ser,
Xaa3为Tyr、Phe或Trp,而且
Xaa4为缺失、Ala、Gly、Val、Leu、Ile或Pro。
8.权利要求7所述的制剂、应用或方法,其中7P或其衍生物优选是7P,即序列为GQTYTSG的肽或其药学上可接受的盐或酯。
9.权利要求1-3之任一所述的制剂、应用或方法,其中经消化道给药包括口服、灌胃给药和灌肠给药,优选口服。
10.药剂盒,其包括,
(1)包含7P或其衍生物的容器;和
(2)指示7P或其衍生物经消化道给药预防或治疗肝损伤和/或指示7P或其衍生物给药预防或治疗肾炎的说明书。
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