CN102356067B - 通过亚胺氢化制备2，2-二氟乙胺衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备2，2-二氟乙胺衍生物的方法，其中将通式(IV)的化合物氢化为相应的通式(III)的2，2-二氟乙胺衍生物，且基团A、R1和R2各自的定义如说明书所述，

Description

通过亚胺氢化制备2,2-二氟乙胺衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种由2，2-二氟乙基亚胺衍生物制备2，2-二氟乙胺衍生物的方法。本发明还提供在本发明的方法中用作起始化合物的2，2-二氟乙基亚胺衍生物、其制备方法及其在制备2，2-二氟乙胺衍生物中的应用。
背景技术
2，2-二氟乙胺衍生物是制备活性农业化学成分的重要中间体。合适的2，2-二氟乙胺衍生物可用作例如具有杀虫活性的烯胺羰基化合物，例如4-氨基丁-2-烯羟酸内酯(enolide)化合物。含有2，2-二氟乙基氨基单元的烯胺羰基化合物已知于例如WO2007/115644和WO2007/115646中。
WO2007/115644公开了2，2-二氟乙胺衍生物，例如下式(IIIa)化合物可通过用式(IIa)的任选地取代的氯甲基吡啶使式(Ia)的胺烷基化而制备(WO 2007/115644的路线1；见起始化合物的制备；式(III)化合物；III-1：N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2，2-二氟乙基-1-胺)。
Figure BPA00001437763100011
这一方法的缺点是53％的低产率，这可能是由于胺氮原子的多烷基化作用而引起的。多烷基化的比例只能通过使用大量过量的胺来降低，但是这对于昂贵的胺而言是不经济的。
要求欧洲专利申请No.07116641优先权的WO 2009/036901公开了可将通式IVa的二氟乙基亚胺氢化制备通式Va的二氟乙胺。
Figure BPA00001437763100021
其中A为：
6-位任选被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的吡啶-2-基或吡啶-4-基、或吡啶-3-基，或6-位任选被氯或甲基取代的哒嗪-3-基，或2-位任选被氯或甲基取代的吡嗪-3-基、或2-氯吡嗪-5-基、或1，3-噻唑-5-基，或为
任选地被氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-C4-烷基(其任选地被氟和/或氯取代)、C1-C3-烷硫基(其任选地被氟和/或氯取代)、或C1-C3-烷基磺酰基(其任选地被氟和/或氯取代)取代的嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、1，2，4-噁二唑基、异噻唑基、1，2，4-三唑基或1，2，5-噻二唑基，或为
Figure BPA00001437763100022
其中
X为卤素、烷基或卤代烷基，且
Y为卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、叠氮基或氰基。
从所述现有技术出发，本发明一个目的是提供一种制备2，2-二氟乙胺衍生物的替代性方法，其优选可简单而廉价地实施。通过所需方法获得的2，2-二氟乙胺衍生物应当优选以高产率和高纯度得到。更具体而言，所需方法应当能够在不需要复杂纯化方法的条件下获得所需的目标化合物。
本发明目的通过一种制备2，2-二氟乙胺衍生物的新方法而实现。
本发明方法的特征在于，根据以下路线2，将通式(IV)的2，2-二氟乙基亚胺衍生物氢化为相应的通式(III)的目标化合物：
Figure BPA00001437763100031
其中基团A为：
6-位任选被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的吡啶-2-基或吡啶-4-基、或吡啶-3-基，或6-位任选被氯或甲基取代的哒嗪-3-基，或2-位任选被氯或甲基取代的吡嗪-3-基、或2-氯吡嗪-5-基、或1，3-噻唑-5-基，或为
任选被氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-C4-烷基(其任选被氟和/或氯取代)、C1-C3-烷硫基(其任选被氟和/或氯取代)、或C1-C3-烷基磺酰基(其任选被氟和/或氯取代)取代的嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、1，2，4-噁二唑基、异噻唑基、1，2，4-三唑基或1，2，5-噻二唑基，或为
Figure BPA00001437763100032
其中
X为卤素、烷基或卤代烷基，且
Y为卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、叠氮基或氰基。
示于上述通式(III)和(IV)中的基团A的优选、特别优选和极特别优选的定义阐明如下。
A优选选自下组：6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、6-三氟甲氧基吡啶-3-基、6-氯-1，4-哒嗪-3-基、6-甲基-1，4-哒嗪-3-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基或2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2-氯嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、5，6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-溴-6-氟吡啶-3-基、5-碘-6-氟吡啶-3-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5，6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-碘-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5，6-二溴吡啶-3-基、5-氟-6-碘吡啶-3-基、5-氯-6-碘吡啶-3-基、5-溴-6-碘吡啶-3-基、5-甲基-6-氟吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-甲基-6-溴吡啶-3-基、5-甲基-6-碘吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氟吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-溴吡啶-3-基和5-二氟甲基-6-碘吡啶-3-基。
A更优选选自下组：6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-氯-1，4-哒嗪-3-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基、2-氯嘧啶-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5，6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5，6-二溴吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-氯-6-碘吡啶-3-基和5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基。
A最优选自下组：6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-氯-1，4-哒嗪-3-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基和5-氟-6-溴吡啶-3-基。
在上述通式(III)和(IV)中，基团R1和R2各自定义如下：R1和R2各自独立地为H或C1-C6-烷基。更优选地，R1和R2各自独立地为H或C1-C3-烷基。最优选地，R1和R2各自为氢。
因而本发明设想通过氢化相应的通式(IV)的2，2-二氟乙基亚胺衍生物制备希望的通式(III)的2，2-二氟乙胺衍生物。在本发明下面的创造性反应条件和优选反应条件下，高产率和高纯度地获得所需的通式(III)的2，2-二氟乙胺衍生物，因此，本发明的方法克服了前述的缺点。获得的所需化合物所达到的纯度通常不需要对直接反应产物进行大量的后处理(workup)。与现有的根据路线1将胺烷基化的方法相比，本发明的方法提高了产率。此外，由于本发明不发生多烷基化反应，因而获得的所需目标化合物的纯度更高。
在本发明的上下文中，术语“衍生物”是指衍生自涉及的有机基础结构(单元)的相似结构，即，例如2，2-二氟乙胺衍生物应理解为是指具有2，2-二氟乙胺单元的化合物。
在本发明的上下文中，术语“烷基”，无论单独使用或与其它术语组合使用，例如卤代烷基，都应理解为是指具有1～12个碳原子的饱和脂肪族烃基，其可以被支化或非支化。C1-C12-烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。在这些烷基基团中，C1-C6-烷基是特别优选的。C1-C4-烷基是尤其优选的。
根据本发明，术语“芳基”应理解为是指具有6～14个碳原子的芳香族基团，优选苯基。
术语“芳基烷基”应理解为是指按照本发明所定义的“芳基”和“烷基”基团的结合基团，所述基团通常经由烷基基团键合；其实例为苄基、苯乙基或α-甲基苄基，特别优选苄基。
在本发明的上下文中，“卤素取代的基团”，例如卤代烷基应理解为是指一个或一个以上直至最大可能数目的取代基被卤化的基团。在多卤化的情况下，卤原子可相同或不同。卤素表示氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。
在本发明的上下文中，术语“烷氧基”无论单独使用还是与其它术语结合使用，例如卤代烷氧基，均应理解为是指O-烷基基团，其中术语“烷基”定义如上。
任选取代的基团可为单取代或多取代，其中在多取代的情况下，所述基团可相同或不同。
通式(IV)的2，2-二氟乙基亚胺衍生物可使用本身由本领域技术人员已知的还原剂氢化为相应的通式(III)的胺。例如，可与以下物质发生还原反应：
-络合氢化物，
-非络合金属或半金属氢化物，
-Na/EtOH，或
-通过催化氢化。
络合氢化物通常理解为是指含有至少一个氢化物配体的金属络合物。其实例为氢化铝锂(LiAlH4)、LiAlH(O-叔丁基)3、LiAlH(O-甲基)3、NaAl(甲氧基乙氧基)2H(红铝，Vitride)、NaAlEt2H2、硼氢化钠(NaBH4)等。非络合金属和半金属氢化物的实例为AlH3、DIBAL-H(AlH(异丁基)2)等。在这些物质中，硼氢化钠(NaBH4)的使用是特别优选的。与络合金属氢化物或者非络合金属或半金属氢化物的反应可在减压、常压或加压以及-30至150℃，优选-10至60℃进行。
当应用催化氢化来还原通式(IV)的化合物时，所用的催化剂可为任何所需的氢化催化剂。合适的催化剂任选地含有一种或多种负载于任何所需的常规无机载体上的元素周期表中第8至10族的金属。适用的催化剂包括，例如，贵金属催化剂如钌催化剂、钯催化剂、铂催化剂和铑催化剂、雷尼(Raney)镍催化剂和林德拉(Lindlar)催化剂。但是，除这些非均相催化剂之外，还可在均相催化剂，例如威尔金森(Wilkinson)催化剂上进行氢化反应。相应的催化剂还可以被负载的形式使用，例如施加至碳(非活性碳或活性碳)、氧化铝、二氧化硅、二氧化锆或二氧化钛。相应的催化剂本身对于本领域技术人员而言是已知的。尤其优选雷尼镍催化剂。
催化氢化可在高压釜中于加压下，或在氢气气氛下于常压下进行。氢气气氛还可另外包括惰性气体，例如氩气或氮气。催化氢化优选在10～200℃，更优选10～150℃，最优选10～60℃温度下进行。氢气压力通常为0.1～50巴，优选0.1～30巴。
亚胺氢化所用的其它反应试剂和氢化条件描述于以下出版物中：在Patai；Harada的“碳-氮双键的化学(The chemistry of theCarbon-Nitrogen Double Bond)”，276～293页和
Figure BPA00001437763100071
的“铂系金属的催化氢化”，291～303页，美国学术出版社，纽约，1967。
通常，在溶剂(稀释剂)的存在下实施本发明的亚胺氢化方法是有利的。溶剂有利地以能够使反应混合物在整个还原过程中保持有效搅拌的量使用。适用于实施本发明方法的溶剂包括所有在反应条件下呈惰性的有机溶剂，所用溶剂的类型取决于实施还原的方式，即更具体而言，取决于还原剂的类型。
所述溶剂的实例包括：卤代烃，尤其是氯代烃，如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1，2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、氯甲苯、三氯苯；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇；醚，如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲基醚、甲醚、乙醚、乙二醇二甲醚(dimethylglycol)、苯醚、丙醚、异丙醚、正丁醚、异丁醚、异戊醚、乙二醇二甲醚、异丙基乙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二噁烷、二氯二乙醚和环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚；胺，如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、吡啶、烷基化吡啶和四亚甲基二胺；脂肪族、脂环族或芳香族的烃，如戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、壬烷，和可被氟和氯原子取代的工业烃(technical hydrocarbons)，如二氯甲烷(methylene chloride)、二氯甲烷(dichloromethane)、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯、氯苯或二氯苯；例如，包括沸点在例如40℃至250℃范围的组分的所谓石油溶剂(white spirit)、伞花烃、沸程在70℃至190℃的石油馏分、环己烷、甲基环己烷、石油醚、轻石油、辛烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、硝基苯、二甲苯；酯，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯和碳酸二甲酯、碳酸二丁酯或碳酸亚乙酯；以及脂肪醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇。
在上述溶剂中，优选醇，特别是甲醇和乙醇，尤其是甲醇。
本发明的反应中所用溶剂的量可在较宽范围内变化。通常，基于所用的通式(IV)的2，2-二氟乙基亚胺，溶剂量各自在1至50倍溶剂量范围，更优选2至40倍溶剂量，尤其是2至30倍溶剂量。
应特别优选的是硼氢化钠作为氢化试剂与醇、尤其是甲醇作为溶剂组合。
本发明的反应可使用由硼氢化钠(NaBH4)和甲醇组成的体系以特别是如下方法进行：首先将亚胺加入该醇中，然后在冷却下分批加入硼氢化钠；随后，将混合物在30～50℃下搅拌，然后加入以醇量计1～3当量的水。然后使用有机溶剂以常规方式进行萃取。
氢化通常在这样的反应条件(压力、温度、化学计量等)下进行：在所述反应条件下，亚胺基团能够氢化为饱和基团，但同时，分子中存在的其它官能团保持不变。
氢化亚胺的后处理(纯化)和分离可例如通过结晶和/或蒸馏实现。
本发明还另外涉及通式(IV)的化合物在制备通式(III)的化合物中的应用，如上述方法所公开。
本发明还提供本发明反应所需的通式(IV)的化合物的制备方法，该创造性的反应为通式(VI)的胺与2，2-二氟乙醛(VIIa)或其通式(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIIe)或(VIIf)的衍生物发生缩合反应获得通式(IV)的化合物，
Figure BPA00001437763100081
Figure BPA00001437763100091
其中
A、R1和R2的定义如上，
其中，R3和R4各自独立地为H或C1-C6-烷基，并且n为0、1或2。
反应所需的2，2-二氟乙醛(VIIa)和2，2-二氟乙醛半缩醛(VIIc)可市售获得，并可通过文献方法制备(Journal of Org.Chem.58，(1993)，2302；Synthesis(《合成》)(2007)，1624；J.Chemical Research(2001)844；Proceedings of the Indian Academy of Science(《印度科学院院报》)64；(1954/55)，108-110；Bull.Soc.Chim.Belges(1959)，401)。2，2-二氟乙醛乙缩醛(VIIb)描述于Journal of Fluorine Chem.5(1975)，521-530中。2，2-二氟乙醛水合物(VIIe)和2，2-二氟乙醛二醋酸酯(VIIf)描述于《印度科学院院报》64；(1954/55)，108-110中。
任选地，可向反应中加入酸作为催化剂，以得到通式(IV)的化合物。所述酸的实例为乙酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸。优选使用乙酸。还可使用酸式盐，如KHSO4或NaHSO4。
当使用这种类型的催化剂时，催化剂的量，基于使用的2，2-二氟乙胺，可为0.01～10重量百分比。
在本发明一个优选的实施方案中，使用2，2-二氟乙醛(VIIa)或二氟乙醛乙基半缩醛(VIIc)。制备通式(IV)的化合物的反应还可以如下方式进行：将反应中胺和醛通过缩合形成的水从反应混合物中除去。这可通过例如使用水结合试剂，例如硫酸钠、硫酸镁或分子筛，或通过使用水分离装置而实现。
制备通式(IV)的化合物的反应通常可在减压、标准压力或加压下进行。所用温度同样可根据使用的底物而变化，并且可由本领域技术人员通过常规实验而容易地确定。例如制备通式(IV)的化合物的反应可在-20至200℃，优选10至100℃的温度进行。特别优选在标准压强和10至100℃的温度实施反应。
制备通式(IV)的亚胺的反应还可在溶剂(稀释剂)的存在下进行。同样地，在这一方法步骤中，溶剂优选以能够使反应混合物在整个还原过程中保持有效搅拌的量使用。适用于实施本发明的制备通式(IV)的2，2-二氟乙亚胺衍生物的方法的溶剂包括所有在反应条件下呈惰性的有机溶剂。
实例包括：卤代烃类，尤其是氯代烃类，如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1，2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、氯甲苯、三氯苯；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇；醚，如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲基醚、甲醚、乙醚、乙二醇二甲醚、二苯醚、丙醚、异丙醚、正丁醚、异丁醚、异戊醚、乙二醇二甲醚、异丙基乙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、二氯二乙醚以及环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚；硝基烃类，如硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷、硝基苯、氯代硝基苯、邻硝基甲苯；腈，如乙腈、甲腈、丙腈、丁腈、异丁腈、苄腈、苯腈、间氯苄腈以及如下化合物，如四氢噻吩砜和二甲亚砜、四亚甲基亚砜、二丙亚砜、苄基甲基亚砜、二异丁基亚砜、二丁基亚砜、二异戊基亚砜；砜，如二甲砜、二乙砜、二丙砜、二丁砜、二苯砜、二己砜、甲基乙基砜、乙基丙基砜、乙基异丁基砜和五亚甲基砜；脂肪族、脂环族或芳香族的烃，如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷和可被氟和氯原子取代的工业烃，如二氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯、氯苯或二氯苯；例如，包括沸点在例如40℃～250℃范围的组分的所谓石油溶剂、伞花烃、沸程在70℃～190℃的石油馏分、环己烷、甲基环己烷、石油醚、轻石油、辛烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、硝基苯和二甲苯。在上述溶剂中，尤其优选二甲苯、氯苯、环己烷和甲苯。
在进一步的实施方案中，胺和醛之间的反应也可本体(insubstance)实施。
如果所述反应在溶剂中进行，则溶剂可在反应结束后通过蒸馏除去。这可在常压或减压下于室温或加温下完成。混合物也可直接转入氢化，这在经济方面考虑尤其有利的。在本发明方法的这一实施方案中，省去了对2，2-二氟乙基亚胺衍生物的后处理。
本发明还提供通过氢化通式(IV)的化合物制备通式(III)化合物的方法，其中，通过上述方法获得的通式(IV)化合物作为起始化合物。
此外，本发明还另外提供通式(IV)的化合物，其用作制备通式(III)的目标化合物的中间体：
其中基团A为：
6-位任选被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的吡啶-2-基或吡啶-4-基、或吡啶-3-基，或6-位任选被氯或甲基取代的哒嗪-3-基，或2-位任选被氯或甲基取代的吡嗪-3-基、或2-氯吡嗪-5-基、或1，3-噻唑-5-基，或为
任选被氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-C4-烷基(其任选被氟和/或氯取代)、C1-C3-烷硫基(其任选被氟和/或氯取代)、或C1-C3-烷基磺酰基(其任选被氟和/或氯取代)取代的嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、1，2，4-噁二唑基、异噻唑基、1，2，4-三唑基或1，2，5-噻二唑基，或为
Figure BPA00001437763100121
其中
X为卤素、烷基或卤代烷基，且
Y为卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、叠氮基或氰基，
且R1和R2各自独立地为H或C1-C6-烷基。
示于上述通式(III)和(IV)中的基团A的优选、特别优选和极特别优选的取代基或范围给出如下。
A优选选自下组：6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、6-三氟甲氧基吡啶-3-基、6-氯-1，4-哒嗪-3-基、6-甲基-1，4-哒嗪-3-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基或2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2-氯嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、5，6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-溴-6-氟吡啶-3-基、5-碘-6-氟吡啶-3-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5，6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-碘-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5，6-二溴吡啶-3-基、5-氟-6-碘吡啶-3-基、5-氯-6-碘吡啶-3-基、5-溴-6-碘吡啶-3-基、5-甲基-6-氟吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-甲基-6-溴吡啶-3-基、5-甲基-6-碘吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氟吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-溴吡啶-3-基和5-二氟甲基-6-碘吡啶-3-基。
A更优选选自下组：6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-氯-1，4-哒嗪-3-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基、2-氯嘧啶-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5，6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5，6-二溴吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-氯-6-碘吡啶-3-基和5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基。
A最优选选自下组：6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-氯-1，4-哒嗪-3-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基和5-氟-6-溴吡啶-3-基.
R1和R2更优选为氢或C1-C3烷基。R1和R2最优选为氢。
本发明还提供作为反应物的通式(IV)的化合物在制备通式(III)的2，2-二氟乙胺衍生物中的应用。
从由本发明方法获得的通式(III)的化合物出发，可制备具有杀虫活性的含2，2-二氟乙基氨基单元的烯胺羰基化合物，其记载于例如国际专利申请WO 2007/115644和WO 2007/115646中。
为此目的，可通过例如与特窗酸(tetronic acid)或其衍生物反应，使通式(III)化合物在仲胺的氮上烯基化。相应反应详细记载于WO 2007/115644的路线1中，并直接生成具有杀虫活性的烯胺羰基化合物。
Figure BPA00001437763100131
其中R1和R2各自的定义如上。
具体实施方式
本发明通过以下实施例详细阐述，但所述实施例不应理解为限制本发明。
制备实施例：
实施例1：1-(6-氯吡啶-3-基)-N-[(1E)-2，2-二氟亚乙基]甲胺
室温下向于41g甲苯中的63.73g 6-氯-3-氨基甲基吡啶溶液中加入35.4g 2，2-二氟乙醛。加入2，2-二氟乙醛20min后，最初的悬浮液变成透明溶液。反应混合物室温搅拌2小时。随后，加入106g无水硫酸镁，并将混合物于50℃再搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温并过滤，滤渣用甲苯洗涤。减压除去溶剂，将油状残留物在4mbar下蒸馏。得到99.5％的85.3g 1-(6-氯吡啶-3-基)-N-[(1E)-2，2-二氟亚乙基]甲胺(相当于93.8％的产率)。
1H NMR(CDCl3，298K)δ：4.7s(2H)，5.9-6.2t(1H，CHF2)，7.43d(1H)，7.6d(1H)，7.7d(1H)，8.3s(1H)
实施例2：N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基)]-2，2-二氟乙胺
向于343g乙醇中的80g 1-(6-氯吡啶-3-基)-N-[(1E)-2，2-二氟亚乙基]甲胺(实施例1)溶液中加入5g的雷尼镍催化剂，于20巴室温下氢化24h。滤除催化剂，残留物用100ml乙醇洗涤并减压除去溶剂。得到78.8g N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基)]-2，2-二氟乙胺，纯度为99％(相当于96.7％的产率)。
NMR(d-DMSO)：1H(s，8.35ppm)；1H(dd，7.8ppm)；1H(d，7.46ppm)；1H(tt，6.02ppm)；2H(s，3.8ppm)；2H(td，2.9ppm)
实施例3：N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基)]-2，2-二氟乙胺
向于23g乙醇中的5g 1-[(6-氯吡啶-3-基)-N-[(1E)-2，2-二氟亚乙基]甲胺溶液中分批加入1.1g硼氢化钠，并将混合物在室温下搅拌。随后，将混合物迅速加热至50℃，然后倒入100ml的水中。混合物用每次100ml的二氯甲烷萃取2次，合并的有机相减压浓缩。得到4.5g N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基)]-2，2-二氟乙胺，纯度93(相当于86％的产率)。
NMR数据：参见实施例2。

Claims (6)

1.制备2,2-二氟乙胺衍生物的方法，其特征在于将通式(IV)的2,2-二氟乙基亚胺衍生物氢化为相应的通式(III)的2,2-二氟乙胺衍生物：
Figure FDA00002561788800011
其中所述通式(III)和(IV)中的基团A为：
6-位任选被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的吡啶-2-基或吡啶-4-基、或吡啶-3-基，
或为
Figure FDA00002561788800012
其中
X为卤素、烷基或卤代烷基，且
Y为卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、叠氮基或氰基，
且R1和R2各自独立地为H或C1-C6-烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述氢化使用络合氢化物、非络合金属或半金属氢化物、Na/EtOH或通过催化氢化进行。
3.制备通式(IV)的化合物的方法，其特征在于使通式(VI)的胺和2,2-二氟乙醛(VIIa)或其通式(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIIe)或(VIIf)的衍生物发生缩合反应获得通式(IV)的化合物，
Figure FDA00002561788800013
Figure FDA00002561788800021
其中，
A、R1和R2如权利要求1中所定义，
R3和R4各自独立地为H或C1-C6-烷基，且n为0、1或2。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，根据权利要求3获得的通式(IV)的化合物用作起始化合物。
5.通式(IV)的化合物，
Figure FDA00002561788800022
其中基团A为：
6-位任选被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的吡啶-2-基或吡啶-4-基、或吡啶-3-基，
或为
Figure FDA00002561788800023
其中
X为卤素、烷基或卤代烷基，且
Y为卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、叠氮基或氰基，
且R1和R2各自独立地为H或C1-C6-烷基。
6.权利要求5所述通式(IV)的化合物在制备根据权利要求1或2所述方法制备的通式(III)的化合物中的应用。
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