CN101514193B - 呋喃取代的二氧代环丁烯的合成 - Google Patents

呋喃取代的二氧代环丁烯的合成 Download PDF

Info

Publication number
CN101514193B
CN101514193B CN2008101738953A CN200810173895A CN101514193B CN 101514193 B CN101514193 B CN 101514193B CN 2008101738953 A CN2008101738953 A CN 2008101738953A CN 200810173895 A CN200810173895 A CN 200810173895A CN 101514193 B CN101514193 B CN 101514193B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
acid
group
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2008101738953A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101514193A (zh
Inventor
殷建国
傅小勇
S·张
T·L·麦卡利斯特
A·S·金-米德
J·L·温特尔斯
A·苏德哈卡
D·P·舒马赫尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of CN101514193A publication Critical patent/CN101514193A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101514193B publication Critical patent/CN101514193B/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

Abstract

本发明公开由式(II)、(Q)和(XI)或(XII)(II)化合物制备式(I)化合物的方法，其中A选自Br、Cl和I(优选Br)；R代表(C1-C10)烷基。本发明还公开了用所述公开方法制备的中间体化合物。

Description

呋喃取代的二氧代环丁烯的合成
本申请是申请日为2004年4月16日、申请号为PCT/US2004/011882、发明名称为“合成2-羟基-N，N-二甲基-3-[[2-[[1(R)-(5-甲基-2-呋喃基)丙基]氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]氨基]苯甲酰胺”的国际专利申请进入中国的中国专利申请的分案申请，该中国专利申请的申请号为200480016522.5、发明名称为“合成2-羟基-N，N-二甲基-3-[[2-[[1(R)-(5-甲基-2-呋喃基)丙基]氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]氨基]苯甲酰胺”。 
发明领域 
本发明公开合成2-羟基-N，N-二甲基-3-[[2-[[1(R)-(5-甲基-2-呋喃基)丙基]氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]氨基]苯甲酰胺的方法。 
发明背景 
2-羟基-N，N-二甲基-3-[[2-[[1(R)-(5-甲基-2-呋喃基)丙基]氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]氨基]苯甲酰胺(式I化合物)： 
Figure DEST_PATH_G200810173895301D00011
在美国专利申请序列号10/122,841(2002年4月15日提交，现已放弃)，10/208,412(2002年7月30日提交)和10/241,326(2002年9月11日)中公开，各公开内容通过引用结合到本文中。式I化合物还在WO02/083624(2002年4月15日提交，2002年10月24公开)中公开。 
式I化合物可用于治疗CXC趋化因子介导的疾病(chemokine-mediated diseases)。趋化因子是多种细胞释放的趋化细胞因子，这些细胞吸引巨嗜细胞、T-细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞和内皮细胞至炎症和肿瘤生长的部位。CXC-趋化因子包括白细胞介素-8(IL-8)、嗜中性白细胞活化蛋白(NAP-1)、嗜中性白细胞活化蛋白-2(NAP-2)、GROα、GROβ、GROγ、ENA-78、GCP-2、IP-10、MIG以及PF4。 
仍然需要能在CXC-趋化因子受体上调节活性的化合物。例如与产生IL-8(它决定进入炎症部位和肿瘤生长的嗜中性粒细胞和T-细胞亚型)的有关病症将得益于为IL-8受体结合抑制剂的化合物。 
鉴于与CXC-趋化因子受体结合的拮抗剂的重要性，制备此类拮抗剂的新方法始终有意义。 
发明概述
本发明涉及用式II、Q和XI或XII化合物： 
Figure G2008101738953D00021
和 
Figure G2008101738953D00022
或
Figure G2008101738953D00023
其中A选自Br、Cl和I(优选Br)，而R代表(C1-C10)烷基，制备式I化合物的方法。
Figure G2008101738953D00031
本发明还涉及用式II和Q化合物： 
Figure G2008101738953D00032
其中A选自Br、Cl和I(优选Br)，而R代表(C1-C10)烷基，制备式V化合物的方法： 
Figure G2008101738953D00033
本发明还涉及用式III化合物： 
制备式XI或XII化合物的方法。 
Figure G2008101738953D00035
或
本发明还涉及用式II化合物：
其中A选自Br、Cl和I(优选Br)，制备式IV化合物的方法： 
Figure G2008101738953D00042
本发明还涉及由式II化合物： 
其中A选自Br、Cl和I(优选Br)，制备式IV(i)化合物的方法。 
Figure G2008101738953D00044
本发明还涉及用式Q和XI，或Q和XII化合物： 
Figure G2008101738953D00045
和
Figure G2008101738953D00046
或
制备式XIII化合物的方法：
Figure G2008101738953D00051
本发明还涉及在本发明的方法中制备的下式中间体化合物。 
本发明还涉及在本发明的方法中制备的下式中间体化合物。 
Figure G2008101738953D00053
本发明还涉及在本发明的方法中制备的下式中间体化合物。 
本发明还涉及在本发明的方法中制备的下式中间体化合物。 
Figure G2008101738953D00055
本发明还涉及在本发明的方法中制备的下式中间体化合物。
Figure G2008101738953D00061
本发明还涉及在本发明的方法中制备的下式中间体化合物。 
Figure G2008101738953D00062
本发明还涉及在本发明的方法中制备的下式中间体化合物。 
Figure G2008101738953D00063
本发明还涉及在本发明的方法中制备的下式中间体化合物。 
Figure G2008101738953D00064
本发明的制备式I化合物的方法有几个优点：5-溴-3-硝基水杨酸容易得到并且便宜、无需分离不稳定的还原中间体式IV(i)化合物、因为不涉及柱层析，更容易纯化式XI化合物，以及化合物XI的盐形成提高了胺的手性纯度。 
发明描述
除另有所指外，本文中使用的以下术语具有以下含义： 
＂g＂＝克 
＂HPLC＂＝高效液相色谱 
＂DBU＂＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯： 
＂DMAP＂＝4-二甲基氨基吡啶
＂DME＂＝甲醚 
＂DMF＂＝N，N-二甲基甲酰胺 
＂DMSO＂＝二甲基磺酸 
＂MHz＂＝兆赫 
＂mL＂＝毫升 
＂Mp＂＝熔点 
＂NMR＂＝核磁共振谱 
＂THF＂＝四氢呋喃 
＂TMS＂＝三甲基甲硅烷基 
＂TMSOTF＂＝三甲基甲硅烷基-O-三氟甲磺酸酯 
＂TBME＂＝叔丁基甲基醚 
“烷基”表示可以是直链或支链的脂族烃基，链上含约1至约20个碳原子。优选的烷基链上含有约1至约12个碳原子。更优选的烷基链上含有约1至约6个碳原子。支链表示一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基与直链烷基连接。“低级烷基”表示链上具有约1至约6个碳原子的基团，它可以是直链或支链。术语“取代的烷基”表示被一个或多个独立选自以下的取代基取代的烷基：卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。适宜烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。 
“链烯基”表示是可含至少一个碳-碳双键的直链或支链脂族烃基，链上含有约2至约15个碳原子。优选的链烯基链上具有约2至约12个碳原子，更优选链上含有约2至约6个碳原子。支链表示与直链链烯基连接的一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基。“低级链烯基”链上具有约2至约6个碳原子，它可以是直链或支链。术语“取代的链烯基”表示各自被独立选自以下的一个或多个取代基取代的链烯基：卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基和烷氧基。适宜的链 烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。 
“炔基”表示是可含至少一个碳-碳三键的直链或支链脂族烃基，链上含有约2至约15个碳原子。优选的炔基链上具有约2至约12个碳原子，更优选链上含有约2至约4个碳原子。支链表示与直链炔基连接的一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基。“低级炔基”表示链上具有约2至约6个碳原子，它可以是直链或支链。适宜炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正-戊炔基和癸炔基。术语“取代的炔基”表示被独立选自烷基、芳基和环烷基的一个或多个取代基取代的炔基。 
“芳基”表示含约6至约14个碳原子，优选约6至约10个碳原子的芳族单环或多环系。芳基可任选被一个或多个可相同或不同的本文中定义的“环系取代基”取代。适宜芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。 
“杂芳基”表示含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环系，其中一个或多个环原子是非碳元素例如单独或结合的氮、氧或硫。优选的杂芳基含约5至约6个环原子。“杂芳基”可任选被一个或多个可相同或不同的本文中定义的“环系取代基”取代。杂芳基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂表示至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子出现。可任选杂芳基的氮原子氧化为相应的N-氧化物。适宜杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并吖吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“芳烷基”表示芳基-烷基基团，其中所述芳基和烷基同前所述。优选的芳烷基包含低级烷基。适宜芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。通过烷基与母体部分成键。 
“烷芳基”表示烷基-芳基-基团，其中所述烷基和芳基同前所述。优选的烷芳基包含低级烷基。适宜烷芳基的非限制性实例包括邻-甲苯基、对-甲苯基和二甲苯基。通过芳基与母体部分成键。 
“环烷基”表示含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子的非芳族单环或多环环系。优选的环烷基环含约5至约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个可相同或不同的本文中定义的“环系取代基”取代。适宜的单环状环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适宜的多环状环烷基的非限制性实例包括1-萘烷、降冰片烷基(norbornyl)、金刚烷基等。 
“卤代”表示氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。优选氟代基、氯代基或溴代基，而更优选氟代基和氯代基。 
“卤素”表示氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴，而更优选优选氟和氯。 
“环系取代基”表示与芳族或非芳环系连接的取代基，例如它置换环系上的可用的氢。环系取代基各自独立选自：芳基、杂芳基、芳烷基、烷芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2各自独立选自氢、烷基、芳基和芳烷基。 
“环烯基”表示含约3至约10个碳原子，优选含约5至约10碳个原子的非芳族单环状或多环状环系，所述环系含至少一个碳-碳双键。优选的环烯基环含约5至约7个环原子。环烯基可任选被一个或 多个“环系取代基”取代，环系取代基可以相同或不同，定义同上。适宜的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。适宜的多环环烯基的非限制性实例是降冰片烯基。 
“杂环烯基”表示含约3至约10个环原子，优选含约5至约10个环原子的非芳族单环或多环环系，其中环系中的一个或多个原子为除碳以外的元素例如单独或联合的氮、氧或硫原子，所述环系含至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。在环系中不存在相邻氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环含约5至约6个环原子。杂环烯基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂表示至少分别存在作为环原子的氮、氧或硫原子。杂环烯基可任选被一个或多个环系取代基取代，其中“环系取代基”定义同上。杂环烯基的氮或硫原子可任选氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适宜的单环状氮杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。适宜的氧杂环烯基的非限制性实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基等。适宜的多环氧杂环烯基的非限制性实例是7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。适宜的单环硫杂环烯基环的非限制性实例包括二氢噻吩基、二氢噻喃基等。 
“杂环基”表示含约3至约10个环原子，优选含约5至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系，其中环系中的一个或多个原子是非碳元素，例如单独或联合的氮、氧或硫。在该环系中不存在相邻氧和/或硫原子。优选的杂环基含约5至约6个环原子。杂环基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂表示至少分别存在作为环原子的氮、氧或硫原子。杂环基可任选被一个或多个“环系取代基”取代，环系取代基可以相同或不同，定义同本文。所述杂环基的氮或硫原子可任选氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适宜的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢 噻吩基、四氢噻喃基等。 
“芳烯基”表示芳基-链烯基-基团，其中芳基和链烯基同前所述。优选的芳烯基含低级链烯基。适宜的芳烯基的非限制性实例包括2-苯乙烯基和2-萘乙烯基。通过链烯基与母体部分结合。 
“杂芳烷基”表示杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基同前所述。优选的杂芳烷基含低级烷基。适宜的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体部分结合。 
“杂芳烯基”表示杂芳基-链烯基-基团，其中杂芳基和链烯基同前所述。优选的杂芳烯基含低级链烯基。适宜的杂芳烯基的非限制性实例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。通过链烯基与母体部分结合。 
“羟基烷基”表示HO-烷基-基团，其中烷基同前所述。优选的羟基烷基含低级烷基。适宜的羟基烷基的非限制性实例包括羟甲基和2-羟乙基。 
“酰基”表示H-C(O)-、烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-或环炔基-C(O)-基团，其中各基团同前所述。通过羰基与母体部分结合。优选的酰基含低级烷基。适宜的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和环己酰基。 
“芳酰基”表示芳基-C(O)-基团，其中芳基同前所述。通过羰基与母体部分结合。适宜的基团的非限制性实例包括苯甲酰基、1-和2-萘甲酰基。 
“烷氧基”表示烷基-O-基团，其中烷基同前所述。适宜的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。通过醚氧与母体部分结合。 
“芳氧基”表示芳基-O-基团，其中芳基同前所述。适宜的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧与母体部分结合。
“芳烷氧基”表示芳烷基-O-基团，其中芳烷基同前所述。适宜的芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基、1-或2-萘甲氧基。通过醚氧与母体部分结合。 
“烷基氨基”表示-NH2或-NH3 +，其中氮上的一个或多个氢原子被定义同上的烷基置换。 
“芳基氨基”表示-NH2或-NH3 +，其中氮上的一个或多个氢原子被定义同上的芳基置换。 
“烷硫基”表示烷基-S-基团，其中烷基同前所述。适宜的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。通过硫与母体部分结合。 
“芳硫基”表示芳基-S-基团，其中芳基同前所述。适宜的芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫与母体部分结合。 
“芳烷硫基”表示芳烷基-S-基团，其中芳烷基同前所述。适宜的芳烷硫基的非限制性实例包括苄硫基。通过硫与母体部分结合。 
“烷氧基羰基”表示烷基-O-CO-基团。适宜的烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基与母体部分结合。 
“芳氧基羰基”表示芳基-O-C(O)-基团。适宜的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基与母体部分结合。 
“芳烷氧基羰基”表示芳烷基-O-C(O)-基团。适宜的芳烷氧基羰基的非限制性实例包括苄氧基羰基。通过羰基与母体部分结合。 
“烷基磺酰基”表示烷基-S(O2)-基团。优选的基团是其中烷基是低级烷基的那些。通过磺酰基与母体部分结合。 
“烷基亚硫酰基”表示烷基-S(O)-基团。优选的基团是其中烷基是低级烷基的那些。通过亚硫酰基与母体部分结合。 
“芳基磺酰基”表示芳基-S(O2)-基团。通过磺酰基与母体部分结合。 
“芳基亚硫酰基”表示芳基-S(O)-基团。通过亚硫酰基与母体部 分结合。 
“适宜温度”表示引起必需的反应速度的温度，通常它是产生可接受的收率的所需产物而最低限度产生不需要的产物的温度；或“适宜温度”是指在该温度下，试剂可安全地混合在一起；或在该温度下，可安全控制反应混合物；或在该温度下，可使需要的产物与溶液分离。 
术语“任选被取代”表示用指定基团、游离基或部分任选取代。 
本文中使用的术语“组合物”意欲包括含规定量的规定成分的产物，以及由规定量的规定成分组合直接和间接产生的任何产物。 
“溶剂合物”表示本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及各种角度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，所述溶剂合物能分离。“溶剂合物”包括溶液-相和可分离溶剂合物。适宜的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。 
下述编号的实施方案仅供参考。 
在下述制备式I化合物的方法的具体步骤中，制备具体化合物使用的试剂和反应条件也可用于任何涉及制备具体化合物方法的实施方案。 
本发明1号实施方案涉及制备式I化合物的方法： 
Figure G2008101738953D00131
包括： 
(a)将式II化合物：
Figure G2008101738953D00141
转化为式IV化合物： 
Figure G2008101738953D00142
其中在式II和IV化合物中，A选自Br、Cl和I(优选Br)； 
(b)在氢气压下，用适宜的氢化催化剂使式IV化合物氢化，形成中间体式IV(i)化合物： 
Figure G2008101738953D00143
(c)使式IV(i)化合物与式Q化合物反应： 
Figure G2008101738953D00144
其中R代表(C1-C10)烷基，生成式V化合物： 
Figure G2008101738953D00145
(d)将式III化合物：
Figure G2008101738953D00151
转化为式VI化合物： 
Figure G2008101738953D00152
(e)将保护基团加到式VI化合物上，生成式VII化合物： 
Figure G2008101738953D00153
其中G代表保护基团； 
(f)使式VII化合物与适宜的有机金属试剂反应，随后进行后处理，得到式VIII化合物： 
Figure G2008101738953D00154
(g)除去式VIII化合物的保护基团(G)，得到式IX化合物： 
Figure G2008101738953D00155
(h)将式IX化合物转化为式X亚胺中间体化合物： 
Figure G2008101738953D00161
(i)将式X亚胺中间体化合物转化为式XI的盐： 
Figure G2008101738953D00162
(j)使式XI化合物与式V化合物反应，生成式I化合物；或 
(k)将式XI化合物转化为游离胺： 
Figure G2008101738953D00163
然后使式XII化合物与式V化合物反应，生成式I化合物。 
本领域技术人员会意识到在1号实施方案的方法中，制备式V化合物和式XI化合物的顺序不重要。制备式V化合物和式XII化合物的顺序也不重要。 
本发明的2号实施方案涉及制备式I化合物的方法： 
Figure G2008101738953D00164
包括： 
(a)将式III化合物 
Figure G2008101738953D00171
转化为式VI化合物： 
Figure G2008101738953D00172
(b)将保护基团加到式VI化合物上，生成式VII化合物： 
Figure G2008101738953D00173
其中G代表保护基团； 
(c)使式VII化合物与适宜的有机金属试剂反应，随后进行后处理，得到式VIII化合物： 
Figure G2008101738953D00174
(d)除去式VIII化合物的保护基团(G)，得到式IX化合物：
Figure G2008101738953D00181
(e)将式IX化合物转化为式X亚胺中间体化合物： 
Figure G2008101738953D00182
(f)将式X亚胺中间体化合物转化为式XI的盐： 
Figure G2008101738953D00183
(g)使式XI化合物与式Q化合物反应： 
Figure G2008101738953D00184
生成式XIII化合物： 
Figure G2008101738953D00185
其中在式Q和XIII中，R代表(C1-C10)烷基；或 
(h)将式XI化合物转化为式XII化合物：
Figure G2008101738953D00191
然后使式XII化合物与式Q化合物反应： 
Figure G2008101738953D00192
生成式XIII化合物： 
Figure G2008101738953D00193
其中在式Q和XIII中，R代表(C1-C10)烷基； 
(i)将式II化合物 
Figure G2008101738953D00194
其中A选自Br、Cl和I(优选Br)，转化为式IV化合物： 
Figure G2008101738953D00195
(j)在氢气压下，用适宜的氢化催化剂使式IV化合物氢化，形成 式IV(i)中间体化合物； 
Figure G2008101738953D00201
(k)使式IV(i)化合物与式XIII化合物反应，生成式I化合物。 
本领域技术人员会意识到在2号实施方案方法中，制备式XIII化合物和式IV(i)化合物的顺序不重要。 
在2号实施方案步骤(a)至(f)中，由式III化合物制备式XI化合物所用的试剂和反应条件与1号实施方案步骤(d)至(i)中由式III化合物制备式XI化合物所用的试剂和反应条件相同。 
在2号实施方案步骤(h)中，将式XI的盐转化为式XII游离胺的试剂和反应条件与1号实施方案步骤(k)中将式XI的盐转化为式XII游离胺所用的那些试剂和反应条件相同。 
在2号实施方案步骤(g)中，由式XI化合物制备式XIII化合物的试剂和反应条件与1号实施方案步骤(j)中由式V化合物制备式I化合物所用的那些试剂和反应条件相同。 
在2号实施方案步骤(h)中，由式XII化合物制备式XIII化合物的试剂和反应条件与1号实施方案步骤(k)中由式V和XII化合物制备式I化合物所用的那些试剂和反应条件相同。 
3号实施方案涉及1号实施方案中所述的方法，其中式XI化合物与式V化合物反应，生成式I化合物。 
4号实施方案涉及1号实施方案中所述的方法，其中将式XI化合物转化为式XII游离胺，然后使所述式XII化合物与式V化合物反应，生成式I化合物。 
5号实施方案涉及2号实施方案中所述的方法，其中使式XI化合物与式Q化合物反应，生成式XIII化合物。 
6号实施方案涉及2号实施方案中所述的方法，其中将式XI化合 物转化为式XII游离胺，然后使所述式XII化合物与式Q化合物反应，生成式XIII化合物。 
7号实施方案涉及用式II和Q化合物： 
Figure G2008101738953D00211
制备式V化合物的方法 
Figure G2008101738953D00212
其中A选自Br、Cl和I(优选Br)；R代表(C1-C10)烷基。在该实施方案中所用的试剂和反应条件与1号实施方案步骤(a)至(c)中所述、由式II和Q化合物制备式V化合物所用的那些相同。 
8号实施方案涉及用式III化合物： 
Figure G2008101738953D00213
制备式XI或XII化合物： 
Figure G2008101738953D00214
或
在该实施方案中所用的试剂和反应条件与1号实施方案步骤(d)至(i)， 
由式III化合物制备式XI或XII化合物所用的以及针对XII的步骤(k) 的转化步骤中所述的那些相同。 
9号实施方案涉及用式II化合物： 
Figure G2008101738953D00221
其中A选自Br、Cl和I(优选Br)，制备式IV化合物的方法 
Figure G2008101738953D00222
在该实施方案中所用的试剂和反应条件与1号实施方案步骤(a)中所述由式II化合物制备式IV化合物所用的那些相同。 
10号实施方案涉及由式II化合物： 
Figure G2008101738953D00223
其中A选自Br、Cl和I(优选Br)，制备式IV(i)化合物的方法： 
Figure G2008101738953D00224
在该实施方案中所用的试剂和反应条件与1号实施方案步骤(a)和(b)中所述由式II化合物制备式IV(i)化合物所用的那些相同。
11号实施方案涉及用式Q和XI，或Q和XII化合物： 
Figure G2008101738953D00231
和或
Figure G2008101738953D00233
制备式XIII化合物的方法： 
Figure G2008101738953D00234
在该实施方案中所用的试剂和反应条件与2号实施方案步骤(a)至(h)中所述由式Q和XI，或Q和XII化合物制备式XIII化合物所用的那些相同。 
12号实施方案涉及制备式I化合物的方法： 
Figure G2008101738953D00235
它包括： 
(a)将式II化合物： 
Figure G2008101738953D00236
溶于： 
选自以下的溶剂中：乙腈、THF、叔-丁基甲基醚、二氯甲烷、甲 苯、乙酸乙酯、乙醚和氯仿，和 
选自亚硫酰氯和草酰氯的酰氯，其中当使用草酰氯时，任选使用催化量的DMF； 
和将得到的反应混合物的温度调至约-20℃至约110℃； 
当反应结束时，将反应混合物冷却至约5℃至约10℃的温度； 
加入相对于式II化合物为至少约1摩尔当量的浓度的二甲胺气体或二甲胺溶液，其中所述二甲胺溶液的溶剂选自：乙腈、THF、叔丁基甲基醚、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙醚和氯仿； 
将所得的反应混合物的温度调至约-20℃至约50℃； 
用酸水溶液将所得的反应混合物酸化至pH约0至约7，得到式IV化合物： 
Figure G2008101738953D00241
其中在式II和IV化合物中的A选自Br、Cl和I； 
(b)通过将所述式IV化合物与以下物质混合，使式IV化合物氢化： 
选自以下的碱：KOH、NaOH、Na2CO3、K2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、四甲基胍、DBU、二异丙基乙胺及其混合物，其中所述碱的浓度相对于式IV化合物为至少约1摩尔当量， 
氢化催化剂选自：Pd/C、Pt/C、PdOH和阮内镍；和 
选自以下的溶剂：THF、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯及其混合物；和 
在约10至约500psi氢气压下，给得到的混合物加压，得到式IV(i)中间体化合物：
Figure G2008101738953D00251
(c)将相对于式IV(i)化合物为至少1摩尔当量浓度的式Q化合物： 
Figure G2008101738953D00252
加入步骤(b)中得到的含式IV(i)化合物的反应混合物中，将温度调至约0℃-约80℃，得到式V化合物： 
Figure G2008101738953D00253
其中在所述式Q化合物中的R选自：甲基、乙基、丙基和异丙基，及其中所述反应任选通过选自以下的碱催化：KOH、NaOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、四甲基胍、DBU、二异丙基乙胺及其混合物： 
(d1)混合：将得自步骤(c)的式V化合物与式XI化合物 
Figure G2008101738953D00254
和碱在溶剂中混合，将得到的反应混合物加热至约20℃至约150℃的温度，然后将反应混合物酸化至pH约3至约7，得到式I化合物；所述碱选自：吡啶、二甲基氨基吡啶(DMAP)、二异丙基乙胺和-N(R2)3； 其中每个R2独立选自：烷基和环烷基；而所述碱以相对于式IV化合物为至少约1摩尔当量的浓度使用；以及所述溶剂选自：腈、醚和醇溶剂；或 
(d2)将式XI化合物： 
Figure G2008101738953D00261
与水和选自以下的溶剂混合：醚和二氯甲烷； 
用选自以下的碱将得到的反应混合物碱化至pH约7至约14：NaOH、KOH、Mg(OH)2、Na2CO3和K2CO3，所述碱化在约0℃至约50℃的温度下进行，得到式XII化合物： 
将步骤(c)的所述式V化合物溶于选自以下的溶剂中：醇溶剂、腈溶剂、醚溶剂和甲苯； 
将得到的溶液与式XII化合物混合，任选向得到的溶液中加入催化量的碱，其中所述碱选自：吡啶和-N(R3)3，其中R3选自：烷基、芳基、芳烷基和芳基烷基，且其中得到的溶液的温度为约10℃至约150℃，得到式I化合物； 
(e)其中所述式XI化合物通过以下步骤制备： 
将式III化合物： 
Figure G2008101738953D00263
与相对于式III化合物为0.01摩尔当量的R-2-(-)-苯基甘氨醇(glycinol) 在选自以下的溶剂中混合：芳族溶剂、卤化溶剂、醇溶剂、腈溶剂、醚溶剂及其混合物，然后在回流下，加热得到的混合物，得到式VI化合物： 
Figure G2008101738953D00271
将含式VI化合物的溶液与选自以下的甲硅烷基化试剂混合：六甲基二硅烷基胺、TMS氯化物和TMSOTF，其中TMS氯化物或TMSOTF与芳基或烷基碱和相对于式VI化合物至少约0.2摩尔当量，优选至少约0.4摩尔当量浓度的酸联合使用，所述酸选自硫酸铵、硝酸铵、氯化铵、H2SO4、HCl、H3PO4、柠檬酸、甲磺酰氯、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓盐及烷基磺酸，然后在回流下加热得到的反应混合物，得到式VII亚胺化合物： 
Figure G2008101738953D00272
其中G代表所用的甲硅烷基化试剂保护基团； 
在约0℃至约80℃下、将所述式VII亚胺化合物与有机金属试剂在溶剂中混合，所述有机金属试剂选自：二乙基锌、乙基溴化锌、乙基氯化锌、乙基溴化镁、乙基氯化镁和乙基锂，所述有机金属试剂以相对于式VII化合物0.1至约5摩尔当量的浓度使用，所述溶剂选自：苯、甲苯、TBME、THF、DME、二甲氧基乙烷及其混合物，得到式VIII化合物：
Figure G2008101738953D00281
将式VIII化合物加入冷酸水溶液中，所述酸以相对于式VIII化合物约2.5至约5摩尔当量的浓度使用，加入水和助溶剂，然后混合得到的混合物，向所述混合物中加入碱，将水相的pH调至约9至约13，得到式IX化合物： 
Figure G2008101738953D00282
所述助溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇及其混合物， 
所述碱选自：氢氧化铵、金属氢氧化物、金属氧化物、金属碳酸盐、金属碳酸氢盐及其混合物，其中所述金属选自：锂、钠、钾、铷、铯、铍、镁、钙、锶、钡、铝、铟、铊、钛、锆、钴、铜、银、锌、镉、汞及铈，或 
所述碱选自：(C1-C12)链烷醇和(C3-C12)环烷醇的金属盐，其中金属选自：Li、Na、K和Mg； 
将式IX化合物溶于选自以下的溶剂中：水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、戊醇、己醇、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基甲烷、二甘醇二甲醚、1，4-二氧六环及其混合物， 
将得到的溶液冷却至约-5℃至约20℃，将R4NH2加入所述溶液中，然后加入选自以下的试剂：NaIO4、Pb(OAc)4、H5IO6及其混合物，得到X化合物：
Figure G2008101738953D00291
和 
其中R4选自：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基及芳烷基； 
优选在约-50℃至约80℃下，将式X化合物溶于溶剂中，并将得到的溶液加入酸溶液中，得到式XI化合物： 
所述化合物XI是盐，其中所述溶剂选自：烃溶剂和醚及其混合物，和所述酸选自：磺酸、酒石酸、H2SO4、HCl、H3PO4、HBr、羧酸及其混合物。 
13号实施方案涉及如12号实施方案中所述的方法，但是： 
在制备式IV化合物的步骤(a)中，所述式II化合物和所述酰氯的反应混合物的温度是40℃至约90℃，所述二甲胺的浓度相对于式II化合物为至少约2摩尔当量，所述反应混合物的所述温度为约0℃至约25℃，将所述反应混合物酸化至pH约1至约5，所述酸水溶液中的所述酸选自：HCl、H2SO4、H3PO4及其混合物； 
在使式IV化合物氢化的步骤(b)中，所述碱选自：Na2CO3、K2CO3及其混合物，所述碱以约1.05至约1.5摩尔当量的浓度使用，所述催化剂选自Pd/C和PdOH，所述溶剂选自：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇及其混合物，而所述氢压为约20至约200psi； 
在使式Q化合物与式IV(i)化合物反应的步骤(c)中，式Q化合物按约1至约2摩尔当量的浓度使用，所述温度为约20℃至约50℃，而所述任选的碱选自：Na2CO3、K2CO3及其混合物；
在使式V化合物与式XI化合物反应的步骤(d1)中，所述碱的使用量相对于式V化合物为约1至约2摩尔当量，所述溶剂选自醇和腈溶剂，所述温度为约40℃至约80℃，而所述pH为约3至约5； 
在使式V化合物与式XII化合物反应的步骤(d2)中： 
在约10℃至约40℃的温度下，用NaOH或KOH将含所述式XI化合物的所述混合物碱化至pH约10至约14，得到所述式XII化合物， 
将所述式V化合物溶于醇溶剂中， 
所述式XII化合物按相对于式V化合物约1摩尔当量的浓度使用， 
所述催化碱选自：吡啶和-N(R3)3，其中每个R3独立选自：乙基、异丙基、丙基、丁基、苯基、甲苯基及苄基，和 
含式XII化合物的所述得到的溶液的所述温度为约40℃至约80℃； 
在由式III化合物生成式VI化合物的反应步骤(e)中，所述R-2-(-)-苯基甘氨醇的浓度为约0.5至约1.5摩尔当量，而用于所述R-2-(-)-苯基甘氨醇的所述溶剂选自：苯、甲苯、二氯甲烷、二氯甲烷、氯苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、乙腈、THF和叔丁基甲基醚； 
在由式VI化合物生成式VII化合物的反应步骤(e)中，所述甲硅烷基化试剂选自：六甲基二硅烷基胺、TMS氯化物和TMSOTF，其中TMS氯化物或TMSOTF与三乙胺联合使用，而所述酸选自：硫酸铵、硝酸铵及氯化铵，所述酸的浓度相对于式VI化合物为至少约0.4摩尔当量； 
在由式VII化合物生成式VIII化合物的反应步骤(e)中，所述有机金属试剂按相对于式VII化合物为约1至约5摩尔当量的浓度使用，所述溶剂选自：THF、TBME及其混合物，而所述温度为约10℃至约50℃；
在由式VIII化合物生成式IX化合物的反应步骤(e)中，所述冷酸水溶液的温度为约0℃至约15℃，所述酸选自：H2SO4、HCl、H3PO4及其混合物，所述酸的浓度相对于式VIII化合物为约2.5至约3摩尔当量，所述溶剂选自：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇及其混合物，所述碱选自：KOH、NaOH、NH4OH、LiOH和CsOH，及所述pH被调至约10至约11， 
在由式IX化合物生成式X化合物的反应步骤(e)中，将得到的溶液冷却至约0℃至约15℃，而所述R4是(C1-C3)烷基；和 
在由式X化合物生成式XI化合物的反应步骤(e)中，将所述式XI化合物溶于选自以下的溶剂中：甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙醚、丙醚和二丁醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃及其混合物，在所述酸溶液中的所述酸选自：对甲苯磺酸和烷基磺酸，和所述温度为约-20℃至约20℃。 
14号实施方案涉及如13号实施方案中所述的方法，但是： 
在制备式IV化合物的步骤(a)中，将所述式II化合物溶于乙腈和亚硫酰氯中，所述温度为约65℃至约75℃，将所述二甲胺溶于乙腈中，所述二甲胺的浓度相对于式II化合物为约2.5摩尔当量，所述反应混合物的所述温度为约5℃至约10℃，将所述反应混合物酸化至pH约2至约3，所述酸水溶液是H2SO4，而所述取代基A是Br； 
在式IV化合物的氢化的步骤(b)中，所述碱是按约1.05至约1.1摩尔当量浓度使用的K2CO3，所述催化剂是Pd/C，所述溶剂是乙醇，和所述氢压为约100至约120psi； 
在使式Q化合物与式IV(i)化合物反应的步骤(c)中，式Q化合物按约1.3至约1.5摩尔当量的浓度使用，所述温度为约25℃至约35℃，R是乙基，和所述任选的碱是K2CO3； 
在使式V化合物与式XI化合物反应的步骤(d1)中，式XI化合物的用量为约1.1摩尔当量，所述碱是按相对于式V化合物为约1.3至约1.5摩尔当量的量使用的三乙胺，所述溶剂是乙腈，所述温度为约 60℃至约70℃，而所述pH为约4； 
在使式V化合物与式XII化合物反应的步骤(d2)中，与所述式XI化合物一起使用的所述溶剂是叔-丁基甲基醚，在约20℃至约30℃的温度下，用NaOH将含有所述式XI化合物的所述混合物碱化至pH约12.5至约13.5，得到所述式XII化合物，将所述式V化合物溶于正丙醇溶剂中，所述式XII化合物按相对于式V化合物为约1.1摩尔当量的浓度使用，所述催化碱是二异丙基乙胺，含式XII化合物的所述得到的溶液的所述温度为约60℃至约70℃； 
在由式III化合物生成式VI化合物的反应的步骤(e)中，所述R-2-(-)-苯基甘氨醇按约0.9至约1.1摩尔当量的浓度使用，而用于所述R-2-(-)-苯基甘氨醇的所述溶剂是THF； 
在由式VI化合物生成式VII化合物的反应的步骤(e)中，所述甲硅烷基化试剂是六甲基二硅烷基胺，而所述酸是相对于式VI化合物为至少约0.5摩尔当量的浓度的硫酸铵； 
在由式VII化合物生成式VIII化合物的反应的步骤(e)中，所述有机金属试剂是按相对于式VII化合物为约2至约3摩尔当量浓度使用的乙基溴化镁，所述溶剂是TBME，及所述温度为约20℃至约35℃； 
在由式VIII化合物生成式IX化合物的反应的步骤(e)中，所述冷酸水溶液的温度为约0℃至约10℃，所述酸是H2SO4，所述酸的浓度相对于式VIII化合物为约2.5摩尔当量，所述溶剂是仲丁醇，所述碱是NH4OH，及所述pH被调至约11， 
在由式IX化合物生成式X化合物的反应步骤(e)中，将所述式IX化合物溶于乙醇，然后将得到的溶液冷却至约0℃至约10℃，所述R4是甲基，而所述试剂是NaIO4；和 
在由式X化合物生成式XI化合物的反应步骤(e)中，将所述式XI化合物溶于THF，所述酸溶液中的所述酸是对甲苯磺酸，而所述温度为约0℃至约10℃。 
保护基团G选自：甲硅烷基化试剂和酯(即具有式R1-C(O)-O-的 部分)。适宜的甲硅烷基化试剂包括六甲基二硅烷基胺、TMS氯化物、TMSOTF等，其中TMS氯化物或TMSOTF和芳基或烷基碱联合使用。优选的甲硅烷基化试剂包括六甲基二硅烷基胺、TMS氯化物、TMSOTF，其中TMS氯化物或TMSOTF和三乙胺联合使用。更优选甲硅烷基化试剂是六甲基二硅烷基胺。R1选自：烷基(例如甲基、乙基和异丙基)、芳基(例如苯基)以及环烷基(例如环丙基和环己基)。当使用酯时，则使用二乙基锌由式VII化合物生成式VIII化合物。该酯保护基团可通过碱性水解除去，其中碱是金属氢氧化物，例如NaOH、KOH、LiOH和Ba(OH)2。 
化合物XI是(R)-异构体。本领域技术人员会意识到，如果使用(S)-异构体，将得到式I的其它对映体。 
在以下流程I和II中说明本发明方法(例如1、3、4、7、8、9和10号实施方案的方法)。 
流程I
Figure G2008101738953D00331
步骤1： 
将式II化合物溶于适宜的溶剂和适宜的酰氯中。适宜溶剂的非限制性实例优选包括乙腈、THF、叔-丁基甲基醚、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、氯仿和甲苯，而更优选乙腈。适宜的酰氯的非限制性实例包括亚硫酰氯和草酰氯，优选亚硫酰氯。如果使用草酰氯，则也优选使用催化量的DMF。在约-20℃至约110℃，优选40℃至约90℃，最优选约65℃至约75℃的温度下，搅拌得到的混合物约2小时或直至反应完成。以上温度范围可随使用的溶剂而变化。然后将反应混合物冷却至约5℃至约10℃，然后在约1小时内或直至反应完成，缓慢加入二甲胺气体或二甲胺溶于适宜溶剂的溶液。可加入二甲胺中的适宜溶剂的非限制性实例包括乙腈、THF、叔丁基甲基醚、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙醚和氯仿，优选乙腈。二甲胺通常可按相对于式II化合物至少约1摩尔当量，优选至少约2摩尔当量，且更优选约2.5摩尔当量的浓度使用。然后将反应混合物温度调至约-20℃至约50℃，优选约0℃至约25℃，更优选约5℃至约10℃的温度，保持约3小时或直至反应完成。然后用酸水溶液将混合物酸化至pH约0至约7，优选约1至约5，更优选约2至约3的范围。酸水溶液的非限制性实例包括HCl、H2SO4或H3PO4等或其混合物，优选HCl、H2SO4或其混合物，更优选H2SO4。步骤1的产物是可优选通过结晶纯化的式IV化合物。 
制备式V化合物
步骤2： 
制备含得自步骤1的式IV化合物、碱、氢化催化剂和溶剂的混合物。适宜碱的非限制性实例包括KOH、NaOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、四甲基胍、DBU、二异丙基乙胺等或其混合物，更优选Na2CO3、K2CO3或其混合物，最优选K2CO3。氢化催化剂的非 限制性实例包括Pd/C、Pt/C、PdOH或阮内镍，优选Pd/C或PdOH，更优选Pd/C。适宜溶剂的非限制性实例包括THF、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯等或其混合物，优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或其混合物，更优选乙醇。碱通常可按相对于式IV化合物至少约1摩尔当量，优选约1.05至约1.5摩尔当量，且更优选约1.05至约1.1摩尔当量使用。通常在约10至约500psi，优选约20至约200psi，且更优选约100至约120psi氢气下，给混合物加压约10小时或直至反应完成，得到式IV(i)中间体化合物。式IV(i)中间体化合物无需分离可直接在下一步骤中使用。 
步骤3： 
向得自步骤2的含式IV(i)化合物的溶液中加入式Q化合物(3，4-二烷氧基-3-环丁烯-1，2-二酮)，其中R代表(C1-C10)烷基，优选(C1-C6)烷基，且更优选(C1-C3)烷基(例如甲基、乙基、丙基和异丙基，且优选乙基)。式Q化合物通常可按相对于式IV(i)化合物至少1摩尔当量，更优选约1至约2摩尔当量，最优选约1.3至约1.5摩尔当量使用。在约0℃至约80℃，优选约20℃至约50℃，更优选约25℃至约35℃的温度下，搅拌溶液约2小时或直至反应完成，得到式V化合物。优选通过碱催化反应。适宜碱的非限制性实例包括KOH、NaOH、Na2CO3、K2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、四甲基胍、DBU、二异丙基乙胺等或其混合物。优选的碱包括Na2CO3、K2CO3或其混合物，更优选K2CO3。为使反应完成时收率最大化，用适宜的酸将反应混合物酸化至pH约5至约6。适宜的酸包括例如羧酸(例如乙酸和苯甲酸)、无机酸(例如H2SO4、HCl和磷酸)，优选乙酸。 
制备式I化合物
方法A)： 
制备含得自步骤3的式V化合物、XI化合物、碱和溶剂的混合 物。适宜碱的非限制性实例包括吡啶、二甲基氨基吡啶(DMAP)、二异丙基乙胺、-N(R2)3，其中可以相同或不同的各个R2代表烷基或环烷基。优选的碱包括-N(R2)3，其中各个R2代表烷基或环烷基，例如三乙胺、三丁胺等。更优选的碱是三乙胺。适宜的溶剂包括腈(例如乙腈)、醚(例如乙醚、THF、二丁醚和叔丁基甲基醚)和醇溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇及仲丁醇)，更优选醇和腈溶剂，且还更优选乙腈。可按任何摩尔比，优选按相对于式V化合物约1摩尔当量，更优选按约1.1摩尔当量加入式XI化合物。碱通常按相对于式IV化合物至少约1摩尔当量，优选约1至约2摩尔当量，且更优选约1.3至约1.5摩尔当量使用。将混合物加热至优选约20℃至约150℃，更优选约40℃至约80℃，更优选约60℃至约70℃的温度。当反应完成时，(用例如羧酸例如乙酸和苯甲酸，或无机酸例如H2SO4、HCl和磷酸，优选用乙酸)使反应混合物酸化直至混合物的pH优选为约3至约7，更优选约3至约5，还更优选约4。式I化合物可优选通过结晶纯化。 
方法B： 
步骤4(a)： 
将式XI化合物与水和适宜溶剂混合。适宜溶剂的非限制性实例包括有机溶剂，例如醚(例如乙醚、二丁醚和叔丁基甲基醚)和二氯甲烷，优选醚，更优选叔丁基甲基醚。优选在约0℃至约50℃，更优选约10℃至约40℃，还更优选约20℃至约30℃温度下，用无机碱将反应混合物碱化约20分钟或直至反应完成。将反应混合物碱化至pH优选约7至约14，更优选约10至约14，还更优选约12.5至约13.5。适宜碱的非限制性实例包括无机碱例如NaOH、KOH、Mg(OH)2、Na2CO3、K2CO3，优选NaOH和KOH，还更选优选NaOH。步骤4(a)的产物为式XII化合物的游离胺。
步骤4(b)： 
将得自步骤3的式V化合物溶于适宜的溶剂中，与得自步骤4(a)的式XII化合物混合。适宜溶剂的非限制性实例包括醇溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇和仲丁醇)、腈溶剂(例如乙腈)、醚溶剂(例如乙醚、THF、二丁醚和叔丁基甲基醚)及甲苯，更优选醇溶剂和腈溶剂，更优选醇溶剂。优选醇溶剂为正丙醇。任选将催化量的碱加入反应混合物中。适宜的碱包括有机碱、吡啶或-N(R3)3，其中各个R3独立选自：烷基(例如乙基、异丙基、丙基和丁基)、芳基(例如苯基和甲苯基(例如对-甲苯基))和芳烷基(例如苄基)。优选碱是-N(R3)3。还更优选碱是二异丙基乙胺。优选在约10℃至约150℃，更优选约40℃至约80℃，还更优选约60℃至约70℃温度下，将反应混合物保持约12小时或直至反应完成。可按相对于式V化合物的任何摩尔比，优选按相对于式V化合物约1摩尔当量，更优选按相对于式V化合物约1.1摩尔当量的摩尔比加入式XII化合物。产物是式I化合物，加入水后可结晶。 
式XI化合物按以下流程II制备： 
流程II
Figure G2008101738953D00381
步骤1： 
在适宜的溶剂中，将式III化合物与R-2-(-)-苯基甘氨醇混合。R-2-(-)-苯基甘氨醇通常可按相对于式III化合物至少约0.01摩尔当量，优选约0.5至约1.5摩尔当量，更优选约0.9至约1.1摩尔当量使用。适宜溶剂的非限制性实例包括芳族溶剂例如苯、甲苯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、二氯甲烷、氯苯等；醇溶剂例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇等；腈溶剂例如乙腈、THF等；醚溶剂例如叔丁基甲基醚、THF等及其混合物。优选的溶剂包括苯、甲苯、THF、二 氯甲烷或其混合物，更优选THF。回流下，加热溶液约2小时或直至反应完成。步骤1提供式VI亚胺化合物。 
步骤2： 
使含得自步骤1的式VI化合物的溶液与甲硅烷基化试剂以及酸混合。适宜的甲硅烷基化试剂包括六甲基二硅烷基胺、TMS氯化物、TMSOTF等，其中TMS氯化物或TMSOTF与芳基或烷基碱联合使用。优选的甲硅烷基化剂包括六甲基二硅烷基胺、氯化TMS、TMSOTF，其中氯化TMS或TMSOTF与三乙胺联合使用。更优选甲硅烷基化剂是六甲基二硅烷基胺。适宜酸的非限制性实例包括硫酸铵、硝酸铵、氯化铵、H2SO4、HCl、H3PO4、柠檬酸、甲磺酰氯、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓盐、烷基磺酸等或其混合物。优选的酸包括弱酸例如硫酸铵、硝酸铵或氯化铵，更优选硫酸铵。酸通常可按相对于式VI化合物至少约0.2摩尔当量，优选至少约0.4摩尔当量，更优选至少约0.5摩尔当量使用。回流下，加热混合物约2小时或直至反应完成。优选混合物经过滤，浓缩，得到保护的式VII亚胺化合物。 
步骤3： 
将得自步骤2的式VII亚胺化合物加入有机金属试剂在适宜溶剂中的溶液中，然后进行后处理，得到式VIII化合物。反应温度可为约0℃至约80℃，优选约10℃至约50℃，更优选约20℃至约35℃。适宜有机金属试剂的非限制性实例包括二乙基锌、乙基溴化锌、乙基氯化锌、乙基溴化镁、乙基氯化镁或乙基锂，优选乙基溴化镁或乙基氯化镁，更优选乙基溴化镁。有机金属试剂可按相对于式VII化合物约0.1至约5摩尔当量，更优选约1至约5摩尔当量，最优选约2至约3摩尔当量使用。用于有机金属试剂的适宜溶剂的非限制性实例包括苯、甲苯、醚溶剂例如TBME或THF、DME、二甲氧基乙烷等或其混合物。优选的溶剂包括醚溶剂，例如THF、TBME等或其混合物， 更优选TBME。 
步骤4： 
将得自步骤3的式VIII化合物缓慢加入冷却至约-5℃至约20℃，优选约0℃至约15℃，更优选约0℃至约10℃温度的酸的水溶液中。适宜酸的非限制性实例包括H2SO4、HCl、H3PO4、柠檬酸、氯化铵等或其混合物。优选的酸包括H2SO4、HCl、H3PO4等或其混合物，更优选H2SO4。可使用的酸量可在相对于式VIII化合物约2.5至约5摩尔当量范围内，优选约2.5至约3摩尔当量，还更优选约2.5摩尔当量。然后将水和助溶剂加入反应混合物中。优选助溶剂为醇。适宜的助溶剂的非限制性实例包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇等或其混合物。优选的助溶剂包括丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、戊醇、己醇或其混合物，更优选仲丁醇。搅拌混合物0.5小时或直至任何盐完全溶解。然后将碱加入该混合物中以调节水相pH，得到式IX化合物。优选将水相的pH调至约9至约13，更优选约10至约11，还更优选约11。可加入的适宜碱的非限制性实例包括氢氧化铵、金属氢氧化物、金属氧化物、金属碳酸盐、金属碳氢盐等或其混合物，其中所述金属选自锂、钠、钾、铷、铯、铍、镁、钙、锶、钡、铝、铟、铊、钛、锆、钴、铜、银、锌、镉、汞和铈。适宜碱的非限制性实例还包括碱，其中所述碱是(C1-C12)链烷醇(例如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇，且优选甲醇)，或(C3-C12)环烷醇(例如环戊醇、环己醇和环辛醇，且优选环己醇)等或其混合物的金属盐(例如Li、Na、K和Mg，且优选Na)。优选的碱包括金属氢氧化物，更优选KOH、NaOH、NH4OH、LiOH和CsOH。 
步骤5： 
将得自步骤4的式IX化合物溶于适宜的溶剂(例如水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、戊醇、己醇、四氢呋喃、1，2-二 甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基甲烷、二甘醇二甲醚、1，4-二氧六环或其混合物，且优选乙醇)中，使其冷却至约-5℃至约20℃，优选约0℃至约15℃，更优选约0℃至约10℃温度范围。向该溶液中加入R4NH2，其中R4选自烷基(例如甲基、乙基、丙基和丁基)、环烷基(例如环己基)、杂环烷基(例如哌啶基和吡咯烷基)、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基)和芳烷基(例如苄基)。因此，R4NH2的实例包括例如甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、1-(2-氨基乙基)哌啶、1-(2-氨基乙基)吡咯烷、环己胺、苯胺、2-氨基吡啶、3-氨基吡啶、4-氨基吡啶和苄胺。优选R4是(C1-C6)烷基，更优选(C1-C3)烷基，加入R4NH2后，再加入试剂例如NaIO4、Pb(OAc)4或H5IO6等或其混合物。搅拌该反应混合物约2小时或直至反应完成，得到式X化合物。 
步骤6： 
将得自步骤5的式X化合物溶于200mL适宜的溶剂中。适宜溶剂的非限制性实例包括烃溶剂例如甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯等或醚例如C4-C12烷基醚(例如乙醚、丙醚和二丁醚)、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃等或其混合物。在优选约-50℃至约80℃，更优选约-20℃至约20℃，还更优选约0℃至约10℃下，将该溶液加入酸溶液中以形成盐。酸的非限制性实例包括磺酸、酒石酸、H2SO4、HCl、H3PO4、HBr、羧酸(例如乙酸、苯甲酸和樟脑酸)等及其混合物。优选的酸是磺酸。磺酸的非限制性实例包括对甲苯磺酸(pTSA)和烷基磺酸(例如甲磺酸和乙磺酸)，优选pTSA。优选形成的式XI化合物从有机溶液中结晶。 
对于2号实施方案中所述方法，式IV(i)、XI和XII化合物按流程I和II中的步骤制备。用与流程I中所述的使式V化合物与式XII化合物反应的相同试剂和反应条件，使式XII化合物与Q反应，得到式XIII化合物。然后用与流程I中所述的使式IV(i)化合物与式Q化合物反应的相同试剂和反应条件，使式IV(i)化合物与式XIII化合物 反应，得到式I化合物。 
提供以下非限制性实施例以进一步说明本发明。可对本发明公开内容中的原料、方法和反应条件实施进行各种修改、变更和改变，这对本领域技术人员来说是显而易见的。所有这样的修改、变更和改变均在本发明的精神和范围之内。 
预备(Preparative)实施例1：制备化合物XI(a)
式XI(a)化合物按以下流程III制备： 
流程III
Figure G2008101738953D00421
步骤1.制备式VI化合物： 
向配有Dean-Stark仪的2-L3-颈圆底烧瓶中加入R-2-(-)-苯基甘氨醇(124.6g，908mmol)和1000mL THF。向该溶液中加入5-甲基糠醛III(100g，908mmol)(Bedoukian Research，21Finance Drive，Danbury，CT06810)。在回流下，加热该溶液2小时，共沸除去水。浓缩溶液，得到式VI亚胺。 
            1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.04(s，1H)，7.44-7.25(m，5H)，6.68(d，J＝3.3Hz，1H)，6.09(dd，J＝3.3，0.8Hz，1H)，4.42(dd，J＝8.9，4.2Hz，1H)，4.08(dd，J＝8.9，4.2Hz，1H)，3.91(dd，J＝11.4，4.2Hz，1H)，3.12(br，s，1H)，2.39(s，3H).13C NMR(100.62MHz，CDCl3)δ(ppm)156.2，151.8，150.2，140.9，128.9，127.9，127.8，117.5，108.7，77.8，67.9，14.4. 
步骤2.制备式VII(a)化合物： 
将式VI溶液加入硫酸铵(12g，91mmol)中。在0.5小时内，加入六甲基二硅烷基胺(73.3g，454mmol)。在回流下，将混合物加热2小时。过滤混合物，浓缩至油状物，得到TMS保护的式VII(a)亚胺。 
                                               1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.01(s，1H)，7.43-7.18(m，5H)，6.60(d，J＝3.3Hz，1H)，6.01(dd，J＝3.3，0.9Hz，1H)，4.29(dd，J＝7.3，5.8Hz，1H)，3.88(br，无法分辨的d，1H)，3.86(d，J＝2.4Hz，2H)，2.32(s，3H)，0(s，9H).13C NMR(100.62MHz，CDCl3)δ(ppm)155.9，151.7，150.6，141，128.7，127.9，127.6，116.9，108.5，77.3，68.0，14.4，2.4，0. 
步骤3.制备式VIII(a)化合物： 
在20℃下，向盛有EtMgBr1M的TBME(2270.5mL，2.27mol)溶液的5L3-颈圆底烧瓶中加入式VII(a)亚胺，同时保持温度低于35℃。加入结束后，取出等份部分，倾入饱和氯化铵溶液中猝灭，用TBME萃取，浓缩至油状物，得到式VIII(a)亚胺。
                                                   1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.23-7.09(m，5H)，5.81(d，J＝3Hz，1H)，5.67(dd，J＝3，1Hz，1H)，3.77(dd，J＝8.1，4.6Hz，1H)，3.56(dd，J＝10.1，4.6Hz，1H)，3.5(br，无法分辨的dd2H)，2.11(s，3H)，1.73-1.62(m，2H)，0.74(t，J＝7.4Hz，3H)，0(s，9H). 
步骤4.制备式IX化合物： 
在1小时内，将式VIII(a)胺化合物溶液缓慢加入冷却至10℃的1000mL2.5M硫酸中。加入结束后，加入500mL仲丁醇和500mL水，然后搅拌该混合物0.5小时，溶解形成的任何盐。然后将混合物转移至分液漏斗中，分离底部水层。向上层有机相中加入250mL25％氢氧化铵直至水相的pH达到11。分离底部水相，有机相用500mL5％盐水溶液洗涤两次。然后有机相用20g Darco和20g高岭土处理，过滤。浓缩有机相至油状物，得到式IX胺化合物。 
                                             1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.22-7.12(m，5H)，5.84(d，J＝2.99Hz，1H)，5.69(dd，J＝2.99，1Hz，1H)，3.72(dd，J＝7.3，4.6Hz，1H)，3.62(dd，J＝10.8，4.6Hz，1H)，3.49-3.43(m，2H)，2.07(s，3H)，1.73-1.62(m，2H)，0.77(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(100.62MHz，CDCl3)δ(ppm)154.9，151.4，141.8，128.9，127.8，127.7，107.8，106.1，66.4，62.3，56.4，27.6，14，11.1. 
步骤5.制备式X化合物： 
将式IX胺溶于500mL EtOH中，冷却至0℃。向该溶液中加入MeNH2(40％重量在H2O中)(80mL，928mmol)，随后加入溶于1000mL H2O的NaIO4(200g，934mmol)溶液。在室温下搅拌2小时后，过滤反应物，无机固体用600mL甲基叔丁基醚(TBME)冲洗。分离滤液，有机相用1000mL H2O洗涤，然后用1000mL 5％NaCl溶液洗涤。浓缩有机相后，得到油状式X中间体。将该油状物溶于200mL THF中。
                                               1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.17(s，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.27-7.24(m，3H)，5.96(d，J＝3Hz，1H)，5.75(dd，J＝3，0.9Hz，1H)，4.09(dd，J＝8.1，5.8Hz，1H)，2.11(s，3H)，1.97-1.78(m，2H)，0.79(t，J＝7.4Hz，3H). 
步骤6.制备式XI(a)化合物： 
在0℃下，将含得自步骤5的式X化合物的溶液加入溶于400mLTHF的对-甲苯磺酸(160g，840mmol)溶液中。在25℃下，搅拌该溶液1-4小时，然后用600mL TBME稀释。在25℃下搅拌6-14小时后，过滤多相反应混合物，固体用800mL 3:1的TBME/THF洗涤，在40℃下、真空干燥箱中干燥6hr，得到式XI(a)化合物，收率为75-80％。用式XI(a)化合物制备前述式I化合物。 
                   1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.09(br s，3H)，7.68(d，J＝7.4Hz，2H)，7.15(d，J＝7.6Hz，2H)，6.22(d，J＝3.2Hz，1H)，5.82(dd，J＝3.1，1Hz，1H)，4.05(dd，J＝8，6.5Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.14(s，3H)，1.9-1.83(m，2H)，0.74(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(100.62MHz，DMSO-d6)δ152.2，148.3，145.6，137.8，128.1，125.5，110.2，106.8，47.9，24.9，20.8，13.3，9.9.Mp 117℃. 
C8H14NO(FAB+m/z M+H)的HRMS计算值140.1075，实测值140.1072。C15H21NO4S的分析计算值：C：57.86；H：6.80；N：4.50。实测值：C：57.90；H：6.93；N：4.26。 
预备实施例2：制备化合物XIII(a)
向含3，4-二乙氧基(diethoyl)-3-环丁烯-1，2-二酮(diethyl squarate，2.53g，14.88mmol，1.05当量)和化合物XI(a)(4.41g，14.16mmol，1.0当量)的乙醇(27ml)溶液的混合物中加入三乙胺(2ml，14.23mmol，1.0当量)。在环境温度下，搅拌该批混合物3小时，通过硅胶垫过滤，用 乙醇洗涤，浓缩。通过柱层析纯化得到的油，得到化合物XIII(a)，为无色浓稠油状物，收率97.2％(3.625g)。 
   1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.16(br d，0.5H)，8.97(br d，0.5H)，6.17(s，1H)，6.01(s，1H)，5.02(br m，0.5H)，4.67(m，2H)，4.54(br m，0.5H)，2.22(s，3H)，1.92(m，0.5H)，1.82(m，0.5H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H).13CNMR(DMSO-d6)δ(ppm)189.14，188.94；182.41，182.09；177.11，176.62；172.42，171.76；152.45，152.01；151.15；107.34；106.38；68.91；53.92，52.99；26.08，25.90；15.59；13.22；10.44.FAB+m/z264.2(M+H). 
实施例1
式I化合物按以下流程IV制备： 
流程IV 
Figure G2008101738953D00461
步骤1：制备2-羟基-N，N-二甲基苯甲酰胺(IVa)
向三颈烧瓶中加入(50.0g，190.8mmol)5-溴-3-硝基-水杨酸(Davos，464Hudson Terrace，Englewood，NJ 07362)、200ml乙腈和14 ml(191.9mmol)亚硫酰氯。在70℃下，加热得到的混合物2小时。然后将该混合物冷却至5-10℃，在1小时内，缓慢加入二甲胺的THF(2M，210ml，2.2当量)溶液。然后使反应混合物升至室温，再搅拌3小时。使混合物与100ml水混合，用硫酸(2N，45ml)酸化至pH2。在1小时内，缓慢再加入800ml水，同时从混合物中沉淀出固体产物。将悬浮液冷却至5℃。过滤固体，用水(200ml)洗涤。从400ml热乙醇中重结晶湿粗产物，得到44.2g(80％)式IV(a)化合物。熔点：181℃-183℃。 
                                            1H NMR(400MHz，DMSO)：δ(ppm)10.94(s，1H)，8.16(d，1H，J＝2.5Hz)，7.76(d，1H，J＝2.5Hz)，2.9(br，6H).13C NMR(100.62MHz，DMSO)：164.7，147.5，137.6，135.9，131.5，127.4，110.0，37.6，34.3.C9H9BrN2O4(289.08)的分析计算值：C，37.39；H，3.14；N，9.69。实测值：C，37.42；H，2.90；N，9.55。 
步骤2：制备5-溴-2-羟基-3-硝基-N，N-二甲基苯甲酰胺(Va)
在室温、105psi氢气、搅拌下，向25.0g(86.5mmol)化合物IV(a)、5.5g5％Pd/C(50％水)、12.3g(88.8mmol)碳酸钾和200ml乙醇的混合物加压10小时。通过1H NMR(400MHz，CDCN)：δ(ppm)2.9(s，6H)，3.9(br，2H)，6.47(q，1H)，6.55(m，2H)分析反应混合物。如果发现化合物IV(a)没有完全转化为中间体IV(i)，再加入0.5g Pd/C催化剂，使混合物在105psi氢气压下再保持5小时。然后通过Celite床过滤混合物，滤饼用30ml乙醇洗涤。应注意在过滤时，确保产物溶液尽可能少地暴露在空气中。将滤液立即转移到配有回流冷凝管、机械搅拌器和氮气进口的1升的三颈烧瓶中。将溶液冷却至5℃，一次性加入19.9g(116.7mmol，1.35当量)3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(diethylsquarate)(式Q(a)化合物)(Lonza，Inc.Corporate Headquaters，17-17Route208，Fair Lawn，NJ 07410)的80ml乙醇溶液。在2小时内，将溶液缓慢升温至25℃。如果反应混合物中没有出现固体沉淀，加入少量(～100mg)碳酸钾。在室温下，再搅拌悬浮液5小时。然后加热至回 流混合物1小时，然后在2小时内，将其缓慢冷却至10℃。加热时，释放出截留在产物固体内的少量化合物IV(i)，然后转化为产物V(a)。过滤收集固体，滤饼用40ml冷乙醇洗涤。在60℃下、真空干燥箱中干燥固体5小时，得到21.3g(80.9％)式V(a)化合物。 
    1H NMR(400MHz，CD3CN)：(ppm)1.4(t，3H)，3.1(s，6H)，4.8(q，2H)，6.9(dd，3H)，7.2(d，1H)，7.6(d，1H)，8.1(br，1H)，10.5(br，1H).Mp：180-183℃.13C NMR(100.62MHz，DMSO)：188.2，184.1，178.0，171.3，167.9，146.9，125.9，125.8，125.7，125.6，119.3，68.1，37.6，34.6，15.6. 
C15H16N2O5(304.30)的分析计算值：C，59.21；H，5.30；N，9.21。实测值：C，59.12；H，5.29；N，9.14。 
步骤3：制备2-羟基-N，N-二甲基-3-[[2-[[1(R)-(5-甲基-2-呋喃基)丙基]氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]氨基]苯甲酰胺(化合物I)
方法A： 
在65℃下加热，搅拌含10.0g(32.9mmol)化合物V(a)、得自流程III的化合物XI(a)11.1g(35.6mmol，1.08当量)、6.2ml(44.4mmol，1.35当量)三乙胺和120ml乙腈的混合物4小时。然后冷却混合物至50℃，加入2.0g炭。在70℃下，加热得到的悬浮液1小时。冷却反应混合物至40℃，经Celite床过滤。Celite滤饼用30ml乙腈洗涤。将滤液再加入三颈烧瓶中，缓慢加入约12ml 1N硫酸直至混合物的pH约为4。在50℃下、1小时内、缓慢加入水(180ml)，在1小时，将得到的悬浮液冷却至15℃。过滤收集固体，滤饼用50ml水洗涤。湿滤饼的1H NMR表明产物被约15％对-甲苯磺酸污染。将该湿滤饼和130ml乙腈再加入三颈烧瓶中。将混合物加热至70℃以溶解所有的固体。在55℃、充分搅拌下、半小时内，缓慢加入水(150ml)。在1小时内，将得到的悬浮液冷却至10℃。过滤收集固体，滤饼用40ml水洗涤。在真空干燥箱中、60℃下，将产物干燥过夜，得到10.6g(77.6％)标题化合物I，Mp：83℃。
                                           1H NMR(400MHz，DMSO)：δ(ppm)1.0(t，3H)，1.9(m，1H)，2.0(m，1H)，2.3(s，3H)，3.0(S，6H)，5.2(dd，1H)，6.1(d，1H)，6.3(d，1H)，6.9(m，2H)，7.8(d，1H)，8.7(d，1H)，9.3(dr，1H)，10.0(br，1H).13CNMR(100.62，CD3CN)：185.2，182.0，171.8，170.1，164.6，153.4，153.0，148.9，129.2，124.1，122.9，119.4，119.0，108.4，107.2，54.8，38.7，28.3，13.5，10.6. 
方法B： 
向三颈圆底烧瓶中加入41.2g(132.4mmol)化合物XI(a)、200ml水和100ml叔丁基甲基醚。搅拌溶液，在20min内，缓慢加入25％氢氧化钠溶液(18ml)同时保持反应混合物的温度低于30℃。将得到的溶液转移到分液漏斗中，水相用100ml叔丁基甲基醚再萃取两次。合并的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤。真空除去溶剂，将含游离胺XII的残留物溶于360ml正丙醇中。将得到的溶液与40.0g(128.5mmol)化合物V(a)和0.4g(3.1mmol，0.024当量)二异丙基乙胺混合，在65℃下，加热该混合物12小时。再加入120ml正丙醇和400ml水。然后将混合物加热至约70℃，然后缓慢冷却至10℃。过滤收集固体，用含50％正丙醇的80ml水溶液洗涤。在真空干燥箱内、60℃下，将得到的湿滤饼干燥过夜，得到44.7g(81.9％)式I化合物。 
对于2号实施方案中所述方法，式IV(i)、XI(a)和XII化合物可按流程III和IV中的步骤制备。用与流程I中所述使式V化合物和式XII化合物反应相同的试剂和反应条件，使式XII化合物与Q反应，得到式XIII化合物。然后用与流程I中所述使式IV(i)化合物和式Q化合物反应相同的试剂和反应条件，使式IV(i)化合物与式XIII化合物反应，得到式I化合物。 
实施例2
向化合物XIII(a)0.58g(2.20mmol)的25ml乙醇溶液中加入20mg碳酸钾(～0.02当量)和3mmol式IV(i)活性化合物(1.36当量)的10ml乙醇溶液。在60℃下，将得到的混合物加热约3.5小时。反应结束后，通过与方法B相同的步骤分离化合物I，收率相似(经测定83％)。
应该理解，可对本文中公开的实施方案和实施例进行各种改进。因此，以上阐述应为非限制性的，仅仅是优选的实施方案的范例。本领域技术人员在附属权利要求的范围和精神下可考虑各种改进。

Claims (19)

1.一种制备式XI或XII化合物的方法：
Figure FSB00000481620000011
它包括：
(a)将R-2-(-)-苯基甘氨醇溶液与式III化合物混合，
Figure FSB00000481620000012
并在回流下加热得到的溶液，共沸除去水，得到式VI亚胺化合物：
Figure FSB00000481620000013
(b)将保护基团G加入到式VI化合物中，得到式VII化合物：
Figure FSB00000481620000014
其中G代表保护基团；
(c)使式VII化合物与适宜的有机金属试剂反应，随后进行后处理，得到式VIII化合物：
Figure FSB00000481620000021
(d)用酸使得自步骤(c)的式VIII胺化合物去保护，随后用碱处理，形成式IX化合物：
Figure FSB00000481620000022
(e)将式IX化合物溶于适宜的溶剂中，加入R4NH2，再加入选自以下的另外的试剂：NaIO4、Pb(OAc)4、H5IO6及其混合物，其中R4选自C1-C20烷基、C3-C10环烷基、哌啶基、吡咯烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基以及苄基、2-苯乙基和萘甲基，得到式X中间体化合物：
Figure FSB00000481620000023
(f)将式X亚胺中间体化合物转化为式XI的化合物：
Figure FSB00000481620000031
(g)将式XI化合物转化为游离胺：
Figure FSB00000481620000032
2.权利要求1的方法，其中G代表选自以下的保护基团：甲硅烷基和酯基。
3.权利要求1的方法，其中所述式XI化合物中的酸选自：磺酸、酒石酸、H2SO4、HCl、H3PO4、HBr和羧酸及其混合物。
4.权利要求1的方法，其中步骤(b)包括将酸和甲硅烷基化试剂与得自步骤(a)的式VI化合物混合，并在回流下加热该溶液，得到保护的式VII亚胺化合物。
5.权利要求1的方法，其中步骤(c)中的有机金属试剂溶于适宜的溶剂中，且所述有机金属试剂选自：二乙基锌、乙基溴化锌、乙基氯化锌、乙基溴化镁、乙基氯化镁和乙基锂。
6.权利要求1的方法，其中步骤(f)包括(1)将得自步骤(e)的所述式X中间体化合物溶于适宜的溶剂中，和(2)加入适宜的酸，得到式XI化合物。
7.权利要求1的方法，其中：
(1)步骤(a)包括将R-2-(-)-苯基甘氨醇溶液与所述式III化合物混合，并在回流下加热得到的溶液，共沸除去水，得到式VI亚胺化合物；
(2)步骤(b)包括将酸和甲硅烷基化试剂与得自步骤(a)的式VI化合物混合，并在回流下加热溶液，得到保护的式VII亚胺化合物；
(3)使步骤(c)中的有机金属试剂溶于适宜的溶剂中，且所述有机金属试剂选自：二乙基锌、乙基溴化锌、乙基氯化锌、乙基溴化镁、乙基氯化镁和乙基锂；
(4)步骤(d)包括用酸使得自步骤(c)的式VIII胺化合物去保护，随后用碱处理，形成所述式IX化合物；
(5)步骤(e)包括使式IX化合物溶于适宜的溶剂中，加入R4NH2，再加入选自以下的另外的试剂：NaIO4、Pb(OAc)4、H5IO6及其混合物，其中R4选自C1-C20烷基、C3-C10环烷基、哌啶基、吡咯烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基以及苄基、2-苯乙基和萘甲基，得到式X中间体化合物；及
(6)步骤(f)包括(1)将得自步骤(e)的所述式X中间体化合物溶于适宜的溶剂中，和(2)加入适宜的酸，得到式XI化合物。
8.权利要求7的方法，其中：
(1)步骤(b)中的所述酸选自：硫酸铵、硝酸铵、氯化铵、H2SO4、HCl、H3PO4、柠檬酸、甲磺酰氯、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓盐、烷基磺酸及其混合物；
(2)步骤(b)中的所述甲硅烷基化试剂选自：六甲基二硅烷基胺、TMS氯化物和TMSOTF，其中所述TMS氯化物和三乙胺联合使用，及所述TMSOTF与三乙胺联合使用；
(3)步骤(c)中所述适宜的溶剂选自：苯、甲苯、TBME、THF、DME、二甲氧基乙烷及其混合物；
(4)步骤(d)中所述酸选自：H2SO4、HCl、H3PO4、柠檬酸、氯化铵、对甲苯磺酸及其混合物；
(5)步骤(d)中所述碱选自：氢氧化铵、金属氢氧化物、金属氧化物、金属碳酸盐、金属碳酸氢盐及其混合物，其中所述金属选自：锂、钠、钾、铷、铯、铍、镁、钙、锶、钡、铝、铟、铊、钛、锆、钴、铜、银、锌、镉、汞和铈；及
(6)步骤(f)中所述酸选自：磺酸、酒石酸、H2SO4、HCl、H3PO4、HBr和羧酸及其混合物。
9.权利要求8的方法，其中：
(1)步骤(a)中的所述R-2-(-)-苯基甘氨醇相对于所述式III化合物为至少0.01摩尔当量；
(2)步骤(b)中所述酸相对于所述式VI化合物为至少0.2摩尔当量；
(3)步骤(c)中所述有机金属试剂相对于所述式VII化合物为0.1至5摩尔当量；及
(4)步骤(d)中所述酸是对甲苯磺酸。
10.一种制备式XIII化合物的方法：
其中R代表(C1-C10)烷基，
它包括：
(a)将式III化合物
Figure FSB00000481620000052
转化为式VI化合物：
Figure FSB00000481620000053
(b)将保护基团加到式VI化合物上，得到式VII化合物：
Figure FSB00000481620000061
其中G代表保护基团；
(c)使式VII化合物与适宜的有机金属试剂反应，随后进行后处理，得到式VIII化合物：
Figure FSB00000481620000062
(d)除去式VIII化合物的保护基团(G)，得到式IX化合物：
Figure FSB00000481620000063
(e)将式IX化合物转化为式X亚胺中间体化合物：
Figure FSB00000481620000064
(f)将式X亚胺中间体化合物转化为式XI的化合物：
Figure FSB00000481620000071
以及使所述式XI化合物与式Q化合物反应：
Figure FSB00000481620000072
其中R代表(C1-C10)烷基，生成式XIII化合物；或
(g)通过在适宜溶剂中使式XI化合物与适宜碱反应，将式XI化合物转化为游离胺：
然后使所述式XII化合物与Q反应：
Figure FSB00000481620000074
其中R代表(C1-C10)烷基，生成式XIII化合物。
11.权利要求10的方法，其中：
(1)步骤(a)包括将R-2-(-)-苯基甘氨醇溶液与所述式III化合物混合，并在回流下加热得到的溶液，共沸除去水，得到式VI亚胺化合物；
(2)步骤(b)包括将酸和甲硅烷基化试剂与得自步骤(a)的式VI化合物混合，并在回流下加热该溶液，得到保护的式VII亚胺化合物；
(3)使步骤(c)中的有机金属试剂溶于合适的溶剂中，且所述有机金属试剂选自：二乙基锌、乙基溴化锌、乙基氯化锌、乙基溴化镁、乙基氯化镁和乙基锂；
(4)步骤(d)包括用酸使得自步骤(c)的式VIII胺化合物去保护，随后用碱处理，形成所述式IX化合物；
(5)步骤(e)包括将式IX化合物溶于适宜的溶剂中，加入R4NH2，再加入选自以下的另外的试剂：NaIO4、Pb(OAc)4、H5IO6及其混合物，其中R4选自C1-C20烷基、C3-C10环烷基、哌啶基、吡咯烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基以及苄基、2-苯乙基和萘甲基，得到式X中间体化合物；
(6)步骤(f)包括(1)将得自步骤(e)的所述式X中间体化合物溶于适宜的溶剂中，和(2)加入适宜的酸，得到式XI化合物，然后将3，4-二烷氧基-3-环丁烯-1，2-二酮加入所述式XI化合物中，调节温度至0℃-80℃，得到式XIII化合物；或
(7)步骤(g)包括在适宜溶剂中，用催化量的适宜的碱，使式XII化合物与3，4-二烷氧基-3-环丁烯-1，2-二酮反应，得到式XIII化合物。
12.权利要求11的方法，其中：
(1)步骤(b)中的所述酸选自：硫酸铵、硝酸铵、氯化铵、H2SO4、HCl、H3PO4、柠檬酸、甲磺酰氯、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓盐、烷基磺酸及其混合物；
(2)步骤(b)中所述甲硅烷基化试剂选自：六甲基二硅烷基胺、TMS氯化物和TMSOTF，其中所述TMS氯化物与三乙胺联合使用，而所述TMSOTF与三乙胺联合使用；
(3)步骤(c)中所述适宜的溶剂选自：苯、甲苯、TBME、THF、DME、二甲氧基乙烷及其混合物；
(4)步骤(d)中所述酸选自：H2SO4、HCl、H3PO4、柠檬酸、氯化铵、对甲苯磺酸及其混合物；
(5)步骤(d)中所述碱选自：氢氧化铵、金属氢氧化物、金属氧化物、金属碳酸盐、金属碳酸氢盐及其混合物，其中所述金属选自：锂、钠、钾、铷、铯、铍、镁、钙、锶、钡、铝、铟、铊、钛、锆、钴、铜、银、锌、镉、汞和铈；和
(6)步骤(f)中所述酸选自：磺酸、酒石酸、H2SO4、HCl、H3PO4、HBr和羧酸及其混合物；及
(7)步骤(g)中所述碱选自：吡啶和N(R3)3，其中每个R3独立选自：C1-C20烷基、6-14元芳基以及苄基、2-苯乙基和萘甲基。
13.权利要求12的方法，其中：
(1)步骤(a)中所述R-2-(-)-苯基甘氨醇相对于所述式III化合物为至少0.01摩尔当量；
(2)步骤(b)中所述酸相对于式VI化合物为至少0.2摩尔当量；
(3)步骤(c)中所述有机金属试剂相对于所述式VII化合物为0.1至5摩尔当量；
(4)步骤(d)中所述酸是对甲苯磺酸；及
(5)步骤(g)中所述碱是二异丙基乙胺。
14.一种下式化合物：
Figure FSB00000481620000091
15.一种下式化合物：
Figure FSB00000481620000092
16.一种下式化合物：
Figure FSB00000481620000101
17.一种下式化合物：
Figure FSB00000481620000102
18.一种下式化合物：
Figure FSB00000481620000103
19.一种下式化合物：
Figure FSB00000481620000104
CN2008101738953A 2003-04-18 2004-04-16 呋喃取代的二氧代环丁烯的合成 Expired - Fee Related CN101514193B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46377303P 2003-04-18 2003-04-18
US60/463773 2003-04-18

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004800165225A Division CN100448860C (zh) 2003-04-18 2004-04-16 合成2－羟基－n,n－二甲基－3－[[2－[[1(r)－(5－甲基－2－呋喃基)丙基]氨基]－3,4－二氧代－1－环丁烯－1－基]氨基]苯甲酰胺

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101514193A CN101514193A (zh) 2009-08-26
CN101514193B true CN101514193B (zh) 2012-12-19

Family

ID=33310818

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200810173891.5A Expired - Fee Related CN101514168B (zh) 2003-04-18 2004-04-16 苯甲酰胺取代的二氧代环丁烯的合成
CNB2004800165225A Expired - Fee Related CN100448860C (zh) 2003-04-18 2004-04-16 合成2－羟基－n,n－二甲基－3－[[2－[[1(r)－(5－甲基－2－呋喃基)丙基]氨基]－3,4－二氧代－1－环丁烯－1－基]氨基]苯甲酰胺
CN2008101738953A Expired - Fee Related CN101514193B (zh) 2003-04-18 2004-04-16 呋喃取代的二氧代环丁烯的合成

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200810173891.5A Expired - Fee Related CN101514168B (zh) 2003-04-18 2004-04-16 苯甲酰胺取代的二氧代环丁烯的合成
CNB2004800165225A Expired - Fee Related CN100448860C (zh) 2003-04-18 2004-04-16 合成2－羟基－n,n－二甲基－3－[[2－[[1(r)－(5－甲基－2－呋喃基)丙基]氨基]－3,4－二氧代－1－环丁烯－1－基]氨基]苯甲酰胺

Country Status (14)

Country Link
US (3) US7071342B2 (zh)
EP (2) EP2168956B8 (zh)
JP (2) JP4440917B2 (zh)
CN (3) CN101514168B (zh)
AR (1) AR044027A1 (zh)
AT (1) ATE457307T1 (zh)
CA (1) CA2522748C (zh)
DE (1) DE602004025458D1 (zh)
ES (1) ES2338657T3 (zh)
HK (1) HK1078315A1 (zh)
MX (1) MXPA05011183A (zh)
SG (1) SG167671A1 (zh)
WO (1) WO2004094398A2 (zh)
ZA (3) ZA200508129B (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040106794A1 (en) * 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US20050192345A1 (en) * 2004-01-30 2005-09-01 Schering Corporation Crystalline polymorphs of a CXC-chemokine receptor ligand
PE20080368A1 (es) 2006-06-12 2008-05-16 Schering Corp Sales y formulaciones de 2-hidroxi-n,n-dimetil-3-[[2-[[1(r)-5-metil-2-furanil)propil]amino]-3,4-dioxi-1-ciclobuteno-1-il]amino]benzamida como antagonista selectivo ya sea del receptor cxcr2 o ambos, cxcr1 y cxcr2
CA2692269A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Schering Corporation Process and intermediates for the synthesis of 1,2-substituted 3,4-dioxo-1-cyclobutene compounds
US20100249439A1 (en) * 2007-07-05 2010-09-30 Vincenzo Liotta Process for controlled crystal size in 1,2-substituted 3,4-dioxo-1-cyclobutene compounds
TWI511945B (zh) * 2010-06-16 2015-12-11 Teijin Ltd Preparation of intermediate of cyclic carbodiimide compound
WO2012147897A1 (ja) * 2011-04-25 2012-11-01 住友化学株式会社 アミン化合物の製造方法
TWI734715B (zh) 2015-11-19 2021-08-01 美商卡默森屈有限公司 趨化因子受體調節劑
TWI724056B (zh) 2015-11-19 2021-04-11 美商卡默森屈有限公司 Ｃｘｃｒ２抑制劑
WO2019067332A1 (en) 2017-09-27 2019-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCER THROUGH A COMBINATION OF PROGRAMMED DEATH ANTIBODY ANTIBODIES (PD-1) AND A CXCR2 ANTAGONIST
CN111867579B (zh) 2018-01-08 2023-11-24 凯莫森特里克斯股份有限公司 Ccr6或cxcr2拮抗剂治疗泛发性脓疱型银屑病的方法
TW202128643A (zh) * 2019-11-11 2021-08-01 美商富曼西公司 用於製備３—溴—１—（３—氯吡啶—２—基）—１ｈ—吡唑—５—羧酸乙酯的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002083624A1 (en) * 2001-04-16 2002-10-24 Schering Corporation 3,4-di-substituted cyclobutene-1,2-diones as cxc-chemokine receptor ligands

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2791613A (en) * 1953-08-24 1957-05-07 Columbia Southern Chem Corp Metahaloaniline production using copper oxide-chromic oxide catalysts
CH691112A5 (de) 1995-03-14 2001-04-30 Sumitomo Chemical Co Verfahren zur Herstellung von Kristallen eines Schwefelsäuresalzes des 3-Amino-2-hydroxyacetophenons mit hoher Schüttdiche und verbesserten Fliesseigenschaften .
ZA991105B (en) * 1998-03-04 2000-02-11 Searle & Co Synthesis of chiral beta-amino acids.
CN1575273A (zh) * 2001-02-02 2005-02-02 先灵公司 作为cxc趋化因子受体拮抗剂的3.4－二－取代环丁烯－1,2－二酮类化合物
US20030204085A1 (en) * 2001-02-02 2003-10-30 Taveras Arthur G. 3, 4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor antagonists
US20040106794A1 (en) 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
EP1485089B1 (en) 2002-03-18 2013-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination treatments for chemokine-mediated diseases

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002083624A1 (en) * 2001-04-16 2002-10-24 Schering Corporation 3,4-di-substituted cyclobutene-1,2-diones as cxc-chemokine receptor ligands

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Denice M. Spero,et al.A Novel Method for the Asymmetric Synthesis of α,α-Disubstituted Alkylamines via Grignard Additions to Ketimines.《J.Org.Chem.》.1997,第62卷(第16期),5537-5541. *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2522748C (en) 2011-06-28
HK1078315A1 (en) 2006-03-10
US20090048458A1 (en) 2009-02-19
US7910775B2 (en) 2011-03-22
AR044027A1 (es) 2005-08-24
ZA200800487B (en) 2009-08-26
US20040209946A1 (en) 2004-10-21
EP1615903A2 (en) 2006-01-18
ES2338657T3 (es) 2010-05-11
JP2010053139A (ja) 2010-03-11
JP4440917B2 (ja) 2010-03-24
MXPA05011183A (es) 2005-12-14
US7071342B2 (en) 2006-07-04
CN1805947A (zh) 2006-07-19
EP2168956B1 (en) 2013-03-20
EP1615903B1 (en) 2010-02-10
US7462740B2 (en) 2008-12-09
CN100448860C (zh) 2009-01-07
EP2168956A2 (en) 2010-03-31
SG167671A1 (en) 2011-01-28
CN101514168A (zh) 2009-08-26
JP2006523616A (ja) 2006-10-19
ZA200800486B (en) 2009-07-29
CN101514168B (zh) 2014-02-26
DE602004025458D1 (de) 2010-03-25
US20060205961A1 (en) 2006-09-14
ZA200508129B (en) 2008-04-30
CA2522748A1 (en) 2004-11-04
WO2004094398A2 (en) 2004-11-04
ATE457307T1 (de) 2010-02-15
JP5202503B2 (ja) 2013-06-05
EP2168956B8 (en) 2013-05-01
CN101514193A (zh) 2009-08-26
WO2004094398A3 (en) 2005-03-03
EP2168956A3 (en) 2010-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7462740B2 (en) Synthesis of 2-hydroxy-n,n-dimethyl-3-[[2-[[1(r)-(5-methyl-2-furanyl)propyl]amino]-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl]amino]benzamide
CN100420678C (zh) 取代的苯并噻唑衍生物的环化方法
JP3399546B2 (ja) 置換されたインダゾール誘導体製造のための方法及び中間体
CN110272414B (zh) 一种唑吡坦的制备方法
KR0155556B1 (ko) 치환된 디벤조푸란 및 이것의 사용방법
CN110627752B (zh) 一种3-氨甲基四氢呋喃的制备方法
CN100593538C (zh) 一种n-取代丙烯酰基-2,5-吡咯二酮类化合物的制备方法
CN110467558B (zh) 一种镍催化合成3-胺基异吲哚啉酮的反应方法
CN102356067B (zh) 通过亚胺氢化制备2，2-二氟乙胺衍生物的方法
CN112272665A (zh) 制备立他司特的方法
CN104761514B (zh) 1,1-二氧代-4h-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐类化合物及其制备方法
CN113968798B (zh) 一种环己基酯类化合物、制备方法及其应用
CN110172062B (zh) 一种单氟代螺环化合物的合成方法及其中间体
CN111171094B (zh) 一种香清兰苷中间体及其制备方法和应用
JPH0269469A (ja) ジヒドロフラン誘導体及びその製法
Ikemoto et al. Efficient synthesis of CCR5 antagonist, 2, 3-dihydro-1-benzothiepine derivatives by improved intramolecular Claisen type reaction using dialkylcarbonate
CN117603128A (zh) (3r,6s)-3-氨基-6-甲基哌啶的制备方法
KR100226621B1 (ko) 무스콘의 신규합성중간체 및 그의 제조방법
CN112778198A (zh) 一种二氢喹啉酮化合物的合成方法
CN117700369A (zh) 一种2-(2-氯嘧啶-5-基)乙酸/酯的制备方法
CN110054563A (zh) 丁内酯类化合物的制备方法及其中间体
Kamat et al. A SIMPLE AND SHORT SYNTHESIS OF 2 (2′-AMINOBENZYLAMINO) BENZYL ALCOHOL, A CONSTITUENT OF JUSTICIA GENDARUSSA BURM LEAVES
CN101423524A (zh) 二谷氨酸酯衍生物及其在培美曲塞制备中的应用
CN107286129A (zh) 一种2-乙基-5-（哌啶-4-基）嘧啶的制备方法
JP2001151741A (ja) ２，３−ジヒドロアゼピン化合物の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: New Jersey Kai Neal Hill Ping Road No. 2000 at Angelo

Applicant after: Schering Corporation

Address before: New Jersey Kai Neal Hill Ping Road No. 2000 at Angelo

Applicant before: SCHERING CORP (US)

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: SCHERING CORP (US) TO: MSD CORP.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20121219

Termination date: 20200416

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee