CN101495510B - 单链fc多肽 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含一种或多种免疫球蛋白Fc结构域的单链多肽。本发明具体涉及在所述多肽链内形成至少一个功能性Fc结构域的单链Fc多肽。

Description

单链FC多肽
技术领域
本发明涉及包含一种或多种免疫球蛋白Fc结构域的单链多肽。本发明具体涉及在所述多肽链内形成至少一个功能性Fc结构域的单链Fc多肽。
背景技术
免疫球蛋白是二价的Y形分子，其包含两个相同的重链和两个相同的轻链。二硫键将重链和轻链对及两个重链相连。每个链包括一个序列变化并负责抗原结合的可变域，将重链和轻链中的所述可变域分别称为VH和VL结构域。每个链还包括至少一个恒定域。轻链中有一个的恒定域(CL)，而重链中有至少3个(CH1、CH2和CH3)，有时有四个(CH4)(取决于同种型)恒定域。人有五种不同类型或同种型的抗体，包括IgA(其包括IgA1和IgA2)、IgD、IgE、IgG(其包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4亚类)和IgM。
抗体的Fc结构域通常包含每个链的至少两个重链恒定区结构域，其二聚化形成Fc结构域。Fc结构域负责提供抗体效应功能，包括决定抗体半衰期和在体内的分布、固定补体和结合于细胞表面Fc受体的能力。Fc结构域的性质使其成为有用的治疗剂，并已将Fc结构域融合于其它非抗体蛋白质，例如受体蛋白，例如依那西普。也可将Fc结构域融合体用作研究试剂，“Fc标签”，其有利于融合蛋白的检测和纯化。此外，已对许多包含Fc结构域的替代性抗体结构进行了描述(Dumont et al.，2006，Biodrugs，20(3)151-160、WO2005001025、WO2005077981、WO2005017148，及Hayden et al.，1994，TherapeuticImmunology，1，3-15)。WO2005077981描述了其中各个链包含两个Fc结构域的抗体，即每个抗体链包含CH2 CH3 CH2 CH3的依次排列，且这些结构域二聚化形成两个功能性Fc结构域，以提供增强的效应功能。WO2005017148和Hayden等人在之前描述了包含融合于半个Fc结构域的单链Fv的单链多肽，即sc-Fv-CH2 CH3。这些多肽可兼以单体或二聚体形式存在。
抗体的结合特异性使其成为有用的治疗剂，然而，二价分子(例如抗体)通常并非某些细胞表面抗原的合适的靶向制剂。二价结合可导致靶细胞经历共刺激、激活和/或抗原调整，从而为所述细胞提供了逃避补体和由抗体Fc结构域募集的多种效应细胞的手段。作为代替，为了靶向这类细胞表面抗原，一般将抗体缀合于予细胞内化后将其杀死的药物或毒素上。
相反，由于不发生表面抗原的重新分布，及因此无共刺激作用和内摄作用，所以一价抗体片段不引发抗原调整。因此可期望在这类片段中保留抗体的所述天然效应功能，且由此绕开昂贵且耗时的结合于药物或毒素的工序。通过对兔IgG的溶蛋白性切割产生所述抗体片段的一个实例(Glennie and Stevenson，1982，Nature，295，712-713)。所述片段仅包含一个Fab结合位点，但保留了完整的Fc结构域。通过对兔IgG抗体A12异型变体的木瓜蛋白酶消化产生所述片段，所述变体的一条链被糖基化，使所述链具有木瓜蛋白酶消化抗性，从而使可保留一个Fab臂。已证实，所产生片段可比全IgG更有效激活补体介导的细胞溶解。已通过对人IgG进行蛋白水解消化(Michaelsen andNatvig，Scand.J.Immunology，1973，2，299-312；Michaelsen andNatvig，Scand.J.Immunology，1972，1，255-268)及通过化学切割(Wines and Easterbrook-Smith，Molecular Immunology，1991，28，8，855-863)得到类似片段。因为进行蛋白水解需进行长时间准备，且产率低，所得产物为混合物，所以所述片段不适用于商业化生产。
WO20050010125描述了包含两个多肽链的杂化蛋白，其中第一多肽链包含Fc区和生物活性分子，而第二多肽链包含Fc区，但无所述第一链的所述生物活性分子。独立制备两条链，并使其相互二聚化或化学缀合。尽管如此可获得理想的功能分子，但所述制备过程复杂，且包括低产率的层析程序。
我们现已令人惊讶地发现制备作为单链多肽的功能性Fc结构域是可能的。因此，本发明的多肽具有可大量通过重组方法制备，并可通过任何合适的手段连接到任何其他分子(例如结合结构域)的优点。而且，由于抗体恒定域在链内形成Fc结构域，从而本发明的多肽不易于二聚化，因此正如所期望的，可避免二价结合结构域。
发明内容
因此，本发明提供包含两个CH2结构域和两个CH3结构域的单链多肽，其特征在于所述CH2和CH3结构域在链内形成功能性Fc结构域。本发明的单链多肽中的功能性Fc结构域不是通过两条链的二聚化而形成，即，两个CH2结构域和两个CH3结构域存在于单链中，并在单链内形成功能性Fc结构域。因此，本发明提供包含两个CH2结构域和两个CH3结构域的单链多肽，其特征在于所述CH2和CH3结构域在所述链内形成功能性Fc结构域，而并非通过与另一多肽链二聚化形成。因此，在本发明的单链多肽中，在多肽链内，第一CH2结构域与第二CH2结构域二聚化，且第一CH3结构域与第二CH3结构域二聚化。
本文所用术语“功能性”是指在单链多肽内形成Fc结构域以提供一种或多种通常与Fc结构域有关的效应功能的能力，尽管也可将其它功能整合入所述结构域中。效应功能的实例包括决定全身Fc多肽的半衰期和/或分布、Fc多肽固定补体的能力，及Fc多肽结合细胞表面Fc受体的能力。所述效应功能的实例包括但不限于，抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)和补体依赖的细胞毒性(CDC)。
本发明的Fc结构域包含四个或更多的恒定域，其可能源自任何合适的物种和/或抗体类型。优选人源恒定域。人有五种不同类型或同种型的抗体，包括IgA(其包括IgA1和IgA2)、IgD、IgE、IgG(其包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4亚型)和IgM。根据所需效应功能，可使用任何合适的Fc结构域。本文所称Fc结构域通常指IgA、IgD和IgG的最后两个恒定区免疫球蛋白结构域(CH2和CH3)，及IgE和IgM的最后三个恒定区结构域(CH2、CH3和CH4)，尽管在某些情况下无需所有所述结构域，例如在IgE或IgM的情况下仅CH2和CH3结构域即足够。也可在单链Fc多肽内形成一个以上的Fc结构域，且所述Fc结构域可源自相同或不同同种型。
通常根据Kabat等人设计的系统对抗体结构域中的残基进行编号。此系统在Kabat等人，1987，in Sequences of Proteins ofImmunological Interest，US Department of Health and HumanServices，NIH，USA(以下″Kabat等人{参见上文}″)中提出。除非另有说明，在本说明书中使用所述编号系统。
在一个实施方案中，Fc结构域源自IgA，且所述单链Fc多肽包含两个Cα2结构域和两个Cα3结构域。
在一个实施方案中，Fc结构域源自IgM，且所述单链Fc多肽包含两个Cμ2结构域、两个Cμ3结构域及两个Cμ4结构域。
在一个实施方案中，Fc结构域源自IgD，且所述单链Fc多肽包含两个Cδ2结构域和两个Cδ3结构域。
在一个实施方案中，Fc结构域源自IgE，且所述单链Fc多肽包含两个Cε2结构域、两个Cε3结构域及两个Cε4结构域。
本发明的Fc结构域优选源自IgG，且所述单链Fc多肽包含两个Cγ2和两个Cγ3结构域。本发明中使用的IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的Cγ2结构域的优选序列分别如SEQ ID NO：2、15、28和41所示，且本发明中使用的IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的Cγ3结构域的优选序列分别如SEQ ID NO：3、16、29和42所示。
因此，在一个实施方案中，本发明提供包含两个Cγ2结构域和两个Cγ3结构域的单链多肽，其特征在于所述Cγ2和Cγ3结构域在所述链内形成功能性Fc结构域，即在所述多肽链内第一Cγ2结构域与第二Cγ2结构域二聚化，且第一Cγ3结构域与第二Cγ3结构域二聚化。
用于制备本发明的Fc结构域的恒定区结构域也可包括本文上述天然存在的恒定域的变体。所述变体可包含与野生型恒定域相比一个或多个氨基酸变异。在一个实例中，本发明的Fc结构域包含至少一个恒定域，其序列与野生型恒定域不同。所述变体恒定域可比野生型恒定域长或短。所述变体恒定域优选与野生型恒定域至少具有50％的同一性或相似性。本文所用术语“同一性”是指相比对序列的任何特定位置的序列间氨基酸残基相同。本文所用术语“相似性”是指相比对序列的任何特定位置的序列间氨基酸残基相似。例如，亮氨酸可被异亮氨酸或缬氨酸替代。其它可通常被另一氨基酸替代的氨基酸包括但不限于：
-苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸(具有芳香侧链的氨基酸)；
-赖氨酸、精氨酸和组氨酸(具有碱性侧链的氨基酸)；
-天冬氨酸和谷氨酸(具有酸性侧链的氨基酸)；
-天冬酰胺和谷氨酰胺(具有酰胺侧链的氨基酸)；及
-半胱氨酸和甲硫氨酸(具有含硫侧链的氨基酸)。
可容易计算出同一性和相似性的程度(Computational MolecularBiology，Lesk，A.M.，ed.，Oxford University Press，New York，1988；Biocomputing.Informatics and Genome Projects，Smith，D.W.，ed.，Academic Press，New York，1993；Computer Analysisof Sequence Data，Part 1，Griffin，A.M.，and Griffin，H.G.，eds.，Humana Press，New Jersey，1994；Sequence Analysis in MolecularBiology，von Heinje，G.，Academic Press，1987；and SequenceAnalysis Primer，Gribskov，M.and Devereux，J.，eds.，M StocktonPress，New York，1991)。在一个实例中，所述变体恒定域与野生型恒定域具有至少60％的同一性或相似性。在另一实例中，所述变体恒定域具有至少70％的同一性或相似性。在另一实例中，所述变体恒定域具有至少80％同一性或相似性。在另一实例中，所述变体恒定域具有至少90％同一性或相似性。在另一实例中，所述变体恒定域具有至少95％同一性或相似性。
在一个实施方案中，所述变体恒定域提供与野生型Fc结构域相当的Fc效应功能。在一个实施方案中，所述变体恒定域提供提高的效应功能。在一个实施方案中，所述变体恒定域提供改良的效应功能。在一个实施方案中，所述Fc结构域不提供效应功能，但延长半衰期。在一个实施方案中，所述Fc结构域与FcR结合，但不与C1q结合。在一个实例中，所述Fc结构域与C1q结合，但不与FcR结合。
本领域已知许多Fc变体(参见例如，Idusogie et al.，Journalof Immunology，2000，164，4178-4184 and Shields et al.，Journalof Biological Chemistry，2001，276，9，6591-6604)。WO2005077981提供了Fc变体的综合目录(具体见第80段)，将所述文献通过引用并入本文。
IgG1的Fc变体实例包括N314Q(或N297Q)、T318A(T299A)、A349S(A330S)与P350A(P331A)、L247A(L234A)与L248A(L235A)或P348A(P329A)(在括号中的数字是EU编号)。而在IgG4的Fc结构域中可使用S241P(S228P)突变(Angal et al.，MolecularImmunology，1993，30(1)，105-108)。可使用本领域已知的常规方法制备和检测任何合适的变体。
将本发明的单链Fc多肽的CH2、CH3和CH4结构域连接于单个多肽链内，其中所述CH4结构域有时存在，从而它们仍可在链内形成功能性Fc结构域。因此，可使用任何合适的氨基酸连接子连接这些恒定域，只要其可使功能性Fc结构域于单链多肽内形成。可用作本发明的连接子的合适的氨基酸包括，但不限于，小的柔性的氨基酸例如Gly、Ser、Ala和Thr。在一个实施方案中，所述连接子包含甘氨酸残基，或由甘氨酸残基构成。在一个实施方案中，所述连接子包含丝氨酸残基，或由丝氨酸残基构成。在一个实施方案中，所述连接子包含丙氨酸残基，或由丙氨酸残基构成。在一个实施方案中，所述连接子包含苏氨酸残基，或由苏氨酸残基构成。在一个实施方案中，所述连接子包含甘氨酸和丝氨酸残基，或由甘氨酸和丝氨酸残基构成。在一个实施方案中，所述连接子包含甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸残基，或由甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸残基构成。在一个实施方案中，所述连接子包含甘氨酸、丝氨酸、丙氨酸和苏氨酸残基，或由甘氨酸、丝氨酸、丙氨酸和苏氨酸残基构成。为避免引起争议，需知包括所有甘氨酸和/或丝氨酸和/或丙氨酸和/或苏氨酸残基置换。在一个实例中，所述连接子包含30-80％甘氨酸残基和20-70％丝氨酸残基，或由30-80％甘氨酸残基和20-70％丝氨酸残基构成。在一个实例中，所述连接子包含35-50％甘氨酸残基、30-40％丝氨酸残基、5-15％苏氨酸残基和10-20％丙氨酸残基，或由35-50％甘氨酸残基、30-40％丝氨酸残基、5-15％苏氨酸残基和10-20％丙氨酸残基构成。在一个实例中，所述氨基酸残基随机分布于连接子内。合适的连接子的特定实例包括甘氨酸-丝氨酸聚合物，包含例如诸如GS、GSGGS、GGGGS和GGGS序列的重复。
在一个实施方案中，本发明的单链多肽的Fc结构域包含两个CH2结构域和两个CH3结构域。
在一个实施方案中，本发明提供包含两个CH2结构域和两个CH3结构域的单链Fc多肽，其中在从N-至C-末端的序列中，将第一CH2结构域于其C-末端连接到第一CH3结构域的N-末端，且将所述第一CH3结构域于其C-末端通过连接子连接到第二CH2结构域的N-末端，将所述第二CH2结构域于C-末端连接到第二CH3结构域的N-末端(如图1所示)。
在一个实施方案中，所述第一CH2结构域于其C-末端直接连接，即基因融合到第一CH3结构域的N-末端。
在一个实施方案中，所述第二CH2结构域于其C-末端直接连接，即基因融合到第二CH3结构域的N-末端。
基因融合于CH3结构域的合适的CH2结构域的实例如SEQ ID NO：5、18、31和44所示。
在一个实施方案中，使用连接子连接所述第一CH2结构域的C-末端与所述第一CH3结构域的N-末端。
在一个实施方案中，使用连接子连接所述第二CH2结构域的C-末端与所述第二CH3结构域的N-末端。
如果使用连接子连接下列结构域，(i)所述第一CH2结构域的C-末端与所述第一CH3结构域的N-末端和/或(ii)所述第二CH2结构域的C-末端与所述第二CH3结构域的N-末端，所述连接子需足够长，以使可在所述链内形成功能性Fc结构域。所述连接子一般仅几个氨基酸长，长度优选少于10个氨基酸。如果将连接子用于上述(i)和(ii)，所述两个连接子可相同或不同。所述连接子优选大致等长。
用于连接所述第一CH3结构域的C-末端与所述第二CH2结构域的N-末端的连接子需足够长，以使可在所述链内形成功能性Fc结构域，即，所述连接子需足够长，以使多肽链内的第一CH2结构域与第二CH2结构域二聚化，且第一CH3结构域与第二CH3结构域二聚化。在一个实施方案中，所述连接子长度约为30-100个氨基酸，在另一实施方案中，所述连接子长度约为40-100个氨基酸。在一个实施方案中，所述连接子长度约为40-90个氨基酸。在一个实施方案中，所述连接子长度约为40-80个氨基酸，优选长度为40-70个氨基酸。已于上文中对在这些连接子中使用的合适的氨基酸进行了描述。在一个实例中，所述连接子包含35-50％甘氨酸残基、30-40％丝氨酸残基、5-15％苏氨酸残基和10-20％丙氨酸残基，或由35-50％甘氨酸残基、30-40％丝氨酸残基、5-15％苏氨酸残基和10-20％丙氨酸残基构成。在一个实例中，所述氨基酸残基随机分布于连接子内。合适的连接子的实例如SEQ IDNO：62所示。在一个实施方案中，所述连接子可优选于其C-末端包含一个或多个半胱氨酸残基。在一个实施方案中，所述连接子可于其C-末端包含抗体或其变体的全长或部分铰链区序列，所述序列包含一个或多个半胱氨酸残基。本发明的连接子中使用的合适的铰链序列的实例见US5,677,425、WO9915549、WO9825971和WO2005003171，将所述文献通过引用并入本文。合适的铰链的其他实例如SEQ ID NO：53-57所示。因此在一个实例中，SEQ ID NO：62的连接子于其C-末端还包含SEQ ID NO：53-57所示的任一序列。在此实施方案中，所述连接子长度约为30-130个氨基酸。在一个实施方案中，所述连接子长度约为50-100个氨基酸。在一个实施方案中，所述连接子长度约为50-80个氨基酸。
在另一个实施方案中，本发明提供包含两个CH2结构域和两个CH3结构域的单链Fc多肽，其中在从N-至C-末端序列中，将第一CH2结构域于其C-末端通过连接子连接到第二CH2结构域的N-末端，且将所述第二CH2结构域于其C-末端连接到第一CH3结构域的N-末端，且将所述第一CH3结构域于其C-末端通过连接子连接到第二CH3结构域的N-末端(如图2所示)。
在一个实施方案中，将所述第二CH2结构域于其C-末端基因融合到所述第一CH3结构域的N-末端。
在一个实施方案中，将所述第二CH2结构域的C-末端通过连接子连接到所述第一CH3结构域的N-末端。
如果使用连接子连接所述第二CH2结构域的C-末端与所述第一CH3结构域的N-末端，所述连接子需足够长，以使可在所述链内形成功能性Fc结构域。所述连接子一般仅几个氨基酸长，长度优选少于10个氨基酸。
用于连接所述第一CH2结构域的C-末端与所述第二CH2结构域的N-末端的连接子和用于连接所述第一CH3结构域的C-末端与所述第二CH3结构域的N-末端的连接子需足够长，以使可在所述链内形成功能性Fc结构域。所述两个连接子的组成和/或长度可相同或不同。在一个实施方案中，所述连接子中的一个或两个的长度为15-50个氨基酸。在一个实施方案中，所述连接子中的一个或两个的长度为15-40个氨基酸。在一个实施方案中，所述连接子中的一个或两个的长度为20-40个氨基酸。在另一个实施方案中，所述连接子中的一个或两个的长度为20-35个氨基酸。已于上文中对在这些连接子中使用的合适的氨基酸进行了描述。在一个实例中，所述连接子中的一个或两个包含50-80％的甘氨酸残基和10-30％的丝氨酸残基，或由50-80％的甘氨酸残基和10-30％的丝氨酸残基构成。在一个实例中，氨基酸残基随机分布于连接子内。在一个实例中，所述连接子包含序列(GGGGS)n，其中n＝3～8。在一个实施方案中，所述第一CH2结构域的C-末端与所述第二CH2结构域的N-末端之间的所述连接子包含序列(GGGGS)n，其中n＝5(SEQ ID NO：63)。在一个实施方案中，所述第一CH3结构域的C-末端与所述第二CH3结构域的N-末端之间的所述连接子包含序列(GGGGS)n，其中n＝5(SEQ ID NO：63)。
在一个实施方案中，所述第一CH2结构域和所述第二CH2结构域之间的所述连接子优选于其C-末端包含一个或多个半胱氨酸残基。在一个实施方案中，所述连接子包含如上所述的全长或部分抗体铰链序列或其变体。因此，在一个实施方案中，所述第一CH2结构域的C-末端与所述第二CH2结构域的N-末端之间的所述连接子含有SEQ ID NO：63所示序列，还于其C-末端包含序列SEQ ID NO：53-57所示的任一铰链序列。在所述实施方案中，所述第一CH2结构域的C-末端与所述第二CH2结构域的N-末端之间的所述连接子长度为25-90个氨基酸。在一个实施方案中，所述连接子长度为25-80个氨基酸。在一个实施方案中，所述连接子长度为25-70个氨基酸。在一个实施方案中，所述连接子长度为25-60个氨基酸。在一个实施方案中，所述连接子长度为25-50个氨基酸。在一个实施方案中，所述连接子长度为25-40个氨基酸。
在一个实施方案中，本发明的单链Fc多肽的Fc结构域包含两个CH2结构域、两个CH3结构域及一个或两个(优选两个)CH4结构域。
在一个实施方案中，本发明提供包含两个CH2结构域、两个CH3结构域和两个CH4结构域的单链Fc多肽，其中在从N-至C-末端的序列中，将第一CH2结构域于其C-末端连接到第一CH3结构域的N-末端，将所述第一CH3结构域于其C-末端连接到第一CH4结构域的N-末端，且将所述第一CH4结构域于其C-末端通过连接子连接到第二CH2结构域的N-末端，并将所述第二CH2结构域于其C-末端连接到第二CH3结构域的N-末端，并将所述第二CH3结构域于其C-末端连接到第二CH4结构域的N-末端(见例如图3a)。
在一个实施方案中，将下列结构域中的一种或多种直接连接，即基因融合，(i)所述第一CH2结构域的C-末端与所述第一CH3结构域的N-末端，(ii)所述第二CH2结构域的C-末端与所述第二CH3结构域的N-末端，(iii)所述第一CH3结构域的C-末端与所述第一CH4结构域的N-末端，(iv)所述第二CH3结构域的C-末端与所述第二CH4结构域的N-末端。
在一个实施方案中，将下列结构域中的一种或多种通过连接子连接，(v)所述第一CH2结构域的C-末端与所述第一CH3结构域的N-末端，(vi)所述第二CH2结构域的C-末端与所述第CH3结构域的N-末端，(vii)所述第一CH3结构域的C-末端与所述第一CH4结构域的N-末端，(viii)所述第二CH3结构域的C-末端与所述第二CH4结构域的N-末端。
如果在(v、vi、vii或viii)中任一连接间存在连接子，所述连接子需足够长，以使可在所述链内形成功能性Fc结构域。所述连接子一般仅几个氨基酸长。如果有一个以上的连接子，所述连接子可相同或不同。所述连接子优选大致等长。
用于连接所述第一CH4结构域的C-末端与所述第二CH2结构域的N-末端的连接子需足够长，以使可在所述链内形成功能性Fc结构域。在一个实施方案中，所述连接子长度约为50-100个氨基酸，在另一实施方案中，所述连接子长度约为60-100个氨基酸。在一个实施方案中，所述连接子长度约为70-100个氨基酸，优选长度为80-100个氨基酸。已于上文中对在这些连接子中使用的合适的氨基酸进行了描述。在一个实施方案中，所述连接子可优选于其C-末端包含一个或多个半胱氨酸残基。在一个实施方案中，所述连接子包含如上所述的全长或部分抗体铰链序列或其变体。
在另一实施方案中，本发明提供包含两个CH2结构域、两个CH3结构域和两个CH4结构域的单链Fc多肽，其中在从N-至C-末端的序列中，将第一CH2结构域于其C-末端通过连接子连接到第二CH2结构域的N-末端，且将所述第二CH2结构域于其C-末端连接到第一CH3结构域的N-末端，且将所述第一CH3结构域于其C-末端连接到第一CH4结构域的N-末端，将所述第一CH4结构域于其C-末端通过连接子连接到第二CH3结构域的N-末端，将所述第二CH3结构域于其C-末端连接到第二CH4结构域的N-末端(见例如图3b)。
在一个实施方案中，将下列结构域中的一种或多种直接连接，即基因融合，(i)所述第二CH2结构域的C-末端与所述第一CH3结构域的N-末端，(ii)所述第一CH3结构域的C-末端与第一CH4结构域的N-末端，(iii)所述第二CH3结构域的C-末端与所述第二CH4结构域的N-末端。
在一个实施方案中，将下列结构域中的一种或多种通过连接子连接，(i)所述第二CH2结构域的C-末端与所述第一CH3结构域的N-末端，(ii)所述第一CH3结构域的C-末端与所述第一CH4结构域的N-末端，(iii)所述第二CH3结构域的C-末端与所述第二CH4结构域的N-末端。
如果下列一种或多种结构域间存在连接子，(i)所述第二CH2结构域的C-末端与所述第一CH3结构域的N-末端，(ii)所述第一CH3结构域的C-末端与所述第一CH4结构域的N-末端，(iii)所述第二CH3结构域的C-末端与所述第二CH4结构域的N-末端，所述连接子需足够长，以使可在所述链内形成功能性Fc结构域。所述连接子一般仅几个氨基酸长。如果有一个以上的连接子，这些连接子可相同或不同。所述连接子优选大致等长。
所述第一CH2结构域的C-末端与所述第二CH2结构域的N-末端之间的所述连接子和所述第一CH4结构域的C-末端与所述第二CH3结构域的N-末端之间的所述连接子需足够长，以使可在所述链内形成功能性Fc结构域。已于上文中对适用于这些连接子的氨基酸进行了描述。
所述第一CH2结构域的C-末端与所述第二CH2结构域的N-末端之间的所述连接子通常长度为15-40个氨基酸。在另一实施方案中，所述连接子长度为20-35个氨基酸。在一个实施方案中，所述第一CH2结构域的C-末端与所述第二CH2结构域的N-末端之间的所述连接子包含序列(GGGGS)n，其中n＝5(SEQ ID NO：63)。
在一个实施方案中，所述第一CH2结构域与所述第二CH2结构域之间的连接子优选于其C-末端包含一个或多个半胱氨酸残基。在一个实施方案中，所述连接子包含上述全长或部分抗体铰链序列或其变体，其可包含一个或多个半胱氨酸残基。合适的铰链序列包括SEQ ID NO：53-57所示序列。
所述第一CH4结构域的C-末端与所述第二CH3结构域的N-末端之间的所述连接子通常长度约为30-100个氨基酸，在另一实施方案中，所述连接子长度约为40-100个氨基酸。在一个实施方案中，所述连接子长度约为40-80个氨基酸，长度优选为40-70个氨基酸。合适的连接子的实例如SEQ ID NO：62所示。
在另一实施方案中，本发明提供包含两个CH2结构域、两个CH3结构域和两个CH4结构域的单链Fc多肽，其中在从N-至C-末端的序列中，将第一CH2结构域于其C-末端连接到第一CH3结构域的N-末端，且将所述第一CH3结构域于其C-末端通过连接子连接到第二CH2结构域的N-末端，且将所述第二CH2结构域于其C-末端连接到第二CH3结构域的N-末端，将所述第二CH3结构域于其C-末端连接到第一CH4结构域的N-末端，将所述第一CH4结构域于其C-末端通过连接子连接到第二CH4结构域的N-末端(见例如图1c)。
在一个实施方案中，将下列结构域中的一种或多种直接连接，即基因融合，(i)所述第一CH2结构域的C-末端与所述第一CH3结构域的N-末端，(ii)所述第二CH2结构域的C-末端与所述第二CH3结构域的N-末端，(iii)所述第二CH3结构域的C-末端与所述第一CH4结构域的N-末端。
在一个实施方案中，将下列结构域中的一种或多种通过连接子连接，(i)所述第一CH2结构域的C-末端与所述第一CH3结构域的N-末端，(ii)所述第二CH2结构域的C-末端与所述第二CH3结构域的N-末端，(iii)所述第二CH3结构域的C-末端与所述第一CH4结构域的N-末端。
如果下列一种或多种结构域间存在连接子，(i)所述第一CH2结构域的C-末端与所述第一CH3结构域的N-末端，(ii)所述第二CH2结构域的C-末端与所述第二CH3结构域的N-末端，(iii)所述第二CH3结构域的C-末端与所述第一CH4结构域的N-末端，所述连接子需足够长，以使可在所述链内形成功能性Fc结构域。所述连接子一般仅几个氨基酸长。如果有一个以上的连接子，这些连接子可相同或不同。所述连接子优选大致等长。
所述第一CH3结构域的C-末端与所述第二CH2结构域的N-末端之间的所述连接子和所述第一CH4结构域的C-末端与所述第二CH4结构域的N-末端之间的所述连接子需足够长，以使可在所述链内形成功能性Fc结构域。
所述第一CH4结构域的C-末端与所述第二CH4结构域的N-末端之间的所述连接子通常长度为15-40个氨基酸。在另一实施方案中，所述连接子长度为20-35个氨基酸。在一个实施方案中，所述第一CH4结构域的C-末端与所述第二CH4结构域的N-末端之间的所述连接子包含序列(GGGGS)n，其中n＝5(SEQ ID NO：63)。
在一个实施方案中，所述第一CH3结构域的C-末端与所述第二CH2结构域的N-末端之间的所述连接子通常长度约为30-100个氨基酸，在另一实施方案中，所述连接子长度约为40-100个氨基酸。在一个实施方案中，所述连接子长度约为40-80个氨基酸，优选长度为40-70个氨基酸。合适的连接子的实例如SEQ ID NO：62所示。
在一个实施方案中，所述第一CH3结构域与所述第二CH2结构域之间的连接子优选于其C-末端包含一个或多个半胱氨酸残基。在一个实施方案中，所述连接子包含上述全长或部分抗体铰链序列或其变体，其可包含一个或多个半胱氨酸残基。合适的铰链序列包括SEQ ID NO：53-57。
在一个实施方案中，本发明的单链Fc多肽还包含基因融合于所述第一CH2结构域的N-末端的氨基酸连接子。所述连接子可包含任何合适的氨基酸，且可具有任何合适的长度。在一个实施方案中，所述连接子包含一个或多个半胱氨酸残基。在一个实施方案中，基因融合于所述第一CH2结构域的N-末端的所述连接子包含如上所述全长或部分抗体铰链序列或其变体。在一个实施方案中，所述连接子包含任一SEQID NO：53-57所示序列。在一个实施方案中，将存在于所述连接子中的一个或多个半胱氨酸残基通过二硫键连接到存在于下列连接子中的一个或多个半胱氨酸残基上：(i)连接所述第一CH3结构域的C-末端与所述第二CH2结构域的N-末端的连接子(见例如图1a)，(ii)连接所述第一CH2结构域的C-末端与所述第二CH2结构域的N-末端的连接子(见例如图2a)，或(iii)连接所述第一CH4结构域的C-末端与所述第二CH2结构域的N-末端的连接子。
在另一实施方案中，融合于N-末端的所述连接子可包含抗体或其变体的全长或部分铰链区，其中一个或多个半胱氨酸被另一氨基酸(优选丝氨酸)替代。此类型的合适的连接子的实例如SEQ ID NO：58-61所示。
本发明的单链Fc多肽的实例分别如SEQ ID NO：8-13、21-26、34-39和47-52的IgG1、2、3和4所示。IgG1序列的实例还见于图6。本发明也涵盖上文所述序列的变体。在一个实例中，本发明提供包含与SEQ ID NO：8-13、21-26、34-39和47-52所示任一序列具有至少70％的同一性或相似性的序列的单链Fc多肽所。在另一实例中，本发明的单链Fc多肽包含与SEQ ID NO：8-13、21-26、34-39和47-52所示任一序列具有至少80％的同一性或相似性的序列。在另一实例中，本发明的单链Fc多肽包含与SEQ ID NO：8-13、21-26、34-39和47-52所示任一序列具有至少90％的同一性或相似性的序列。在另一实例中，本发明的单链Fc多肽包含与SEQ ID NO：8-13、21-26、34-39和47-52所示任一序列具有至少95％或98％的同一性或相似性的序列。
在一个实施方案中，本发明的单链Fc多肽还包含任选通过铰链融合至所述第一CH2结构域的N-末端的CH1结构域。合适的CH1结构域的实例如SEQ ID NO：1、14、27和40所示。
本发明的单链Fc多肽可具有多种用途，包括治疗、诊断和研究用途。本发明的单链Fc多肽还优选包含一种或多种其他分子，可将其融合于或连接到多肽的N和/或C-末端和/或其他位置。这类分子包括，但不限于，核酸、小分子、碳水化合物、蛋白质和肽类，包括例如受体蛋白、抗体和抗体片段。可任选将所述单链Fc多肽通过连接子(氨基酸或化学物质)，根据本领域已知的任何合适的方法，包括例如，化学缀合、化学交联或基因融合，连接到另一分子。在一个实施方案中，所述单链Fc多肽于其N-末端包含含有半胱氨酸的连接子(例如抗体铰链)，且将这些游离半胱氨酸之一用作另一分子(优选后述生物活性分子)的结合位点。
在一个实施方案中，将本发明的单链Fc多肽用作Fc标签(例如用于辅助蛋白质纯化和/或蛋白质检测)。因此，在一个实施方案中，所述单链Fc多肽还于其N-末端包含全长或部分另一蛋白质。不同于目前可获得的Fc融合物，这类Fc融合物益不二聚化，从而确保所述融合蛋白保持单体。在某些应用中，希望例如在纯化之后可除去Fc结构域，可将所述单链Fc多肽通过可切割的连接子连接到另一蛋白质。
在一个实施方案中，将本发明的单链Fc多肽于其N和/或C-末端连接到生物活性分子。所述生物活性分子可为任何蛋白质或其他合适的分子，包括核酸、小分子、碳水化合物、受体蛋白或免疫球蛋白。一些生物活性分子的实例包括酶类、抗体片段、结构域抗体、单链抗体、适体、微体、基于蛋白质支架的结合剂(见例如Nygren and Uhlen，1997，Current Opinion in Structural Biology，7，463-469)、versabodies、avimers、adnectins、anticalins、phylomers、适体、环肽、肽类、抗病毒剂、止血剂及细胞因子和生长因子(例如EPO、RANTES)，白细胞介素(例如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、IL-13、IL-16或IL-17)，干扰素(例如干扰素α、干扰素β或干扰素γ)，肿瘤坏死因子-α、肿瘤坏死因子-β，集落刺激因子(例如G-CSF或GM-CSF)。
在一个实施方案中，所述生物活性分子使本发明的单链Fc多肽与期望的靶(例如靶蛋白)相接触。在一个实施方案中，所述生物活性分子结合于期望的靶蛋白。在一个实例中，所述靶蛋白是细胞结合性蛋白，例如在细胞(例如细菌细胞、酵母细胞、T-细胞、内皮细胞或肿瘤细胞)上的细胞表面蛋白，或其可为可溶性蛋白质。靶蛋白也可为任何医学相关蛋白质，例如在疾病或感染期间上调的那些蛋白质，例如受体和/或其相应的配体。细胞表面蛋白的具体实例包括粘附分子，例如整联蛋白(例如β1整联蛋白)，例如VLA-4、E-选择蛋白、P选择蛋白或L-选择蛋白、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD11a、CD11b、CD18、CD19、CD20、CD23、CD25、CD33、CD38、CD40、CD45、CDW52、CD69、CD134(OX40)、ICOS、BCMP7、CD137、CD27L、CD28、CD40L、CTLA-4、CD22、CDCP1、DPCR1、DPCR1、dudulin2、FLJ20584、FLJ40787、HEK2、KIAA0634、KIAA0659、KIAA1246、KIAA1455、LTBP2、LTK、MAL2、MRP2、类连接素2(nectin-like2)、NKCC1、PTK7、RAIG1、TCAM1、SC6、BCMP101、BCMP84、BCMP11、DTD、癌胚抗原(CEA)、人乳脂球蛋白(HMFG1和2)、I类MHC和II类MHC抗原和VEGF，及其受体(如果合适)。
在一个实施方案中，所述靶蛋白是可溶性蛋白。可溶性蛋白包括白细胞介素(例如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、IL-13、IL-16或IL-17)，病毒蛋白(例如呼吸道合胞病毒或巨细胞病毒蛋白)、免疫球蛋白(例如IgE)、干扰素(例如干扰素α、干扰素β或干扰素γ)，肿瘤坏死因子-α、肿瘤坏死因子-β，集落刺激因子(例如G-CSF或GM-CSF)及血小板衍生生长因子(例如PDGF-α，和PDGF-β)及其受体(如果合适)。
在一个实施方案中，可使用本发明的单链Fc多肽功能性改变有生物活性分子结合的特定蛋白质的活性。例如，单链Fc多肽可中和、拮抗或激动蛋白质的活性。在一个实施方案中，所述单链Fc多肽通过生物活性分子结合到细胞而例如通过补体介导的细胞毒性杀死细胞。
在一个实施方案中，所述生物活性分子是单价结合结构域，具体而言，是单价蛋白(例如受体或其片段，或免疫球蛋白或其片段)。
在一个实施方案中，所述生物活性分子是可在细胞表面或在细胞内天然表达的受体。合适的受体的实例包括，但不限于，病毒受体、细胞因子受体、生长因子受体、激素受体和细菌受体。本文所用术语“受体”也可包括这类受体的合适的片段，其实例包括受体的胞外域。在一个实例中，所述受体是人gp130受体或其细胞因子结合片段，例如结构域1、2和/或3。在一个实例中，所述生物活性分子包含gp130受体的结构域1或其片段。在一个实例中，所述生物活性分子包含SEQID NO：91的氨基酸1-125。在一个实例中，所述生物活性分子包含gp130受体的结构域2和结构域3。在一个实例中，所述生物活性分子包含gp130受体的结构域1、结构域2和结构域3。本文所用术语“受体”也可包括天然存在的受体的经修饰形式，包括例如氨基酸替代、添加或删除。在一个实例中，可产生单链形式的包含两个链的受体，并连接到本发明的单链Fc多肽上。在一个实例中，所述受体可包含T细胞受体(TCR)的α和β链的全部或部分胞外域。优选将这些α和β胞外域通过合适的连接子连接到单链中，再将所述连接子连接到本发明的单链Fc多肽上。
所述单价结合蛋白优选是抗体片段。合适的抗体片段的实例包括但不限于，scFv、Fab、Fab′、VHH、FV、VK、VH、Vλ、以上任何的表位结合片段。合适的抗体片段的实例包括Adair and Lawson，2005.Therapeutic antibodies.Drug Design Reviews - Online2(3)：209-217、WO2005003169、WO2005003170和WO2005003171中所述的那些。
在本发明中使用的抗体片段可源自免疫球蛋白分子的任何类型(例如IgG、IgE、IgM、IgD或IgA)或亚类，并可获自任何物种，包括例如小鼠、大鼠、鲨鱼、兔、猪、仓鼠、骆驼、美洲驼羊、山羊或人。
在一个实施方案中，所述抗体片段是单克隆的、人化的和/或嵌合的抗体片段。
人化抗体是具有来自非人物种的一种或多种互补决定区(CDR)和来自人免疫球蛋白分子的框架区的抗体分子，所述框架区任选包含来自非人物种的一种或多种供体残基(参见例如US 5,585,089)。
使用遗传工程方法加工嵌合抗体，使其轻链和重链基因由属于不同物种的免疫球蛋白基因节段构成。所述重链和轻链恒定区优选是人的，而可变区优选源自另一物种。
可根据本领域已知的任何方法制备单克隆抗体，例如杂交瘤技术(Kohler & Milstein，Nature，1975，256，495-497)、三源杂交瘤技术、人B-细胞杂交瘤技术(Kozbor et al.，Immunology Today，1983，4，72)和EBV-杂交瘤技术(Cole et al.，″MonoclonalAntibodies and Cancer Therapy″，pp.77-96，Alan R.Liss，Inc.，1985)。
也可通过任何其他合适的方法获得抗体，例如在Babcook，J.etal.，Proc.Natl.Acad.Sd.USA，1996，93(15)，7843-7848，WO92/02551、WO2004/051268和WO2004/106377中所述。
可使用任何合适的酶切和/或消化技术(例如通过用胃蛋白酶处理)从任何全抗体(尤其是全单克隆抗体)获得在本发明中使用的抗体片段。或可通过使用重组DNA技术制备抗体片段，所述技术包括编码抗体可变区和/或恒定区的DNA的操作和再表达。可使用标准分子生物技术根据需要修饰、添加或删除氨基酸或结构域。本文所用术语“可变”和“恒定”区还涵盖对可变区或恒定区进行的任何修饰。
本领域熟知产生和制备抗体和抗体片段的方法(参见例如，Bosset al.，US 4,816,397；Cabilly et al.，US 6,331,415；Shrader etal.，WO 92/02551；Ward et al.，1989，Nature，341，544；Orlandiet al.，1989，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，86，3833；Riechmann etal.，1988，Nature，322，323；Bird et al.，1988，Science，242，423；Queen et al.，US 5,585,089；Adair，WO91/09967；Mountainand Adair，1992，Biotechnol.Genet.Eng.Rev，10，1-142；Vermaet al.，1998，Journal of Immunological Methods，216，165-181)。
在本发明中使用的抗体片段可具有包含一个或多个半胱氨酸的天然或经修饰的铰链区。天然铰链区是通常与抗体分子的CH1结构域结合的铰链区。经修饰的铰链区是长度和/或构成与天然铰链区不同的任何铰链。这类铰链可包括来自其他物种的铰链区，例如人、小鼠、大鼠、兔、鲨鱼、猪、仓鼠、骆驼、美洲驼羊或山羊的铰链区。其他经修饰的铰链区可包含源自不同类或亚类抗体的来自CH1结构域的完整的铰链区。因此，可将例如γ1类的CH1结构域连接到γ4类的铰链区。所述经修饰的铰链区还可包含部分天然铰链或重复单元，其中每个重复子的单元源自天然铰链区。另外，还可通过将一个或多个半胱氨酸或其他残基转换为中性残基(例如丝氨酸或丙氨酸)，或通过将适当位置的残基转换成为半胱氨酸残基来修饰天然的铰链区。通过这类方法，可增加或减少铰链区中的半胱氨酸残基数。可完全合成其他经修饰的铰链区，且可设计为具有所需特性，例如长度、半胱氨酸组成和柔性。
许多经修饰的铰链区在例如US 5,677,425、WO9915549、WO9825971和WO2005003171中已有描述，将这些文献通过引用并入本文。在一个实例中，在本发明中使用的蛋白质是具有天然或经修饰的铰链区的Fab′片段。
在一个实例中，可在本发明的抗体片段中设计一个或多个半胱氨酸，例如以产生暴露于表面的半胱氨酸(US 5,219,996)。因此，通过使用合适的基因工程技术，可改变抗体片段中的半胱氨酸数，以提供特异性位点(例如用于结合效应分子)数。
在一个实施方案中，本发明的单链-Fc多肽还包含抗体片段。
在一个实施方案中，所述抗体片段是单链-Fv多肽。在一个实施方案中，本发明的单链-Fc多肽还包括单链Fv多肽。在一个实施方案中，将sc-Fv的VH结构域的C-末端任选通过上述连接子之一基因融合到所述第一CH2结构域的N-末端。在一个实施方案中，将sc-Fv的VL结构域的C-末端任选通过上述连接子之一基因融合到所述第一CH2结构域的N-末端。
在一个实施方案中，所述生物活性分子是Fab或Fab′(参见例如图1)。在一个实施方案中，本发明的单链-Fc多肽还包含抗体Fab或Fab′片段。在一个实施方案中，将Fab或Fab′的VH-CH1的C-末端基因融合到本发明的单链Fc多肽的N-末端。在此实施方案中，将Fab或Fab′的VH-CL链通过二硫键(优选天然的链间二硫键)连接到VH-CH1链。在一个实施方案中，将所述Fab或Fab′的VL-CL链的C-末端基因融合到本发明的单链Fc多肽的N-末端。在此实施方案中，将Fab或Fab′的VH-CH1链通过二硫键(优选天然的链间二硫键)连接到VL-CL链。
本发明的单链Fc多肽可有一种或多种效应分子与之结合。可通过任何合适的方法(例如通过化学缀合或基因融合)结合效应分子。
本文所用术语“效应分子”包括例如，抗肿瘤药剂、药物、毒素类(例如细菌或植物来源的酶活性毒素及其片段，例如蓖麻毒素及其片段)、生物活性蛋白(例如酶)、其他抗体或抗体片段、合成的或天然存在的聚合体、核酸及其片段(例如DNA、RNA及其片段)、放射性核素(尤其是放射性碘化物、放射性同位素)、金属螯合物、纳米粒子和报告基因(例如荧光化合物或可通过NMR或ESR光谱检测的化合物)。效应分子可包括单个效应分子，或两个或更多这类分子连接形成的单体，可根据本发明的方法将所述分子与蛋白质结合。
具体的抗肿瘤剂包括细胞毒性和细胞抑制剂，例如烷化剂，例如氮芥(例如苯丁酸氮芥、美法仑、氮芥、环磷酰胺或尿嘧啶氮芥)及其衍生物、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酸胺、白消安或顺铂；抗代谢药，例如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、氟乙酸或氟代柠檬酸；抗生素，例如博来霉素(例如博来霉素硫酸盐)、多柔比星、柔红霉素、丝裂霉素(例如丝裂霉素C)、放线菌素(例如更生霉素)、普卡霉素、加利车霉素及其衍生物、或埃斯波霉素及其衍生物；有丝分裂抑制剂，例如依托泊甙、长春新碱或长春碱及其衍生物；生物碱类，例如椭圆玫瑰树碱；多元醇，例如紫杉萜酯-I或紫杉萜酯-II；激素类，例如雄激素(例如，屈他雄酮或睾内酯)、孕激素(例如，醋酸甲地孕酮或醋酸甲羟孕酮)、雌激素(例如，二甲基己烯雌酚二磷酸酯、聚磷酸雌二醇或磷酸雌二醇氮芥)或抗雌激素类(例如，他莫昔芬)；蒽醌类，例如米托蒽醌；尿素类，例如羟基脲；肼类，例如丙卡巴肼；或咪唑类，例如达卡巴嗪。
金属螯合物包括配位数2-8的二价或三价正电荷金属的螯合物。这类金属的具体实例包括锝(Tc)、铼(Re)、钴(Co)、铜(Cu)、金(Au)、银(Ag)、铅(Pb)、铋(Bi)、铟(In)、镓(Ga)、钇(Y)、铽(Tb)、钆(Gd)和钪(Sc)。通常，所述金属优选是放射性核素。具体的放射性核素包括99mTc、186Re、188Re、58Co、60Co、67Cu、195Au、199Au、110Ag、203Pb、206Bi、207Bi、111In、67Ga、68Ga、88Y、90Y、160Tb、153Gd和47Sc。
螯合金属可为例如被任何合适的多配位(polyadentate)螯合剂(例如非环或环状聚胺、聚醚(例如，冠醚及其衍生物)、聚酰胺、卟啉及碳环衍生物)螯合的上述类型的金属之一。
通常，螯合剂的类型取决于所使用的金属。然而，本发明的缀合物中的螯合剂的一个特别有用的基团是非环和环状聚胺(尤其是聚氨基羧酸，例如二乙烯三胺五乙酸及其衍生物)和大环胺(例如环三氮杂和四氮杂衍生物(例如国际专利说明书No.WO 92/22583中所述))及聚酰胺类(尤其是脱铁氨及其衍生物)。
其他效应分子包括其他的蛋白质、肽和酶。待选酶包括，但不限于，蛋白水解酶、水解酶、裂合酶、异构酶、转移酶。待选蛋白、多肽和肽包括，但不限于，免疫球蛋白、白蛋白、毒素(例如相思豆毒蛋白、蓖麻蛋白A、假单胞菌外毒素或白喉毒素)、蛋白质(例如胰岛素)、肿瘤坏死因子、α-干扰素、β-干扰素、神经生长因子、血小板衍生生长因子或组织纤溶酶原激活剂、血栓形成剂或抗-血管生成剂(例如血管生成抑制因子或内皮他汀)，或生物反应调节剂(例如淋巴因子)、白介素-1(IL-I)、白介素-2(IL-2)、白介素-6(IL-6)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、神经生长因子(NGF)或其他生长因子。
其他效应分子可包括用于例如诊断的可检测物质。可检测物质的实例包括各种酶、辅基、荧光材料、发光材料、生物发光材料、放射性核素、正电子发射金属(用于正电子成像术)、和非放射性顺磁金属离子。有关可缀合于用于诊断的抗体的金属离子见美国专利No.4,741,900。合适的酶包括辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；合适的辅基包括链霉抗生物素、抗生物素蛋白和生物素；合适的荧光材料包括伞形酮、荧光素、若丹明红、若丹明绿、B-藻红蛋白、R-藻红蛋白、别藻蓝蛋白、德克萨斯红、太平洋蓝(Pacific blue)、Marina blue、俄勒冈绿和Alexa Fluor系列350、405、430、488、500、514、532、546、555、568、594、610、633、647、660、680、700和750；合适的发光材料包括鲁米诺；合适的生物发光材料包括萤光素酶、萤光素和水母荧光素；合适的放射性核素包括125I、131I、111In和99Tc。
用作效应分子的合成的或天然存在的聚合物包括，例如任选取代的直链或支链的聚烯烃、聚亚烯烃或聚氧烯聚合物，或支链或非支链多糖(例如同质或杂多糖，例如乳糖、直链淀粉、葡聚糖、淀粉或糖原。可能存在于上述合成的聚合物中的具体可选择的取代基包括一个或多个羟基、甲基或甲氧基。合成聚合物的具体实例包括任选取代的直链或支链的聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(乙烯醇)或其衍生物，尤其是任选取代的聚(乙二醇)，例如甲氧基聚(乙二醇)或其衍生物。
本文所用“衍生物”意在包括反应性衍生物，例如巯基-选择性反应基团，例如α-卤代羧酸或酯(例如碘乙酰胺)、二酰亚胺(例如顺丁烯二酰亚胺、乙烯基砜或顺丁烯二酰亚胺二硫化物等)。可将反应基团直接或通过连接子部分连接到聚合物。这类基团的残基在某些情况下形成作为蛋白质和聚合物之间的连接基团的部分产物。
可将一种或多种其他的结构域或生物活性分子基因融合或缀合到单链多肽的C-末端。
在一个实施方案中，所述单链Fc多肽还包含融合于所述单链Fc多肽的C-末端的跨膜结构域。所述跨膜结构域使所述单链Fc多肽可在细胞表面表达。因此，可根据待选细胞类型使用适当的跨膜结构域。已描述了许多不同的跨膜结构域，参见例如WO97/23613、WO99/00494、WO99/57268、WO00/63374和WO00/63373。合适的跨膜结构域的其他实例包括可使具有其的免疫球蛋白在B细胞表面表达的天然跨膜结构域，参见例如SEQ ID NO：65、68、71、74、77、80、83和86所示序列。在一个实施方案中，将所述跨膜结构域通过连接子连接到所述单链Fc多肽的C-末端。在一个实施方案中，所述连接子是天然连接子，具有所述连接子的免疫球蛋白在B细胞表面表达，参见例如SEQ ID NO：64、67、70、73、76、79、82和85所示序列。
在一个实施方案中，本发明提供还包含跨膜结构域和一个或多个信号转导结构域的单链Fc多肽。在一个实施方案中，本发明提供还包含跨膜结构域的单链Fc多肽，将所述跨膜结构域任选通过连接子融合到所述多肽的C-末端，将所述结构域于其C-末端再融合到一个或多个信号转导结构域。合适的信号转导结构域是本领域众所周知的，可选择适合的信号转导结构域和跨膜结构域，以在表达单链Fc的细胞中得到期望的表达和/或信号转导。
在一个实例中，所述胞内结构域是天然的胞内结构域，具有其的免疫球蛋白在B细胞表面表达，参见例如SEQ ID NO：66、69、72、75、78、81、84和87所示序列。
合适的信号转导结构域的实例在WO97/23613、WO99/00494、WO99/57268、WO00/63372、WO00/63374、WO00/63373、WO01/32709、WO01/32866、WO01/32867、WO02/33101和WO2004/039840中已有描述。
在一个实施方案中，如果单链Fc多肽还包含融合于其N-末端的如上所述的生物分子，则可将所述单链Fc多肽用作嵌合受体蛋白。这类单链Fc多肽因不在细胞表面二聚化，所以具有可避免在无配体结合的情况下发生不恰当的信号转导的优点。
本发明还提供编码本发明的任一单链Fc多肽的分离的DNA序列。本发明的DNA序列可包含合成的DNA(例如通过化学加工产生的)、cDNA、基因组DNA或其任意组合。
可通过本领域技术人员熟知的方法获得编码本发明的单链Fc多肽的DNA序列。例如，可根据需要从确定的DNA序列或基于相应的氨基酸序列合成编码部分或全长抗体Fc结构域的DNA序列。本领域技术人员容易获得编码抗体Fc恒定域的DNA，且容易根据其已知的氨基酸序列合成所述DNA。
可使用分子生物标准技术制备编码本发明的单链Fc多肽的DNA序列。可通过完全或部分使用寡核苷酸合成技术合成所需DNA序列。可适当使用定向诱变和聚合酶链式反应(PCR)技术。
本发明还涉及包含本发明的一种或多种DNA序列的载体的克隆或表达。因此，本发明提供包含编码本发明的单链Fc多肽的一种或多种DNA序列的克隆或表达载体。在一个实施方案中，所述克隆或表达载体包含单个的DNA序列，编码整个单链Fc多肽和任选的全部或部分生物活性分子，例如scFv或VHH。在另一个实施方案中，所述克隆或表达载体包含两个DNA序列，例如编码所述单链Fc多肽和生物活性分子的一条链(例如VH-CH1)的第一DNA序列和编码生物活性分子结构域的第二链(例如VL-CL)的第二DNA序列。本发明的载体优选包含合适的前导序列，例如抗体前导序列。
本领域技术人员熟知构建载体的通用方法、转染方法和培养方法。在这方面，可参考″Current Protocols in Molecular Biology″，1999，F.M.Ausubel(ed)，Wiley Interscience，New York和由冷泉港出版社出版的Maniatis Manual。
本发明还提供包含一种或多种克隆或表达载体的宿主细胞，所述载体包含编码本发明的单链Fc多肽的一种或多种DNA序列。可使用任何合适的宿主细胞/载体系统来表达编码本发明的单链Fc多肽的DNA序列。可使用细菌(例如大肠杆菌)和其他微生物系统，也可使用真核生物(例如哺乳动物)宿主细胞表达系统。合适的哺乳动物宿主细胞包括NSO、CHO、骨髓瘤或杂交瘤细胞。
本发明还提供制备本发明的单链Fc多肽的方法，包括在适当的条件下培养含有本发明的载体的宿主细胞，并分离单链Fc多肽，其中所述适当的培养条件指适于编码本发明的单链Fc多肽的DNA表达蛋白质的条件。
单链Fc多肽可仅包含单独的链，其中所述单独的链单独表达，或作为基因融合于生物活性分子，仅需使用单独的多肽编码序列转染宿主细胞，例如scFvscFc。为了制备包含含有两个或多个链的生物活性分子的单链Fc多肽，可用两个或多个载体转染所述细胞系，其中第一载体编码融合于生物活性分子的第一链的单链Fc多肽(例如VH-CH1)，第二载体编码融合于生物活性分子的第二链的单链Fc多肽(例如VL-CL)。也可使用单个载体，所述载体包括编码所述生物活性分子的两条链的序列，将其中一条链融合于单链Fc多肽。
一旦产生本发明的单链Fc多肽，可根据需要使用本领域公知的任何合适的方法对其进行纯化，所述方法包括，例如层析技术，例如离子交换、尺寸排阻、蛋白A或疏水相互作用层析。
可通过本领域公知的常规方法(例如尺寸排阻层析和非还原性SDS-PAGE)确定单链Fc多肽的大小。可使用这类技术确定scFc未二聚化。如果检测到二聚物，则可使用如上所述的常规层析技术将单体的单链Fc多肽从二聚物中纯化出来。
可根据所需效应功能，使用本领域公知的任何合适的方法(包括实施例中所述方法)确定本发明的单链Fc多肽的功能。合适的测定方法包括Fc受体结合测定、补体结合性测定、共刺激测定、细胞杀伤测定、细胞毒性测定和细胞抑制测定。此外，可使用本领域公知的合适的药代动力学方法测量半衰期。
而且，如果生物活性分子结合于表面蛋白，并将单链Fc多肽靶向所述表面表达的蛋白质，也可使用其他的功能性测定，例如细胞杀伤测定(例如，补体介导的细胞毒性测定)。因此，本领域技术人员可容易进行合适的功能性测定以确定是否获得所需功能。
可将本发明的单链Fc多肽用于疾病的治疗和/或预防。因此，本发明还提供包含本发明的单链Fc多肽与一种或多种的药物可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组合的药物或诊断组合物。因此，提供本发明的单链Fc多肽在制备药物中的用途。通常提供的所述组合物为包括药物可接受的载体的无菌的部分药物组合物。本发明的药物组合物还包含药物可接受的佐剂。
本发明还提供用于制备药物或诊断或研究试剂组合物的方法，包括加入本发明的单链Fc多肽，并将其与一种或多种药物可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合。
所述单链Fc多肽可为所述药物或诊断组合物中的单一活性成分，或可伴有其他活性成分，包括例如其他抗体或非抗体成分，包括例如抗炎剂和化疗剂。
所述药物组合物优选包含治疗有效量的本发明的单链Fc多肽。本文所用术语“治疗有效量”指治疗、改善或预防靶向疾病或病症，或呈现可检测的治疗或预防效果所需的治疗剂的量。可在细胞培养物或动物模型(通常在啮齿类、兔、狗、猪或灵长类)中初步评估任何单链Fc多肽的治疗有效量。也可使用动物模型确定合适的施用浓度范围和给药途径。然后可使用这类信息确定给人施药的有效剂量和途径。
予人受试者的精确的治疗有效量取决于疾病状态的严重度、所述受试者的一般健康、年龄、体重和性别、饮食、给药时间和频率、药物的组合、反应敏感度及对治疗的耐受性/反应性。可根据常规试验及临床医生的判断确定所述量。治疗有效量通常为0.01mg/kg-50mg/kg，优选0.1mg/kg-20mg/kg。药物组合物可为每剂含有预定量的本发明的活性剂的单元剂型，以方便使用。
可将组合物单独施用于患者，或将其与其他制剂、药物或激素联合(例如，同时、依次或独立)施用。
本发明的单链Fc多肽的施用剂量取决于待治疗病征的特性、炎症程度、及是将抗体分子用于预防，还是用于治疗既患病征。
给药频率取决于所述单链Fc多肽的半衰期及其效果的持续时间。如果单链Fc多肽的半衰期短(例如2-10小时)，则可需要每日给药一次或多次。而如果单链Fc多肽的半衰期长(例如2-15日)，则可仅需每日给药一次、每周给药一次、或甚至每1或2个月给药一次。
药物可接受的载体本身不应该诱导有害于接受所述组合物的个体的抗体产生，且不应该有毒。合适的载体可为大而代谢缓慢的大分子，例如蛋白质、多肽、脂质体、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、多聚氨基酸、氨基酸共聚物及无活性的病毒粒子。
可使用药物可接受的盐，例如无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐和硫酸盐)或有机酸盐(例如乙酸盐、丙酸盐、丙二酸盐和苯甲酸盐)。
在治疗组合物中的药物可接受的载体还可含有液体，例如水、盐水、甘油和乙醇。此外，所述组合物中可含有辅助物质，例如湿润剂或乳化剂或pH缓冲物质。可使用所述载体将药物组合物制成用于患者摄入的片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、膏剂和悬液。
优选的给药形式包括适于经肠胃外给药的形式，例如通过注射或输注，例如通过快速浓注或连续输注。用于注射或输注的产品可取含油或含水载体中的悬液、溶液或乳液形式，其可含配方剂，例如悬浮剂、防腐剂、稳定剂和/或分散剂。另外，所述单链Fc多肽也可为干燥形式，可于使用前用合适的无菌液重配。
一旦配成，可将本发明的组合物直接施用于受试者。待治疗的受试者可为动物。然而，所述组合物优选适于给人受试者施用。
可通过多种途径施用本发明的药物组合物，包括，但不限于，口服、经肺、静脉内、肌肉内、动脉内、髓内、鞘内、心室内、透皮(transdermal)、经皮肤(transcutaneous)(例如，见WO 98/20734)、皮下、腹膜内、鼻内、肠内、局部、舌下、阴道内或直肠途径。也可使用皮下注射器和喷雾器施用本发明的药物组合物。通常将所述治疗组合物制成溶液或悬液形式的可注射剂。也可制成适于于注射前溶解或悬浮于液体载体的固体剂型。
通常通过皮下、腹膜内、静脉内或肌肉内、或递送至组织的细胞间隙的注射实现组合物的直接递送。也可将组合物施用于伤口。可根据单剂量方案或多剂量方案进行药物处理。
所述组合物中的活性成分可为单链Fc多肽。所以其易于在消化道内降解。因此，如果要通过消化道途径施用所述组合物，所述组合物需含有保护所述单链Fc多肽免于降解，但一旦被消化道吸收则释放所述单链Fc多肽的物质。
有关药物可接受的载体的全面讨论见Remington′sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company，NJ.1991)。
也可通过使用基因治疗施用本发明的单链Fc多肽。为了达到此目的，将在恰当的DNA组分控制下的编码所述单链Fc多肽的DNA序列导入患者，从而使所述DNA序列表达所述单链Fc多肽，并使表达出的多肽原位组装。也可用所述单链Fc多肽离体转染合适的细胞(例如T细胞)。有关离体转染的合适的方法的实例见WO2004/039840。
本发明还提供用于治疗或预防病理性紊乱的单链Fc多肽，所述病理性紊乱选自：(病毒、细菌、真菌和寄生虫)感染、与感染有关的内毒素性休克、关节炎、风湿性关节炎、哮喘、骨盆炎性疾病、阿尔茨海默尔病、克罗恩病、佩罗尼氏病、腹腔疾病、胆囊疾病、藏毛病、腹膜炎、银屑病、脉管炎、外科粘连、中风、I型糖尿病、莱姆关节炎、脑膜脑炎、免疫介导的中枢和外周神经系统的炎性紊乱(例如多发性硬化和格-巴二氏综合征)、其他自体免疫疾病、胰腺炎、创伤(手术)、移植物抗宿主病、移植排斥、癌症(固体肿瘤例如黑色素瘤、肝母细胞瘤、肉瘤、鳞状细胞癌、移行细胞癌、卵巢癌，及恶性血液病，尤其是急性髓系白血病、慢性髓系白血病、胃癌和结肠癌)、心脏病(包括局部缺血疾病，例如心肌梗塞及动脉粥样硬化)、血管内凝血、骨再吸收、骨质疏松、牙周炎和低胃酸症(hypochlorhydia)。
本发明优选提供用于控制炎性疾病和癌症的单链Fc多肽。可优选将所述单链Fc多肽用于减少炎性过程或癌症，或用于预防炎性过程或癌症。
附图简述
以下将通过实施例描述本发明，其中参考：
图1(a)-(c)：本发明的单链Fc多肽的三个实例的示意图，其包含抗体Fab片段，其中连接子连接所述第一CH3结构域的C-末端与所述第二CH2结构域的N-末端。
图2(a)-(c)：单链Fc多肽的三个实例的示意图，其包含抗体Fab片段，其中连接子连接所述第一CH2结构域的C-末端与所述第二CH2结构域的N-末端，且另一连接子连接所述第一CH3结构域的C-末端与所述第二CH3结构域的N-末端。
图3(a)-(c)：单链Fc多肽的三个实例的示意图，其包含抗体Fab片段，其中：
(a)连接子连接所述第一CH4结构域的C-末端与所述第二CH2结构域的N-末端。
(b)第一连接子连接所述第一CH2结构域的C-末端与所述第二CH2结构域的N-末端，第二连接子连接所述第二CH2结构域的C-末端与所述第一CH3结构域的N-末端，且第三连接子连接所述第一CH4结构域的C-末端与所述第二CH3结构域的N-末端。
(c)第一连接子连接所述第一CH3结构域的C-末端与所述第二CH2结构域的N-末端，第二连接子连接所述第二CH3结构域的C-末端与所述第一CH4结构域的N-末端，且第三连接子连接所述第一CH4结构域的C-末端与所述第二CH4结构域的N-末端。
图4a和4b：显示所述单链Fc多肽结合在NSO细胞表面重组表达的抗原(图4a)，且结合在活化的T细胞表面天然表达的抗原(图4b)。
图5a和b：显示所述单链Fc多肽在补体存在下诱导NSO细胞的细胞毒性的能力(a)，且在缺少补体时无此能力(b)。
图5c和5d：显示所述单链Fc多肽诱导活化的T细胞的补体依赖性细胞毒性的能力。
图6：源自IgG1的单链Fc多肽的序列实例
以斜体表示铰链序列，并给连接子加下划线。
(a)如在图1(a)中所示形式
(b)如在图1(b)中所示形式
(c)如在图1(c)中所示形式
(d)如在图2(a)中所示形式
(e)如在图2(b)中所示形式
(f)如在图2(c)中所示形式
实施例
实施例1
设计于其N-末端包含生物活性分子的三个鼠单链Fc多肽，其中所述生物活性分子是抗体Fab片段。所述Fab片段的可变区源自鼠抗体Mox46，其结合细胞表面蛋白抗原。所述Fc结构域源自鼠IgG2a，这些结构域的三个不同版本显示如下。给连接子序列加了下划线。以斜体表示铰链序列，且以斜体并加下划线表示其中构成部分连接子的序列。
版本1 SEQ ID NO：88(如在图2b中所示形式)。在CH1和CH2之间的铰链中的半胱氨酸已被丝氨酸替代。APNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
版本2 SEQ ID NO：89(如在图2a中所示形式)
APNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS APNLLGGPSVFIFPPKIKDVIMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
版本3 SEQ ID NO：90(如在图1a中所示形式)。连接子包含截短的铰链“PCP”。
APNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGKGGSSTASGSGSGGSGTAGSSGGAGSSGGST TAGGSASGSGSTGSGTGGASSGGASGASG APNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
合成了编码各个单链Fc多肽的DNA，于其N-末端具有相同的生物活性分子，即来自抗体MOX46的VHCH1结构域。
使用抗体前导序列(来自小鼠抗体B72.3(Whittle et al.，1987，Protein Eng.1(6)499-505))在HEK293细胞(人胚肾上皮细胞系)内在pVAX载体(Invitrogen)中表达包含以上版本1、2和3的单链Fc多肽。在相同细胞但不同的载体中产生MOX46Fab片段的VLCL链。使用蛋白A纯化所得单链Fc多肽。
实施例2：抗原结合
比较单链Fc多肽(版本1和3)与在鼠IgG1框架和无关IgG中表达的相同抗体可变区(来自MOX46抗体)结合抗原的能力。将于其表面表达抗原的重组NSO细胞(5×105)与100μl单链Fc多肽于4℃孵育30分钟。对照是MOPC21，用5μg/ml所述MOPC21的1/3稀释液进行滴定。用MOX46IgG和单链Fc多肽构建体的1/3稀释液进行滴定。用含有5％FCS和0.1％叠氮钠的Dulbecco′s PBS洗细胞两次，然后加入以1/250稀释的100μl抗小鼠重链和轻链的PE标记的(Jackson)抗体，于4℃孵育30分钟。再洗细胞一次，之后通过流式细胞计数分析。
与MOX46 IgG一样，所检测的两种单链Fc多肽构建体均结合抗原(1.1和3.1)。无关的对照不结合所述抗原。见图4a。
也使用上述方法，但使用活化的原代T细胞代替重组NSO细胞，检测单链Fc多肽(版本1、2和3)结合抗原的能力，所述T细胞于其表面天然表达所述抗原。如下产生活化的原代T细胞：将1×106D011脾细胞用200ng/ml卵清蛋白肽323-329培养3天，洗涤细胞，再重悬于两倍体积的培养基中培养2天。然后通过阴性分离所述CD4 T细胞来纯化活化的细胞。
与MOX46 IgG一样，三种单链Fc构建体均结合抗原。无关的对照不结合所述抗原。见图4b。
实施例3：Fc受体结合
通过BIAcore测定了单链Fc版本1和3结合Fc受体CD64(FcγRII)和CD32(FcγRI)的能力。用氨基偶联化学法将CD64和CD32分别固定(每个约1000RU)于标准CM5 Biacore芯片的流动细胞2和3上。将流动细胞1设定为参照流动细胞，以检查背景结合。然后将所述单链Fc蛋白注入覆盖所述芯片的序列中，以检查结合活性。运行未稀释及以1∶2和1∶5稀释的全部样品。所有样品均无显著的背景结合。
发现所述单链Fc的版本1和3均兼结合CD64和CD32。
实施例4：使用重组NSO细胞测定补体依赖性细胞毒性的实验
检测了单链Fc版本1和3引起与其结合的细胞的补体依赖性细胞毒性的能力。
将于其表面表达所述相关抗原的重组NSO系(5×106)细胞/ml培养基与50μl/ml仔兔补体(Serotec C12CA)混合。于使用前，用2ml冰冷的组织培养级蒸馏水重配所述补体溶液。于重配1小时之内使用，并于使用前置于冰上保存。所检测制剂的浓度为2μg/ml，将其一式两份平板接种于96孔板(Costar)中，每孔100μl体系。于每孔加入100μl的细胞/补体混合物，并将平板于37℃孵育4小时。通过FACS，根据对碘化丙啶(PI)活体染色的摄取评估细胞毒性。用蒸馏水制备20mg/ml PI储液(分子探针P-1304MP)，然后用RPMI1640稀释，至每孔终浓度3μg/ml。将细胞于室温下、避光孵育10分钟后，通过流式细胞术进行分析。
图5a(有补体)和图5b(无补体)显示所述单链Fc多肽的两种版本1和3(1.1和3.1)都诱导补体依赖性细胞毒性。
实施例5：使用活化的T细胞进行补体依赖性细胞毒性测定
(i)检测了单链Fc版本1、2和3引起活化的T细胞的补体依赖性细胞毒性的能力，所述活化的T细胞于其表面表达与MOX46抗体结合的抗原。除使用活化的原代T细胞代替NSO细胞外，所用方法如实施例4所述，如实施例2中所述产生所述活化的T细胞。
如下计算细胞的特异性溶解％：
在试验条件下的PI阳性细胞％-背景的PI阳性细胞％/最大PI阳性细胞％(溶解缓冲液)-背景PI阳性细胞％
发现所述单链Fc多肽的三个版本均诱导补体依赖性细胞毒性(图5c)。
(ii)使用鼠Fc区产生IgG1和IgG2a形式的包含抗体Fab片段的另一单链Fc多肽(版本3)，所述Fab片段源自鼠抗体，495，其结合不同细胞表面蛋白抗原。检测了这些scFc蛋白质引起活化的T细胞的补体依赖性细胞毒性的能力，所述活化的T细胞于其表面表达与495抗体结合的抗原。除使用如实施例2中所述产生的活化的原代T细胞外，所用方法如实施例4中所述。
图5d清楚地表明，如所预期的一样，仅单链Fc的IgG2a形式和全抗体495的IgG2b形式可诱导补体依赖性细胞毒性。IgG1形式不能诱导补体依赖性细胞毒性。
实施例6：受体-scFc融合
使用图1a所示的单链Fc形式将人gp130受体结构域1克隆为单链Fc(小鼠γ1)融合蛋白。所述融合蛋白的序列显示如下。
Gp130结构域1s cFc融合蛋白(SEQ ID NO：91)
VPEVSSVFI FPPKPKDVLT ITLTPKVTCV VVDISKDDPEVQFSWFVDDV EVHTAQTQPR EEQFNSTFRS VSELPIMHQD WLNGKEFKCR VNSAAFPAPIEKTISKTKGR PKAPQVYTIP PPKEQMAKDK VSLTCMITDF FPEDITVEWQ WNGQPAENYKNTQPIMDTDG SYFVYSKLNV QKSNWEAGNT FTCSVLHEGL HNHHTEKSLS HSPGKGGSST ASGSGSGGSG TAGSSGGAGS SGGSTTAGGS ASGSGSTGSG TGGASSGGAS VPE VSSVFIFPPK PKDVLTITLT PKVTCVVVDI SKDDPEVQFS WFVDDVEVHTAQTQPREEQF NSTFRSVSEL PIMHQDWLNG KEFKCRVNSA AFPAPIEKTI SKTKGRPKAPQVYTIPPPKE QMAKDKVSLT CMITDFFPED ITVEWQWNGQ PAENYKNTQP IMDTDGSYFV
以粗体显示的序列代表gp130受体结构域1(SEQ ID NO：91的氨基酸1-125)。给连接子序列加了下划线。以斜体表示铰链序列，且以斜体并加下划线表示其中构成部分连接子的序列。在gp130结构域1的C-末端与所述第一铰链序列之间的序列“SSA”是为克隆目引入必要的Xho1限制性位点所需的氨基酸。
使用pVAX载体和B72.3小鼠信号序列使所述构建体在哺乳动物细胞系统(CHO L761)中瞬时表达。使用产生的scFc蛋白进行蛋白质印迹，并将抗-小鼠Fc HRP(Jackson 115-035-071)及生物素化的多克隆抗gp130(R&D BAF228)用作探针检测印迹，用strep-HRP显示。在蛋白质印迹上检测对应于gp130结构域1融合蛋白的预期大小的蛋白质。之前欲单独表达gp130结构域1或将其与与之连接的his标签一起表达的尝试未获成功。将gp130结构域1与单链Fc多肽融合可使gp130结构域1表达。
需知实施例仅为说明本发明，而非意在限制，可在下述权利要求的范围内对细节进行修改。本发明各个实施方案的优选特征对于各个其他实施方案而言是在细节上做了必要的修正。将在本说明书中引用的全部出版物(包括但不限于专利和专利申请)通过引用并入本文，如同声明将各个单独的出版物特别且单独通过引用并入本文。
序列表
<110>UCB PHARMA SA
<120>单链FC多肽
<130>G0033-WO01
<160>91
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>98
<212>PRT
<213>智人
<400>1
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Lys Val
<210>2
<211>110
<212>PRT
<213>智人
<400>2
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1               5                   10                  15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
            20                  25                  30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
        35                  40                  45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
    50                  55                  60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65                  70                  75                  80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
                85                  90                  95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
            100                 105                 110
<210>3
<211>107
<212>PRT
<213>智人
<400>3
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1               5                   10                  15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
            20                  25                  30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
        35                  40                  45
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
    50                  55                  60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
65                  70                  75                  80
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
                85                  90                  95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
            100                 105
<210>4
<211>208
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>CH1CH2
<400>4
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Lys Val Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
            100                 105                 110
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
        115                 120                 125__
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
    130                 135                 140
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
145                 150                 155                 160
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
                165                 170                 175
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
            180                 185                 190
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
        195                  200                  205
<210>5
<211>217
<212>PRT
<213>智人
<400>5
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1                5                   10                  15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
            20                  25                  30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
        35                  40                  45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
    50                  55                  60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65                  70                  75                  80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
                85                  90                  95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
            100                 105                 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
        115                 120                 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
    130                 135                 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145                 150                 155                 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
                165                 170                 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
            180                 185                 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
        195                 200                 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
    210                 215
<210>6
<211>315
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>CH1CH2CH3
<400>6
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Lys Val Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
            100                 105                 110
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
        115                 120                 125
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
    130                 135                 140
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
145                 150                 155                 160
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
                165                 170                 175
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
            180                 185                 190
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
        195                 200                 205
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
    210                 215                 220
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
225                 230                 235                 240
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
                245                 250                 255
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
            260                 265                 270
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
        275                 280                 285
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
    290                 295                 300
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
305                 310                 315
<210>7
<211>330
<212>PRT
<213>智人
<400>7
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
            100                 105                 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
        115                 120                 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
    130                 135                 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145                 150                 155                 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
                165                 170                 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
            180                 185                 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
        195                 200                 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
    210                 215                 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225                 230                 235                 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
                245                 250                 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
            260                 265                 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
        275                  280                  285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
    290                 295                 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305                 310                 315                 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                325                 330
<210>8
<211>493
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>形式1c
<400>8
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1               5                   10                  15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
            20                  25                  30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
        35                  40                  45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
    50                  55                  60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65                  70                  75                  80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
                85                  90                  95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
            100                 105                 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
        115                 120                 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
    130                 135                 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145                 150                 155                 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
                165                 170                 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
            180                 185                 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
        195                 200                 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Ser Ser Thr Ala Ser
    210                 215                 220
Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly Thr Ala Gly Ser Ser Gly Gly Ala
225                 230                 235                 240
Gly Ser Ser Gly Gly Ser Thr Thr Ala Gly Gly Ser Ala Ser Gly Ser
                245                 250                  255
Gly Ser Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ala Ser Ser Gly Gly Ala Ser
            260                 265                 270
Gly Ala Ser Gly Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
        275                 280                 285
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
    290                 295                 300
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
305                 310                 315                 320
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
                325                  330                  335
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
            340                  345                  350
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
        355                  360                  365
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
    370                 375                 380
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
385                 390                 395                 400
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
                405                 410                 415
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
            420                 425                 430
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
        435                 440                 445
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
    450                 455                 460
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
465                 470                 475                 480
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                485                 490
<210>9
<211>523
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>形式1a
<400>9
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1               5                   10                  15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
            20                  25                  30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
        35                  40                  45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
    50                  55                  60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65                  70                  75                  80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
                85                  90                  95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
            100                 105                 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
        115                 120                 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
    130                 135                 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145                 150                 155                 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
                165                 170                 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
            180                 185                 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
        195                 200                 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
    210                 215                 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Ser Ser Thr Ala Ser Gly
225                 230                 235                 240
Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly Thr Ala Gly Ser Ser Gly Gly Ala Gly
                245                 250                 255
Ser Ser Gly Gly Ser Thr Thr Ala Gly Gly Ser Ala Ser Gly Ser Gly
            260                 265                 270
Ser Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ala Ser Ser Gly Gly Ala Ser Gly
        275                 280                 285
Ala Ser Gly Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
    290                 295                 300
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
305                 310                 315                 320
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
                325                  330                  335
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
            340                 345                 350
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
        355                 360                 365
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
    370                 375                 380
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
385                 390                 395                 400
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
                405                 410                 415
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
            420                 425                 430
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
        435                 440                 445
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
    450                 455                 460
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
465                 470                 475                 480
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
                485                 490                 495
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
            500                 505                 510
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
        515                 520
<210>10
<211>508
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>形式1b
<400>10
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ser Pro Pro Ser Pro Ala
1               5                   10                  15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
            20                  25                  30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
        35                  40                  45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
    50                  55                  60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65                  70                  75                  80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
                85                  90                  95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
            100                 105                 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
        115                 120                 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
    130                 135                 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145                 150                 155                 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
                165                 170                 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
            180                 185                 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
        195                 200                 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
    210                 215                 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Ser Ser Thr Ala Ser Gly
225                 230                 235                 240
Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly Thr Ala Gly Ser Ser Gly Gly Ala Gly
                245                 250                 255
Ser Ser Gly Gly Ser Thr Thr Ala Gly Gly Ser Ala Ser Gly Ser Gly
            260                 265                 270
Ser Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ala Ser Ser Gly Gly Ala Ser Gly
        275                 280                 285
Ala Ser Gly Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
    290                 295                 300
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
305                 310                 315                 320
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
                325                 330                 335
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
            340                 345                 350
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
        355                 360                 365
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
    370                 375                 380
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
385                 390                 395                 400
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
                405                 410                 415
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
            420                 425                 430
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
        435                 440                 445
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
    450                 455                 460
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
465                 470                 475                 480
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
                485                 490                 495
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
            500                 505
<210>11
<211>514
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>形式2a
<400>11
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1               5                   10                  15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
            20                  25                  30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
        35                  40                  45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
    50                  55                  60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65                  70                  75                  80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
                85                  90                  95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
            100                 105                 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gly Gly
        115                 120                 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
    130                 135                 140
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
145                 150                 155                 160
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
                165                 170                 175
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
            180                 185                 190
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
        195                 200                 205
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
    210                 215                 220
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
225                 230                 235                 240
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
                245                 250                 255
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
            260                 265                 270
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
        275                 280                 285
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
    290                 295                 300
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
305                 310                 315                 320
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
                325                 330                 335
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
            340                 345                 350
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
        355                 360                 365
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly
    370                 375                 380
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
385                 390                 395                 400
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
                405                 410                 415
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
            420                 425                 430
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
        435                 440                 445
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
    450                 455                 460
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
465                 470                 475                 480
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
                485                 490                 495
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
            500                 505                 510
Gly Lys
<210>12
<211>499
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>形式2b
<400>12
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ser Pro Pro Ser Pro Ala
1               5                   10                  15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
            20                  25                  30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
        35                  40                  45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
    50                  55                  60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65                  70                  75                  80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
                85                  90                  95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
            100                 105                 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gly Gly
        115                 120                 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
    130                 135                 140
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
145                 150                 155                 160
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
                165                 170                 175
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
            180                 185                 190
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
        195                 200                 205
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
    210                 215                 220
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
225                 230                 235                 240
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
                245                 250                 255
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
            260                 265                 270
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
        275                 280                 285
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
    290                 295                 300
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
305                 310                 315                 320
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
                325                 330                 335
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
            340                 345                 350
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly
        355                 360                 365
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
    370                 375                 380
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
385                 390                 395                 400
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
                405                 410                 415
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
            420                 425                 430
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
        435                 440                 445
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
    450                 455                 460
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
465                 470                 475                 480
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
                485                 490                 495
Pro Gly Lys
<210>13
<211>484
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>形式2c
<400>13
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1               5                   10                  15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
            20                  25                  30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
        35                  40                  45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
    50                  55                  60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65                  70                  75                  80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
                85                  90                  95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gly
            100                 105                 110
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
        115                 120                 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
    130                 135                 140
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
145                 150                 155                 160
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
                165                 170                 175
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
            180                 185                 190
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
        195                 200                 205
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
    210                 215                 220
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
225                 230                 235                 240
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
                245                 250                 255
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
            260                 265                 270
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
        275                 280                 285
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
    290                 295                 300
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
305                 310                 315                 320
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
                325                 330                 335
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
            340                 345                 350
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
        355                 360                 365
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
    370                 375                 380
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
385                 390                 395                 400
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
                405                 410                 415
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
            420                 425                 430
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
        435                 440                 445
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
    450                 455                 460
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
465                 470                 475                 480
Ser Pro Gly Lys
<210>14
<211>98
<212>PRT
<213>智人
<400>14
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Thr Val
<210>15
<211>109
<212>PRT
<213>智人
<400>15
Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
1               5                   10                  15
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
            20                  25                  30
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
        35                  40                  45
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
    50                  55                  60
Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln
65                  70                  75                  80
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
                85                  90                  95
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys
            100                 105
<210>16
<211>107
<212>PRT
<213>智人
<400>16
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
1               5                   10                  15
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
            20                  25                  30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
        35                  40                  45
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
    50                  55                  60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
65                  70                  75                  80
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
                85                  90                  95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
            100                 105
<210>17
<211>207
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>CH1CH2
<400>17
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Thr Val Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
            100                 105                 110
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
        115                 120                 125
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp
    130                 135                 140
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
145                 150                 155                 160
Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val
                165                 170                 175
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
            180                 185                 190
Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys
        195                 200                 205
<210>18
<211>216
<212>PRT
<213>智人
<400>18
Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
1               5                   10                  15
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
            20                  25                  30
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
        35                  40                  45
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
    50                  55                  60
Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln
65                  70                  75                  80
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
                85                  90                  95
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro
            100                 105                 110
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
        115                 120                 125
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
    130                 135                 140
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
145                 150                 155                 160
Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
                165                 170                 175
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
            180                 185                 190
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
        195                 200                 205
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
    210                 215
<210>19
<211>314
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>CH1CH2CH3
<400>19
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Thr Val Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
            100                 105                 110
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
        115                 120                 125
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp
    130                 135                 140
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
145                 150                 155                 160
Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val
                165                 170                 175
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
            180                 185                 190
Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly
        195                 200                 205
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
    210                 215                 220
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
225                 230                 235                 240
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
                245                 250                 255
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
            260                 265                 270
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
        275                 280                 285
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
    290                 295                 300
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
305                 310
<210>20
<211>326
<212>PRT
<213>智人
<400>20
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
            100                 105                 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
        115                 120                 125
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
    130                 135                 140
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145                 150                 155                 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
                165                 170                 175
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
            180                 185                 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
        195                 200                 205
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
    210                 215                 220
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
225                 230                 235                 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
                245                 250                 255
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
            260                 265                 270
Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
        275                 280                 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
    290                 295                 300
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305                 310                 315                 320
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                325
<210>21
<211>491
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>形式1c
<400>21
Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
1               5                   10                  15
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
            20                  25                  30
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
        35                  40                  45
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
    50                  55                  60
Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln
65                  70                  75                  80
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
                85                  90                  95
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro
            100                 105                 110
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
        115                 120                 125
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
    130                 135                 140
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
145                 150                 155                 160
Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
                165                 170                 175
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
            180                 185                 190
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
        195                 200                 205
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Ser Ser Thr Ala Ser Gly
    210                 215                 220
Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly Thr Ala Gly Ser Ser Gly Gly Ala Gly
225                 230                 235                 240
Ser Ser Gly Gly Ser Thr Thr Ala Gly Gly Ser Ala Ser Gly Ser Gly
                245                 250                 255
Ser Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ala Ser Ser Gly Gly Ala Ser Gly
            260                 265                 270
Ala Ser Gly Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
        275                 280                 285
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
    290                 295                 300
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
305                 310                 315                 320
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
                325                 330                 335
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
            340                 345                 350
Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
        355                 360                 365
Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys
    370                 375                 380
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
385                 390                 395                 400
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
                405                 410                 415
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
            420                 425                 430
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
        435                 440                 445
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
    450                 455                 460
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
465                 470                 475                 480
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                485                 490
<210>22
<211>515
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>形式1a
<400>22
Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val
1               5                   10                  15
Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
            20                  25                  30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
        35                  40                  45
His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
    50                  55                  60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
65                  70                  75                  80
Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn
                85                  90                  95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro
            100                 105                 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
        115                 120                 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
    130                 135                 140
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145                 150                 155                 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
                165                 170                 175
Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
            180                 185                 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
        195                 200                 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
    210                 215                 220
Ser Pro Gly Lys Gly Gly Ser Ser Thr Ala Ser Gly Ser Gly Ser Gly
225                 230                 235                 240
Gly Ser Gly Thr Ala Gly Ser Ser Gly Gly Ala Gly Ser Ser Gly Gly
                245                 250                 255
Ser Thr Thr Ala Gly Gly Ser Ala Ser Gly Ser Gly Ser Thr Gly Ser
            260                 265                 270
Gly Thr Gly Gly Ala Ser Ser Gly Gly Ala Ser Gly Ala Ser Gly Glu
        275                 280                 285
Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala
    290                 295                 300
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
305                 310                 315                 320
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
                325                 330                 335
Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
            340                 345                 350
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe
        355                 360                 365
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
    370                 375                 380
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile
385                 390                 395                 400
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
                405                 410                 415
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
            420                 425                 430
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
        435                 440                 445
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
    450                 455                 460
Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
465                 470                 475                 480
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
                485                 490                 495
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
            500                 505                 510
Pro Gly Lys
        515
<210>23
<211>503
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>形式1b
<400>23
Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Ser Pro Pro Ser Pro Ala Pro Pro Val
1               5                   10                  15
Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
            20                  25                  30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
        35                  40                  45
His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
    50                  55                  60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
65                  70                  75                  80
Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn
                85                  90                  95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro
            100                 105                 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
        115                 120                 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
    130                 135                 140
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145                 150                 155                 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
                165                 170                 175
Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
            180                 185                 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
        195                 200                 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
    210                 215                 220
Ser Pro Gly Lys Gly Gly Ser Ser Thr Ala Ser Gly Ser Gly Ser Gly
225                 230                 235                 240
Gly Ser Gly Thr Ala Gly Ser Ser Gly Gly Ala Gly Ser Ser Gly Gly
                245                 250                 255
Ser Thr Thr Ala Gly Gly Ser Ala Ser Gly Ser Gly Ser Thr Gly Ser
            260                 265                 270
Gly Thr Gly Gly Ala Ser Ser Gly Gly Ala Ser Gly Ala Ser Gly Ala
        275                 280                 285
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
    290                 295                 300
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
305                 310                 315                 320
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
                325                 330                 335
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
            340                 345                 350
Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp
        355                 360                 365
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
    370                 375                 380
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg
385                 390                 395                 400
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
                405                 410                 415
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
            420                 425                 430
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
        435                 440                 445
Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
    450                 455                 460
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
465                 470                 475                 480
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
                485                 490                 495
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
            500
<210>24
<211>506
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>形式2a
<400>24
Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val
1               5                   10                  15
Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
            20                  25                  30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
        35                  40                  45
His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
    50                  55                  60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
65                  70                  75                  80
Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn
                85                  90                  95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro
            100                 105                 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
        115                 120                 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
    130                 135                 140
Gly Ser Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
145                 150                 155                 160
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
                165                 170                 175
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
            180                 185                 190
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
        195                 200                 205
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
    210                 215                 220
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
225                 230                 235                 240
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
                245                 250                 255
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
            260                 265                 270
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
        275                 280                 285
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
    290                 295                 300
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
305                 310                 315                 320
Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
                325                 330                 335
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
            340                 345                 350
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
        355                 360                 365
Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
    370                 375                 380
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
385                 390                 395                 400
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
                405                 410                 415
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
            420                 425                 430
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
        435                 440                 445
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
    450                 455                 460
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
465                 470                 475                 480
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
                485                 490                 495
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
            500                 505
<210>25
<211>494
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>形式2b
<400>25
Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Ser Pro Pro Ser Pro Ala Pro Pro Val
1               5                   10                  15
Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
            20                  25                  30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
        35                  40                  45
His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
    50                  55                  60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
65                  70                  75                  80
Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn
                85                  90                  95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro
            100                 105                 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
        115                 120                 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
    130                 135                 140
Gly Ser Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
145                 150                 155                 160
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
                165                 170                 175
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp
            180                 185                 190
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
        195                 200                 205
Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val
    210                 215                 220
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
225                 230                 235                 240
Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly
                245                 250                 255
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
            260                 265                 270
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
        275                 280                 285
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
    290                 295                 300
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
305                 310                 315                 320
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
                325                 330                 335
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
            340                 345                 350
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
        355                 360                 365
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
    370                 375                 380
Gly Gly Ser Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
385                 390                 395                 400
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
                405                 410                 415
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
            420                 425                 430
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp
        435                 440                 445
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
    450                 455                 460
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
465                 470                 475                 480
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                485                 490
<210>26
<211>482
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>形式2c
<400>26
Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
1               5                   10                  15
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
            20                  25                  30
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
        35                  40                  45
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
    50                  55                  60
Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln
65                  70                  75                  80
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
                85                  90                  95
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gly Gly
            100                 105                 110
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
        115                 120                 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe
    130                 135                 140
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
145                 150                 155                 160
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
                165                 170                 175
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
            180                 185                 190
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val
        195                 200                 205
Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
    210                 215                 220
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
225                 230                 235                 240
Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
                245                 250                 255
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
            260                 265                 270
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
        275                 280                 285
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp
    290                 295                 300
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
305                 310                 315                 320
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
                325                 330                 335
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly
            340                 345                 350
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
        355                 360                 365
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
    370                 375                 380
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
385                 390                 395                 400
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
                405                 410                 415
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met
            420                 425                 430
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
        435                 440                 445
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
    450                 455                 460
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
465                 470                 475                 480
Gly Lys
<210>27
<211>98
<212>PRT
<213>智人
<400>27
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Thr Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Arg Val
<210>28
<211>110
<212>PRT
<213>智人
<400>28
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1               5                   10                   15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
            20                  25                  30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr
        35                  40                  45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
    50                  55                  60
Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65                  70                  75                  80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
                85                  90                  95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys
            100                 105                 110
<210>29
<211>107
<212>PRT
<213>智人
<400>29
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
1               5                   10                  15
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
            20                  25                  30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu
        35                  40                  45
Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
    50                  55                  60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
65                  70                  75                  80
Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe
                85                  90                  95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
            100                 105
<210>30
<211>208
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>CH1CH2
<400>30
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65                   70                 75                  80
Tyr Thr Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Arg Val Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
            100                 105                 110
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
        115                 120                 125
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys
    130                 135                 140
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
145                 150                 155                 160
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
                165                 170                 175
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
            180                 185                 190
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys
        195                 200                 205
<210>31
<211>217
<212>PRT
<213>智人
<400>31
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1               5                   10                  15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
            20                  25                  30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr
        35                  40                  45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
    50                  55                  60
Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65                  70                  75                  80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
                85                  90                  95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln
            100                 105                 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
        115                 120                 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
    130                 135                 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145                 150                 155                 160
Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
                165                 170                 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile
            180                 185                 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln
        195                 200                 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
    210                 215
<210>32
<211>315
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>CH 1CH2CH3
<400>32
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Thr Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Arg Val Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
            100                 105                 110
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
        115                 120                 125
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys
    130                 135                 140
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
145                 150                 155                 160
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
                165                 170                 175
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
            180                 185                 190
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys
        195                 200                 205
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
    210                 215                 220
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
225                 230                 235                 240
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu
                245                 250                 255
Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
            260                 265                 270
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
        275                 280                 285
Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe
    290                 295                 300
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
305                 310                 315
<210>33
<211>377
<212>PRT
<213>智人
<400>33
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Thr Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Arg Val Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro
            100                 105                 110
Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg
        115                 120                 125
Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys
    130                 135                 140
Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys  Pro
145                 150                 155                 160
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
                165                 170                 175
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
            180                 185                 190
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr
        195                 200                 205
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
    210                 215                 220
Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
225                 230                 235                 240
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
                245                 250                 255
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln
            260                 265                 270
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
        275                 280                 285
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
    290                 295                 300
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn
305                 310                 315                 320
Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
                325                 330                 335
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile
            340                 345                 350
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln
        355                 360                 365
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
    370                 375
<210>34
<211>493
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>形式1c
<400>34
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1               5                   10                  15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
            20                  25                  30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr
        35                  40                  45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
    50                  55                  60
Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65                  70                  75                  80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
                85                  90                  95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln
            100                 105                 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
        115                 120                 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
    130                 135                 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145                 150                 155                 160
Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
                165                 170                 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile
            180                 185                 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln
        195                 200                 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Ser Ser Thr Ala Ser
    210                 215                 220
Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly Thr Ala Gly Ser Ser Gly Gly Ala
225                 230                 235                 240
Gly Ser Ser Gly Gly Ser Thr Thr Ala Gly Gly Ser Ala Ser Gly Ser
                245                 250                 255
Gly Ser Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ala Ser Ser Gly Gly Ala Ser
            260                 265                 270
Gly Ala Ser Gly Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
        275                 280                 285
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
    290                 295                 300
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln
305                 310                 315                 320
Phe Lys Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
                325                 330                 335
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu
            340                 345                 350
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
        355                 360                 365
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
    370                 375                 380
Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
385                 390                 395                 400
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
                405                 410                 415
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln
            420                 425                 430
Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly
        435                 440                 445
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
    450                 455                 460
Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
465                 470                 475                 480
Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
485490
<210>35
<211>617
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>形式1a
<400>35
Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Arg Cys
1               5                   10                  15
Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro
            20                  25                  30
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu
        35                  40                  45
Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Ala Pro
    50                  55                  60
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
65                  70                  75                  80
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
                85                  90                  95
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr Val Asp
            100                 105                 110
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
        115                 120                 125
Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
    130                 135                 140
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
145                 150                 155                 160
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg
                165                 170                 175
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
            180                 185                 190
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
        195                 200                 205
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asn
    210                 215                 220
Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
225                 230                 235                 240
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile Phe Ser
                245                 250                 255
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser
            260                 265                 270
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Ser Ser Thr Ala Ser Gly Ser
        275                 280                 285
Gly Ser Gly Gly Ser Gly Thr Ala Gly Ser Ser Gly Gly Ala Gly Ser
    290                 295                 300
Ser Gly Gly Ser Thr Thr Ala Gly Gly Ser Ala Ser Gly Ser Gly Ser
305                 310                 315                 320
Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ala Ser Ser Gly Gly Ala Ser Gly Ala
                325                 330                 335
Ser Gly Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro
            340                 345                 350
Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg
        355                 360                 365
Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys
    370                 375                 380
Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro
385                 390                 395                 400
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
                405                 410                 415
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
            420                 425                 430
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr
        435                 440                 445
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
    450                 455                 460
Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
465                 470                 475                 480
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
                485                 490                 495
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln
            500                 505                 510
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
        515                 520                 525
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
    530                 535                 540
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn
545                 550                 555                 560
Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
                565                 570                 575
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile
            580                 585                 590
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln
        595                 600                 605
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
    610                 615
<210>36
<211>555
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>形式1b
<400>36
Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Ser Pro Arg Ser
1               5                   10                  15
Pro Glu Pro Lys Ser Ser Asp Thr Pro Pro Pro Ser Pro Arg Ser Pro
            20                  25                  30
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Thr Pro Pro Pro Ser Pro Arg Ser Pro Glu
        35                  40                  45
Pro Lys Ser Ser Asp Thr Pro Pro Pro Ser Pro Arg Ser Pro Ala Pro
    50                  55                  60
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
65                  70                  75                  80
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
                85                  90                  95
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr Val Asp
            100                 105                 110
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
        115                 120                 125
Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
    130                 135                 140
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
145                 150                 155                 160
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg
                165                 170                 175
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
            180                 185                 190
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
        195                 200                 205
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asn
    210                 215                 220
Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
225                 230                 235                 240
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile Phe Ser
                245                 250                 255
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser
            260                 265                 270
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Ser Ser Thr Ala Ser Gly Ser
        275                 280                 285
Gly Ser Gly Gly Ser Gly Thr Ala Gly Ser Ser Gly Gly Ala Gly Ser
    290                 295                 300
Ser Gly Gly Ser Thr Thr Ala Gly Gly Ser Ala Ser Gly Ser Gly Ser
305                 310                 315                 320
Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ala Ser Ser Gly Gly Ala Ser Gly Ala
                325                 330                 335
Ser Gly Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
            340                 345                 350
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
        355                 360                 365
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys
    370                 375                 380
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
385                 390                 395                 400
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
                405                 410                 415
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
            420                 425                 430
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        435                 440                 445
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
    450                 455                 460
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
465                 470                 475                 480
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu
                485                 490                 495
Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
            500                 505                 510
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
        515                 520                 525
Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe
    530                 535                 540
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
545                 550                 555
<210>37
<211>608
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>形式2a
<400>37
Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Arg Cys
1               5                   10                  15
Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro
            20                  25                  30
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu
        35                  40                  45
Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Ala Pro
    50                  55                  60
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
65                  70                  75                  80
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
                85                  90                  95
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr Val Asp
            100                 105                 110
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
        115                 120                 125
Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
    130                 135                 140
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
145                 150                 155                 160
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gly Gly Gly
                165                 170                 175
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
            180                 185                 190
Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His
        195                 200                 205
Thr Cys Pro Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro
    210                 215                 220
Cys Pro Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys
225                 230                 235                 240
Pro Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro
                245                 250                 255
Arg Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
            260                 265                 270
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
        275                 280                 285
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
    290                 295                 300
Lys Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
305                 310                 315                 320
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr
                325                 330                 335
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
            340                 345                 350
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr
        355                 360                 365
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
    370                 375                 380
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
385                 390                 395                 400
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro
                405                 410                 415
Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser
            420                 425                 430
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
        435                 440                 445
Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg
    450                 455                 460
Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly
465                 470                 475                 480
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
                485                 490                 495
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
            500                 505                 510
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
        515                 520                 525
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
    530                 535                 540
Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp
545                 550                 555                 560
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
                565                 570                 575
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
            580                 585                 590
Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
        595                 600                 605
<210>38
<211>546
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>形式2b
<400>38
Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Ser Pro Arg Ser
1               5                   10                  15
Pro Glu Pro Lys Ser Ser Asp Thr Pro Pro Pro Ser Pro Arg Ser Pro
            20                  25                  30
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Thr Pro Pro Pro Ser Pro Arg Ser Pro Glu
        35                  40                  45
Pro Lys Ser Ser Asp Thr Pro Pro Pro Ser Pro Arg Ser Pro Ala Pro
    50                  55                  60
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
65                  70                  75                  80
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
                85                  90                  95
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr Val Asp
            100                 105                 110
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
        115                 120                 125
Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
    130                 135                 140
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
145                 150                 155                 160
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gly Gly Gly
                165                 170                 175
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
            180                 185                 190
Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
        195                 200                 205
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
    210                 215                 220
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
225                 230                 235                 240
Gln Phe Lys Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
                245                 250                 255
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val
            260                 265                 270
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
        275                 280                 285
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
    290                 295                 300
Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
305                 310                 315                 320
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
                325                 330                 335
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly
            340                 345                 350
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp
        355                 360                 365
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
    370                 375                 380
Gln Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
385                 390                 395                 400
Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly
                405                 410                 415
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
            420                 425                 430
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
        435                 440                 445
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
    450                 455                 460
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
465                 470                 475                 480
Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met
                485                 490                 495
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
            500                 505                 510
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His
        515                 520                 525
Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
    530                 535                 540
Gly Lys
545
<210>39
<211>484
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>形式2c
<400>39
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1               5                   10                  15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
            20                  25                  30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr
        35                  40                  45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
    50                  55                  60
Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65                  70                  75                  80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
                85                  90                  95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gly
            100                 105                 110
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
        115                 120                 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
    130                 135                 140
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
145                 150                 155                 160
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
                165                 170                 175
Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
            180                 185                 190
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val
        195                 200                 205
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
    210                 215                 220
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
225                 230                 235                 240
Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
                245                 250                 255
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
            260                 265                 270
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
        275                 280                 285
Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp
    290                 295                 300
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
305                 310                 315                 320
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
                325                 330                 335
Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
            340                 345                 350
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
        355                 360                 365
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
    370                 375                 380
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
385                 390                 395                 400
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
                405                 410                 415
Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro
            420                 425                 430
Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
        435                 440                 445
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val
    450                 455                 460
Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
465                 470                 475                 480
Ser Pro Gly Lys
<210>40
<211>98
<212>PRT
<213>智人
<400>40
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Arg Val
<210>41
<211>110
<212>PRT
<213>智人
<400>41
Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1               5                   10                  15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
            20                  25                  30
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
        35                  40                  45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
    50                  55                  60
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65                  70                  75                  80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
                85                  90                  95
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
            100                 105                 110
<210>42
<211>107
<212>PRT
<213>智人
<400>42
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
1               5                   10                  15
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
            20                  25                  30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
        35                  40                  45
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
    50                  55                  60
Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
65                  70                  75                  80
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
                85                  90                  95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
            100                 105
<210>43
<211>208
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>CH1CH2
<400>43
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Arg Val Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
            100                 105                 110
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
        115                 120                 125
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
    130                 135                 140
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
145                 150                 155                 160
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
                165                 170                 175
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
            180                 185                 190
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
        195                 200                 205
<210>44
<211>217
<212>PRT
<213>智人
<400>44
Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1               5                   10                  15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
            20                  25                  30
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
        35                  40                  45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
    50                  55                  60
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65                  70                  75                  80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
                85                  90                  95
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
            100                 105                 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met
        115                 120                 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
    130                 135                 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145                 150                 155                 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
                165                 170                 175
Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val
            180                 185                 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
        195                 200                 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
    210                 215
<210>45
<211>315
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>CH1CH2CH3
<400>45
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Arg Val Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
            100                 105                 110
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
        115                 120                 125
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
    130                 135                 140
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
145                 150                 155                 160
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
                165                 170                 175
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
            180                 185                 190
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
        195                 200                 205
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
    210                 215                 220
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
225                 230                 235                 240
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
                245                 250                 255
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
            260                 265                 270
Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
        275                 280                 285
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
    290                 295                 300
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
305                 310                 315
<210>46
<211>327
<212>PRT
<213>智人
<400>46
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
            100                 105                 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
        115                 120                 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
    130                 135                 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145                 150                 155                 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
                165                 170                 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
            180                 185                 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
        195                 200                 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
    210                 215                 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225                 230                 235                 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
                245                 250                 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
            260                 265                 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
        275                 280                 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
    290                 295                 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305                 310                 315                 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
                325
<210>47
<211>493
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>形式1c
<400>47
Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1               5                   10                  15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
            20                  25                  30
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
        35                  40                  45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
    50                  55                  60
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65                  70                  75                  80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
                85                  90                  95
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
            100                 105                 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met
        115                 120                 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
    130                 135                 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145                 150                 155                 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
                165                 170                 175
Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val
            180                 185                 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
        195                 200                 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Gly Gly Ser Ser Thr Ala Ser
    210                 215                 220
Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly Thr Ala Gly Ser Ser Gly Gly Ala
225                 230                 235                 240
Gly Ser Ser Gly Gly Ser Thr Thr Ala Gly Gly Ser Ala Ser Gly Ser
                245                 250                 255
Gly Ser Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ala Ser Ser Gly Gly Ala Ser
            260                 265                 270
Gly Ala Ser Gly Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
        275                 280                 285
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
    290                 295                 300
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
305                 310                 315                 320
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
                325                 330                 335
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
            340                 345                 350
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
        355                 360                 365
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
    370                 375                 380
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
385                 390                 395                 400
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
                405                 410                 415
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
            420                 425                 430
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
        435                 440                 445
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
    450                 455                 460
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
465                 470                 475                 480
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
                485                 490
<210>48
<211>517
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>形式1a
<400>48
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe
1               5                   10                  15
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
            20                  25                  30
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
        35                  40                  45
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
    50                  55                  60
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
65                  70                  75                  80
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
                85                  90                  95
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
            100                 105                 110
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
        115                 120                 125
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
    130                 135                 140
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
145                 150                 155                 160
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
                165                 170                 175
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
            180                 185                 190
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
        195                 200                 205
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Leu Ser Leu Gly Lys Gly Gly Ser Ser Thr Ala Ser Gly Ser Gly Ser
225                 230                 235                 240
Gly Gly Ser Gly Thr Ala Gly Ser Ser Gly Gly Ala Gly Ser Ser Gly
                245                 250                 255
Gly Ser Thr Thr Ala Gly Gly Ser Ala Ser Gly Ser Gly Ser Thr Gly
            260                 265                 270
Ser Gly Thr Gly Gly Ala Ser Ser Gly Gly Ala Ser Gly Ala Ser Gly
        275                 280                 285
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe
    290                 295                 300
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
305                 310                 315                 320
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
                325                 330                 335
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
            340                 345                 350
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
        355                 360                 365
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
    370                 375                 380
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
385                 390                 395                 400
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
                405                 410                 415
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
            420                 425                 430
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
        435                 440                 445
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
    450                 455                 460
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
465                 470                 475                 480
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
                485                 490                 495
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
            500                 505                 510
Leu Ser Leu Gly Lys
        515
<210>49
<211>505
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>形式1b
<400>49
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Ser Pro Ser Ser Pro Ala Pro Glu Phe
1               5                   10                  15
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
            20                  25                  30
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
        35                  40                  45
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
    50                  55                  60
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
65                  70                  75                  80
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
                85                  90                  95
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
            100                 105                 110
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
        115                 120                 125
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
    130                 135                 140
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
145                 150                 155                 160
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
                165                 170                 175
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
            180                 185                 190
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
        195                 200                 205
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Leu Ser Leu Gly Lys Gly Gly Ser Ser Thr Ala Ser Gly Ser Gly Ser
225                 230                 235                 240
Gly Gly Ser Gly Thr Ala Gly Ser Ser Gly Gly Ala Gly Ser Ser Gly
                245                 250                 255
Gly Ser Thr Thr Ala Gly Gly Ser Ala Ser Gly Ser Gly Ser Thr Gly
            260                 265                 270
Ser Gly Thr Gly Gly Ala Ser Ser Gly Gly Ala Ser Gly Ala Ser Gly
        275                 280                 285
Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
    290                 295                 300
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
305                 310                 315                 320
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
                325                 330                 335
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
            340                 345                 350
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
        355                 360                 365
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
    370                 375                 380
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
385                 390                 395                 400
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met
                405                 410                 415
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
            420                 425                 430
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
        435                 440                 445
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
    450                 455                 460
Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val
465                 470                 475                 480
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
                485                 490                 495
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
            500                 505
<210>50
<211>508
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>形式2a
<400>50
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe
1               5                   10                  15
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
            20                  25                  30
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
        35                  40                  45
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
    50                  55                  60
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
65                  70                  75                  80
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
                85                  90                  95
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
            100                 105                 110
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
        115                 120                 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
    130                 135                 140
Gly Gly Ser Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala
145                 150                 155                 160
Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
                165                 170                 175
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
            180                 185                 190
Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
        195                 200                 205
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
    210                 215                 220
Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
225                 230                 235                 240
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
                245                 250                 255
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
            260                 265                 270
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr
        275                 280                 285
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
    290                 295                 300
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
305                 310                 315                 320
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
                325                 330                 335
Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
            340                 345                 350
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
        355                 360                 365
Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
    370                 375                 380
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
385                 390                 395                 400
Ser Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
                405                 410                 415
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
            420                 425                 430
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
        435                 440                 445
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
    450                 455                 460
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
465                 470                 475                 480
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
                485                 490                 495
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
            500                 505
<210>51
<211>496
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>形式2b
<400>51
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Ser Pro Ser Ser Pro Ala Pro Glu Phe
1               5                   10                  15
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
            20                  25                  30
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
        35                  40                  45
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
    50                  55                  60
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
65                  70                  75                  80
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
            85                  90                  95
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
            100                 105                 110
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
        115                 120                 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
    130                 135                 140
Gly Gly Ser Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145                 150                 155                 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
                165                 170                 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
            180                 185                 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
        195                 200                 205
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
    210                 215                 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225                 230                 235                 240
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
                245                 250                 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
            260                 265                 270
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
        275                 280                 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
    290                 295                 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305                 310                 315                 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
                325                 330                 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
            340                 345                 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Gly Gly Gly Gly
        355                 360                 365
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
    370                 375                 380
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
385                 390                 395                 400
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
                405                 410                 415
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
            420                 425                 430
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
        435                 440                 445
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
    450                 455                 460
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
465                 470                 475                 480
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
                485                 490                 495
<210>52
<211>484
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>形式2c
<400>52
Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1               5                   10                  15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
            20                  25                  30
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
        35                  40                  45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
    50                  55                  60
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65                  70                  75                  80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
                85                  90                  95
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gly
            100                 105                 110
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
        115                 120                 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
    130                 135                 140
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
145                 150                 155                 160
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
                165                 170                 175
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
            180                 185                 190
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
        195                 200                 205
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
    210                 215                 220
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
225                 230                 235                 240
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
                245                 250                 255
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
            260                 265                 270
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
        275                 280                 285
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
    290                 295                 300
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
305                 310                 315                 320
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
                325                 330                 335
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
            340                 345                 350
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
        355                 360                 365
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
    370                 375                 380
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
385                 390                 395                 400
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
                405                 410                 415
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
            420                 425                 430
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
        435                 440                 445
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
    450                 455                 460
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
465                 470                 475                 480
Ser Leu Gly Lys
<210>53
<211>15
<212>PRT
<213>智人
<400>53
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
1               5                   10                  15
<210>54
<211>12
<212>PRT
<213>智人
<400>54
Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro
1               5                   10
<210>55
<211>62
<212>PRT
<213>智人
<400>55
Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Arg Cys
1               5                   10                  15
Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro
            20                  25                  30
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu
        35                  40                  45
Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro
    50                  55                  60
<210>56
<211>12
<212>PRT
<213>智人
<400>56
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro
1               5                   10
<210>57
<211>3
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>截短的铰链
<400>57
Pro Cys Pro
1
<210>58
<211>15
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>IgG1铰链Cys-Ser
<400>58
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ser Pro Pro Ser Pro
1               5                   10                  15
<210>59
<211>12
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>IgG2铰链Cys-Ser
<400>59
Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Ser Pro Pro Ser Pro
1               5                   10
<210>60
<211>62
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>IgG3铰链Cys-Ser
<400>60
Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Ser Pro Arg Ser
1               5                   10                  15
Pro Glu Pro Lys Ser Ser Asp Thr Pro Pro Pro Ser Pro Arg Ser Pro
            20                  25                  30
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Thr Pro Pro Pro Ser Pro Arg Ser Pro Glu
        35                  40                  45
Pro Lys Ser Ser Asp Thr Pro Pro Pro Ser Pro Arg Ser Pro
    50                  55                  60
<210>61
<211>12
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>IgG4铰链Cys-Ser
<400>61
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Ser Pro Ser Ser Pro
1               5                   10
<210>62
<211>59
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>长连接子
<400>62
Gly Gly Ser Ser Thr Ala Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly Thr
1               5                   10                  15
Ala Gly Ser Ser Gly Gly Ala Gly Ser Ser Gly Gly Ser Thr Thr Ala
            20                  25                  30
Gly Gly Ser Ala Ser Gly Ser Gly Ser Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly
        35                  40                  45
Ala Ser Ser Gly Gly Ala Ser Gly Ala Ser Gly
    50                  55
<210>63
<211>25
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>短连接子
<400>63
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1               5                   10                  15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
            20                  25
<210>64
<211>17
<212>PRT
<213>智人
<400>64
Glu Leu Gln Leu Glu Glu Ser Cys Ala Glu Ala Gln Asp Gly Glu Leu
1               5                   10                  15
Asp
<210>65
<211>26
<212>PRT
<213>智人
<400>65
Gly Leu Trp Thr Thr Ile Thr Ile Phe Ile Thr Leu Phe Leu Leu Ser
1               5                   10                  15
Val Cys Tyr Ser Ala Thr Val Thr Phe Phe
            20                  25
<210>66
<211>28
<212>PRT
<213>智人
<400>66
Lys Val Lys Trp Ile Phe Ser Ser Val Val Asp Leu Lys Gln Thr Ile
1               5                   10                  15
Ile Pro Asp Tyr Arg Asn Met Ile Gly Gln Gly Ala
            20                  25
<210>67
<211>17
<212>PRT
<213>智人
<400>67
Glu Leu Gln Leu Glu Glu Ser Cys Ala Glu Ala Gln Asp Gly Glu Leu
1               5                   10                  15
Asp
<210>68
<211>26
<212>PRT
<213>智人
<400>68
Gly Leu Trp Thr Thr Ile Thr Ile Phe Ile Thr Leu Phe Leu Leu Ser
1               5                   10                  15
Val Cys Tyr Ser Ala Thr Ile Thr Phe Phe
            20                  25
<210>69
<211>28
<212>PRT
<213>智人
<400>69
Lys Val Lys Trp Ile Phe Ser Ser Val Val Asp Leu Lys Gln Thr Ile
1               5                   10                  15
Val Pro Asp Tyr Arg Asn Met Ile Arg Gln Gly Ala
            20                  25
<210>70
<211>17
<212>PRT
<213>智人
<400>70
Glu Leu Gln Leu Glu Glu Ser Cys Ala Glu Ala Gln Asp Gly Glu Leu
1               5                   10                  15
Asp
<210>71
<211>26
<212>PRT
<213>智人
<400>71
Gly Leu Trp Thr Thr Ile Thr Ile Phe Ile Thr Leu Phe Leu Leu Ser
1               5                   10                  15
Val Cys Tyr Ser Ala Thr Val Thr Phe Phe
            20                  25
<210>72
<211>28
<212>PRT
<213>智人
<400>72
Lys Val Lys Trp Ile Phe Ser Ser Val Val Asp Leu Lys Gln Thr Ile
1               5                   10                  15
Ile Pro Asp Tyr Arg Asn Met Ile Gly Gln Gly Ala
            20                  25
<210>73
<211>12
<212>PRT
<213>智人
<400>73
Glu Gly Glu Val Ser Ala Asp Glu Glu Gly Phe Glu
1               5                   10
<210>74
<211>26
<212>PRT
<213>智人
<400>74
Asn Leu Trp Ala Thr Ala Ser Thr Phe Ile Val Leu Phe Leu Leu Ser
1               5                   10                  15
Leu Phe Tyr Ser Thr Thr Val Thr Leu Phe
            20                  25
<210>75
<211>3
<212>PRT
<213>智人
<400>75
Lys Val Lys
1
<210>76
<211>10
<212>PRT
<213>智人
<400>76
Asp Asp Tyr Thr Thr Phe Asp Asp Val Gly
1               5                   10
<210>77
<211>26
<212>PRT
<213>智人
<400>77
Ser Leu Trp Thr Thr Leu Ser Thr Phe Val Ala Leu Phe Ile Leu Thr
1               5                   10                  15
Leu Leu Tyr Ser Gly Ile Val Thr Phe Ile
            20                  25
<210>78
<211>3
<212>PRT
<213>智人
<400>78
Lys Val Lys
1
<210>79
<211>32
<212>PRT
<213>智人
<400>79
Gly Ser Cys Ser Val Ala Asp Trp Gln Met Pro Pro Pro Tyr Val Val
1               5                   10                  15
Leu Asp Leu Pro Gln Glu Thr Leu Glu Glu Glu Thr Pro Gly Ala Asn
            20                  25                  30
<210>80
<211>27
<212>PRT
<213>智人
<400>80
Leu Trp Pro Thr Thr Ile Thr Phe Leu Thr Leu Phe Leu Leu Ser Leu
1               5                   10                  15
Phe Tyr Ser Thr Ala Leu Thr Val Thr Ser Val
            20                  25
<210>81
<211>12
<212>PRT
<213>智人
<400>81
Arg Gly Pro Ser Gly Asn Arg Glu Gly Pro Gln Tyr
1               5                   10
<210>82
<211>32
<212>PRT
<213>智人
<400>82
Gly Ser Cys Cys Val Ala Asp Trp Gln Met Pro Pro Pro Tyr Val Val
1               5                   10                  15
Leu Asp Leu Pro Gln Glu Thr Leu Glu Glu Glu Thr Pro Gly Ala Asn
            20                  25                  30
<210>83
<211>27
<212>PRT
<213>智人
<400>83
Leu Trp Pro Thr Thr Ile Thr Phe Leu Thr Leu Phe Leu Leu Ser Leu
1               5                   10                  15
Phe Tyr Ser Thr Ala Leu Thr Val Thr Ser Val
            20                  25
<210>84
<211>12
<212>PRT
<213>智人
<400>84
Arg Gly Pro Ser Gly Lys Arg Glu Gly Pro Gln Tyr
1               5                   10
<210>85
<211>15
<212>PRT
<213>智人
<400>85
Glu Leu Asp Val Cys Val Glu Glu Ala Glu Gly Glu Ala Pro Trp
1               5                   10                  15
<210>86
<211>27
<212>PRT
<213>智人
<400>86
Thr Trp Thr Gly Leu Cys Ile Phe Ala Ala Leu Phe Leu Leu Ser Val
1               5                   10                  15
Ser Tyr Ser Ala Ala Leu Thr Leu Leu Met Val
            20                  25
<210>87
<211>26
<212>PRT
<213>智人
<400>87
Gln Arg Phe Leu Ser Ala Thr Arg Gln Gly Arg Pro Gln Thr Ser Leu
1               5                   10                  15
Asp Tyr Thr Asn Val Leu Gln Pro His Ala
            20                  25
<210>88
<211>500
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>鼠的形式2b
<400>88
Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Ser Pro Pro Ser Lys Ser Pro
1               5                   10                  15
Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys
            20                  25                  30
Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val
        35                  40                  45
Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe
    50                  55                  60
Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu
65                  70                  75                  80
Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His
                85                  90                  95
Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys
            100                 105                 110
Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Gly
        115                 120                 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
    130                 135                 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser
145                 150                 155                 160
Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu
                165                 170                 175
Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro
            180                 185                 190
Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala
        195                 200                 205
Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val
    210                 215                 220
Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe
225                 230                 235                 240
Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr
                245                 250                 255
Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu
            260                 265                 270
Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys
        275                 280                 285
Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn
    290                 295                 300
Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp
305                 310                 315                 320
Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys
                325                 330                 335
Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly
            340                 345                 350
Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
        355                 360                 365
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
    370                 375                 380
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln
385                 390                 395                 400
Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val
                405                 410                 415
Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val
            420                 425                 430
Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu
        435                 440                 445
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg
    450                 455                 460
Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val
465                 470                 475                 480
Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg
                485                 490                 495
Thr Pro Gly Lys
            500
<210>89
<211>506
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>鼠的形式2a
<400>89
Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu
1               5                   10                  15
Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu
            20                  25                  30
Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
        35                  40                  45
Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu
    50                  55                  60
Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr
65                  70                  75                  80
Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser
                85                  90                  95
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro
            100                 105                 110
Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
        115                 120                 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
    130                 135                 140
Gly Ser Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Ala Pro Asn
145                 150                 155                 160
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp
                165                 170                 175
Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp
            180                 185                 190
Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn
        195                 200                 205
Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn
    210                 215                 220
Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp
225                 230                 235                 240
Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro
                245                 250                 255
Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala
            260                 265                 270
Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys
        275                 280                 285
Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile
    290                 295                 300
Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn
305                 310                 315                 320
Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys
                325                 330                 335
Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys
            340                 345                 350
Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe
        355                 360                 365
Ser Arg Thr Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
    370                 375                 380
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
385                 390                 395                 400
Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu
                405                 410                 415
Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met
            420                 425                 430
Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu
        435                 440                 445
Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe
    450                 455                 460
Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn
465                 470                 475                 480
Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr
                485                 490                 495
Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
            500                 505
<210>90
<211>507
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>鼠的形式1a
<400>90
Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu
1               5                   10                  15
Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu
            20                  25                  30
Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
        35                  40                  45
Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu
    50                  55                  60
Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr
65                  70                  75                  80
Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser
                85                  90                  95
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro
            100                 105                 110
Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln
        115                 120                 125
Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val
    130                 135                 140
Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val
145                 150                 155                 160
Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu
                165                 170                 175
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg
            180                 185                 190
Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val
        195                 200                 205
Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg
    210                 215                 220
Thr Pro Gly Lys Gly Gly Ser Ser Thr Ala Ser Gly Ser Gly Ser Gly
225                 230                 235                 240
Gly Ser Gly Thr Ala Gly Ser Ser Gly Gly Ala Gly Ser Ser Gly Gly
                245                 250                 255
Ser Thr Thr Ala Gly Gly Ser Ala Ser Gly Ser Gly Ser Thr Gly Ser
            260                 265                 270
Gly Thr Gly Gly Ala Ser Ser Gly Gly Ala Ser Gly Ala Ser Gly Pro
        275                 280                 285
Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
    290                 295                 300
Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr
305                 310                 315                 320
Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser
                325                 330                 335
Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His
            340                 345                 350
Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile
        355                 360                 365
Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
    370                 375                 380
Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys
385                 390                 395                 400
Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu
                405                 410                 415
Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe
           420                 425                 430
Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu
        435                 440                 445
Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr
    450                 455                 460
Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg
465                 470                 475                 480
Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His
                485                 490                 495
Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
            500                 505
<210>91
<211>641
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>gp130结构域1融合
<400>91
Lys Leu Ala Thr Met Ser Val Pro Thr Gln Val Leu Gly Leu Leu Leu
1               5                   10                  15
Leu Trp Leu Thr Asp Ala Arg Cys Glu Leu Leu Asp Pro Cys Gly Tyr
            20                  25                  30
Ile Ser Pro Glu Ser Pro Val Val Gln Leu His Ser Asn Phe Thr Ala
        35                  40                  45
Val Cys Val Leu Lys Glu Lys Cys Met Asp Tyr Phe His Val Asn Ala
    50                  55                  60
Asn Tyr Ile Val Trp Lys Thr Asn His Phe Thr Ile Pro Lys Glu Gln
65                  70                  75                  80
Tyr Thr Ile Ile Asn Arg Thr Ala Ser Ser Val Thr Phe Thr Asp Ile
                85                  90                  95
Ala Ser Leu Asn Ile Gln Leu Thr Cys Asn Ile Leu Thr Phe Gly Gln
            100                 105                 110
Leu Glu Gln Asn Val Tyr Gly Ile Thr Ile Ile Ser Gly Ser Ser Ala
        115                 120                 125
Val Pro Arg Asp Gly Gly Ser Lys Pro Gly Ile Cys Thr Val Pro Glu
    130                 135                 140
Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr
145                 150                 155                 160
Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys
                165                 170                 175
Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val
            180                 185                 190
His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe
        195                 200                 205
Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
    210                 215                 220
Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile
225                 230                 235                 240
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val
                245                 250                 255
Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser
            260                 265                 270
Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu
        275                 280                 285
Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro
    290                 295                 300
Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val
305                 310                 315                 320
Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu
                325                 330                 335
His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser
            340                 345                 350
Pro Gly Lys Gly Gly Ser Ser Thr Ala Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly
        355                 360                 365
Ser Gly Thr Ala Gly Ser Ser Gly Gly Ala Gly Ser Ser Gly Gly Ser
    370                 375                 380
Thr Thr Ala Gly Gly Ser Ala Ser Gly Ser Gly Ser Thr Gly Ser Gly
385                 390                 395                 400
Thr Gly Gly Ala Ser Ser Gly Gly Ala Ser Gly Ala Ser Gly Val Pro
                405                 410                 415
Arg Asp Gly Gly Ser Lys Pro Gly Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser
            420                 425                 430
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr
        435                 440                 445
Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp
    450                 455                 460
Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr
465                 470                 475                 480
Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser
                485                 490                 495
Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
            500                 505                 510
Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys
        515                 520                 525
Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr
    530                 535                 540
Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr
545                 550                 555                 560
Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln
                565                 570                 575
Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met
            580                 585                 590
Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys
        595                 600                 605
Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu
    610                 615                 620
Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly
625                 630                 635                 640
Lys

Claims (17)

1.连接到一种生物活性分子的单链Fc多肽，其中所述生物活性分子选自：核酸、碳水化合物、受体蛋白、avimers、adnectins、anticalins、phylomers、适体和止血剂，并且其中所述单链Fc多肽由两个CH2结构域和两个CH3结构域构成，其特征在于所述CH2和CH3结构域在所述多肽链内形成功能性Fc结构域，其中在所述多肽链内，第一CH2结构域与第二CH2结构域二聚化，且第一CH3结构域与第二CH3结构域二聚化；并且其中，N-至C-末端的序列是第一CH2结构域于其C-末端连接到第一CH3结构域的N-末端，并且所述第一CH3结构域于其C-末端通过氨基酸连接子连接到第二CH2结构域的N-末端，所述氨基酸连接子包含选自GS、GSGGS、GGGGS和GGGS序列的重复，所述第二CH2结构域于其C-末端连接到第二CH3结构域的N-末端，并且其中所述生物活性分子连接到第一CH2结构域的N-末端。
2.权利要求1的多肽，其中所述第一CH3结构域的C-末端与所述第二CH2结构域的N-末端之间的所述连接子长度为30-130个氨基酸。
3.权利要求1-2中任一项的多肽，其中所述连接子包含一个或多个半胱氨酸残基。
4.权利要求1-2中任一项的多肽，其中所述连接子包含全长或部分抗体铰链序列。
5.权利要求1-2中任一项的多肽，其中每个CH2结构域包含SEQID NO：2或SEQ ID NO：15或SEQ ID NO：28或SEQ ID NO：41所示序列。
6.权利要求1-2中任一项的多肽，其中每个CH3结构域包含SEQID NO：3或SEQ ID NO：16或SEQ ID NO：29或SEQ ID NO：42所示序列。
7.权利要求1-2中任一项的单链Fc多肽，其中所述生物活性分子和所述单链Fc多肽通过长度为1-100个氨基酸的肽连接子相连。
8.权利要求7的单链Fc多肽，其中所述连接子包含半胱氨酸残基。
9.权利要求1-2中任一项的单链Fc多肽，其中所述生物活性分子包含人gp130受体的一个或多个结构域或其片段。
10.权利要求9的单链Fc多肽，其包含人gp130受体的结构域1或其片段。
11.权利要求1-2中任一项的单链Fc多肽，其上结合了一种或多种效应分子。
12.分离的DNA序列，其编码权利要求1-2中任一项的单链Fc多肽。
13.克隆或表达载体，其包含一种或多种权利要求12的DNA序列。
14.宿主细胞，其包含一种或多种权利要求13的克隆或表达载体。
15.用于制备权利要求1-2中任一项的单链Fc多肽的方法，包括培养权利要求14的宿主细胞并分离所述单链Fc多肽。
16.药物组合物，包含权利要求1-2中任一项的单链Fc多肽，其与一种或多种药物可接受的赋形剂、稀释剂或载体组合。
17.权利要求16的药物组合物，另外包含其他的活性成分。
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