CN101502501A

CN101502501A - 一种抗感染药物组合物和应用

Info

Publication number: CN101502501A
Application number: CNA2009100375143A
Authority: CN
Inventors: 沈志滨
Original assignee: Guangdong Pharmaceutical University
Current assignee: Guangdong Hengjian Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2009-03-03
Filing date: 2009-03-03
Publication date: 2009-08-12
Anticipated expiration: 2029-03-03
Also published as: CN101502501B

Abstract

本发明公开了一种抗感染药物组合物和应用。所述抗感染药物组合物包括香鳞毛蕨提取物和药学上常规使用的辅料，所述香鳞毛蕨提取物所占组合物重量百分比为1～99％；所述香鳞毛蕨提取物包括香鳞毛蕨素、绵马素AB、绵马素PB、绵马素BB、绵马酚和折叶苔醇。所述抗感染药物组合物可应用于制备治疗细菌、真菌或病毒性感染疾病的药物，抗菌谱广、抗多药耐药性好，且来源于天然植物资源，安全性高。

Description

一种抗感染药物组合物和应用

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及一种抗感染药物组合物和应用。

背景技术

香鳞毛蕨(Dryopteris fragrans L.)为鳞毛蕨科鳞毛蕨属植物，主要生长在黑龙江省五大连池及华北地区。该药目前还未收入药典，国内外对其研究只涉及到生药学、化学和药效学的理论研究。

本申请人长期深入的致力于香鳞毛蕨的相关研究，并取得了研究成果。在2005年5月第36卷第5期的《中草药》上发表了《香鳞毛蕨对真菌的抑制作用》，阐述了香鳞毛蕨提取物的抗真菌作用；在2006年4月第22卷第2期的《中草药》发表了香鳞毛蕨CO₂超临界萃取物的GC-MS分析》一文，公开了首次从香鳞毛蕨中分离得到的15种脂溶性成分；在2006年7月第37卷第7期的《中草药》中发表了从香鳞毛蕨乙醇提取物中分离鉴定出的3个化合物，并提供了提取和分离方法；特别是在2006年6月第29卷第6期的《中药材》中发表了《香鳞毛蕨中间苯三酚衍生物的研究》一文，利用多种色谱技术进行分离纯化，根据理化性质和现代波谱技术并辅以化学方法进行结构鉴定，分离出4个单体，分别鉴定为Aspidin PB(I)、Dryofragin(II)、Aspidinol(11I)、Aspi din BB(IV)。申请人对其进行了生药学研究，部分药效学及药效物质基础化学研究，实验结果显示香鳞毛蕨具有良好的药用价值。

但香鳞毛蕨中间苯三酚衍生物具体应用于制备药物还未见技术报道。

发明内容

本发明目的是克服现有技术的不足，提供一种抗感染药物组合物。

本发明的另一个目的是提供所述抗感染药物组合物的应用。

本发明的目的通过以下技术方案来予以实现：

本发明提供一种抗感染药物组合物，由香鳞毛蕨提取物和药学上常用的辅料组成，所述香鳞毛蕨提取物所占重量百分比为1～99％；所述香鳞毛蕨提取物包括香鳞毛蕨素(Dryofragin)、绵马素AB(AspidinAB)、绵马素PB(Aspidin PB)、绵马素BB(Aspidin BB)、绵马酚(Aspidinol)和折叶苔醇(Albicanol)。

本发明技术方案之一是直接采用香鳞毛蕨提取物配以辅料利用常规技术制备得到组合物，作为优选的方案，所述香鳞毛蕨提取物中六种成分所占重量百分比为1～99％，所述药学上常用的辅料所占重量百分比为99～1％。

本发明技术方案之二是提供一种更优的组合，通过大量实验确定上述六种成分的具体配比，获得更好的抗感染效果。本发明确定的香鳞毛蕨素(Dryofragin)、绵马素AB(Aspidin AB)、绵马素PB(AspidinPB)、绵马素BB(Aspidin BB)、绵马酚(Aspidinol)和折叶苔醇(Albicanol)的重量比例为10～20：20～40：10～20：1～10：10～20：10～20。

所述药学上常用的辅料包括固态制剂成型辅料，例如糊精、淀粉、明胶、聚乙二醇或硬脂酸等；半固态成型辅料例如凡士林、石蜡、羊毛脂或十二烷基硫酸钠以及水等，参照常规剂型选择一种或两种以上混合使用。

本发明所述抗感染药物组合物优选的一种剂型为软膏。

所述软膏的制备方法包括以下步骤：

(1)制备提取物混合溶液，将提取物混合溶液加至水中搅匀得到水相；

将辅料加热熔化后制备得到油相；

(2)将油相加至水相制备得到软膏。

所述抗感染药物组合物可应用于制备治疗细菌、真菌或病毒性感染疾病的药物。

所述香鳞毛蕨提取物的制备参照现有技术，通常可采用溶剂提取法、溶剂萃取法、大孔吸附树脂法、超临界流体萃取法、柱色谱法、液—液逆流分配色谱法等任意一种方法，或这些方法的任意组合由植物香鳞毛蕨(Dryopteris fragrans L.)制备获得。根据理化性质和现代波谱技术并辅以化学方法进行结构鉴定，数据如下：

化合物I：无色柱状结晶，mp.134-136。(MeOH)，FAB-MS：m/z 447(M+H)，(C24 H如08)。H NMR(500MHz，CDCl)：80.99(3H，t，J＝7Hz，H-11)，1.17(3H，t，J：7Hz，H-10)，1.45，1.53(3H，brs，H-11，12)，1.72(2H，J＝7Hz，H-10)，2.14(3H，s，H-12)，3.08(2H，t，7Hz，H-9)，3.2(2H，q，J＝7Hz，H-9)，3.57(2H，H-7)，3.73(3H，S，H-7)，10.0(1H，s，6’-OH)，10.7(1H，s，6-OH)，15.6(1H，s，2.0H)，18.5(1H，s，4一OH)。”C NMR(125MHz，CDCl)：88.4(C.10)，9.2(C-12)，13.9(C-11)，17.1(C-7)，18.2(C一10)，24.3(C一11)，25.3(C一12)，34.8(C-9)，42.9(C-9)，44.2(C一5)，61.5(C-7)，107.5(C-3)，108.0(C-3)，109.4(C一5)，110.9(C.1)，112.4(C.1)，159.6(C-4)，160.2(C-6)，162.8(C-2)，171.8(C-6)，187.5(C-4)，198.0(C-2)，206.8(C.8)，207.4(C.8)。以上数据与目前本领域已有文献资料对照一致，确定该化合物为Aspidin PB。

化合物II：无色针状结晶，mp.180—181。(MeOH)，FAB-MS：m/z 459(M+H)，(C28H4205+H)。H NMR(500MHz，CDCl3)：80.73(s，H-13)，0.88(s，H-14，15)，0.99(t，J＝7Hz，H-11)，1.34，1.35(s，H.12，13)，1.66(J＝7.0Hz，H一10)，2.51(t，J＝7Hz)，2.13(m，H-9，12，7)，2.98(dt，J＝7Hz，H-9)，3.71(dd，J＝11.0，9.0Hz，H-11)，4.08(d，J＝11.0Hz，H-11)，5.64(H-7)，19.12(4一OH)。”C NMR(125MHz，CDCl)：835.3(C一1)，18.8(C-2)，35.8(C-3)，33.0(C_4)，49.6(C-5)，25.2(C-6)，124.8(C-7)，136.6(C一8)，55.0(C-9)，39.6(C-10)，63.0(C一11)，22.3(C-12)，14.3(C-13)，22.0(C-14)，105.5(C-1)，197.8(C一2)，106.8(C-3)，189.0(C-4)，42.1(C-5)，175.6(C-6)，29.7(C一7)，203.7(C一8)，41.9(C-9)，18.5(C一10)，14.0(C一11)，23.6(C.12)，24.5(C一13)。以上数据与已有相关文献资料一致，确定该化合物为Dryofragin。

化合物III：无色针状结晶，mp.145·146。，ESI—MS：m/z 225(M+H)，(C12 H15 O4)。H NMR(500MHz，CDCl)：80.99(3H，t，J＝7Hz，H一11)，1.73(2H，sextet，J＝7Hz，H—lo)，2.01(3H，s，H一12)，3.06(2H，t，J＝7Hz，H-9)，3.82(3H，s，H-7)，5.95(1H，s，H-5)，”C NMR(125MHz，CDCl)8：7.1(C-12)，14.0(C-11)，18.2(C-10)，46.1(C-9)，55.6(C-7)，85.6(C一1)，91.5(C-5)，104.8(C-3)，159.6(C一2)，161.1(C_4)，163.2(C-6)，206.2(C-8)。以上数据与已有相关文献资料一致，确定该化合物为Aspidinol。

化合物IV：无色针状结晶，mp.124—125。，ESIMS：m/z 460(M+H)，(C25 H3 O8)。H NMR(500MHz，CDCl)：80.99(3H，t，J＝17Hz，H-11)，1.01(3H，t，J＝7Hz，H-11)，1.44(3H，s，H-12)，1.53(3H，s，H.13)，1.71(2H，m，H一10)，1.71(2H，m，H10)，2.14(3H，s，H-12)，3.08(2H，m，H-9)，3.08(2H，m，H-9)，3.57(2H，s，H-7)，3.73(3H，s，H-7)，10.0(1H，s，6-OH)，10.7(1H，s，4’-OH)，15.6(1H，s，2一OH)，18.6(1H，s，6-OH)。“C NMR(125MHz，CDCl)8：9.2(C-12)，13.9(C-11)，13.9(C—11)，17.1(C-7)，18.0(C一10)，18.1(C-10)，24.2(C-12)，25.2(C-13)，42.9(C-9)，44.2(C-5)，44.2(C-9)，61.5(C-7)，107.4(C-3)，108.2(C-3)，109.1(C-5)，110.9(C-1)，112.4(C-1)，159.5(C-4)，160.2(C-6)，162.8(C-2)，171.7(C-6)，187.4(C-4)，198.6(C-2)，206.5(C一8)，206.8(C8)。确定该化合物为Aspidin BB。

Compound V

黄色油状物质，ES IMS：m/z 223(M+H)⁺，(C₁₅H₂₆O)[α]_D13.3°(c1.0，CHCl₃)，¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δ：0.71(3H，s，H-13)，0.80(3H，s，H-15)，0.87(3H，s，H-14)，1.97(1H，brd，J＝6.5Hz，H-9α)，2.02(1H，m，H-7α)，2.45(1H，m，H-7β)，3.79(2H，J_AX＝5.5Hz，J_BX＝9Hz，J_AB＝11Hz，H-11)，4.63，4.94(各1H，s，H-12).¹³CNMR(500MHz，CDCl₃)δ：15.4(C-13)，19.1(C-2)，21.6(C-5)，24.1(C-6)，33.1(C-4)，33.5(C-14)，37.7(C-1)，38.8(C-10)，33.9(C-7)，41.8(C-3)，55.0(C-5)，58.5(C-9)，106.3(C-12)，147.6(C-8).¹HNMR δ 0.71，0.80，0.87是3个甲基信号，4.63，4.94是双键上的2个质子信号。¹³C NMR δ 106.3，147.6是双键上的2个C信号。以上数据与已有相关文献资料一致，确定该化合物为Albicanol。

所述抗感染药物组合物可应用于制备治疗细菌、真菌和病毒性感染等疾病的药物。

本发明具有以下有益效果：

1、本发明提供了香鳞毛蕨提取物的新应用，获得一种新型抗感染药物组合物，抗菌谱广、抗多药耐药性好的可来源于天然植物资源，安全性高；

2、所述药物组合物具有重要的潜在产业化开发价值，对其进一步研究有望开发成具有耐药性好的新型抗感染药物，为人类造福。

具体实施方式：

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明：

实施例1：提取物抗真菌作用的实验

1.1 材料与试剂

菌种：表皮癣菌属：絮状表皮癣菌

小孢子菌属：大小孢子菌

毛癣菌属：红色毛癣菌许兰氏毛癣菌石膏样毛癣菌

断发毛癣菌

培养基：沙堡琼脂培养基

1.2 供试液的制备

提取物的制备

香鳞毛蕨—乙醇提取—乙醇提取液，采用现有常规技术。

1.3 实验内容

琼脂扩散法

根据文献用打孔器打出小圆滤纸片(直径0.5cm)。将实验用镊子、L型玻璃棒、培养皿、滴管及小烧杯和小圆滤纸片等干热灭菌。

采用沙堡琼脂基，在无菌实验室内，向每个培养皿倒入约25ml培养基，晾凉。取小烧杯，每个烧杯中放入小圆滤纸片，分别用香鳞毛蕨醇提取液和所对应的阴性对照液浸泡10min。

将传代的菌株取出，向每个装菌株试管内加入5ml生理盐水，摇匀后，用1ml滴管取出0.5ml菌液加入下一个试管，并向此试管加4.5ml生理盐水，此为中浓度试管。同样方法制成低浓度试管。6种菌株皆按此方法配制高、中、低浓度菌液。

向对应的培养皿中滴入0.1ml菌液，用L形玻璃棒将其刮匀，用镊子取出小圆滤纸片，放入对应的培养皿中，每个培养皿内放入三个滤纸片(含药液)。将温度调至37℃培养，观察结果。测量抑菌环直径的大小，香鳞毛蕨提取物抗真菌作用的实验结果见表1和表2：

表1 香鳞毛蕨抗真菌作用(n＝15)

表2 香鳞毛蕨抗真菌作用(n＝15)

数字代表抑菌圈的大小，单位：厘米

可直接采用香鳞毛蕨提取物配以辅料利用常规技术制备得到组合物应用于制备治疗细菌、真菌和病毒性感染等疾病的药物。

实施例2 抗感染药物组合物1～5的制备及抗感染作用对比实验组合物中提取物的制备采用常规技术：

方法1：香鳞毛蕨—乙醇提取—石油醚或正己烷萃取—柱色谱法精制—即得提取物中六种成分。

方法2：香鳞毛蕨—石油醚或正己烷萃取—柱色谱法精制—即得提取物中六种成分。

阳性对照液采用达克宁的甲醇提取溶液。

将六种成分按照下述比例混合得到提取物混合溶液：

提取物混合溶液1：

按重量比，将香鳞毛蕨素(Dryofragin)20％，绵马素AB(AspidinAB)30％，绵马素PB(Aspidin PB)10％，绵马素BB(Aspidin BB)5％，绵马酚(Aspidinol)15％和折叶苔醇(Albicanol)20％的提取物混合后总重量占组合物重量百分比为1％；采用2重量份的月桂醇硫酸钠、5重量份的甘油、18重量份的十八醇、20重量份的白凡士林、12重量份的液体石蜡、0.2重量份的尼铂金乙脂和适量的水等作为辅料，辅料总重量占组合物的重量百分比为99％，制备得到组合物1。

提取物混合溶液2

按重量比，将香鳞毛蕨素(Dryofragin)10％，绵马素AB(AspidinAB)40％，绵马素PB(Aspidin PB)20％，绵马素BB(Aspidin BB)1％，绵马酚(Aspidinol)19％和折叶苔醇(Albicanol)10％的提取物混合后总重量占组合物重量百分比为10％；采用月桂醇硫酸钠、甘油、十八醇、白凡士林、液体石蜡、尼铂金乙脂等辅料，参照常规技术制备得到组合物2，辅料占组合物的重量百分比为90％。

提取物混合溶液3

按重量比，将香鳞毛蕨素(Dryofragin)14％，绵马素AB(AspidinAB)30％，绵马素PB(Aspidin PB)16％，绵马素BB(Aspidin BB)8％，绵马酚(Aspidinol)20％和折叶苔醇(Albicanol)12％的提取物混合后总重量占组合物重量百分比为60％；采用月桂醇硫酸钠、甘油、十八醇、白凡士林、液体石蜡、尼铂金乙脂等辅料，参照常规技术制备得到组合物3，辅料占组合物的重量百分比为40％。

提取物混合溶液4

按重量比，将香鳞毛蕨素(Dryofragin)20％，绵马素AB(AspidinAB)20％，绵马素PB(Aspidin PB)20％，绵马素BB(Aspidin BB)10％，绵马酚(Aspidinol)10％和折叶苔醇(Albicanol)20％的提取物混合后总重量占组合物重量百分比为75％；采用月桂醇硫酸钠、甘油、十八醇、白凡士林、液体石蜡、尼铂金乙脂等辅料，参照常规技术制备得到组合物4，辅料占组合物的重量百分比为25％。

提取物混合溶液5

按重量比，将香鳞毛蕨素(Dryofragin)15％，绵马素AB(AspidinAB)30％，绵马素PB(Aspidin PB)20％，绵马素BB(Aspidin BB)5％，绵马酚(Aspidinol)15％和折叶苔醇(Albicanol)15％的提取物混合后总重量占组合物重量百分比为99％；采用月桂醇硫酸钠、甘油、十八醇、白凡士林、液体石蜡、尼铂金乙脂等辅料，参照常规技术制备得到组合物5，辅料占组合物的重量百分比为1％。

选取组合物进行抗感染试验，试验方法参照实施例1，试验结果如表3和表4所示：

表3 抗感染药物组合物的抗真菌作用(n＝15)

表4抗感染药物组合物的抗真菌作用(n＝15)

数字代表抑菌圈的大小，单位：厘米

从表3和表4可以看出，组合物的抗感染作用比醇提物的抗感染作用大大增强。

实施例3 一种抗感染软膏的制备

将辅料加热熔化后制备得到油相；

(2)将油相加至水相制备得到药膏。

具体操作过程举例如下：取月桂醇硫酸钠0.2g、甘油0.5mL于小烧杯中，用水浴锅76℃条件下加热至熔化；取十八醇1.8g、白凡士林2g、液体石蜡1.2g、尼铂金乙脂0.02g，于水浴锅内76℃加热至完全熔化，用移液管取所述提取物混合溶液6mL，加至水中，并用玻璃棒搅匀后取出，用自动搅拌器快速搅拌，同时将油相缓缓加至其中，随着温度的下降逐渐降低搅拌速度，并在冷却前滴加1～2滴液体石蜡，转移药膏至包装容器内即得。

Claims

1、一种抗感染药物组合物，包括香鳞毛蕨提取物和药学上常规使用的辅料，其特征在于所述香鳞毛蕨提取物所占组合物重量百分比为1～99％；所述香鳞毛蕨提取物包括香鳞毛蕨素、绵马素AB、绵马素PB、绵马素BB、绵马酚和折叶苔醇。

2、根据权利要求1所述抗感染药物组合物，其特征在于所述香鳞毛蕨素、绵马素AB、绵马素PB、绵马素BB、绵马酚和折叶苔醇的重量比例为10～20：20～40：10～20：1～10：10～20：10～20。

3、根据权利要求1所述抗感染药物组合物，其特征在于所述辅料为糊精、淀粉、明胶、聚乙二醇、硬脂酸、凡士林、石蜡、羊毛脂或十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上的混合物。

4、根据权利要求1所述抗感染药物组合物，其特征在于所述组合物为软膏。

5、一种权利要求4所述抗感染药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

将辅料加热熔化后制备得到油相；

(2)快速搅拌下将油相加至水相，随温度的下降逐渐降低搅拌速度，冷却前滴加适量液体石蜡制备得到软膏。

6、一种权利要求1所述抗感染药物组合物的应用，其特征在于应用于制备治疗细菌、真菌或病毒性感染疾病的药物。