CN101508696A - 2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1,3]噁嗪[5-b]吡唑化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1,3]噁嗪[5-b]吡唑化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了2－甲基－5－亚胺基－苯并[d][1，3]噁嗪[5－b]吡唑化合物及其制备方法和用途。本发明的2－甲基－5－亚胺基－苯并[d][1，3]噁嗪[5－b]吡唑化合物具有如式(II)结构，该化合物或其药学上可接受的盐可应用于制备治疗或预防心脑血管疾病的药物。

Description

2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑化合物及其制备方法和用途。
背景技术
血栓形成是脑卒中等致残和致死率高的心脑血管疾病的病理学基础，是涉及血管、血液、血流诸因素的病变过程，血栓形成与凝血系统、内皮细胞功能和细胞黏附功能异常等有关。抗血栓药物包括抗凝血药、抗血小板药和以内皮细胞为作用靶点的药物。目前临床上常用的抗血小板药物有阿司匹林、噻氯匹啶和氯吡格雷；血小板GP II b/11Ia受体拮抗剂有单克隆抗体阿昔单抗(abciximab)，合成肽类受体拮抗剂如埃替巴肽(eptifibatide)；非肽类受体拮抗剂如环七肽替罗非班(tirofiban)和非肽拟似物拉米非班(lanifiban)。
脑卒中发生后，闭塞血管在短期内再通有可能恢复脑功能，但是超过一定时间的持续缺血就会造成不可逆的脑细胞损伤。在不可逆损伤的缺血中心部位的周围则是可生存的半暗带，在一定时间后即便恢复血供仍有一部分会发生迟发性神经细胞死亡，会导致兴奋性氨基酸释放、神经细胞钙内流、自由基产生等各种相关性因子，特别是自由基的产生被认为是造成脑功能障碍的主要因素之一。缺血状态时花生四烯酸代谢系统亢进可以导致自由基的产生增加，构成细胞膜磷脂中不饱和脂肪酸过氧化会引起细胞膜的损伤，都会加重脑细胞的功能障碍。
脑神经保护是脑卒中治疗的重要环节，日本最新的脑卒中治疗指南中首次根据循证医学的证据推荐使用脑保护剂依达拉奉，为脑卒中的治疗注入了新的生机。脑梗塞急性期的治疗，建议使用具有脑保护作用的药物依达拉奉。临床研究表明依达拉奉对脑梗塞急性期(发生72小时以内)患者的预后改善有效，尤其是在发病24小时以内疗效更为显著。
Figure A200910129816D00041
(依达拉奉)
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有药用价值的化合物2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的在于提供上述化合物的制备方法。
本发明进一步的目的在于提供上述化合物或其药学上可接受的盐的用途。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种具有式(II)结构的化合物2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑或其药学上可接受的盐，
Figure A200910129816D00042
其中所述的药学上可接受的盐是指上述化合物与一般药学上常用的酸或碱反应生成的无其他副作用并能够增加化合物物化性能(如水溶性等)的一般意义上的盐，其中所述的酸或碱常选用盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、醋酸、枸橼酸、酒石酸、苯甲酸、苯磺酸、萘磺酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钾等。
式II化合物的一种制备方法为：将化合物M在碱性条件下与乙酰乙酸酯反应制备出化合物N，而化合物N在氯化氢气体的作用下关环即得。其反应方程式如下：
Figure A200910129816D00051
在第一步反应中，反应溶剂可选用醇如乙醇或甲醇等；碱性条件中的碱一般选用醇钠，如甲醇钠、乙醇钠等；反应温度为40～80℃。第二步反应的溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，反应温度为20～40℃。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可应用于制药领域，如治疗或预防心脑血管疾病药物方面。动物药效实验表明，本发明的化合物2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑(以下简称TR)能呈剂量依赖性地显著地改善脑缺血再灌注动物的神经缺陷症状，缩小脑梗死面积，降低脑损伤程度，减轻脑水肿，抑制受损脑组织的脂质过氧化，起效剂量为3mg/kg。
附图说明
图1是DPPH标准曲线图。
图2是抗DPPH自由基能力与反应时间的关系图。
图3.TR对神经缺陷症状的影响柱状图。
图中，X±SD，*P<0.05，与假手术比较；#P<0.05，与模型组比较。
图4.TR对脑梗死面积的影响。
图中，X±SD，*P<0.05，与假手术比较；#P<0.05，与模型组比较；&P<0.05，与低剂量组比较。
图5.TR对脑梗死面积的影响柱状图。
图中，X±SD，*P<0.05，与假手术比较；#P<0.05，与模型组比较；&P<0.05，与低剂量组比较。
图6.TR对神经缺陷症状的影响柱状图。
图中，X±SD，*P<0.05，与假手术比较；#P<0.05，与模型组比较。
图7.TR对脑含水量的影响柱状图。
图中，X±SD，*P<0.05，与假手术比较；#P<0.05，与模型组比较。
图8.TR对脑组织SOD(U/mgprot)活性的影响柱状图。
图中，X±SD，*P<0.05，与假手术比较；#P<0.05，与模型组比较。
图9.TR对脑组织MDA(nmol/mgprot)含量的影响柱状图。
图中，X±SD，*P<0.05，与假手术比较；#P<0.05，与模型组比较。
具体实施方式
实施例1  制备2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑(化合物II)
2-肼基苯甲腈盐酸盐的制备
Figure A200910129816D00061
在2000ml的三口瓶中加入浓盐酸600ml，碎冰500ml，2-氨基苯腈59g(0.5mol)，搅拌至完全溶解。冰盐浴至-7～—3℃，滴加亚硝酸钠溶液34.5g(0.5mol)溶于水150ml，滴加完毕，搅拌10min，得橙黄色澄清溶液，溶液待用。
在5000ml的三口瓶中加入氯化亚锡350g，浓盐酸1000ml，搅拌至完全溶解，冰盐浴冷却-5℃，滴加上述重氮盐溶液，产生白色沉淀，滴加完毕，继续搅拌2小时，过滤，滤饼用大量NaCl饱和溶液洗涤，再用冷15％盐酸洗涤，干燥得2-肼基苯甲腈盐酸盐36g。
1-(2-氰基苯基)-3-甲基吡唑-5-酮的制备
Figure A200910129816D00071
在250ml反应瓶中，加入盐酸2-肼基苯甲腈8.5g(0.05mol)，乙酰乙酸甲酯6g(0.05mol)，甲醇100ml，搅拌下加入50％甲醇钠5.5g(0.051mol)溶于甲醇50ml的溶液，搅拌10min后，加热回流反应6h，趁热过滤，固体用甲醇20ml洗涤，回收甲醇剩体积约50ml，搅拌下倒入冰水200ml中，析出固体，过滤水洗涤，得到浅黄色固体7g。
2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑(化合物II)的制备
Figure A200910129816D00072
1-(2-腈基苯基)-3-甲基吡唑-5-酮20g(0.1mol)，无水四氢呋喃200ml，搅拌下通入干燥氯化氢气体至饱和，室温搅拌过夜反应，真空浓缩至干，加入无水四氢呋喃100ml，无水乙酸钠10g，室温搅拌1h，过滤，真空浓缩四氢呋喃，乙酸乙酯重结晶，得到类白色结晶13g。
M/Z[M+1]+，200；[M+Na]+，222.
1HNMR：δ 13.2693ppm(NH)；8.0219ppm(1H，d)；7.611ppm(1H，d)；7.459ppm(1H，s)；7.0941ppm(1H，s)；5.9555ppm(1H，s)；2.467ppm(3H，s).
13CNMR：δ 154.5172ppm；154.2973ppm；142.589ppm；140.0084ppm；136.0494ppm；124.4878ppm；123.4394ppm；113.0434ppm；109.6637ppm；102.6622ppm；19.7732ppm.
抗DPPH自由基试验
二苯代苦味酰自由基(DPPH)分光光度法是一种筛选抗氧化剂的简便方法。其原理是利用DPPH溶液在517nm处的特征吸收峰，当有自由基清除剂存在时，由于自由基清除剂与DPPH单电子配对而使其吸收逐渐消失，其褪色程度与其接受的电子数成定量关系，样品的抗氧化活性可以通过清除DPPH的量来评价，因而可用分光法进行定量分析。
DPPH标准曲线
精密称取DPPH，置于100ml容量瓶中，并用95％乙醇定容至100ml，在517nm测定其吸收值(A)。
表1.不同浓度DPPH溶液吸收值
 
DPPH浓度(mg/100ml) 5.360 2.680 1.072 0.536 0.268
吸收值(A) 1.160 0.538 0.198 0.093 0.046
DPPH标准曲线如图1所示。
其线性方程为：y＝0.219x-0.0285；r＝0.9994。
DPPH溶液的制备
精密称取DPPH，置于100ml容量瓶中，并用95％乙醇定容至100ml，即配成DPPH溶液。
试药溶液制备：精密称取试药，置于100ml容量瓶中，用95％乙醇20ml溶解后，调pH7.5左右，再用95％乙醇定容至100ml。
试药-DPPH溶液的吸收值测定
取DPPH溶液5.0ml，试药溶液2.0ml，放置于10ml容量瓶中，充分震摇并在室温约25℃反应一定时间，在517nm处测吸收值(A)。
试药清除DPPH自由基能力E(mgDPPH/mg)计算式：
Figure A200910129816D00091
试药清除DPPH自由基能力V(mmolDPPH/mmol)计算式：
Figure A200910129816D00092
表2.30min清除DPPH自由基测试结果
Figure A200910129816D00093
Figure A200910129816D00101
表3.不同反应时间反应液吸收值测定值(DPPH:5.080mg/100ml)
Figure A200910129816D00102
表2和3中，化合物1为：2-甲基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑-5-酮，化合物2为：2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑(即TR)，化合物3为：1-(2-羧基苯基)-3-甲基吡唑-5-酮。
抗DPPH自由基能力V(mmolDPPH/mmol)与反应时间(min)关系如图2所示。抗DPPH自由基试验结果表明，30min内试药清除DPPH能力，化合物3最大，1个分子化合物3能够清除1.942个分子DPPH自由基；比依达拉奉清除DPPH自由基能力稍强，1个依达拉奉清除1.657个分子DPPH自由基。化合物1和化合物2清除DPPH自由基能力与反应时间相关，随作反应时间延长，化合物1和化合物2逐渐水解成化合物3，因而清除DPPH自由基能力渐渐增强，化合物1在30min时清除DPPH自由基能力是化合物3的八分之一；在反应150min时化合物1清除DPPH自由基能力与化合物3相当。
动物药效实验
采用颈内动脉线栓法制备SD大鼠大脑中动脉阻塞(Middle cerebral artery，MCAO)模型，造成脑缺血再灌注损伤。于缺血再灌注后0.5小时给药1次，以后每2小时给药一次，共给药3次。脑缺血后48小时观察神经缺陷症状，活杀动物取脑，测定脑梗死面积和脑损伤程度。以本发明化合物2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑(简称TR)为对像，以尼莫地平做参照。
TR对神经缺陷症状的影响
神经缺陷症状严重程度的评分见表4和图3，模型组与假手术组比较均有显著性差异(F5，41＝28.05，P<0.001)，表明脑缺血再灌注导致严重的神经缺陷症状；TR高(F5，41＝28.05，P<0.001)、中(F5，41＝28.05，P<0。001)、低剂量组(F5，41＝28.05，P＝0.001)和尼莫地平组(F5，41＝28.05，P<0.001)与模型组比较，神经缺陷症状均明显减轻。
表4.TR对神经缺陷症状的影响
Figure A200910129816D00111
X±SD，*P<0.05，与假手术比较；#P<0.05，与模型组比较。
TR对脑梗死面积的影响
各组脑梗死面积见表5和图4，模型组与假手术组比较有显著性差异(F5，41＝23.34，P<0.001)，表明脑缺血再灌注导致明显的脑梗死；TR高(F5，41＝23.34，P<0.001)、中(F5，41＝23.34，P<0.001)、低剂量组(F5，41＝23.34，P＝0.044)和尼莫地平组(F5，41＝23.34，P<0.001)与模型组比较均能显著减小脑梗死面积；TR高剂量组与TR低剂量组比较有显著性差异(F5，41＝23.34，P＝0.009)。
表5.TR对脑梗死面积的影响
X±SD，*P<0.05，与假手术比较；#P<0.05，与模型组比较；&P<0.05，与低剂量组比较。
TR对脑损伤的影响
各组脑损伤见表6和图5，模型组与假手术组比较有显著性差异(F5，41＝20.52，P<0.001)，表明脑缺血再灌注导致明显的脑损伤；TR的高(F5，41＝20.52，P<0.001)、中剂量组(F5，41＝20.52，P＝0.001)和尼莫地平组(F5，41＝20.52，P<0.001)与模型组比较均能显著减低脑损伤程度；TR的高剂量组与TR低剂量组比较有显著性差异(F5，41＝20.52，P＝0.004)。
表6.TR对脑损伤的影响
Figure A200910129816D00122
X±SD，*P<0.05，与假手术比较；#P<0.05，与模型组比较；&P<0.05，与低剂量组比较。
TR对神经缺陷症状的影响
神经缺陷症状严重程度的评分见表1和图1，模型组与假手术组比较均有显著性差异(F5，41＝28.05，P<0.001)，表明脑缺血再灌注导致严重的神经缺陷症状；TR高(F5，41＝28.05，P<0.001)、中(F5，41＝28.05，P<0。001)、低剂量组(F5，41＝28.05，P＝0.001)和尼莫地平组(F5，41＝28.05，P<0.001)与模型组比较，神经缺陷症状均明显减轻。结果表明，TR能改善脑缺血再灌注动物的神经缺陷症状。
表7.TR对神经缺陷症状的影响
Figure A200910129816D00132
X±SD，*P<0.05，与假手术比较；#P<0.05，与模型组比较。
TR对脑含水量的影响
各组脑含水量见表8和图7，模型组与假手术组比较有显著性差异(F5，42＝20.06，P<0.001)，表明脑缺血再灌注导致严重的脑水肿；TR高(F5，42＝20.06，P<0.001)、中剂量组(F5，42＝20.06，P＝0.039)和尼莫地平组(F5，42＝20.06，P＝0.003)与模型组比较能显著减少脑含水量，而低剂量组与模型组比较差异不显著(F5，42＝20.06，P＝0.086)。
表8.TR对脑含水量的影响
X±SD，*P<0.05，与假手术比较；#P<0.05，与模型组比较。
TR对受损脑组织SOD活性和MDA水平的影响
各组脑组织SOD活性和MDA水平见表9和图8、9，模型组与假手术组比较有显著性差异，MDA含量显著升高(F5，42＝26.96，P<0.001)，SOD活性显著降低(F5，42＝17.13，P<0.001)，表明脑缺血再灌注导致受损脑组织脂质过氧化；TR高剂量组与模型组比较MDA含量显著降低(F5，42＝26.96，P<0.001)，TR中(F5，42＝26.96，P＝0.141)、低剂量组(F5，42＝26.96，P＝0.211)及尼莫地平组(F5，42＝26.96，P＝0.961)与模型组比较差异不显著；TR高剂量组与模型组比较SOD活性显著升高(F5，42＝17.13，P＝0.007)，TR中(F5，42＝17.13，P＝0.157)、低剂量组(F5，42＝17.13，P＝0.826)及尼莫地平组(F5，42＝17.13，P＝0.435)与模型组比较差异不显著。
表9.TR对脑组织SOD(U/mgprot)活性和MDA(nmol/mgprot)含量的影响
Figure A200910129816D00151
X±SD，*P<0.05，与假手术比较；#P<0.05，与模型组比较。
SD大鼠大脑中动脉阻塞再灌注模型的结果表明，TR能呈剂量依赖性地显著地改善脑缺血再灌注动物的神经缺陷症状，缩小脑梗死面积，降低脑损伤程度，减轻脑水肿，抑制受损脑组织的脂质过氧化，起效剂量为3mg/kg。

Claims (5)

1、一种具有式(II)结构的化合物2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑或其药学上可接受的盐，
Figure A200910129816C00021
2、权利要求1所述的式II化合物的制备方法，其特征在于先将化合物M在碱性条件下与乙酰乙酸酯反应制备化合物N，然后化合物N在氯化氢气体的作用下关环，其反应方程式如下：
Figure A200910129816C00022
3、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于在第一步反应中，反应溶剂为乙醇或甲醇；碱为甲醇钠或乙醇钠；反应温度为40～80℃。
4、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于在第二步反应中，反应溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，反应温度为20～40℃。
5、权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防心脑血管疾病药物中的应用。
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