CN104761514B - 1,1-二氧代-4h-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐类化合物及其制备方法 - Google Patents
1,1-二氧代-4h-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐类化合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种1,1‑二氧代‑4H‑苯并[1,2,4]‑噻二嗪盐酸盐类化合物及其制备方法,属于有机合成技术领域,本发明的技术方案要点为:1,1‑二氧代‑4H‑苯并[1,2,4]‑噻二嗪盐酸盐类化合物,具有如下结构:,其中R为H、‑CH3或‑C2H5。本发明还公开了该1,1‑二氧代‑4H‑苯并[1,2,4]‑噻二嗪盐酸盐类化合物的制备方法。本发明操作简便易行,原料廉价易得,反应效率较高且重复性较好。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域,具体涉及一种1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐类化合物及其制备方法。
背景技术
杂环化合物是有机化合物中最庞大的一类,而且在自然界中分布十分广泛,其化学结构也千变万化,各自有着独特的性质和用途。含氮杂环化合物因其具有良好的生物活性而在农药和医药等农业生产和人类健康中发挥着重要的作用,目前已经有许多含氮杂环化合物被开发成农药和医药新产品。1,2,4-苯并噻二嗪是一类含有N和S杂原子的杂环化合物,该杂环化合物在药物化学中有着广泛的应用,常作为利尿剂促进肾脏对尿的排泄,和其它药物混合使用还具有一定的降压作用,常作为高血压病的辅助治疗药物。本世纪五十年代发现的氯噻嗪和双氢氯噻嗪利尿作用很强,成为利尿药和降压药的重大突破。此外这类化合物还具有抗菌、消炎和刺激毛发生长等作用。在这类化合物的合成中,关环反应是关键步骤,文献报道的主要方法为:(1)用甲酸或原甲酸乙酯关环;(2)用醛类化合物关环;(3)高温(200℃左右)关环。当磺酰胺氮上的氢未被取代时,用甲酸关环可获得较好的结果,当磺酰胺氮上连有取代基,尤其是体积大的基团时,产率较低,改用原甲酸乙酯关环可以提高反应产率。用醛类化合物关环也是一种较好的方法,但对于2-位和3-位均有取代基时,由于空间位阻增大,产率不高。采用高温关环,易产生副反应,分离提纯困难,难以得到理想的结果。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且重复性好的1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐类化合物及其制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案,1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐类化合物,其特征在于具有如下结构:,其中R为H、-CH3或-C2H5。
本发明所述的1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐类化合物的制备方法,其特征在于化合物的具体制备过程包括以下步骤:
(1)2-氨基-5-溴苯磺酰胺的合成
将2-硝基苯磺酰氯和乙酸铵的混合物在四氢呋喃中加热回流反应,过滤得到固体并真空干燥得到2-硝基苯磺酰胺,2-硝基苯磺酰胺溶于甲醇中于60℃在催化剂Pd/C的催化作用下与H2发生氢化反应,过滤除去催化剂并浓缩滤液得到2-氨基苯磺酰胺,在2-氨基苯磺酰胺的乙酸悬浮液中滴加溴的乙酸溶液发生溴化反应,过滤得到固体用水洗涤并真空干燥得到2-氨基-5-溴苯磺酰胺;
(2)7-氨甲基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐的合成
2-氨基-5-溴苯磺酰胺和原甲酸三乙酯加热回流发生关环反应,过滤得到粗产物并用甲基叔丁基醚洗涤得到7-溴-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪,在N2保护下,7-溴-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪与氰化亚铜在二甲基甲酰胺中加热回流反应,产物经硅藻土过滤并浓缩滤液柱层析得到7-氰基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪,7-氰基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪和催化剂Pd/C的HCl/乙醇混合液于60℃与H2发生氢化反应,产物经硅藻土过滤并将滤液真空下浓缩得到7-氨甲基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐。
本发明所述的1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐类化合物的制备方法,其特征在于化合物的具体制备过程包括以下步骤:
(1)2-氨基-5-溴苯磺酰胺的合成
将2-硝基苯磺酰氯和乙酸铵的混合物在四氢呋喃中加热回流反应,过滤得到固体并真空干燥得到2-硝基苯磺酰胺,2-硝基苯磺酰胺溶于甲醇中于60℃在催化剂Pd/C的催化作用下与H2发生氢化反应,过滤除去催化剂并浓缩滤液得到2-氨基苯磺酰胺,在2-氨基苯磺酰胺的乙酸悬浮液中滴加溴的乙酸溶液发生溴化反应,过滤得到固体用水洗涤并真空干燥得到2-氨基-5-溴苯磺酰胺;
(2)7-氨甲基-3-甲基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐的合成
2-氨基-5-溴苯磺酰胺的无水甲苯溶液与乙酰氯的无水甲苯溶液加热回流反应,过滤得到粗产物并用甲苯洗涤得到2-氨基甲酰氯-5-溴苯磺酰胺,2-氨基甲酰氯-5-溴苯磺酰胺和氢氧化钠的混合物加热回流反应,过滤得到粗产物并用甲苯洗涤得到7-溴-3-甲基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪,在N2保护下,7-溴-3-甲基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪与氰化亚铜在二甲基甲酰胺中加热回流反应,产物经硅藻土过滤并浓缩滤液柱层析得到7-氰基-3-甲基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪,7-氰基-3-甲基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪和催化剂Pd/C的HCl/乙醇混合液于60℃与H2发生氢化反应,产物经硅藻土过滤并将滤液真空下浓缩得到7-氨甲基-3-甲基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐。
本发明所述的1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐类化合物的制备方法,其特征在于化合物的具体制备过程包括以下步骤:
(1)2-氨基-5-溴苯磺酰胺的合成
将2-硝基苯磺酰氯和乙酸铵的混合物在四氢呋喃中加热回流反应,过滤得到固体并真空干燥得到2-硝基苯磺酰胺,2-硝基苯磺酰胺溶于甲醇中于60℃在催化剂Pd/C的催化作用下与H2发生氢化反应,过滤除去催化剂并浓缩滤液得到2-氨基苯磺酰胺,在2-氨基苯磺酰胺的乙酸悬浮液中滴加溴的乙酸溶液发生溴化反应,过滤得到固体用水洗涤并真空干燥得到2-氨基-5-溴苯磺酰胺;
(2)7-氨甲基-3-乙基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐的合成
2-氨基-5-溴苯磺酰胺的二甲基甲酰胺溶液与亚硫酸氢钠和丙醛于120℃反应,冷却后过滤得到粗产物经水洗涤并真空干燥得到7-溴-3-乙基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪,在N2保护下,7-溴-3-乙基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪与氰化亚铜在二甲基甲酰胺中加热回流反应,产物加入二甲基甲酰胺后过滤并浓缩滤液经柱层析得到7-氰基-3-乙基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪,7-氰基-3-乙基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪和催化剂Pd/C的HCl/乙醇混合液于60℃与H2发生氢化反应,产物过滤并将滤液浓缩后用二甲基甲酰胺洗涤经真空干燥得到7-氨甲基-3-乙基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐。
本发明通过不同的方式进行关环反应,再通过取代及加氢反应得到目标产物,将具有多种生物活性的取代基引入1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪中,合成了多种结构的1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐类化合物,该类化合物具有优异的抗菌消炎和利尿等性能,能够较好地应用于药物中,并且该类化合物制备过程中工艺简单,易于控制且目标产物收率较高。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明,但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例,凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
2-硝基苯磺酰胺的合成
将120.0g 2-硝基苯磺酰氯(化合物1, 0.78mol)和乙酸铵(360.0g, 4.7mol)的混合物加到280mL THF中,加热至回流过夜。过滤得到固体,真空干燥得到86.0g黄色固体2-硝基苯磺酰胺(化合物2),收率为80%。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.92 (d, J =7.6 Hz, 1 H), 7.85-7.80 (m, 4 H). MS (ESI) m/z: 203.0 (M+H+)。
实施例2
2-氨基苯磺酰胺的合成
在质量浓度为10%的催化剂Pd/C存在下(10.0g, 13%/w),将2-硝基苯磺酰胺(化合物2)(80.0g, 0.58mol)的甲醇溶液在50psi的H2下于60℃过夜发生氢化反应,过滤除去催化剂,浓缩滤液得到60g灰白色固体2-氨基苯磺酰胺(化合物3),收率为95%。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.49 (s, 1 H), 7.20-7.17 (m,3 H), 6.75(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.57 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.80 (s, 2 H). MS (ESI) m/z:173.0 (M+H+ )。
实施例3
2-氨基-5-溴苯磺酰胺的合成
向2-氨基苯磺酰胺(化合物3)(232.0g, 1.34mol)的乙酸(2L)悬浮液中逐滴加入溴(216.0g, 1.37mol)的乙酸(1L)溶液,再搅拌0.5h。将所得溶液倒入水中,得到固体并用水洗涤,真空干燥得到300.0g白色固体2-氨基-5-溴苯磺酰胺(化合物4),收率为90%。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.61 (s, 1 H), 8.18 (d,J = 8.0 Hz, 1 H),7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.68 (s, 2 H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.25 (t,J = 8.0 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z: 251.9 (M+H+)。
实施例4
7-溴-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪的合成
向70.0g 2-氨基-5-溴苯磺酰胺(化合物4)(0.28mol)中加入420ml原甲酸三乙酯,加热至回流1h。冷却到室温后,过滤得到粗产品,滤饼用甲基叔丁基醚洗涤得到62.0g白色粉末7-溴-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪(化合物5),收率为84%。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.42 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.93 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 7.84 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (s,1 H); MS (ESI) m/z: 262.1(M+H+)。
实施例5
7-氰基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪的合成
在N2保护下,向7-溴-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪(化合物5)(20.0g,0.08mol)的DMF(200mL)溶液中加入氰化亚铜(13.7g, 0.16mol),加热至回流12h,冷却至室温后,将悬浮液经硅藻土过滤,并将滤液浓缩。经柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=1:1)纯化得到12.0g黄色固体7-氰基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪(化合物6),收率为75%。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.51 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 7.95 (m,2 H), 7.48 (s,1 H). MS (ESI) m/z: 208.0 (M+H+)。
实施例6
7-氨甲基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐的合成
将15.0g 7-氰基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪(化合物6)(0.07mol)和质量浓度为10%的Pd/C(4.5g, 30%/w)的HCl/乙醇(250mL,3mol/L)混合液在50psi的H2下于60℃过夜搅拌反应。反应混合物经硅藻土过滤,并将滤液在真空下浓缩得到12.0g黄色固体7-氨甲基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐(化合物7),收率为78%。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H),7.75 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.36-7.38 (d,J = 8.4 Hz, 1 H), 4.21 (s, 2H). MS (ESI) m/z: 212.2 (M+H+ )。
实施例7
2-氨基甲酰氯-5-溴苯磺酰胺的合成
向2-氨基-5-溴苯磺酰胺(化合物4)(60.0g, 0.24mol)的无水甲苯(400mL)溶液中逐滴加入乙酰氯的无水甲苯(200mL)溶液,将所得的混合物加热至回流4h。冷却至室温后,过滤得到粗产品,滤饼用甲苯洗涤得到67.0g白色粉末2-氨基甲酰氯-5-溴苯磺酰胺(化合物8),收率为96%。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.26 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1 H), 7.75-7.73 (m, 3 H), 2.10 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 294.1 (M+H+)。
实施例8
7-溴-3-甲基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪的合成
将2-氨基甲酰氯-5-溴苯磺酰胺(化合物8)(54.0g, 0.18mol)和氢氧化钠(1.4g,0.03mol, 0.06mol/L)的混合物加热至回流1h。冷却至室温后,将粗产物通过过滤收集过滤得到粗产品,滤饼用甲苯洗涤得到44.0g白色粉末7-溴-3-甲基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪(化合物9),收率为89%。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.1 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.82 (d, J= 8.8 Hz,1 H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz,1 H), 2.27 (s, 3 H). MS (ESI) m/z: 275.1(M+H+)。
实施例9
7-氰基-3-甲基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪的合成
在N2保护下,向7-溴-3-甲基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪(化合物9)(55.0g, 0.20mol)的DMF(550mL)溶液中加入氰化亚铜(35.8g, 0.40mol),加热至回流12h,冷却至室温后,将悬浮液经硅藻土过滤,并将滤液浓缩,经柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=1:1)纯化得到22.0g黄色固体7-氰基-3-甲基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪(化合物10),收率为50%。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.37 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 2.47 (s,3 H). MS (ESI) m/z: 222.0 (M+H+)。
实施例10
7-氨甲基-3-甲基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐的合成
将7-氰基-3-甲基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪(化合物10)(15.0g,0.07mol)和质量浓度为10%的Pd/C(4.5g, 30%/w)的HCl/乙醇(250mL, 3mol/L)混合液在50psi的H2下于60℃过夜搅拌反应。反应混合物经硅藻土过滤,并将滤液在真空下浓缩得到12.0g白色固体7-氨甲基-3-甲基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐(化合物11),收率为80%。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.97 (s, 1 H), 7.745 (d, J = 8.4 Hz, 1 H),7.37 (d,J = 8.4 Hz, 1 H), 4.21 (s,2 H), 2.36 (s, 3 H). MS (ESI) m/z: 226.3 (M+H+)。
实施例11
7-溴-3-乙基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪的合成
向2-氨基-5-溴苯磺酰胺(化合物4)(30.0g, 0.12mol)的DMF溶液(300mL)溶液中加入亚硫酸氢钠(18.7g, 0.18mol)和丙醛(30.4mL, 0.42mol),加热至120℃反应3h。加入冰-水混合物冷却后,过滤得到粗产品,滤饼用水洗涤并真空干燥得到28.0g白色固体7-溴-3-乙基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪(化合物12),收率为87%。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.06 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J =2.4, 8.8 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 2.55 (q, J =7.6 Hz, 2 H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z: 290.1 (M+H+)。
实施例12
7-氰基-3-乙基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪的制备
向7-溴-3-乙基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪(化合物12)(50.0g,0.17mol)的无水DMF(500mL)溶液中加入氰化亚铜(40.0g, 0.35mol),该混合物在N2保护下加热至回流20h。冷却至室温后,向混合物中加入THF(200mL),过滤,浓缩滤液,经柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=1:1)纯化得到26.0g黄色固体7-氰基-3-乙基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪(化合物13),收率为53%。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.30 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J =2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 2.60 (q, J =7.6 Hz, 2 H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z: 236.0 (M+H+)。
实施例13
7-氨甲基-3-乙基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐的合成
将7-氰基-3-乙基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪(化合物13)(17.0g,72mmol)和质量浓度为10%的Pd/ C(5.1g, 30%/w)的HCl/乙醇(750mL, 3mol/L)混合液在50psi的H2下于60℃过夜搅拌反应。过滤,浓缩滤液,用THF洗涤并真空干燥得到17.3g黄色固体7-氨甲基-3-乙基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐(化合物14),收率为87%。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.61 (s, 1 H), 8.46 (s, 3 H), 7.95 (d,J = 1.8 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1 H),4.09 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.61 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 239.8 (M+H+)。
以上实施例仅为说明本发明的技术思想,不能以此限定本发明的保护范围,凡是按照本发明提出的技术思想,在技术方案基础上所做的任何改动,均落入本发明保护范围之内。
Claims (3)
1.一种1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐类化合物的制备方法,其特征在于化合物的具体制备过程包括以下步骤:
(1)2-氨基-5-溴苯磺酰胺的合成
将2-硝基苯磺酰氯和乙酸铵的混合物在四氢呋喃中加热回流反应,过滤得到固体并真空干燥得到2-硝基苯磺酰胺,2-硝基苯磺酰胺溶于甲醇中于60℃在催化剂Pd/C的催化作用下与H2发生氢化反应,过滤除去催化剂并浓缩滤液得到2-氨基苯磺酰胺,在2-氨基苯磺酰胺的乙酸悬浮液中滴加溴的乙酸溶液发生溴化反应,过滤得到固体用水洗涤并真空干燥得到2-氨基-5-溴苯磺酰胺;
(2)7-氨甲基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐的合成
2-氨基-5-溴苯磺酰胺和原甲酸三乙酯加热回流发生关环反应,过滤得到粗产物并用甲基叔丁基醚洗涤得到7-溴-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪,在N2保护下,7-溴-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪与氰化亚铜在二甲基甲酰胺中加热回流反应,产物经硅藻土过滤并浓缩滤液柱层析得到7-氰基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪,7-氰基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪和催化剂Pd/C的HCl/乙醇混合液于60℃与H2发生氢化反应,产物经硅藻土过滤并将滤液真空下浓缩得到7-氨甲基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐。
2.一种1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐类化合物的制备方法,其特征在于化合物的具体制备过程包括以下步骤:
(1)2-氨基-5-溴苯磺酰胺的合成
将2-硝基苯磺酰氯和乙酸铵的混合物在四氢呋喃中加热回流反应,过滤得到固体并真空干燥得到2-硝基苯磺酰胺,2-硝基苯磺酰胺溶于甲醇中于60℃在催化剂Pd/C的催化作用下与H2发生氢化反应,过滤除去催化剂并浓缩滤液得到2-氨基苯磺酰胺,在2-氨基苯磺酰胺的乙酸悬浮液中滴加溴的乙酸溶液发生溴化反应,过滤得到固体用水洗涤并真空干燥得到2-氨基-5-溴苯磺酰胺;
(2)7-氨甲基-3-甲基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐的合成
2-氨基-5-溴苯磺酰胺的无水甲苯溶液与乙酰氯的无水甲苯溶液加热回流反应,过滤得到粗产物并用甲苯洗涤得到2-氨基甲酰氯-5-溴苯磺酰胺,2-氨基甲酰氯-5-溴苯磺酰胺和氢氧化钠的混合物加热回流反应,过滤得到粗产物并用甲苯洗涤得到7-溴-3-甲基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪,在N2保护下,7-溴-3-甲基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪与氰化亚铜在二甲基甲酰胺中加热回流反应,产物经硅藻土过滤并浓缩滤液柱层析得到7-氰基-3-甲基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪,7-氰基-3-甲基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪和催化剂Pd/C的HCl/乙醇混合液于60℃与H2发生氢化反应,产物经硅藻土过滤并将滤液真空下浓缩得到7-氨甲基-3-甲基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐。
3.一种1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐类化合物的制备方法,其特征在于化合物的具体制备过程包括以下步骤:
(1)2-氨基-5-溴苯磺酰胺的合成
将2-硝基苯磺酰氯和乙酸铵的混合物在四氢呋喃中加热回流反应,过滤得到固体并真空干燥得到2-硝基苯磺酰胺,2-硝基苯磺酰胺溶于甲醇中于60℃在催化剂Pd/C的催化作用下与H2发生氢化反应,过滤除去催化剂并浓缩滤液得到2-氨基苯磺酰胺,在2-氨基苯磺酰胺的乙酸悬浮液中滴加溴的乙酸溶液发生溴化反应,过滤得到固体用水洗涤并真空干燥得到2-氨基-5-溴苯磺酰胺;
(2)7-氨甲基-3-乙基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐的合成
2-氨基-5-溴苯磺酰胺的二甲基甲酰胺溶液与亚硫酸氢钠和丙醛于120℃反应,冷却后过滤得到粗产物经水洗涤并真空干燥得到7-溴-3-乙基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪,在N2保护下,7-溴-3-乙基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪与氰化亚铜在二甲基甲酰胺中加热回流反应,产物加入二甲基甲酰胺后过滤并浓缩滤液经柱层析得到7-氰基-3-乙基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪,7-氰基-3-乙基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪和催化剂Pd/C的HCl/乙醇混合液于60℃与H2发生氢化反应,产物过滤并将滤液浓缩后用二甲基甲酰胺洗涤经真空干燥得到7-氨甲基-3-乙基-1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪盐酸盐。
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