CN101524344B - 为皮肤提供镇痛效果的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种组合物，其包含选自式I和式II的含胺化合物或其化妆品可接受的盐以及感觉阻断剂：
Figure D2009101281302A00011
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6羟烷基；其中，所述组合物能在施用于表现出瘙痒、疼痛、刺痛、烧灼感之类至少一种症状的皮肤区域时提供镇痛效果。

Description

为皮肤提供镇痛效果的组合物
技术领域
本发明涉及包括含胺化合物和感觉阻断剂的组合物，将所述组合物施用于表现出瘙痒、疼痛、刺痛、烧灼感之类症状的皮肤区域时能为皮肤提供镇痛效果。 
背景技术
湿疹、牛皮癣、粉刺、红斑痤疮、接触刺激性皮炎、特应性皮炎、过敏性皮炎、日光诱发性皮肤病和干皮病都是会引起皮肤瘙痒、疼痛、刺痛和/或烧灼感的病症。多年来使用者依赖于镇痛剂治疗这些病症。镇痛剂能减轻感觉神经的感觉，例如疼痛、瘙痒、刺痛和烧灼感，却不会导致意识丧失。镇痛剂有时称为镇痛药。在处方药和柜台药方面有多种不同的镇痛药。镇痛药的例子包括阿司匹林、醋氨酚、布洛芬、萘普生、COX-2抑制剂塞来昔布、以及包括吗啡、羟二氢可待因酮和二氢可待因酮的麻醉药。 
局部镇痛剂也称为反刺激剂。这个名称起源于这些药剂通过扩张皮肤血管使皮肤变红、产生温暖抚慰感觉的作用。术语“反刺激剂”指利用感觉神经末梢的刺激改变或抵消由相同神经控制的下方肌肉或关节的疼痛，局部镇痛剂的例子包括辣椒素、辣椒油树脂、水杨酸胆碱、水杨酸乙酯、水杨酸乙二醇酯、水杨酸甲酯、薄荷醇、水杨酸、和松节油。虽然镇痛剂能有效减轻刺激，但是一些镇痛剂具有不利的副作用。例如，一些镇痛剂会减缓使用者心律。其他镇痛剂因为皮肤渗透性问题而难以局部递送。仍然需要能为皮肤提供镇痛效果而不需要使用常规镇痛材料的组合物，从而减轻或降低皮肤的瘙痒、疼痛、刺痛和/或灼烧感，同时避免使用常规镇痛材料。 
发明内容
本发明提供一种组合物，所述组合物包含选自式I或式II的含胺化合物或其化妆品可接受的盐以及感觉阻断剂： 
Figure G2009101281302D00021
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6羟烷基；其中，在没有常规镇痛材料的情况下，含胺化合物和感觉阻断剂的含量能在施用于表现出瘙痒、疼痛、刺痛、烧灼感之类症状的皮肤区域时有效提供镇痛效果。 
本发明的组合物包含选自式I或式II的含胺化合物或其化妆品可接受的盐： 
Figure G2009101281302D00022
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6羟烷基。在一个实施方式中，本发明的组合物包括至少一种式I的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自选自C1-C3烷基和C1-C3链烷醇。在一个进一步的实施方式中，式I的R1、R2、R3和R4中至少一个是带有至少一个羟基的C2-C3链烷醇基。式I化合物的例子包括但并不限于以下化合物、它们的对映体、或它们的非对映异构体：N，N，N′，N′-四(2-羟丙基)乙二胺(THPED)、N，N，N′，N′-四(2-羟乙基)乙二胺(THEED)、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(TEMED)，这三种化合物的 结构如下所示。 
Figure G2009101281302D00031
式II化合物的例子包括但并不限于三[2-(异丙基氨基)乙基]胺、它的对映体、或它的非对映异构体，该化合物的结构如下所示。 
Figure G2009101281302D00032
三[2-(异丙基氨基)乙基]胺 
美国专利2697118中描述了从乙二胺与1，2-环氧丙烷的反应合成N，N，N′，N′-四(2-羟丙基)乙二胺。 
本发明的含胺化合物还可以化妆品可接受的盐形式存在。用于药物中时，本发明化合物的盐是指非毒性的“化妆品可接受的盐”或化妆品可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。化妆品可接受的酸性/阴离子盐包括但并不限于：乙 酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、月桂酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、溴化甲烷、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、多聚半乳糖醛酸、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐和三乙碘化物。化妆品可接受的碱性/阳离子盐包括但并不限于以下物质的盐：铝、卞星、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、锂、镁、甲基葡胺、钾、普鲁卡因、钠和锌。但是，制备根据本发明的组合物时还可以使用其他盐。有机或无机酸还包括但并不限于：氢碘酸、高氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羟乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。所述组合物中含胺化合物的含量为组合物重量的约0.75-10％，例如0.75-2％。 
本发明组合物还包括感觉阻断剂。感觉阻断剂指与含胺化合物组合施用于表现出瘙痒、疼痛、刺痛、灼烧感之类至少一种症状的皮肤区域时能为给予所述组合物的皮肤症状区域提供钾离子从而提供本文所述镇痛效果的试剂。通过在皮肤区域局部给予含钾离子的组合物或者通过在皮肤区域局部给予包括感觉阻断剂、能够在给予区域产生钾离子的组合物，可以将钾离子直接递送至所述区域。这些试剂可以选自钾盐和钾通道激动剂。可以使用钾盐将钾离子递送至表现出症状的皮肤位置，而钾通道激动剂使得能够在表现出症状的皮肤位置产生钾离子。 
本发明组合物包含的感觉阻断剂含量能有效地为皮肤提供镇痛效果而不需要常规镇痛材料。在确定这种对皮肤的镇痛效果时，采用Liebel等，ArchDermatol Res.298：191-199，2006中列出的已知方法。具体地说，如本文实施例中所述检查擦伤抑制百分率和耳部水肿抑制百分率。本发明组合物能有效提供至少约25％的耳部水肿抑制，或者至少约为30％。在某些实施方式中，所述组合物提供大于约40％的耳部水肿抑制。另外，根据所采用的测试方法，本发明的某些实施方式提供大于约50％、或者大于约60％的擦伤抑制。 
对于钾盐的情况，本发明组合物中钾盐的含量能有效提供占组合物重量约0.15-10％的钾离子，例如约0.20-2％。合适的钾盐包括但并不限于乳酸钾、溴化钾、碳酸钾、氯酸钾、氯化钾、铬酸钾、氰化钾、重铬酸钾、碘化钾、硝酸钾、硫酸钾、焦磷酸钾、氟硅酸钾和酒石酸钾钠。 
合适的钾通道激动剂包括但并不限于以下各种化学试剂，例如米诺地尔、吡那地尔、二氮嗪、克罗卡林、尼可地尔和阿普卡林。(参见Lawson.，2000；Takano等，2004，以及Biochemical Targets of Plant Bioactive Compound(植物生物活性化合物的生化靶点)，Polya.，2003的表4.3重列出的那些。)本发明组合物可以包括占组合物重量约0.25-10重量％的钾通道激动剂，或约为0.25-2重量％。虽然不希望受限于以下内容，但是钾通道激动剂引发细胞中的钾流出。这产生一种超极化状态，限制钙回到细胞中并且抑制细胞兴奋性。钾通道激动剂还通过降低神经原兴奋性和干扰神经传递从而作用于神经。瘙痒、疼痛、刺痛和灼烧感通过无髓鞘的C-纤维之类的感觉神经原传递。因此，钾通道激动剂对神经传递的作用抑制了这些感觉神经的感觉。 
本发明组合物通过本领域技术人员众所周知的标准技术制备。如果所述组合物包括超过一种物相，则一般要分别制备不同物相，类似物相分类的材料可以任何顺序添加。然后通过剧烈搅拌将两种物相组合，形成多相体系，例如乳液或分散体。配方中任何具有高挥发性或者容易在高温水解的成分通常要在温和搅拌下添加至混合后的不同物相中。本发明组合物可通过提供镇痛效果用于减轻或降低皮肤的瘙痒、疼痛、刺痛和/或灼烧感症状。镇痛效果指所述组合物在施用于遭受瘙痒、疼痛、刺痛或灼烧感中至少一种症状的皮肤区域时能够减轻或降低这些症状，这种效果类似于已知镇痛组合物所提供的减轻或降低这些症状的效果，但是本发明组合物没有已知镇痛组合物的负面副作用。所述组合物局部施用于表现出这些症状的皮肤。如本文所用，“局部施用”表示直接涂抹或铺展在外皮上，例如用手或者用拭巾、泡沫、滚筒或喷雾器之类的施涂器施用。如本文所用，“化妆品可接受的”指该术语描述的产品、化合物或组合物适合用于接触哺乳动物组织(例如皮肤或毛发)而没有过分毒性、不适应性、不稳定性、刺激性、变态反应等。该术语并非意图限制其所描述的化合物/产品/组合物只能用作化妆品，例如，所述成分/产品可以用作药品。如本文所用，“局部赋形剂”指一种或多种适合于向哺乳动物局部给予的相容性固体或液体填料稀释剂。局部赋形剂的例子包括但并不限于水、蜡、油、润肤剂、乳化剂、增稠剂、胶凝剂、以及它们的混合物。 
本发明组合物可以作为适合于局部施用至皮肤的制剂提供。所述组合物可以包括化妆品可接受的局部赋形剂。化妆品可接受的局部赋形剂可以占所述组合物重量的约50-99.99％，例如约80-95重量％。所述组合物可以制成各种产品类型，包括但并不限于固体和液体组合物，例如洗剂、乳霜、凝胶、膏棒、喷雾剂、剃须乳霜、软膏、清洁洗液和固体块、香波、糊剂、粉末、起泡剂、剃须乳霜和拭巾。这些产品类型可以包括多种化妆品可接受的局部赋形剂，包括但并不限于溶液、乳液(例如微米乳液和纳米乳液)、凝胶、固体和类脂体。以下是这些赋形剂的非限制性例子。本领域技术人员可以配制其他赋形剂。 
本发明组合物可以作为溶液配制。溶液通常包括水性溶剂，例如约50-99.99％、或约90-99％的化妆品可接受的水性溶剂。本发明的局部组合物可以作为包含润肤剂的溶液配制。这些组合物优选包含约2-50％的润肤剂。如本文所用，“润肤剂”指用于防止或减轻皮肤干燥以及保护皮肤的材料。已知多种合适的润肤剂，本文可以使用。参见International Cosmetic Ingredient Dictionaryand Handbook(国际化妆品成分字典和手册)，Wenninger和McEwen编辑，第1656-61、1626、和1654-55页(美容品、化妆品和香料协会(The Cosmetic，Toiletry，and Fragrance Assoc.)，华盛顿特区，第7版，1997)(以下称为“INCI手册”)。 
可以由这种溶液制造洗剂。洗剂通常包含约1-20％、例如约5-10％的润肤剂和约50-90％、例如约60-80％的水。 
可以由溶液制造的另一种产品是乳霜。乳霜通常包含约5-50％、例如约10-20％的润肤剂和约45-85％、例如约50-75％的水。 
可以由溶液配制的另一种产品是软膏。软膏可以包含动物或植物油或者半固体碳氢化合物的简单基质。软膏可以包含约2-10％的润肤剂加上约0.1-2％的增稠剂。适用于本文的增稠剂或粘性提高剂的更完整说明参见INCI手册第1693-1697页。 
本发明组合物可以作为乳液配制。如果赋形剂是乳液，则赋形剂的约1-10％、例如约2-5％是乳化剂。乳化剂可以是非离子性的、阴离子性或阳离子性的。例如INCI手册第1673-1686页中揭示了合适的乳化剂。 
洗剂和乳霜可以作为乳液配制。典型的这些洗剂包含约0.5-5％的乳化剂。这些乳霜通常包含约1-20％、例如约5-10％的润肤剂；约20-80％、例如约30-70％的水；以及约1-10％、例如约2-5％的乳化剂。 
水包油型和油包水型简单乳液护肤制剂(例如洗剂和乳霜)是化妆品领域中众所周知的，可用于本发明中。多相乳液组合物(例如水包油包水型)也可用于本发明中。一般来说，这些单相或多相乳液包含水、润肤剂和乳化剂作为基本成分。 
本发明组合物还可以作为凝胶配制，例如使用合适胶凝剂的水性凝胶。用于水性凝胶的合适胶凝剂包括但并不限于天然树胶、丙烯酸和丙烯酸酯聚合物和共聚物、以及纤维素衍生物，例如羟甲基纤维素和羟丙基纤维素。用于油(例如矿物油)的合适胶凝剂包括但并不限于氢化丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物和氢化乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物。这些凝胶通常包含约0.1-5重量％的这些胶凝剂。 
本发明组合物还可以配制成固体制剂，例如基于蜡的膏棒、皂块组合物、粉末、或含粉末的拭巾。 
除了上述组分之外，本发明组合物可以包含以本领域已确定水平常规用于皮肤、毛发和指甲用组合物中的多种另外的油溶性材料和/或水溶性材料。 
所述组合物可以一天施用一次或多次，例如一天两次。用量根据以下因素变化：最终使用者的年龄和身体条件，治疗持续时间，所用特定化合物、产物或组合物，所用具体化妆品可接受的赋形剂等。以下描述若干例子。本发明不应限于这些例子的具体情况。 
具体实施方式
实施例1-抗擦伤化合物48/80 
化合物48/80是购自美国圣路易斯的西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)的产品。 
使用Albino雄性CD-1小鼠，7-9周龄。根据已知方法进行测试(参见Liebel等，Arch Dermatol Res.298：191-199，2006)。按照表1所示浓度在100％乙醇中制备测试剂，在剃去体毛的背部皮肤上局部施用50微升，保持30分钟，然后引入擦伤(每个治疗组8只小鼠)。然后向背部区域真皮内注射化合物48/80(50微克/50微升：重量/体积)，然后对擦伤计数30分钟。结果如表1所示。 
表1 
Figure DEST_PATH_GSB00000468407900021
抑制％＝((未治疗组的擦伤数-治疗组的擦伤数)/未治疗组的擦伤数)×100 
乳酸钾和四羟丙基乙二胺的组合在这个模型中高度有效。相比之下，单独的等水平钾离子或四羟丙基乙二胺表现出非常差的抑制率直至抑制率为零。 
这些结果证明，适当量钾离子(通过乳酸钾递送)和四羟丙基乙二胺的组合协同地产生减轻擦伤的镇痛效果，因此可以预期这种组合能防止和/或治疗瘙痒、疼痛、刺痛和/或灼烧感。 
实施例2 
感觉神经炎症(也称为神经性炎症)是一类由皮肤中感觉神经活化触发的炎症。某些作用于辣椒素受体的天然物质导致感觉神经(C-纤维)释放出炎性神经肽。在小鼠皮肤中，施用辣椒素受体活化剂(例如辣椒素或树胶脂毒素(resiniferatoxin，RTX))之后迅速产生水肿反应。抑制对感觉神经刺激的反应的化合物能够用于局部受刺激皮肤的局部镇痛、瘙痒或刺痛抑制剂或抚慰剂。 
使用Albino雄性CD-1小鼠，7-9周龄。根据已知方法在小鼠耳部引起神经性炎症(参见Liebel等，Arch Dermatol Res.298：191-199，2006)。向左耳施用在丙酮中制备的20微升体积的树胶脂毒素(0.05％)(每个治疗组7只小鼠)。不对右耳进行治疗。在70％乙醇/30％丙二醇赋形剂中制备测试剂，在树胶脂毒素刺激之后立刻向左耳施用(20微升)。将使用治疗剂的情况与只用树胶脂刺激的情况进行比较，计算抑制率。从耳朵重量增加受到抑制的情况可知，这些化合物具有抗神经性炎症的效果。结果如表2中所示。 
表2 
  治疗剂   局部剂量，重量/体积％  耳部水肿抑制％*
  利多卡因   0.5   28.7
  四羟丙基乙二胺   1   4.04
  三[2-(异丙基氨基)乙基]胺   0.5   13.62
  钾离子(作为1％乳酸钾递送)   0.206   13.52
  钾离子(作为1％乳酸钾递送)+  四羟丙基乙二胺   0.206+1   43.83
  钾离子(作为1％乳酸钾递送)+  三[2-(异丙基氨基)乙基]胺   0.206+0.5   48.83
*抑制％＝((未治疗组的活体解剖重量-治疗组的活体解剖重量)/未治疗组的 活体解剖重量)*100 
各自单独使用乳酸钾、或四羟丙基乙二胺、或三[2-(异丙基氨基)乙基]胺无法明显抑制对树胶脂毒素的神经性炎性反应。但是，乳酸钾和四羟丙基乙二胺或三[2-(异丙基氨基)乙基]胺的组合能够显著抑制对树胶脂毒素的神经性炎性反应。乳酸钾和四羟丙基乙二胺或三[2-(异丙基氨基)乙基]胺的组合在这个模型中高度有效。相比之下，虽然已知的镇痛化合物利多卡因(Morgan M andRVUSSELL WJ.Br J Anaesth.197547：586-591，1975)也具有活性，但是本发明的组合明显比单独使用0.5％利多卡因更有效。这些结果一起证明，钾离子(在具体实施例中是通过乳酸钾递送)和四羟丙基乙二胺或三[2-(异丙基氨基)乙基]胺的组合在减轻神经性炎症方面能产生镇痛效果，因此预期能够防止和/或治疗瘙痒、疼痛、刺痛和/或灼烧感。 
实施例3 
如实施例2中所述，在树胶脂毒素神经性炎症模型中评价不同离子的氯化物对小鼠的作用。结果如表3中所示。 
表3 
 治疗剂   局部剂量，重量/体积％   耳部水肿的抑制％*
 钾离子(作为1％氯化钾递送)   0.524   9.98
 钾离子(作为1％氯化钾递 送)+四羟丙基乙二胺   0.524+1   45.89
 氯化钠   1   7.06
 氯化钠+四羟丙基乙二胺   1+1   6.01
 氯化钙   1   -3.24
 氯化钙+四羟丙基乙二胺   1+1   15.17
*抑制％＝((未治疗组的活体解剖重量-治疗组的活体解剖重量)/未治疗组的活体解剖重量)×100 
氯化钾和四羟丙基乙二胺的组合在这个模型中高度有效。相比之下，氯化钠和氯化钙与四羟丙基乙二胺组合时表现出很差的神经性炎症抑制。 
实施例4 
如实施例2中所述在树胶脂毒素神经性炎症模型中研究不同的钾盐对小鼠的作用。结果如表4中所示。 
表4 
 治疗剂  局部剂量，重量/体积％   耳部水肿抑制％*
 钾离子(作为1％乙酸钾递送)   0.398   -2.89
 钾离子(作为1％乙酸钾递 送)+四羟丙基乙二胺   0.398+1   33.30
 钾离子(作为1％碳酸钾递送)   0.283   4.52
 碳酸钾+四羟丙基乙二胺   0.283+1   33.55
 钾离子(作为1％氯化钾递送)   0.524   9.98
 钾离子(作为1％氯化钾递 送)+四羟丙基乙二胺   0.524+1   45.89
 乳酸钾   0.206   13.52
 乳酸钾+四羟丙基乙二胺   0.206+1   43.83
*抑制％＝((未治疗组的活体解剖重量-治疗组的活体解剖重量)/未治疗组的活体解剖重量)×100 
四羟丙基乙二胺与所测试任何钾盐的组合都能对引起的神经性炎症提供抑制。单独使用钾盐时对神经性炎症的活性非常弱直至没有活性。所以这些结果证明各种钾盐与四羟丙基乙二胺组合时在减轻神经性炎症方面产生镇痛效果，因此预期能够防止和/或治疗瘙痒、疼痛、刺痛和/或灼烧感。 
实施例5 
按照表5中列出的成分制备包含乳酸钾和四羟丙基乙二胺的局部制剂用于测试。 
表5 
  成分商品名   占制剂的重量％
  纯化水   68.5
  EleFac I-205   6
  DMS浓缩普罗波尔N03031(DMS Concentrate  Probiol N03031)(Kuhs公司)   3.8
  甘油   3
  DC 9566硅酮弹性体   3
  己二醇   2.5
  D-泛酰醇，USP   2
  奥里蜡(Oliwax)   2
  贝塔芬BP-20(Betafin BP-20)   1.5
  高级保湿复合物   1.5
  PURASAL HiPure P(乳酸钾)   1
[0063] 
 DC 200液(DC 200Fluid 50cst)   1
 克罗德科C-95(Crodacol C-95)   1
 四羟丙基乙二胺(Neutrol TE)   1
 卡波泊尔U10(Carbopol Ultrez 10)   0.75
 氢氧化钠，20％   0.7
 尼泊金M(Nipagin M)   0.3
 维尔烯NA(Versene NA)   0.2
 凯曲1000(Keltrol 1000)   0.15
 尼泊索M(Nipasol M)   0.1
    100
实施例6 
如实施例2中所述在树胶脂毒素神经性炎症模型中测试实施例5中制备的制剂对小鼠的作用。结果如表6中所示。 
表6 
  治疗剂   局部剂量，重量/体积％   耳部水肿的抑制％*
  安慰剂   0   1.22
  钾离子(作为1％乳酸钾递送)+  四羟丙基乙二胺制剂   0.206+1   30.18
*抑制％＝((未治疗组的活体解剖重量-治疗组的活体解剖重量)/未治疗组的活体解剖重量)×100 
这些结果证明，乳酸钾与四羟丙基乙二胺组合时在减轻神经性炎症方面产生镇痛效果，因此预期能够防止和/或治疗瘙痒、疼痛、刺痛和/或灼烧感。 
实施例7 
对30名通过Hanifin和Rajka标准确定患有轻度至中度特应性皮炎的健康成人对象进行无偏受控的临床应用试验，评价包含乳酸钾和四羟丙基乙二胺的制剂的耐药量和效果。这些对象还患有与其特应性皮炎相关的瘙痒。以临床和对象自估的瘙痒感觉为基线，记录施用制剂一小时后以及单次施用24小时之后的瘙痒感觉。结果如表7中所示。 
表7 
  治疗剂   时间点*   临床评估得分**  自估得分***
  钾离子(作为1％乳酸  钾递送)+四羟丙基乙  二胺制剂   基线   1.94   3.75
[0074] 
    1小时之后   0.00   -
    24小时之后   0.39   6.18
*单次施用制剂之后的时间 
**(0＝无瘙痒，1＝轻度瘙痒，2＝中度瘙痒，3＝重度瘙痒) 
***(10分制标准，1＝非常痒，10＝根本不痒) 
单次施用包含乳酸钾和四羟丙基乙二胺的制剂就能够使因为特应性皮炎感觉皮肤瘙痒的对象的瘙痒感觉减轻的时间延长。这些结果证明，乳酸钾和四羟丙基乙二胺在减轻瘙痒方面产生镇痛效果，因此预期能够防止和/或治疗瘙痒、疼痛、刺痛和/或灼烧感。 
实施例8：钾通道激动剂通过化合物48/80对抗擦伤 
使用Albino雄性CD-1小鼠，7-9周龄。根据已知方法进行测试(参见Liebel等，Arch Dermatol Res.298：191-199，2006)。在100％乙醇中制备测试剂，向剃去体毛的背部皮肤局部施用50微升，保持30分钟，然后引起擦伤(每个治疗组8只小鼠)。然后向背部区域真皮内注射化合物48/80(50微克/50微升，重量/体积)，然后对擦伤计数30分钟。 
表8 
  治疗剂   局部剂量，重量/体积％   擦伤抑制％*
  四羟丙基乙二胺   1   9.39
  米诺地尔   1   8.42
  米诺地尔+四羟丙基乙二胺   1+1   51.74
  米诺地尔+四羟丙基乙二胺   0.5+1   46.05
  米诺地尔+四羟丙基乙二胺   0.25+1   1.80
  吡那地尔   1   17.03
  吡那地尔+四羟丙基乙二胺   1+1   80.44
  吡那地尔+四羟丙基乙二胺   0.25+1   28.53
*抑制％＝((未治疗组的擦伤数-治疗组的擦伤数)/未治疗组的擦伤数)×100 
这些结果证明，钾通道激动剂与四羟丙基乙二胺组合时在减轻擦伤方面产生协同的镇痛效果，因此预期能够防止和/或治疗瘙痒、疼痛、刺痛和/或灼烧感。 

Claims (4)

1.一种组合物，其包含：
0.75-10重量％的选自式I和式II的含胺化合物或其化妆品可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6羟烷基；和
感觉阻断剂，所述感觉阻断剂是钾盐，所述钾盐的含量能有效提供占组合物重量0.20-2％的钾离子；
其中，所述含胺化合物和所述感觉阻断剂以这样的有效量存在：在施用于皮肤时为皮肤提供镇痛效果。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述含胺化合物选自：四羟丙基乙二胺和三[2-(异丙基氨基)乙基]胺，钾盐选自：乳酸钾、溴化钾、碳酸钾、氯酸钾、氯化钾、铬酸钾、氰化钾、重铬酸钾、碘化钾、硝酸钾、硫酸钾、焦磷酸钾、氟硅酸钾、和酒石酸钾钠。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物提供至少50％的擦伤抑制。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述含胺化合物是四羟丙基乙二胺。
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