KR101672721B1 - 이민 수소화에 의한 2,2-다이플루오로에틸아민 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

화학식(IV)의 화합물을 상응하는 화학식(III)의 2,2-다이플루오로에틸아민 유도체로 수소화시키는, 2,2-다이플루오로에틸아민 유도체의 제조방법이 제공된다:
Figure 112011080158424-pct00019

상기 식에서,
A, R1 및 R2 라디칼은 각각 상세한 설명에 정의된 것과 같다.

Description

이민 수소화에 의한 2,2-다이플루오로에틸아민 유도체의 제조방법{Method for producing 2,2-difluoroethylamine derivatives by imine hydrogenation}
본 발명은 2,2-다이플루오로에틸이민 유도체로부터 2,2-다이플루오로에틸아민 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 상기 방법에 출발물질로 사용되는 2,2-다이플루오로에틸이민 유도체, 이의 제법 및 2,2-다이플루오로에틸아민 유도체를 제조하기 위한 이의 용도를 제공한다.
2,2-다이플루오로에틸아민 유도체는 농화학 활성 성분을 제조하기 위한 중요한 중간체이다. 적절한 2,2-다이플루오로에틸아민 유도체가 예컨대 살충 활성의 엔아미노카보닐 화합물(예컨대 4-아미노부-2-에놀라이드 화합물)로 사용될 수 있다. 2,2-다이플루오로에틸아미노 단위를 포함하는 엔아미노카보닐 화합물이 예컨대 WO 2007/115644호 및 WO 2007/115646호에 의해 알려졌다.
WO 2007/115644호는 2,2-다이플루오로에틸아민 유도체, 예컨대 하기 화학식(IIIa)의 화합물이 화학식(Ia)의 아민을 화학식(IIa)의 임의로 치환된 클로로메틸피리딘으로 알킬화함으로써 제조될 수 있다는 것을 개시한다(WO 2007/115644 반응식 1; 출발 물질의 제조방법 참조; 화학식(III)의 화합물; III-1: N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-다이플루오로에틸-1-아민).
반응식 1:
Figure 112011080158424-pct00001
이 방법의 단점은 수율이 53%로 낮다는 것이고, 그것은 아민 질소 원자가 폴리알킬화가 될 수 있기 때문이다. 이러한 폴리알킬화의 비율은 아주 많은 양의 아민을 사용해서만 줄일 수 있지만, 그것은 값 비싼 아민의 경우 비경제적인 방법이다.
유럽특허출원 제 07116641호를 우선권으로 주장하는 WO 2009/036901호는 화학식 IVa의 다이플루오로에틸이민이 화학식 Va의 다이플루오로에틸아민으로 수소화될 수 있다는 것을 개시한다.
Figure 112011080158424-pct00002
상기 반응식에서,
A는 피리드-2-일 또는 피리드-4-일, 또는 플루오린, 클로린, 브로민, 메틸, 트라이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메톡시로 임의로 6-치환된 피리드-3-일, 또는 클로린 또는 메틸로 임의로 6-치환된 피리다진-3-일, 또는 피라진-3-일, 또는 2-클로로피라진-5-일, 또는 클로린 또는 메틸에 의해 임의로 2-치환된 1,3-싸이아졸-5-일이거나,
플루오린, 클로린, 브로민, 시아노, 나이트로, C1-C4-알킬(플루오린 및/또는 클로린으로 임의로 치환), C1-C3-알킬싸이오(플루오린 및/또는 클로린으로 임의로 치환) 또는 C1-C3-알킬설포닐(플루오린 및/또는 클로린으로 임의로 치환)로 임의로 치환된 피리미디닐, 피라졸릴, 싸이오페닐, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 1,2,4-옥사-다이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴 또는 1,2,5-싸이아다이아졸릴 또는 하기 화합물이고,
Figure 112011080158424-pct00003
여기에서
X는 할로젠, 알킬 또는 할로알킬이고
Y는 할로젠, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아자이도 또는 시아노이다.
인용된 종래의 방법에 이어서 바람직하게는 수행하기에 간단하고 값싼 2,2-다이플루오로에틸아민 유도체를 제조하는 대안적인 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
이렇게 필요한 방법으로 얻을 수 있는 2,2-다이플루오로에틸아민 유도체는 고수율 및 고순도로 바람직하게 획득되어야 한다. 특히, 필요한 방법은 필요한 타겟 화합물이 복잡한 정제 방법을 필요로 하지않고 획득될 수 있어야 한다.
이러한 목적은 2,2-다이플루오로에틸아민 유도체를 제조하는 새로운 방법으로 달성된다.
본 발명에 따른 방법은 반응식 2에 따라 화학식(IV)의 2,2-다이플루오로에틸아민 유도체가 해당 화학식(III)의 타겟 화합물로 수화된다는 것이 특징이다.
반응식 2:
Figure 112011080158424-pct00004
상기 반응식에서,
A 라디칼은 피리드-2-일 또는 피리드-4-일, 또는 플루오린, 클로린, 브로민, 메틸, 트라이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메톡시로 임의로 6-치환된 피리드-3-일, 또는 클로린 또는 메틸로 임의로 6-치환된 피리다진-3-일, 또는 피라진-3-일, 또는 2-클로로피라진-5-일, 또는 클로린 또는 메틸로 임의로 2-치환된 1,3-싸이아졸-5-일이거나,
플루오린, 클로린, 브로민, 시아노, 나이트로, C1-C4-알킬(플루오린 및/또는 클로린으로 임의로 치환), C1-C3-알킬싸이오(플루오린 및/또는 클로린으로 임의로 치환) 또는 C1-C3-알킬설포닐(플루오린 및/또는 클로린으로 임의로 치환)로 임의로 치환된 피리미디닐, 피라졸릴, 싸이오페닐, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 1,2,4-옥사-다이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴 또는 1,2,5-싸이아다이아졸릴 또는 하기 화합물이고,
Figure 112011080158424-pct00005
여기에서
X는 할로젠, 알킬 또는 할로알킬이고,
Y는 할로젠, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아자이도 또는 시아노이다.
상술한 화학식(III) 및 (IV)에서 나타낸 A 라디칼의 바람직하고, 특히 바람직하고 아주 특히 바람직한 정의는 아래에 설명되었다.
A는 바람직하게는 6-플루오로피리드-3-일, 6-클로로-피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-메틸피리드-3-일, 6-트라이플루오로메틸피리드-3-일, 6-트라이플루오로메톡시피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일, 6-메틸-1,4-피리다진-3-일, 2-클로로-1,3-싸이아졸-5-일 또는 2-메틸-1,3-싸이아졸-5-일, 2-클로로피리미딘-5-일, 2-트라이플루오로메틸피리미딘-5-일, 5,6-다이플루오로피리드-3-일, 5-클로로-6-플루오로피리드-3-일, 5-브로모-6-플루오로피리드-3-일, 5-아이오도-6-플루오로피리드-3-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일, 5,6-다이클로로피리드-3-일, 5-브로모-6-클로로피리드-3-일, 5-아이오도-6-클로로피리드-3-일, 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일, 5-클로로-6-브로모피리드-3-일, 5,6-다이브로모피리드-3-일, 5-플루오로-6-아이오도피리드-3-일, 5-클로로-6-아이오도피리드-3-일, 5-브로모-6-아이오도피리드-3-일, 5-메틸-6-플루오로피리드-3-일, 5-메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-메틸-6-브로모피리드-3-일, 5-메틸-6-아이오도피리드-3-일, 5-다이플루오로메틸-6-플루오로피리드-3-일, 5-다이플루오로-메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-다이플루오로메틸-6-브로모피리드-3-일 및 5-다이플루오로-메틸-6-아이오도피리드-3-일로 구성된 그룹에서 선택된다.
A는 더 바람직하게는 6-플루오로피리드-3-일, 6-클로로피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일,, 2-클로로-1,3-싸이아졸-5-일, 2-클로로피리미딘-5-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일, 5,6-다이클로로피리드-3-일, 5-브로모-6-클로로피리드-3-일, 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일, 5-클로로-6-브로모-피리드-3-일, 5,6-다이브로모피리드-3-일, 5-메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-클로로-6-아이오도-피리드-3-일 및 5-다이플루오로메틸-6-클로로피리드-3-일로 구성된 그룹에서 선택된다.
A는 가장 바람직하게는 6-클로로피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일,, 2-클로로-1,3-싸이아졸-5-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일 및 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일로 구성된 그룹에서 선택된다.
상술한 화학식(III) 및 (IV)에서, R1 및 R2 라디칼은 각각 하기와 같이 정의된다: R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬이다. R1 및 R2는 더 바람직하게는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3-알킬. R1 및 R2는 가장 바람직하게는 각각 수소이다.
따라서 본 발명은 필요로 하는 화학식(III)의 2,2-다이플루오로에틸아민 유도체가 화학식(IV)의 해당 2,2-다이플루오로에틸이민 유도체의 수소화에 의해 제조되는 것을 구성한다. 필요로 하는 화학식(III)의 2,2-다이플루오로에틸아민 유도체는 본 발명의 반응 조건 및 바람직한 반응 조건 하에서 이후 상세히 설명되는 고순도 및 고수율로 획득되고, 그 결과로 본 발명에 따른 방법은 상술한 단점을 극복한다. 목적 화합물은 일반적으로 직접적인 반응산물을 과도한 워크업(workup)을 필요로 하지 않는 순도로 획득된다. 화학식 1에 따라 아민이 알킬화되는 당업계에 알려진 종래의 방법과 비교해서, 수율은 본 발명에 따른 방법에 의해 개선될 수 있다. 게다가, 어떠한 폴리알킬화도 일어나지 않기 때문에, 본 발명에 따른 방법에 의해 필요로 하는 타겟 화합물로 달성된 순도는 더 크다.
본 원에서, 용어 "유도체"는 논의되는 유기 염기 구조(단위)로부터 얻은 유사 구조를 나타내고, 즉, 2,2-다이플루오로에틸아민 유도체는 예컨대, 2,2-다이플루오로에틸아민 단위를 포함하는 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
단독 또는 예컨대, 할로알킬 등의 추가 용어와 조합하여 사용된 용어 "알킬"은 본원에서 1 내지 12 탄소 원자를 갖는 가지가 있거나 없는 포화, 지방족 탄화수소를 의미하는 것으로 이해된다. C1-C12-알킬 라디칼의 용례는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 및 n-도데실이다. 이러한 알킬 라디칼 중에서, C1-C6-알킬 라디칼이 특히 바람직하다. C1-C4-알킬 라디칼이 특히 바람직하다.
본 발명에 따라, 용어 "아릴"은 6 내지 14의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼, 바람직하게는 페닐을 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "아릴알킬"은 본발명에 따라 정의된 "아릴" 및 "알킬" 라디칼의 조합을 의미하는 것으로 이해되고, 라디칼은 일반적으로 알킬 그룹을 통해 결합되고, 이들의 예는 벤질, 페닐에틸 또는 α-메틸벤질이며 특히 선호되는 것은 벤질이다.
본 원에서, 예컨대, 할로알킬 등의 "할로겐-치환된 라디칼"은 한번 이상에서 최대 치환가능한 수까지 할로젠화된 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다. 폴리할로젠화의 경우, 할로겐 원자는 동일 또는 상이할 수 있다. 할로겐은 플루오린, 클로린, 브로민 또는 요오드, 특히 플루오린, 클로린 또는 브로민이다.
단독 또는 예컨대, 할로알콕시 등의 추가 용어의 조합으로 사용된 용어 "알콕시"는 본원에서 상기 용어 "알킬"을 정의한 것처럼, O-알킬 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
임의로 치환된 라디칼은 모노- 또는 다중치환이 될 수 있고, 다중치환의 경우 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
화학식(IV)의 2,2-다이플루오로에틸이민 유도체는 그 자체로 당업자에게 잘 알려진 환원제를 사용하여 화학식(III)의 해당 아민으로 수소화될 수 있다. 예컨대, 하기 물질을 사용하여 환원을 수행할 수 있다.
- 착수소화물,
- 비착금속 또는 반금속 수소화물,
- Na/EtOH 또는
- 촉매 수소화
착수소화물은 일반적으로 최소 하나의 수소화물 리간드를 포함하는 금속착물이다. 이들의 예는 리튬 알루미늄 수소화물(LiAlH4), LiAlH(O-tert-부틸)3, LiAlH(O-메틸)3, NaAl(메톡시에톡시)2H (Red-Al, 비트라이드(vitride)), NaAlEt2H2, 수소화 붕소 나트륨(NaBH4) 등이다. 비착금속 및 반금속 수소화물의 예는 AlH3, DIBAL-H(AlH(아이소부틸)2) 등이다. 이들 중에서, 수소화 붕소 나트륨(NaBH4)의 사용이 특히 바람직하다. 착금속 수소화물 또는 비착금속 또는 반금속 수소화물과의 반응은 감압, 표준압력 또는 가압 하에서, -30 내지 150℃의 온도에서, 특히 바람직하게는 -10 내지 60℃에서 실행될 수 있다.
촉매 수소화가 화학식(IV)의 화합물을 환원하는데 이용되는 경우, 사용되는 촉매는 임의의 필요한 수소화 촉매일 수 있다. 적합한 촉매는 필요로 하는 임의의 통상의 무기 지지체 상에서 주기율표 8 - 10족에 속하는 하나 이상의 금속을 임의로 포함한다. 유용한 촉매는 예컨대, 루테늄 촉매, 팔라듐 촉매, 플라티늄 촉매 및 로듐 촉매 등의 귀금속 촉매, 레니 니켈 촉매 및 린들러(Lindlar) 촉매를 포함한다. 그러나 이러한 불균일 촉매뿐만 아니라, 예컨대, 윌킨스 촉매 등의 균일 촉매를 이용하여 수소화를 실행하는 것이 또한 가능하다. 해당 촉매는 또한 예컨대 탄소(비활성 또는 활성 탄소), 산화 알루미늄, 실리콘 다이옥사이드, 지르코니움 다이옥사이드 또는 티타늄 다이옥사이드에 도포되는 지지체로 사용될 수 있다. 해당 촉매는 당업자에게 그 자체로 잘 알려져 있다. 레니 니켈 촉매가 특히 바람직하다.
촉매 수소화는 수소 기체 분위기, 가압멸균기에서 승압 하에 또는 표준 압력에서 실행될 수 있다. 수소 기체 조건은 추가적으로 또한 예컨대 아르곤 또는 질소 등의 불활성 기체를 포함할 수 있다. 촉매 수소화는 바람직하게는 10 내지 200℃, 더 바람직하게는 10 내지 150℃, 가장 바람직하게는 10 내지 60℃의 온도에서 실행될 수 있다. 수소 압력은 일반적으로 0.1 내지 50 바(bar), 바람직하게는 0.1 내지 30 바이다.
이민의 수소화를 위해 사용된 추가 시약 및 수소화 조건은 하라다(Harada), 파타이(Patai)의 공개문헌, "The chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond" 276 내지 293쪽; 및 릴랜더(Rylaender)의 공개문헌, "Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals", 291 내지 303쪽, (Academic Press, New York, 1967)에 설명되어 있다.
일반적으로, 용매(희석액)의 존재 하에서 수소화 이민에 대해 본 발명에 따른 방법을 실행하는 것은 장점이 있다. 용매는 유리하게 전체 환원 공정에 걸쳐서 반응 혼합물이 효율적으로 교반 가능하도록 하는 양으로 사용된다. 본 발명에 따른 방법을 실행하기 위한 유용한 용매는 반응 조건 하에서 불활성인 모든 유기 용매를 포함하고, 사용된 용매의 종류는 환원이 실행되는 방식, 즉 특히 환원제의 종류에 의존한다.
용례들은 하기 화합물을을 포함한다:
할로탄수화물, 특히 클로로탄수화물, 예컨대 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 다이클로로프로판, 메틸렌 클로라이드, 다이클로로부탄, 클로로폼, 탄소 테트라클로라이드, 트라이클로로에탄, 트라이클로로에틸렌, 펜타클로로에탄, 다이플루오로벤젠, 1,2-다이클로로에탄, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 다이클로로벤젠, 클로로톨루엔, 트라이클로로벤젠; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 부탄올; 에터, 예컨대 에틸 프로필 에터, 메틸 tert-부틸 에터, 메틸 n-부틸 에터, 아니솔, 페네톨, 사이클로헥실 메틸 에터, 다이메틸 에터, 다이에틸 에터, 다이메틸글라이콜, 다이페닐 에터, 다이프로필 에터, 다이아이소프로필 에터, 다이-n-부틸 에터, 다이아이소부틸 에터, 다이아이소아밀에터, 에틸렌 글라이콜 다이메틸 에터, 아이소프로필 에틸 에터, 메틸 tert-부틸 에터, 테트라하이드로퓨란, 메틸테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 다이클로로다이에틸 에터 및 에틸렌 옥사이드의 폴리에터 및/또는 프로필렌 옥사이드의 폴리에터; 아민, 예컨대 트라이메틸-, 트라이에틸-, 트라이프로필-, 트라이부틸아민, N-메틸몰폴린, 피리딘, 알킬화된 피리딘 및 테트라-메틸렌다이아민; 지방족, 사이클로지방족 또는 방향족 탄수화물 예컨대 펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 노난 및 플루오린 및 클로린 원자로 대체될 수 있는 기술적 탄수화물, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 다이클로로메탄, 트라이클로로메탄, 탄소 테트라클로라이드, 플루오로벤젠, 클로로벤젠 또는 다이클로로벤젠; 예컨대 40℃ 내지 250℃의 범위 내에서 끓는점을 갖는 성분을 포함하는 소위 백유(white spirits), 시멘(cymene), 70℃ 내지 190℃의 끓는점 범위를 갖는 석유 일부, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 석유 에터, 리그로인, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 나이트로벤젠, 자일렌; 에스터, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아이소부틸 아세테이트 및 다이메틸 카보네이트, 다이부틸 카보네이트 또는 에틸렌 카보네이트; 및 지방족 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 아이소프로판올 및 n-부탄올.
상술한 용매 중에서, 알콜, 특히 메탄올 및 에탄올, 특히 메탄올이 바람직하다.
본 발명의 반응에서 사용된 용매의 양은 넓은 범위에서 변경할 수 있다. 일반적으로, 화학식(IV)의 2,2-다이플루오로에틸이민이 사용된 각각의 경우에 기초해서 1 내지 50배량의 용매, 더 바람직하게는 2 내지 40배, 특히 2 내지 30배량의 용매를 갖는 용매의 양이 사용된다.
추가적으로 수소화 시약으로서 수소화 붕소 나트륨(NaBH4) 및 용매로서 알콜, 특히 메탄올의 조합이 특히 바람직하다.
본 발명의 반응은 수소화 붕소 나트륨(NaBH4) 및 특히 하기의 메탄올을 포함하는 이러한 시스템을 통해 실행될 수 있다: 이민을 초기에 알콜에 채우고 수소화 붕소 나트륨을 일부 첨가하면서 식힌다. 이후, 혼합물을 30 내지 50℃의 온도에서 교반시키고 알콜의 양에 기초해서 약 1 내지 3 당량의 물을 첨가한다. 이후 종래의 방법으로 유기용매를 이용하여 추출한다.
수소화는 일반적으로 이러한 반응 조건(압력, 온도, 화학량론 등) 하에서 수행되고, 이러한 조건 하에서 이민 그룹은 포화 그룹으로 수소화되지만, 분자 내에 존재하는 다른 작용기는 동시에 변화되지 않은 채로 남아있다.
수소화된 이민의 워크업(정제) 및 분리가 예컨대, 결정화 및/또는 증류에 의해 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 상술된 방법에서 개시된 것처럼 추가적으로 화학식(III)의 화합물을 제조하기 위한 화학식(IV)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식(IV)의 아민을 2,2-다이플루오로아세트알데하이드(VIIa) 또는 화학식(VIIb), (VIIc), (VIId), (VIIe) 또는 (VIIf)의 그의 유도체와 축합 반응시켜 화학식(IV)를 형성함으로써 본 발명의 반응에 필요한 화학식(IV)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다.
Figure 112011080158424-pct00006
Figure 112011080158424-pct00007
Figure 112011080158424-pct00008
상기 식에서 A, R1 및 R2는 상기에 정의된 것과 같고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬이며,
n은 0, 1 또는 2이다.
이러한 반응에 필요한 2,2-다이플루오로아세트알데하이드(VIIa) 및 2,2-다이플루오로아세트알데하이드 헤미아세탈(VIIc)은 상업적으로 이용가능하고 문헌에 기재된 방법(Journal of org. Chem. 58, (1993), 2302; Synthesis(2007), 1624; J. Chemical Research (2001)844; Proceedings of the Indian Academy of Science 64; (1954/55), 108-110; Bull. Soc. Chim. Belges (1959), 401)으로 제조될 수 있다. 2,2-다이플루오로아세트알데하이드 아세탈(VIIb)는 Journal of Fluorine Chem.에 설명되어있다. 5(1975), 521-530. 2,2-다이플루오로아세트알데하이드 수화물(VIIe) 및 2,2-다이플루오로아세트알데하이드다이아세테이트(VIIf)는 Proceedings of the Indian Academy of Science 64; (1954/55), 108-110에 설명되어있다.
화학식(IV) 화합물을 얻기 위해서 임의로 산을 촉매로서 반응에 첨가하는 것이 가능하다. 이들의 예는 아세트산, p-톨루엔설폰산 및 트라이플루오로아세트산이다. 아세트산을 사용하는 것이 바람직하다. 산성염, 예컨대 KHSO4 또는 NaHSO4 등이 또한 사용될 수 있다.
이러한 종류의 촉매가 사용되는 경우, 이들의 양은 사용된 2,2-다이플루오로에틸아민에 기초해서 0.01 내지 10 중량 퍼센트이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 2,2-다이플루오로아세트알데하이드(VIIa) 또는 다이플루오로아세트알데하이드 에틸 헤미아세탈(VIIc)이 사용된다. 아민 및 알데하이드 간의 반응에서 형성된 물을 축합에 의해 반응 혼합물로부터 제거하는 방법으로 화학식(IV)의 화합물을 제조하기 위한 반응이 또한 추가적으로 실행될 수 있다. 이는 예컨대, 물-결합제(예컨대 황산나트륨, 황산마그네슘 또는 분자체(molecular sieve))를 통해서 또는 물 분리용 도구의 사용을 통해서 가능하다.
감압, 표준 압력 또는 승압 하에서 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 반응이 일반적으로 실행될 수 있다. 사용 온도는 마찬가지로 사용 기재에 따라 다양할 수 있고, 당업자가 일상적인 검사로 결정하기 쉽다. 예컨대, 화학식(IV)의 화합물을 제조하기 위한 반응은 -20 내지 200℃, 바람직하게는 10 내지 100℃의 온도에서 실행될 수 있다. 표준 압력 및 10 내지 100℃의 온도에서 반응을 실행하는 것이 바람직하다.
화학식(IV)의 이민을 제조하기 위한 반응은 또한 용매(희석액)의 존재 하에서 실행될 수 있다. 이러한 제조 단계 역시, 용매는 바람직하게는, 전체 환원 공정에 걸쳐서 반응 혼합물이 효율적으로 교반 가능한 상태로 남아있다. 화학식(IV)의 2,2-다이플루오로에틸이민 유도체를 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법을 실행하기 위한 유용한 용매는 반응 조건 하에서 불활성인 모든 유기 용매를 포함한다.
용례는 하기 화합물을 포함한다: 할로탄수화물, 특히 클로로탄수화물, 예컨대 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 다이클로로프로판, 메틸렌 클로라이드,다이클로로부탄, 클로로폼, 탄소 테트라클로라이드, 트라이클로로에탄, 트라이클로로에틸렌, 펜타클로로에탄, 다이플루오로벤젠, 1,2-다이클로로에탄, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 다이클로로벤젠, 클로로톨루엔, 트라이클로로벤젠; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 부탄올; 에터, 예컨대 에틸 프로필 에터, 메틸 tert-부틸 에터, 메틸 n-부틸 에터, 아니솔, 페네톨, 사이클로헥실 메틸 에터, 다이메틸 에터, 다이에틸 에터, 다이메틸글라이콜, 다이페닐 에터, 다이프로필 에터, 다이아이소프로필 에터, 다이-n-부틸 에터, 다이아이소부틸 에터, 다이아이소아밀에터, 에틸렌 글라이콜다이메틸 에터, 아이소프로필 에틸 에터, 메틸 tert-부틸 에터, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 다이클로로다이에틸 에터 및 에틸렌 옥사이드의 폴리에터 및/또는 프로필렌 옥사이드의 폴리에터; 나이트로탄수화물, 예컨대 나이트로메탄, 나이트로에탄, 나이트로프로판, 나이트로벤젠, 클로로나이트로벤젠, o-나이트로톨루엔; 나이트릴, 예컨대 아세토나이트릴, 메틸 나이트릴, 프로파이오나이트릴, 부티로나이트릴, 아이소부티로나이트릴, 벤조나이트릴, 페닐 나이트릴, m-클로로벤조나이트릴 및 화합물, 예컨대 테트라하이드로싸이오펜 다이옥사이드 및 다이메틸 설폭사이드, 테트라메틸렌 설폭사이드, 다이프로필 설폭사이드, 벤질 메틸 설폭사이드,다이아이소부틸 설폭사이드, 다이부틸 설폭사이드, 다이아이소아밀 설폭사이드; 설폰, 예컨대 다이메틸 설폰, 다이에틸 설폰, 다이프로필 설폰, 다이부틸 설폰, 다이페닐 설폰, 다이헥실 설폰, 메틸 에틸 설폰, 에틸 프로필 설폰, 에틸 아이소부틸 설폰 및 펜타메틸렌 설폰; 지방족, 사이클로지방족 또는 방향족 탄수화물 예컨대 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난 및 플루오린 및 클로린 원자로 치환된 기술적 탄수화물, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 다이클로로메탄, 트라이클로로메탄, 탄소 테트라클로라이드, 플루오로벤젠, 클로로벤젠 또는 다이클로로벤젠; 예컨대 40℃ 내지 250℃의 범위 내에서 끓는점을 갖는 성분을 포함하는 소위 백유(white spirits), 시멘(cymene), 70℃ 내지 190℃의 끓는점 범위를 갖는 석유 일부, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 석유 에터, 리그로인, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 나이트로벤젠, 자일렌.
상술한 용매 중에서, 자일렌, 클로로벤젠, 사이클로헥산 및 톨루엔이 특히 바람직하다.
추가 구현예에서, 아민 및 알데하이드 간의 반응이 또한 물질 내에서 수행될 수 있다.
반응이 용매 내에서 수행되는 경우, 용매는 반응이 끝난 후 제거될 수 있다. 이것은 표준압력 또는 감압 하에서, 상온 또는 고온에서 수행될 수 있다. 혼합물은 또한 직접 수소화로 전환될 수 있고, 경제적 면에서 특히 이점이 있다. 본 발명에 따른 방법의 이러한 구현예에서, 이후 2,2-다이플루오로에틸이민 유도체의 워크업은 생략된다.
본 발명은 또한 화학식(IV)의 화합물을 수소화함으로써 화학식(III)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하고, 상술한 방법으로 얻은 화학식(IV)의 화합물은 출발 물질로서 사용된다.
본 발명은 추가로 화학식(III)의 타겟 화합물의 제조에 있어서의 중간체로 사용되는 화학식(IV)의 화합물을 제공한다:
Figure 112011080158424-pct00009
상기 반응식에서,
A는 피리드-2-일 또는 피리드-4-일, 또는 플루오린, 클로린, 브로민, 메틸, 트라이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메톡시로 임의로 6-치환된 피리드-3-일, 또는 클로린 또는 메틸로 임의로 6-치환된 피라진-3-일 또는 피라진-3-일, 또는2-클로로피라진-5-일, 또는 클로린 또는 메틸에 의해 임의로 2-치환된 1,3-싸이아졸-5-일이거나,
플루오린, 클로린, 브로민, 시아노, 나이트로, C1-C4-알킬(플루오린 및/또는 클로린으로 임의로 치환), C1-C3-알킬싸이오(플루오린 및/또는 클로린으로 임의로 치환) 또는 C1-C3-알킬설포닐(플루오린 및/또는 클로린으로 임의로 치환)로 임의로 치환된 피리미디닐, 피라졸릴, 싸이오페닐, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 1,2,4-옥사-다이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴 또는 1,2,5-싸이아다이아졸릴 또는 하기 화합물이고,
Figure 112011080158424-pct00010
여기에서
X는 할로젠, 알킬 또는 할로알킬이고,
Y는 할로젠, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아자이도 또는 시아노이다.
R1 및 R2 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다.
바람직한, 특히 바람직한 및 매우 특히 바람직한 치환기 또는 상술한 화학식(III) 및 (IV)에서 나타낸 A 라디칼의 범위는 하기에 상세히 설명되었다.
A는 바람직하게는 6-플루오로피리드-3-일, 6-클로로피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-메틸피리드-3-일, 6-트라이플루오로메틸피리드-3-일, 6-트라이플루오로메톡시피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일, 6-메틸-1,4-피리다진-3-일, 2-클로로-1,3-싸이아졸-5-일 또는 2-메틸-1,3-싸이아졸-5-일, 2-클로로피리미딘-5-일, 2-트라이플루오로메틸피리미딘-5-일, 5,6-다이플루오로피리드-3-일, 5-클로로-6-플루오로피리드-3-일, 5-브로모-6-플루오로피리드-3-일, 5-아이오도-6-플루오로피리드-3-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일, 5,6-다이클로로피리드-3-일, 5-브로모-6-클로로피리드-3-일, 5-아이오도-6-클로로피리드-3-일, 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일, 5-클로로-6-브로모피리드-3-일, 5,6-다이브로모피리드-3-일, 5-플루오로-6-아이오도피리드-3-일, 5-클로로-6-아이오도피리드-3-일, 5-브로모-6-아이오도피리드-3-일, 5-메틸-6-플루오로피리드-3-일, 5-메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-메틸-6-브로모피리드-3-일, 5-메틸-6-아이오도피리드-3-일, 5-다이플루오로메틸-6-플루오로피리드-3-일, 5-다이플루오로메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-다이플루오로메틸-6-브로모-피리드-3-일 및 5-다이플루오로메틸-6-아이오도피리드-3-일로 구성된 그룹에서 선택된다.
A는 더 바람직하게는 6-플루오로피리드-3-일, 6-클로로피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일,, 2-클로로-1,3-싸이아졸-5-일, 2-클로로피리미딘-5-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일, 5,6-다이클로로피리드-3-일, 5-브로모-6-클로로피리드-3-일, 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일, 5-클로로-6-브로모-피리드-3-일, 5,6-다이브로모피리드-3-일, 5-메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-클로로-6-아이오도-피리드-3-일 및 5-다이플루오로메틸-6-클로로피리드-3-일로 구성된 그룹에서 선택된다.
A는 가장 바람직하게는 6-클로로피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일,, 2-클로로-1,3-싸이아졸-5-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일 및 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일로 구성된 그룹에서 선택된다.
R1 및 R2는 더 바람직하게는 수소 또는 C1-C3 알킬이다. R1 및 R2는 가장 바람직하게는 수소이다.
본 발명은 또한 화학식(III)의 2,2-다이플루오로에틸아민 유도체를 제조하는 반응물로서의 화학식(IV)의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 방법으로 얻은 화학식(III)의 화합물에 이어서, 살충제 활성이 있는 2,2-다이플루오로에틸아미노 단위를 포함하는 인아미노카보닐 화합물을 제조하는 것이 가능하고, 예컨대, 국제 특허 번호 WO 2007/115644호 및 WO 2007/115646호에 설명되어있다.
이를 위해, 화학식(III)의 화합물이 예컨대, 테트론산 또는 그의 유도체를 사용한 반응에 의해서 2차 아민 질소 상에 알킬화될 수 있다.
Figure 112011080158424-pct00011
상기 R1 및 R2는 각각 상술된 바와 같다. 해당 반응은 WO　2007/115644의 화학식 I에서 상세히 설명되었고 살충 활성이 있는 인아미노카보닐 화합물을 직접 제공한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 상세히 설명되었지만, 실시예가 본 발명을 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.
제조 실시예 :
실시예 1: 1-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[(1E)-2,2-다이플루오로에틸리덴]메탄아민
41g의 톨루엔 중의 63.73g의 6-클로로-3-아미노메틸피리딘 용액에 35.4g의 2,2-다이플루오로아세트알데하이드를 상온에서 첨가했다. 2,2-다이플루오로아세트알데하이드의 첨가 후, 초기의 현탁액은 20분에 걸쳐서 투명한 용액이 되었다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반했다. 이후, 106g의 무수 황산마그네슘을 첨가했고 혼합물을 50℃에서 추가로 5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 상온까지 식히고 여과했고, 여과 잔류물을 톨루엔으로 세척했다. 용매을 감압 하에 제거했고 오일성 잔류물을 4 밀리바에서 증류했다. 99.5 % (이것은 93.8% 수율에 해당한다)의 1-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[(1E)-2,2-다이플루오로에틸리덴]메탄아민을 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 298K)δ: 4.7 s(2H), 5.9-6.2 t(1 H, CHF2), 7.43 d(1H), 7.6 d(1H), 7.7 d(1H), 8.3 s(1H)
실시예 2 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸)]-2,2-다이플루오로에틸아민
343g의 에탄올 중의 1-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[(1E)-2,2-다이플루오로-에틸리덴]메탄아민 용액 80g(실시예 1에서)에 5g의 레니 니켈 촉매를 첨가했고, 수소화를 20　바의 수소로 상온에서 24 시간 동안 실행했다. 촉매를 여과하여 불순물을 제거하고, 잔류물을 100　ml의 에탄올로 세척하고 용매를 감압 하에 제거했다. 이것은 99%(이것은 96.7% 수율에 해당한다)의 순도로 78.8g의 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸)]-2,2-다이플루오로에틸아민을 제공했다.
NMR (d-DMSO): 1H (s, 8.35 ppm); 1H (dd, 7.8 ppm); 1H (d, 7.46 ppm); 1H (tt, 6.02　ppm); 2H (s, 3.8 ppm); 2H (td, 2.9 ppm)
실시예 3 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸)]-2,2-다이플루오로에틸아민
23g의 에탄올 중의 5g의 1-[(6-클로로피리딘-3-일)-N-[(1E)-2,2-다이플루오로에틸리덴]-메탄아민 용액에 1.1g의 수소화 붕소 나트륨을 나누어 첨가했고, 혼합물 상온에서 교반했다. 이후, 혼합물을 잠시 동안 50℃까지 가열했고 이후 100ml의 물에 부었다. 혼합물을 각각 100ml의 메틸렌 클로라이드로 두 번 추출했고 결합된 유기상을 감압 하에 농축시켰다. 93%(이것은 86% 수율에 해당한다)의 순도로 4.5g의 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸)]-2,2-다이플루오로에틸아민을 수득했다.
NMR 데이타: 실시예 2 참조

Claims (6)

  1. 화학식(IV)의 2,2-다이플루오로에틸이민 유도체를 상응하는 화학식(III)의 2,2-다이플루오로에틸아민 유도체로 수소화시키는 것을 특징으로 하는, 2,2-다이플루오로에틸아민 유도체의 제조방법:
    Figure 112016085705714-pct00012

    상기 반응식에서,
    A 라디칼은 플루오린, 클로린, 브로민, 메틸, 트라이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메톡시로 임의로 6-치환된 피리드-3-일이고,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서, 수소화가 착수소화물, 비착금속 또는 반금속 수소화물, Na/EtOH를 사용하거나 촉매 수소화에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 화학식(VI)의 아민을 2,2-다이플루오로아세트알데하이드(VIIa) 또는 화학식(VIIb), (VIIc), (VIId), (VIIe) 또는 (VIIf)의 화합물인 그의 유도체와 축합 반응시켜, 화학식(IV)를 형성하는 것을 특징으로 하는, 화학식(IV)의 화합물의 제조방법:
    Figure 112016085705714-pct00014

    Figure 112016085705714-pct00015

    Figure 112016085705714-pct00016

    상기 식에서,
    A 라디칼은 플루오린, 클로린, 브로민, 메틸, 트라이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메톡시로 임의로 6-치환된 피리드-3-일이고,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이며,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬이고,
    n은 0, 1 또는 2이다.
  4. 제 1항 또는 2항에 있어서, 제 3항에 따른 방법으로 얻어진 화학식(IV)의 화합물이 출발물질로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 화학식(IV)의 화합물;
    Figure 112016085705714-pct00017

    상기 식에서,
    A 라디칼은 플루오린, 클로린, 브로민, 메틸, 트라이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메톡시로 임의로 6-치환된 피리드-3-일이고,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다.
  6. 삭제
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