CN101490060A

CN101490060A - Mtki喹唑啉衍生物

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Publication number: CN101490060A
Application number: CNA2007800264830A
Authority: CN
Inventors: A·帕帕尼科斯; E·J·E·弗雷恩; P·滕霍尔特; M·威廉斯; W·C·J·恩布雷克茨; L·A·梅维莱克; P·-H·斯托克
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2006-07-13
Filing date: 2007-07-12
Publication date: 2009-07-22
Anticipated expiration: 2027-07-12
Also published as: CA2654583C; US20100029627A1; AU2007274284B2; JP5744127B2; WO2008006884A2; MX2009000456A; AU2007274284A1; BRPI0714211A2; HK1132994A1; DK2044084T3; EA200970121A1; BRPI0714211B1; JP2009542778A; JP2013249307A; US8492377B2; CN101490060B; EA014779B1; EP2044084B1; EP2044084A2; ES2569428T3

Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其N－氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构形式，其中Y表示－C_3－9烷基－、－C_1－5烷基－NR⁶－C_1－5烷基－或－C_1－5烷基－NR⁷－CO－C_1－5烷基－；X¹表示－O－；X²表示NR⁵－C_1－2烷基－；R¹表示氢、卤代基或Het³－O－；R²表示氢；R³表示羟基、C_1－4烷氧基－或被各自独立选自Het⁴、羟基、C_1－4烷氧基－、C_1－4烷氧基－C_1－4烷氧基和NR⁹R¹⁰的一个或两个取代基取代的C_1－4烷氧基；R⁵表示氢或C_1－4烷基；R⁶表示氢或C_1－4烷基；R⁷表示氢；R⁹和R¹⁰各自独立表示氢；C_1－4烷基－S(＝O)₂－C_1－4烷基－C(＝O)－；C_1－4烷基或被羟基取代的C_1－4烷基；Het³表示任选被C_1－4烷基取代的吡啶基；Het⁴表示吗啉基、哌啶基或哌嗪基，其中所述Het⁴任选被羟基－C_1－4烷基或C_1－4烷基－S(＝O)₂－C_1－4烷基－取代。

Description

MTKI喹唑啉衍生物

本发明涉及某些新的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，它们具有抗肿瘤活性，并因而用于治疗人或动物体的方法中。本发明还涉及所述喹唑啉衍生物、含有它们的药用组合物的制备方法，和它们在治疗方法中的用途，例如，在制备用于预防或治疗人或动物体的细胞增殖性疾病，例如动脉粥样硬化、再狭窄和癌症的药物中的用途。

近年来，已经发现，由于它的一部分DNA转化为癌基因，即在活化时导致恶性肿瘤细胞形成的基因，细胞可变为癌细胞(Bradshaw，Mutagenesis，1986，1，91)。几种这类癌基因引起生长因子的受体的肽产生。随后，生长因子受体络合物的活化导致细胞增殖的增加。已知，例如，几种癌基因编码酪氨酸激酶，和某些生长因子受体也是酪氨酸激酶(Yarden等，Ann.Rev.Biochem.，1988 57，443；Larsen等，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，13章)。要鉴别的第一组酪氨酸激酶源自这类病毒癌基因，例如，pp60v-Src酪氨酸激酶(也称为v-Src)，和正常细胞中的相应的酪氨酸激酶，例如pp60c-Src酪氨酸激酶(也称为c-Src)。

受体酪氨酸激酶在启动细胞复制的生物化学信号的传送方面起重要作用。这些是跨细胞膜的大酶，并具有生长因子例如表皮生长因子(EGF)的细胞外结合域和起使蛋白中酪氨酸氨基酸磷酸化的激酶作用的细胞内部分，从而影响细胞增殖。根据结合到不同受体酪氨酸激酶的生长因子的家族，已知各类受体酪氨酸激酶(Wilks，Advances inCancer Research，1993，60，43-73)。分类包括包含受体酪氨酸激酶的EGF家族，例如EGFR(或Her1或erbB1)、HER2(或ErbB2)、HER3(或ErbB3)和HER4(或ErbB4)的I类受体酪氨酸激酶。在这些I类受体中，HER3不具有酪氨酸激酶活性，但保留配体-结合功能并胜任信号转导。分类进一步包括包含受体酪氨酸激酶的胰岛素家族，例如胰岛素和IGFI受体和与胰岛素相关的受体(IRR)的II类受体酪氨酸激酶，和包含受体酪氨酸激酶的血小板衍生的生长因子(PDGF)家族，例如PDGFα、

和集落刺激因子1(CSF1)受体的III类受体酪氨酸激酶。

已知，某些酪氨酸激酶属于非受体酪氨酸激酶类，它们位于细胞内，并涉及生物化学信号的传导，例如影响肿瘤细胞能动性、散布和侵袭力，随后涉及转移的肿瘤生长(Ulkich等，Cell，1990，61，203-212，Bolen等，FASEB J.，1992，6，3403-3409，Brickell等，Critical Reviews inOncogenesis，1992，3，401-406，Bohlen等，Oncogene，1993，82025-2031，Courtneidge等，Semin.Cancer Biol.，1994，5，239-246，Lauffenburger等，Cell，1996，84，359-369，Hanks等，BioEssays，1996，19，137-145，Parsons等，Current Opinion in Cell Biology，1997，9，187-192，Brown等，Biochimica et Biophysica Acta，1996，1287，121-149和Schlaepfer等，Progress in Biophysics and Molecular Biology，1999，71，435-478)。已知各类非受体酪氨酸激酶，包括Src-家族，例如Src、Lyn、Fyn和Yes酪氨酸激酶，Abl家族例如Abl和Arg和Jak家族，例如Jak 1和Tyk2。

已知，非受体酪氨酸激酶的Src家族在正常细胞中受到高度调节，并在无细胞外刺激的情况下，保持非活性形态。然而，某些Src家族成员，例如，c-Src酪氨酸激酶往往在常见的人癌，例如胃肠癌、结肠癌、直肠癌、胃癌(Cartwright等，Proc.Natl.Acad.Sci；USA，1990，87，558-562和Mao等，Oncogene，1997，15，3083-3090)和乳癌(Muthuswamy等，Oncognen，1995，11，1801-1810)中被显著活化(当与正常细胞水平比较时)。已经在其它常见人癌，例如，包括肺的腺癌和鳞状细胞癌的非小细胞肺癌(NSCLCS)(Mazurenko等，EuropeanJournal of Cancer，1992，28，372-7)、膀胱癌(Fanning等，CancerResearch，1992，52，1457-62)、食管癌(Jankowski等，Gut，1992，33，1033-8)、前列腺癌、卵巢癌(Wiener等，Clin.Cancer Research，1999，A，2164-70)和胰腺癌(Lutz等，Biochem.and Biophys.Res.Comm.，1998，243，503-8)中鉴别出非受体酪氨酸激酶的Src家族。随着针对非受体酪氨酸激酶的Src家族进行更多的人肿瘤组织试验，希望确定普遍的患病数。

进一步知道，c-Src非受体酪氨酸激酶的主要作用是，通过大量细胞质蛋白包括，例如病灶粘连激酶和桩蛋白的相互作用调节病灶粘连复合体的装配。此外，c-Src被偶合至调节促进细胞能动性的肌动蛋白的细胞骨架信号通道。同样，c-Src、c-Yes和c-Fyn非受体酪氨酸激酶在整合素介导的信号发出和在破坏钙粘着蛋白依赖的细胞-细胞连接方面起重要作用(Owens等，Molecular Biology of the Cell，2000，LI，51-64和Klinghoffer等，EMBO Journal，1999，18，2459-2471)。对于局部肿瘤通过扩散进入血流、侵入其它组织和启动转移肿瘤生长的各个步骤的发展，必然需要细胞能动性。例如，结肠肿瘤从局部到扩散、侵入转移的疾病的发展已经与c-Src非受体酪氨酸激酶活性相关(Brunton等，癌基因，1997，14，283-293，Fincham等，EMBO J，1998，17，81-92和Verbeek等，Exp.Cell Research，1999，248，531-537)。

因此，已经认识到，这类非受体酪氨酸激酶的抑制剂应具有作为肿瘤细胞的能动性的选择性抑制剂的价值，和作为扩散和侵入哺乳动物癌细胞产生对转移的肿瘤生长抑制的选择性抑制剂的价值。尤其是，这类非受体酪氨酸激酶的抑制剂应该具有作为用于遏止和/或治疗实体肿瘤疾病的抗侵入剂的价值。靶向癌症药物的最初实例

(曲妥单抗)和Gleevec^TM(甲磺酸伊马替尼)的开发对这种观点提供了支持。(曲妥单抗)靶向Her2/neu，一种在约30％的侵入性乳癌患者中发现被增强高达100倍的受体酪氨酸激酶。在临床试验中，证实(曲妥单抗)具有针对乳癌的抗肿瘤活性(L.K.Shawer等的综述，“聪明的药物：癌症治疗中的酪氨酸激酶抑制剂”，2002，Cancer Cell 1卷，117)，并因而提供靶向受体酪氨酸激酶的治疗原理的证据。第二个实例，针对abelson酪氨酸激酶(Bcr-Abl)，事实上存在于所有慢性髓性白血病(CML)患者和15％-30％的急性淋巴细胞白血病的成年患者的本质上活性的细胞质的酪氨酸激酶，开发出Gleevec^TM(甲磺酸伊马替尼)。在临床试验中，Gleevec^TM(甲磺酸伊马替尼)表现出最小副作用的显著功效，在提交3个月内得到认可。这种药物通过临床试验和管制审查(regulatory review)的速度已经成为快速药物开发方面的案例研究(Drucker B.J.和Lydon N.，“向慢性髓性白血病的Abl酪氨酸激酶抑制剂的开发学习的课程”，2000，J.Clin.Invest.，105，3)。

现在，我们已经惊讶地发现，某些喹唑啉衍生物具有潜在的抗肿瘤活性。并不希望仅仅通过个别的生物学过程暗示公开于本发明的化合物具有药理学活性，相信所述化合物通过抑制一种或多种受体和非受体酪氨酸-特异性蛋白激酶提供抗肿瘤作用，这些激酶参与产生转移肿瘤细胞的侵入和迁移能力的信号转导步骤。尤其是，相信本发明化合物通过抑制非受体酪氨酸激酶的Src家族，例如，通过抑制一种或多种c-Src、c-Yes和c-Fyn，提供抗肿瘤作用。

已知，c-Src非受体酪氨酸激酶涉及对破骨细胞驱动的骨再吸收的控制(Soriano等，Cell 1991，64，693-702；Boyce等，J.Clin.Invest.，1992，90，1622-1627；Yoneda等，J.Clin.Invest.，1993，91，2791-2795和Missbach等，Bone，1999，24，43749)。所以，在预防和治疗骨疾病，例如，骨质疏松症、佩吉特氏病(Paget’s disease)、骨转移疾病和肿瘤介导的血钙过多方面，c-Src非受体酪氨酸激酶的抑制剂具有价值。

已经表明，Fyn激酶介导的NMDA受体NR2B亚单位的磷酸化对神经病性疼痛的持续是必须的(Abe等，Eur J Neurosci，2005，22，1445-1454)。因此，Fyn激酶的抑制剂在治疗神经病性疼痛方面有价值。

本发明化合物还用于抑制不受控制的细胞增殖，它们发生自各种非恶性疾病，例如炎性疾病(例如，类风湿性关节炎和炎症性肠病)、纤维变性疾病(例如，肝硬化和肺纤维化)、肾小球肾炎、多发性硬化、银屑病、皮肤超敏反应、血管疾病(例如，动脉粥样硬化和再狭窄)、变应性哮喘、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病性视网膜病变和糖尿病性肾病。

一般说来，例如，通过抑制c-Src和/或c-Yes，本发明化合物对非受体酪氨酸激酶的Src家族具有有效的抑制活性，同时对其它酪氨酸激酶，例如，受体酪氨酸激酶，例如，EGF受体酪氨酸激酶和/或VEGF受体酪氨酸激酶，具有较少的有效抑制活性。此外，某些本发明化合物对非受体酪氨酸激酶的Src家族，例如，c-Src和/或c-Yes，比对VEGF受体酪氨酸激酶具有完全更好的效力。这类化合物对非受体酪氨酸激酶的Src家族，例如，c-Src和/或c-Yes具有充分的效力，以致它们可以以足以抑制，例如，c-Src和/或c-Yes的量使用，同时，对VEGF受体酪氨酸激酶只表现出很少的活性。

US 2005/0009867中公开某些4-(2，3-亚甲基二氧苯胺基)-3-氰基喹啉衍生物用于抑制Src依赖的细胞增殖。其中并未公开任何大环化4-(2，3-亚甲基二氧基苯胺基)-3-喹唑啉衍生物。

US 2005/0250797中公开某些含有喹唑啉的7-炔基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基或含有喹唑啉的7-链烯基-1，3-苯并间二氧基杂环戊烯-4-基用于治疗过度增殖性疾病，例如癌症。其中并未公开任何大环化4-(2，3-亚甲基二氧基苯胺基)-3-喹唑啉衍生物。

因此，本发明的一个目标是，提供用于制备治疗与细胞增殖相关疾病的药物的其它酪氨酸激酶抑制剂。

本发明的又一个目标是，提供用于制备治疗神经病性疼痛的药物的Fyn激酶抑制剂。

本发明涉及式(I)化合物

其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构形式，其中Y表示-C_3-9烷基-、-C_1-5烷基-O-C_1-5烷基-、-C_1-5烷基-NR⁶-C_1-5烷基-、-C_1-5烷基-NR⁷-CO-C_1-5烷基-、-C_1-6烷基-NR⁷-CO-、-NR⁷-CO-C_1-6烷基-、-C_1-3烷基-NR⁷-CO-Het¹-、-C_1-6烷基-NR⁸-Het²-、C_1-6烷基-CO-C_1-6烷基-、-C_1-6烷基-CO-NR⁷-或-CO-NR⁷-C_1-6烷基-；尤其是，Y表示-C_3-9烷基-、-C_1-5烷基-O-C_1-5烷基-、-C_1-5烷基-NR⁶-C_1-5烷基-、-C_1-5烷基-NR⁷-CO-C_1-5烷基-、-C_1-6烷基-NH-CO-、-NH-CO-C_1-6烷基-、-C_1-3烷基-NH-CO-Het¹-、-C_1-6烷基-NR⁸-Het²-、C_1-6烷基-CO-C_1-6烷基-、-C_1-6烷基-CO-NH-或-CO-NH-C_1-6烷基-；

X¹表示-O-、-O-C_1-2烷基-或-NR⁴-C_1-2烷基-；

X²表示直接键、-C_1-2烷基-、-O-、-O-C_1-2烷基-或-NR⁵-C_1-2烷基-；

R¹表示氢、氰基、卤代基、羟基、C_1-4烷基、Het³、Ar¹、Het³-O-或Ar¹-O-；

R²表示氢、氰基、卤代基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基或C_1-6烷基任选被选自羟基或卤代基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代；尤其是，R²表示氢、氰基、卤代基或任选被选自羟基或卤代基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-6烷基；

R³表示羟基；C_1-4烷氧基；或被各自独立选自Het⁴、羟基、C_1-4烷氧基-、卤代基、NR⁹R¹⁰、C_1-4烷基-O-C(＝O)-O-、Ar²、NR¹¹R¹²-羰基、Het⁵-羰基和环氧乙烷基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷氧基-；

R⁴表示氢、Ar³-S(＝O)₂-、Ar³-S(＝O)-、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷氧基羰基-，其中所述C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷氧基羰基-任选被C_1-4烷氧基-、Het⁶或苯基取代；尤其是，R⁴表示氢、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基羰基-，其中所述C_1-4烷氧基羰基-任选被苯基取代；

R⁵表示氢、Ar³-S(＝O)₂-、Ar³-S(＝O)-、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷氧基羰基-，其中所述C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷氧基羰基-任选被C_1-4烷氧基-、Het⁶或苯基取代；尤其是，R⁵表示氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基羰基-、Ar³-S(＝O)₂-或Het⁶-C_1-4烷基羰基，其中所述C_1-4烷氧基羰基-任选被苯基取代；

R⁶表示氢、Ar⁴-S(＝O)₂-、Ar⁴-S(＝O)-、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷氧基羰基-，其中所述C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷氧基羰基-任选被C_1-4烷氧基-、Het⁷或苯基取代；尤其是，R⁶表示氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基羰基-、Ar⁴-S(＝O)₂-或Het⁷-C_1-4烷基羰基，其中所述C_1-4烷氧基羰基-任选被苯基取代；

R⁷表示氢、Ar⁴-S(＝O)₂-、Ar⁴-S(＝O)-、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷氧基羰基-，其中所述C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷氧基羰基-任选被C_1-4烷氧基-、Het⁸或苯基取代；尤其是，R⁷表示氢、C_1-4烷基、Het⁸-C_1-4烷基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基；

R⁸表示氢、Ar⁵-S(＝O)₂-、Ar⁵-S(＝O)-、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷氧基羰基-，其中所述C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷氧基羰基-任选被C_1-4烷氧基-、Het⁸或苯基取代；尤其是，R⁸表示氢、C_1-4烷基、Ar⁵-S(＝O)₂-、Ar⁵-S(＝O)-、C_1-4烷氧基羰基或Het⁸-C_1-4烷氧基羰基；

R⁹和R¹⁰各自独立表示氢；Het⁹；Het¹¹-S(＝O)₂；Het¹¹-S(＝O)-；C_1-4烷基或被选自羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基-S(＝O)₂、卤代基、Het¹⁰、C_1-4烷基-C(＝O)-NR¹³-、C_1-4烷基-S(＝O)₂-NR¹⁴-、C_1-4烷基-S(＝O)-NR¹⁴-、氨基-C(＝O)-NR¹⁵、一-或二(C_1-4烷基)氨基-C(＝O)-NR¹⁶-、氨基羰基、氨基羰基氧基、一-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、一-或二(C_1-4烷基)氨基羰基氧基、Het¹²-氧基羰基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷氧基-、Het¹³-羰基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷基；C_1-4烷基-S(＝O)-C_1-4烷基-NR¹⁷-C(＝O)-；或C_1-4烷基-S(＝O)₂-C_1-4烷基-NR¹⁷-C(＝O)-；

R¹¹和R¹²各自独立表示氢；C_1-4烷基或被选自羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基-S(＝O)-或C_1-4烷基-S(＝O)₂-的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷基；

R¹³表示氢或C_1-4烷基；

R¹⁴表示氢或C_1-4烷基；

R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷各自独立表示氢或C_1-4烷基；

R¹⁸和R¹⁹各自独立表示氢；C_1-4烷基或被选自羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基-S(＝O)-或C_1-4烷基-S(＝O)₂-的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷基；

Het¹表示吡咯烷基、2-吡咯烷酮基或哌啶基，其中所述Het¹任选被选自羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基羰基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代；

Het²表示吡咯烷基、2-吡咯烷酮基或哌啶基，其中所述Het²任选被选自羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基羰基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代；

Het³表示吗啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯

烷基，其中所述Het³任选被选自羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基-或C_1-4烷基磺酰基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代；

Het⁴表示吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、硫代吗啉基、咪唑基或吡唑烷基，其中所述Het⁴任选被选自以下的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代：羟基；C_1-4烷基；氨基；一-或二(C_1-4烷基)氨基；C_1-4烷基-S(＝O)₂-；C_1-4烷基-S(＝O)-；被选自羟基、C_1-4烷基-C(＝O)-NH-、C_1-4烷基-S(＝O)₂-、C_1-4烷基-S(＝O)-、氨基、一-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、NR¹⁸R¹⁹、氨基羰基、C_1-4烷氧基和一-或二(C_1-4烷基)氨基羰基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷基；任选被选自羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基硫氧基(sulfoxy)和C_1-4烷基磺酰基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷基-C(＝O)-；或被任选被选自羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基硫氧基和C_1-4烷基磺酰基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷氧基羰基取代；

Het⁵表示吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪基或硫代吗啉基，其中所述Het⁵任选被选自以下的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代：C_1-4烷基；羟基；氨基；一-或二(C_1-4烷基)氨基；C_1-4烷基-S(＝O)₂；C_1-4烷基-S(＝O)和被选自羟基、C_1-4烷基-C(＝O)-NH-、C_1-4烷基-S(＝O)₂-和C_1-4烷基-S(＝O)的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷基；

Het⁶、Het⁷和Het⁸各自独立表示吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述Het⁶、Het⁷和Het⁸任选被选自羟基、氨基、C_1-4烷基和被选自羟基、卤代基和C_1-4烷氧基-的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷基的一个或多个取代基取代；

Het⁹和Het¹⁰各自独立表示吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪基或硫代吗啉基，其中所述Het⁹和Het¹⁰任选被选自以下的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代：C_1-4烷基；羟基；氨基；一-或二(C_1-4烷基)氨基；C_1-4烷基-S(＝O)₂；和被选自羟基、C_1-4烷基-C(＝O)-NH-、C_1-4烷基-S(＝O)₂-和C_1-4烷基-S(＝O)的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷基；

Het¹¹、Het¹²和Het¹³各自独立表示吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述Het¹¹、Het¹²和Het¹³任选被选自羟基、氨基、C_1-4烷基和被选自羟基、卤代基和C_1-4烷氧基-的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷基的一个或多个取代基取代；

Ar¹和Ar²各自独立表示任选被硝基、氰基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基-或氨基取代的苯基；

Ar³、Ar⁴和Ar⁵各自独立表示任选被硝基、氰基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基-或氨基取代的苯基。

如同用于前述定义和下文那样，

-C_1-2烷基指甲基或乙基；

-C_1-4烷基指，例如具有1-4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基乙基等；

-C_1-5烷基指，例如具有1-5个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、2，2-二甲基乙基等；

-C_1-6烷基打算包括，例如，具有6个碳原子的C_1-5烷基及其高级同系物，例如，己基、1，2-二甲基丁基、2-甲基戊基等；

-C_1-7烷基打算包括，例如，具有7个碳原子的C_1-6烷基及其高级同系物，例如，1，2，3-二甲基丁基、1，2-甲基戊基等；

-C_3-9烷基指具有3-9个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等；

-C_1-4烷氧基指直链或支链饱和烃基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基等；

-C_1-6烷氧基打算包括C_1-4烷氧基和高级同系物，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基等；

如同前文中所用的那样，术语(＝O)，当连接于碳原子时，形成羰基部分，当连接于硫原子时，形成亚砜，和当两个所述术语连接于硫原子时，形成磺酰基部分。

术语卤代基指氟代基、氯代基、溴代基和碘代基。如同前述和下文所用的那样，多卤代C_1-6烷基作为基团或部分基团被定义为单-或多个卤代基取代的C_1-6烷基，例如，带一个或多个氟原子的甲基，例如，二氟甲基或三氟甲基、1，1-二氟-乙基等。假如不止一个卤原子连接于烷基，在多卤代C_1-4烷基或多卤代C_1-6烷基的定义中，它们可相同或不同。

如同以上定义和下文中所述的那样，杂环打算包括其所有可能的异构形式，例如，吡咯基也包括2H-吡咯基；三唑基包括1，2，4-三唑基和1，3，4-三唑基；噁二唑基包括1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基和1，3，4-噁二唑基；噻二唑基包括1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基；吡喃基包括2H-吡喃基和4H-吡喃基。

进一步地，如同以上定义和下文中所述的那样，适当时，杂环可通过任何环碳或杂原子连接于式(I)分子的残基。因此，例如，当杂环是咪唑基时，它可能是1-咪唑基、2-咪唑基、3-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基；当它是噻唑基时，它可能是2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基；当它是三唑基时，它可能是1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，3，4-三唑-1-基和1，3，4-三唑-2-基；当它是苯并噻唑基时，它可能是2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基和7-苯并噻唑基。

如同上文所述，药学上可接受的加成盐打算包括治疗活性的式(I)化合物能够形成的无毒性酸加成盐形式。可便利地通过用这类适当的酸处理碱形式得到后者。适当的酸包括，例如，无机酸例如氢卤酸，例如，氢氯酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等酸；或例如有机酸，例如，乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即，丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、p-氨基水杨酸、扑酸等酸。

如同上文所述，药学上可接受的加成盐打算包括治疗活性的式(I)化合物能够形成的无毒碱加成盐形式。这类碱加成盐形式的实例有，例如，钠、钾、钙盐，还有，例如，与药学上可接受的胺，例如，氨、烷基胺、苄星、氨丁三醇、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明、氨基酸，例如，精氨酸、赖氨酸所成的盐。

反过来说，可通过用适当的碱或酸处理，将盐形式转化为游离酸或碱形式。

如前文所用的那样，术语加成盐还包括式(I)化合物及其盐能够形成的溶剂合物。这类溶剂合物有，例如，水合物、醇化物等。

如上文所用的那样，术语立体化学异构形式，指式(I)化合物可能具有的可能不同的异构形式及构象形式。除非另外介绍或表明，化合物的化学名称指所有可能的立体化学和构象异构形式的混合物，所述混合物含具有基本分子结构的所有非对映异构体、对映异构体和/或构象异构体。单纯或相互混合状态的式(I)化合物的所有立体化学异构形式，都打算包含在本发明范围内。

某些式(I)化合物也可以其互变异构形式存在。尽管未明确在上式中指出，但这类形式仍打算包含在本发明范围内。

式(I)化合物的N-氧化物形式打算包括其中一种或几种氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的那些式(I)化合物。

根据化学文摘局(CAS)决定的命名规则，产生本发明的大环化合物的化学名称。在互变异构体的情况下，就产生具有该结构的所述互变异构体的名称。然而，对于本发明应该明确，其它未表述出的互变异构形式也意欲包括在本发明的范围内。

根据本发明的第一组化合物由其中适用一个或多个以下限定的那些式(I)化合物组成：

Y表示-C_3-9烷基-、-C_1-5烷基-NR⁶-C_1-5烷基-、-C_1-5烷基-NR⁷-CO-C_1-5烷基-、-C_1-6烷基-NH-CO-、-C_1-3烷基-NH-CO-Het¹-、-C_1-6烷基-NR⁸-Het²-；

-X¹-表示-O-或-O-C_1-2烷基-；尤其是，X¹表示-O-；

-X²-表示直接键、-C_1-2烷基-或NR⁵-C_1-2烷基-；

R¹表示氢、氰基、卤代基，羟基、C_1-4烷基、Het³、Het³-O-或Ar¹-O-；

尤其是，R¹表示氢、氰基、卤代基或Het³-O-；

R²表示氢；

R³表示羟基；C_1-4烷氧基；或被各自独立选自Het⁴、羟基、C_1-4烷氧基-、卤代基、NR⁹R¹⁰、C_1-4烷基-O-C(＝O)-O-和环氧乙烷基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷氧基-；

R⁵表示氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基羰基-、Ar³-S(＝O)-或Ar³-S(＝O)₂-，其中所述C_1-4烷氧基羰基-任选被苯基取代；

R⁶表示氢、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基羰基-，其中所述C_1-4烷氧基羰基-任选被苯基取代；

R⁷表示氢或C_1-4烷基；

R⁸表示氢、C_1-4烷基、Ar⁵-S(＝O)-、Ar⁵-S(＝O)₂-或C_1-4烷氧基羰基；尤其是，R⁸表示氢、C_1-4烷基或Ar⁵-S(＝O)₂-；

R⁹和R¹⁰各自独立表示氢；C_1-4烷基或被选自羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基-S(＝O)、C_1-4烷基-S(＝O)₂、卤代基或C_1-4烷氧基-C_1-4烷氧基-的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷基；尤其是，R⁹和R¹⁰各自独立表示氢；C_1-4烷基或被选自羟基、C_1-4烷氧基或C_1-4烷基-S(＝O)₂的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷基；

Het¹表示吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het¹任选被选自羟基或C_1-4烷基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代；尤其是Het¹表示任选被羟基或C_1-4烷基取代的吡咯烷基；

Het²表示吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het²任选被选自羟基或C_1-4烷基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代；尤其是Het²表示任选被羟基或C_1-4烷基取代的吡咯烷基；

Het³表示吗啉基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，其中所述Het³任选被选自羟基或C_1-4烷基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代；尤其是Het³表示任选被羟基或C_1-4烷基取代的哌啶基；

Het⁴表示吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、1，1-二氧代硫代吗啉基或哌嗪基，其中所述Het⁴任选被选自以下的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代：羟基；C_1-4烷基；氨基；C_1-4烷基-S(＝O)-；C_1-4烷基-S(＝O)₂-；被选自羟基和C_1-4烷基-C(＝O)-NH-的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷基；或被任选被选自羟基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷基磺酰基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷基-C(＝O)-取代；尤其是，Het⁴表示吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、1，1-二氧代硫代吗啉基或哌嗪基，其中所述Het⁴任选被选自以下的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代：羟基；C_1-4烷基；氨基；C_1-4烷基-S(＝O)-；C_1-4烷基-S(＝O)₂-；被选自羟基和C_1-4烷基-C(＝O)-NH-的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷基；或被任选被C_1-4烷基磺酰基取代的C_1-4烷基-C(＝O)-取代；

Ar³和Ar⁵各自独立表示任选被硝基、氰基、羟基或C_1-4烷氧基-取代的苯基；尤其是Ar³和Ar⁵各自独立表示任选被硝基取代的苯基。

根据本发明的另一组化合物，由其中适用以下限定的那些式(I)化合物组成：

R³表示羟基；C_1-4烷氧基；或被各自独立选自Het⁴、羟基、C_1-4烷氧基-、卤代基、NR⁹R¹⁰、C_1-4烷基-O-C(＝O)-O-、Ar²、NR¹¹R¹²-羰基和Het⁵-羰基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷氧基-；

根据本发明的另一组化合物，由其中适用以下限定的那些第一组化合物组成：

R³表示羟基；C_1-4烷氧基；或被各自独立选自Het⁴、羟基、C_1-4烷氧基-、卤代基、NR⁹R¹⁰和C_1-4烷基-O-C(＝O)-O-的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷氧基-；

根据本发明的另一组化合物，由其中适用一个或多个以下限定的那些式(I)化合物组成：

Y表示-C_3-9烷基-、-C_1-5烷基-NR⁶-C_1-5烷基-或-C_1-5烷基-NR⁷-CO-C_1-5烷基-；

X¹表示-O-；

X²表示NR⁵-C_1-2烷基-；

R¹表示氢、卤代基或Het³-O-；

R²表示氢；

R³表示羟基、C_1-4烷氧基-或被分别独立选自Het⁴，羟基、C_1-4烷氧基-、C_1-4烷氧基-C_1-4烷氧基和NR⁹R¹⁰的一个或两个取代基取代的C_1-4烷氧基；

R⁵表示氢或C_1-4烷基；尤其是，R⁵表示氢或甲基；

R⁶表示氢或C_1-4烷基；尤其是，R⁶表示氢或甲基；

R⁷表示氢；

R⁹和R¹⁰各自独立表示氢；C_1-4烷基-S(＝O)-C_1-4烷基-C(＝O)-；C_1-4烷基-S(＝O)₂-C_1-4烷基-C(＝O)-；C_1-4烷基或被羟基取代的C_1-4烷基；

Het³表示任选被C_1-4烷基取代的吡啶基；尤其是，Het³表示任选被甲基取代的吡啶基；

Het⁴表示吗啉基、哌啶基或哌嗪基，其中所述Het⁴任选被羟基-C_1-4烷基或C_1-4烷基-S(＝O)₂-C_1-4烷基-取代；

感兴趣的其它组化合物由选自以下的那些式(I)化合物组成：

-哌啶乙醇，α-[[(8，9，10，11，12，13，14，20-八氢，13-甲基-4，6-亚乙烯基etheno)[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-q]嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因-21-基)氧基]甲基]-，(αS)-
	4，6-亚乙烯基[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-q]嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因(cyclopentadecine)，8，9，10，11，12，13，14，20-八氢-21-(2-甲氧基乙氧基)-13-甲基-
乙醇，2-[甲基[3-[(8，9，10，11，12，13，14，20-八氢-13-甲基-4，6-亚乙烯基[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-q]嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因-21-基)氧基]丙基]氨基]-
	丙酰胺，3-(甲基磺酰基)-N-[3-[(8，9，10，11，12，13，14，20-八氢-13-甲基-4，6-亚乙烯基[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-q]嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因-21-基)氧基]丙基]-
5，7-亚乙烯基-1H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-r]嘧啶并[4，5b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因(cyclohexadecine)，9，10，11，12，13，14，15，16-八氢-15-甲基-22-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-
	5，7-亚乙烯基-1H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-r]嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因，9，10，11，12，13，14，15，16-八氢-22-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-15-甲基-
乙醇，2-[甲基[3-[(9，10，11，12，13，14，15，16-八氢-15-甲基-5，7-亚乙烯基-1H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-r]嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-22-基)氧基]丙基]氨基]-
	5，7-亚乙烯基-13H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-r]嘧啶并[4，5b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-13-酮，1，9，10，11，12，14，15，16-八氢-14，15-二甲基-22-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-，(14S)-
4，6-亚乙烯基[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-q]嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因，8，9，10，11，12，13，14，20-八氢-21-甲氧基-16-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]-

5，7-亚乙烯基-13H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-r]嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-13-酮，1，9，10，11，12，14，15，16-八氢-???22-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-14，15-二甲基-，(14S)-
	4，6-亚乙烯基[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-q]嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因，16-溴-8，9，10，11，12，13，14，20-八氢-21-甲氧基-
5，7-亚乙烯基-1H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-r]嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因，9，10，11，12，13，14，15，16-八氢-22-甲氧基-12，15-二甲基-
	5，7-亚乙烯基-13H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-r]嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-13-酮，1，9，10，11，12，14，15，16-八氢-22-甲氧基-14，15-二甲基-，(14S)-
5，7-亚乙烯基-1H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-r]嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-22-醇，9，10，11，12，13，14，15，16-八氢-15-甲基-
	4，6-亚乙烯基[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-q]嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因，8，9，10，11，12，13，14，20-八氢-13-甲基-21-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-
1-哌嗪乙醇，4-[3-[(8，9，10，11，12，13，14，20-八氢-13-甲基-4，6-亚乙烯基[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-q]嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因-21-基)氧基]丙基]-
	5，7-亚乙烯基-1H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-r]嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因，9，10，11，12，13，14，15，16-八氢-15-甲基-22-[3-[4-(甲基磺酰基)-1-哌啶基]丙氧基]-

其它特定组的化合物有：

-其中-X¹-表示-O-的那些式(I)化合物；

-其中-X²-表示-NR⁵-C_1-2烷基，尤其是-N(CH₃)-C_1-2烷基-的那些式(I)化合物；

-其中R¹是氟代基、氯代基或溴代基的那些式(I)化合物；

-其中R²是氰基的那些式(I)化合物；

-其中R³在式(I)结构的7位的那些式(I)化合物；

-其中R³表示被羟基和选自NR⁹R¹⁰或Het⁴-的一个取代基取代的C_1-4烷氧基的那些式(I)化合物；

-其中R³表示被C_1-4烷氧基-C_1-4烷氧基取代的C_1-4烷氧基的那些式(I)化合物；

-其中R³表示C_1-4烷氧基，更尤其是甲氧基的那些式(I)化合物；

-其中R⁹是氢或甲基和R¹⁰表示C_1-4烷基-S(＝O)₂-C_1-4烷基-C(＝O)-、C_1-4烷基或羟基-C_1-4烷基的那些式(I)化合物；尤其是，其中R⁹是氢或甲基和R¹⁰表示甲基-S(＝O)₂-(CH₂)₂-C(＝O)-或羟基-C_1-4烷基-的那些式(I)化合物；更尤其是，其中R⁹表示氢或甲基和R¹⁰表示甲基-S(＝O)₂-(CH₂)₂-C(＝O)-或羟基-乙基-的那些式(I)化合物；

-其中Het⁴表示哌啶基或哌嗪基，其中所述Het⁴被甲基或羟乙基取代的那些式(I)化合物。

-选自以下的那些式(I)化合物

4，6-联亚甲基(ethanediylidene)[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-q]嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因，8，9，10，11，12，13，14，20-八氢-13-甲基-21-[(2S)-环氧乙烷基甲氧基]-
	5，7-联亚甲基-13H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-r]嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-13-酮，1，9，10，11，12，14，15，16-八氢-14，15-二甲基-22[(2S)-环氧乙烷基甲氧基]-，(14S)-

在本发明的又一个实施方案中，X²取代基在式(I)结构的2’位，R¹取代基表示氢或卤代基并在4’位，R²取代基在2位，R³取代基在7位。作为选择，X²取代基在式(I)结构的3’位，R¹取代基表示氢或卤代基并在4’位，R²取代基在2位，R³取代基在7位。

可通过有机化学领域的那些技术人员常用的和描述于例如以下文献“杂环化合物”-24卷(4部分)261-304页稠合嘧啶，Wiley-Interscience；Chem.Pharm.Bull.，41卷(2)，362-368(1993)；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2001，130-137的任何几种标准合成工艺，制备本发明化合物。

随着下文实验部分的进一步举例，特定组的化合物是其中-X¹-表示-O-的那些式(I)化合物，下文称为式(3)化合物。一般从已知的6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(II’)开始制备所述化合物，它可分别从商业途径得到的藜芦酸和4-羟基-3-甲氧基苯甲酸制备。

在标准条件下，例如，在介于40-100℃的升高的温度下，于2-丙醇搅拌3-12h，使后者与适当取代的苯并间二氧杂环戊烯-胺(III’)偶合，得到中间体化合物(IV’)(流程1)。

流程1：

V＝氢或保护基，例如，甲基羰基、叔丁基、甲基、乙基、苄基或三烷基甲硅烷基X²、Y、R¹和R²如对式(I)化合物所定义。

如于T.W.Greene和P.G.M.Wuts.有机合成中的保护基，3版，1998中所述，对式(IV’)中间体去保护，随后，在Mitsunobu条件下闭环，得到本发明(I)的大环化合物(1)，其中R³表示甲氧基(流程2)。

流程2：

氢或保护基，例如，甲基羰基、叔丁基、甲基、乙基、苄基或三烷基甲硅烷基X²、Y、R¹和R²如对式(I)化合物所定义

所述甲氧基的进一步修饰提供本发明化合物(I)，其中R³不是甲氧基(流程3)。简言之，例如用本领域已知的条件，例如通过加热用浓HI或HBr使所述式(1)的大环化合物去甲基。下文实施例A1k)；A2i)和A5i)提供这种去甲基反应的特定实例。随后在本领域已知的条件下用适当醇烷基化，提供其中R不是甲基(3)的本发明化合物。例如，典型地在例如下文实施例A1l)；A2k)和A5j)中提供的Mitsunobu条件下进行烷基化。

流程3：

其中R表示C_1-4烷基-或R表示被选自Het⁴、羟基、C_1-4烷氧基-、卤代基、NR⁹R¹⁰、C_1-4烷基-O-C(＝O)-O-、Ar²、NR¹¹R¹²-羰基和Het⁵-羰基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷基。Ar²、Het⁴、Het⁵、Y、X²、R¹、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²如对上文式(I)化合物所定义。

如下文举例的那样，特定组的化合物是其中R表示被NR⁹R¹⁰或Het⁴取代的C_1-4烷基的那些式(3)化合物，其中所述Het⁴经氮原子连接于分子的残基。一般根据合成流程4，由通式(2)的化合物制备所述通式(5)的化合物。

流程4

其中n＝1、2、3或4；Y；X²；R¹；R⁹和R¹⁰如对式(I)化合物所定义，或R⁷和R⁸与它们所连的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环被定义为上文式(I)化合物中的Het⁴。

此外，在第一步中，在Mitsunobu条件下，醇(2)被合适的卤代烷基醇烷基化，随后在本领域已知条件下被胺化。

作为对以上，尤其是对其中C_1-4烷基部分被羟基-进一步取代的那些式(5)化合物的选择，采用亲核加成反应，从环氧乙烷类似物3’，制备所述化合物(流程5)。

流程5

其中Y；X²；R¹；R⁹和R¹⁰如对式(I)化合物所定义，或R⁹和R¹⁰与它们所连的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环被定义为上文式(I)化合物中的Het⁴。

例如，采用例如下文实施例B1中提供的本领域已知的条件进行该反应。

特别针对其中X¹表示-O-；X²表示NR⁵-C_1-2烷基-；和-Y-表示-C_3-9烷基-的那些式(I)化合物(下文称为式(7)化合物)，采用如上文流程2中提供的Mitsunobu环闭合。对于所述化合物，从已知的4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(8)，其中X³是氢或卤素(流程6)，制备取代的苯并间二氧杂环戊烯胺(12)。采用例如，下文实施例A7a)中提供的本领域已知的条件，即，在AlCl₃(无水)存在下，采用适用溶剂，如吡啶/CH₂Cl₂的混合物脱去甲基，得到二醇(9)(流程6a)，用适当的烷基卤，例如二氯-或二碘-甲烷将其烷基化后，得到通式(10)的苯并间二氧杂环戊烯衍生物(流程6b)。这种烷基化反应，也称为Williamson反应，包括用芳醇盐(aroxide)离子处理卤化物，通过用，例如，DMF中的K₂CO₃；Me₂SO中的固体KOH；CH₂Cl₂中的HgO和HBF₄或叔烷醇铜(I)盐，从醇中除去质子制备芳醇盐离子。下文实施例A7b)和A12b)中提供更具体的实例。

为将C_3-9烷基乙烯连键引入分子，在任选保护的游离胺(如果已经采用伯胺)(流程6d)后进行还原性胺化，产生通式(11)的硝基苯并间二氧杂环戊烯衍生物(流程6c)。采用本领域已知的条件，其中在合适的溶剂例如乙醇或二氯乙烷中，在氢和氢化催化剂的存在下，或采用其它还原剂，例如硼氢化钠、五羰铁、NaBH(OAc)₃和甲酸，用适当的伯胺或叔胺处理醛，进行还原性胺化反应。在下文实施例A7c)和A12e)中，提供更具体的还原性胺化实例。例如，可采用适用的保护基，如于T.W.Greene和P.G.M.Wuts的有机合成中的保护基，3版，1998中所述的叔丁基氧基羰基或苄氧基羰基，进行任选的胺的保护。

硝基苯并间二氧杂环戊烯衍生物(11)的还原(流程6e)最后产生式(12)的苯并间二氧杂环戊烯胺(benzodioxolo amines)。采用标准条件，例如，采用氢解(H₂、Pt/C、噻吩、MeOH)或氯化锡(II)(SnCl₂、H₂、EtOH)，进行该还原。

流程6

其中n＝0或1；X₁表示氢或卤代基；R⁵如对上文式(I)化合物所定义，和R^5’包括对如上文式(I)化合物定义的R⁵的定义和保护基，例如叔丁氧基羰基或苄氧羰基。

对于那些式(I)化合物，其中；

-X¹YX²-连键包括二胺或酰胺，尤其是，对于其中X¹表示-O-；X²表示NR⁵-C_1-2烷基-和Y表示C_1-5烷基-NR⁶-C_1-5烷基-、C_1-5烷基-NR⁷-CO-C_1-5烷基-、C_1-6烷基-NH-CO-、NH-CO-C_1-6烷基-、C_1-3烷基-NH-CO-Het¹-、C_1-6烷基-NR⁸-Het²-、C_1-6烷基-CO-NH或CO-NH-C_1-6烷基的那些化合物；下文称为式(Ia)化合物，已经采用供Mitsunobu闭环选择的合成流程(流程7)。

如上文所述得到式(V)中间体。在标准条件下，即采用Williamson反应，其中用芳醇盐离子处理卤化物，通过用例如，DMF中的K₂CO₃；Me₂SO中的固体KOH；CH₂Cl₂中的HgO和HBF₄或叔烷醇铜(I)盐从醇中除去质子，制备芳醇盐离子，用适当的胺化卤代烷基形成相应的醚(13a)。在下文实施例A5e)中提供更具体的实施例。闭环后去保护得到目标式(Ia)化合物。例如，在例如描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts.有机合成中的保护基，3版，1998的标准条件下去保护。闭环是典型的酰胺形成或胺置换羟基。

例如，在本领域已知的条件下，例如，在室温或略高的温度下采用带来良好得率的偶合剂，形成酰胺。例如，偶合剂是通常用于肽合成的那些，例如，二环己基碳二亚胺；N，N’-羰基二咪唑、POCl₃、氯代磺酰基异氰酸酯、Bu₃P和PhCNO的混合物和DIPEA和HBTU的混合物。

例如，在本领域已知的条件下，例如，在三乙胺的存在下，用二溴三苯膦处理，或在双(1-甲基乙基)-二氮烯-二羧酸酯的存在下，用三苯膦处理，用胺置换羟基，即，将醇转化为胺。

流程7

对于其中-X¹YX²-连键包含二胺的那些式(I)化合物，尤其是，对于其中X¹表示-O-；X²表示NR⁵-C_1-2烷基-和Y表示C_1-5烷基-NR⁶-C_1-5烷基或C_1-6烷基-NR⁸-Het²-的那些式(I)化合物，作为对流程7的备选方案，可在如同描述于上文流程7那样的类似条件下，即，采用用二卤代烷基代替的Williamson反应，使中间体(V)烷基化。在这样得到的中间体(15)中，首先用类似于描述于上文流程7的反应条件，使去保护的醇转化为仲胺，随后，立即进行包括仲胺与存在于喹唑啉部分的烷基卤的烷基化反应的最终闭环。此外，例如，在标准条件下，例如，在碘化四丁基铵和Cs₂CO₃存在下，在合适的溶剂如CH₃CN中，进行该烷基化反应。在下文各实施例中，更加详细地提供这种和其它反应条件。

流程8

如果需要或希望，可以任何顺序进行任何一个或多个以下的进一步的步骤：

(i)除去任何残留的保护基；

(ii)将式(I)化合物或其受保护的形式转化为另外的式(I)化合物或其受保护的形式；

(iii)将式(I)化合物或其受保护的形式转化为式(I)化合物的N-氧化物、盐、季铵或溶剂合物或其受保护的形式；

(iv)将式(I)化合物的N-氧化物、盐、季胺或溶剂合物或其受保护的形式转化为式(I)化合物或其受保护的形式；

(v)将式(I)化合物的N-氧化物、盐、季胺或溶剂合物或其受保护的形式转化为式(I)化合物的另一种N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺或溶剂合物或其受保护的形式；

(vi)如果所得到的式(I)化合物呈(R)和(S)对映异构体的混合物，必须拆分该混合物，以得到所需要的对映异构体。

可采用本领域已知的程序，将式(I)化合物、其N-氧化物、加成盐、季胺和立体化学异构形式转化为另外的根据本发明的化合物。

本领域技术人员会理解，在上述各工艺步骤中，用于下一反应步骤的中间体和大环化合物的官能团可能需要用保护基保护。

希望保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。羟基的适用保护基包括三烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、苄基和四氢吡喃基。氨基的适用保护基包括叔丁氧基羰基或苄氧羰基。羧酸的适用保护基包括C_(1-6)烷基或苄基酯。

官能团的保护和去保护可发生在反应步骤之前或之后。

此外，可经本领域已知的方法，例如，在合适的溶剂，例如，2-丙酮、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，采用CH₃-I，使式(I)化合物中的N-原子甲基化。

也可按照本领域已知的官能团转化方法(下文介绍了其中的某些实例实施例)使式(I)化合物相互转化。

也可根据将三价氮转化为它的N-氧化物形式的本领域已知方法，将式(I)化合物转化为相应的N-氧化物形式。一般可使式(I)原料与3-苯基-2-(苯基磺酰基)-氧氮杂环丙烷(oxaziridine)或与适当的有机或无机过氧化物反应，进行所述N-氧化反应。适当的无机过氧化物包括，例如，过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如，过氧化钠、过氧化钾；例如，适当的有机过氧化物可包括过氧酸，例如，过氧苯甲酸或卤代基取代的过氧苯甲酸，例如，3-氯过氧苯甲酸、过氧链烷酸，例如，过乙酸、烷基氢过氧化物，例如，叔丁基氢过氧化物。合适的溶剂有，例如，水，低级烷醇，例如，乙醇等烃，例如，甲苯，酮，2-丁酮，卤代烃，例如，二氯甲烷和这类溶剂的混合物。

可采用本领域已知的方法，得到式(I)化合物的纯立体化学异构形式。可经物理方法，例如分级结晶和层析技术，例如，反流分布法、液相层析法等，分离非对映异构体。

本发明中的某些式(I)化合物和某些中间体可包含不对称碳原子。可采用本领域已知的方法得到所述化合物和所述中间体的纯立体化学异构形式。例如，可通过物理方法，例如分级结晶或层析技术，例如，反流分布法、液相层析法等方法，分离非对映异构体。例如，首先用适用的拆解试剂，例如，手性酸，将所述外消旋混合物转化为非对映异构体盐或化合物的混合物；再通过，例如，分级结晶或层析技术，例如，液相层析法等方法，物理分离非对映异构体盐或化合物的所述混合物；最终，将所述分离的非对映异构体盐或化合物转化为相应的对映异构体，从外消旋混合物得到对映异构体。也可从适当中间体和原料的纯立体化学异构形式，得到纯立体化学异构形式，前提是，立体有择地发生干预反应。

分离式(I)化合物和中间体的对映异构形式的备选方法包括液相层析法，尤其是使用手性固定相的液相层析法。

用于上述反应流程的某些中间体和原料是已知的化合物，并可通过商业途径得到，或可根据本领域已知的方法制备。

如下文实验部分中所述，本化合物的生长抑制作用和抗肿瘤活性已经被体外，例如，在对受体酪氨酸激酶，例如，EGFR、Abl、Fyn、Fltl、Hck或例如，Src激酶家族，例如，Lyn、Yes和c-Src的酶实验中证实。在供选择的实验中，采用本领域已知的细胞毒性实验，例如MTT，对尤其是在卵巢癌细胞系SKOV3和鳞状细胞癌细胞系A431中的多种癌细胞系，测试化合物的生长抑制作用。

因此，本发明提供用于治疗的式(I)化合物及其药学上可接受的N-氧化物、加成盐、季胺和立体化学异构形式。更特别地在治疗或预防细胞增殖介导的疾病方面。下文可能将式(I)化合物及其药学上可接受的N-氧化物、加成盐、季胺和立体化学异构形式称为根据本发明的化合物。

特别地，根据本发明的化合物用作肿瘤细胞能动性的选择性抑制剂，和用作导致转移肿瘤生长的抑制的哺乳动物癌细胞的扩散和入侵的选择性抑制剂。因此，已经认识到，在治疗普通人癌，例如胃肠癌，如结肠癌、直肠癌和胃癌；乳癌；非小细胞肺癌，例如肺的腺癌和鳞状细胞癌症；膀胱癌；食管癌；前列腺癌；卵巢癌；和胰腺癌方面，这类非受体酪氨酸激酶的抑制剂应该具有价值。非受体酪氨酸激酶的抑制剂也会用于预防和治疗不受控制的细胞增殖，它们发生于各种非恶性疾病，例如骨病(例如，骨硬化病、佩吉特氏病、骨转移病和肿瘤介导的血钙过多)、炎性疾病(例如，类风湿性关节炎和炎症性肠病)、纤维变性疾病(例如，肝硬化和肺纤维化)、肾小球性肾炎(glumerulonephritis)、多发性硬化、银屑病、皮肤超敏反应、血管疾病(例如，动脉粥样硬化和再狭窄)、变应性哮喘、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病性视网膜病变和糖尿病性肾病。

考虑到根据本发明的化合物的效用，提供治疗细胞增殖性疾病，例如，动脉粥样硬化、再狭窄和癌症的方法，该方法包括给予需要这类治疗的动物，例如，患有细胞增殖性疾病的哺乳动物包括人治疗有效量的根据本发明的化合物。

所述方法包括全身或局部给予动物包括人有效量的根据本发明的化合物。本领域的技术人员会理解，本发明的Src家族的非受体酪氨酸激酶抑制剂的治疗有效量是足以诱导生长抑制作用的量，该量尤其随着瘤形成的大小与类型、治疗剂中的化合物的浓度和患者的状况而变化。一般说来，作为治疗细胞增殖性疾病，例如，动脉粥样硬化、再狭窄和癌症的治疗剂的Src抑制剂要给予的量将由主治医师根据病例与病例的不同来确定。

一般说来，适用的剂量是这样的量，它在治疗部位所产生的Src抑制剂浓度介于0.5nM-200μM，更通常为5nM-10μM范围内。为得到这些治疗浓度，需要治疗的患者极可能被给予介于0.01mg/kg-300mg/kg体重，尤其是10mg/kg-100mg/kg体重的剂量。如上所述，以上量可随病例与病例的不同而变化。在这些治疗方法中，优先在给予前配制根据本发明的化合物。如下文所述的那样，采用熟知和易于得到的成分，经已知工艺制备适用的药用制剂。

由于它们作为Src抑制剂的高度选择性，如上定义的式(I)化合物也用来标记或鉴别受体酪氨酸激酶受体内的激酶域。为此，尤其是可通过分子中的一个或多个原子被它们的放射性同位素部分或全部置换，来标记本发明化合物。重要的标记化合物的实例是，具有碘、溴或氟的放射性同位素的至少一个卤代基的那些化合物；或具有至少一个¹¹C-原子或氚原子的那些化合物。

一组特定的化合物由其中R¹是放射性卤原子的那些式(I)化合物组成。原则上，含有卤原子的任何式(I)化合物都易于通过用合适的同位素置换卤素原子进行放射性标记。适用于此目的的卤素放射性同位素有放射性碘，例如，¹²²I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I；放射性溴，例如，⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br和⁸²Br和放射性氟，例如，¹⁸F。可通过适用的交换反应或采用如上文所述的制备式(I)的卤素衍生物的任何一种流程，引入放射性卤原子。

放射性标记的另一种重要形式是用¹¹C-原子取代碳原子或用氚原子取代氢原子。

因此，所述放射性标记的式(I)化合物可用于明确标记生物材料中的受体位置的方法中。所述方法包括步骤(a)放射性标记式(I)化合物，(b)给予生物材料该经放射标记的化合物和随后(c)检测来自经放射标记的化合物的发射。

作为选择，用稳定的同位素标记化合物。在这种形式的标记中，氢、碳和氮的天然丰富的同位素(¹H，¹²C和¹⁴N)被这些元素的稳定的同位素(各为²H[氘]、¹³C和¹⁵N)替代。用稳定同位素标记用于两种主要目的：

-将稳定的同位素结合进蛋白、碳水化合物和核酸，促成其在原子水平上的结构确认。

-采用用稳定的同位素标记的增加质量的化合物进行代谢研究术语生物材料意欲包括具有生物来源的每种材料。更尤其是，该术语指组织样品、血浆或体液，而且指动物，尤其是温血动物或动物的部分，例如器官。

当用于体内试验时，给予动物呈适当组合物的经放射标记的化合物，病用成像技术，例如单光子发射计算机断层扫描(SPECT)或正电子发射计算机断层扫描(PET)等检测所述经放射标记的化合物的位置。在该方法中，可通过上述成像技术，检测全身特定受体部位的分布和显现含有所述受体部位的器官。通过给予经放射性标记的式(I)化合物使器官成像和检测来自放射性化合物的发射的这一方法也构成本发明的一部分。

在又一个方面，本发明提供根据本发明的化合物在制备治疗上述任何细胞增殖性疾病或适应证的药物方面的用途。

当然，实现治疗效果所需要的根据本发明的化合物(本文也称为活性成分)的量，将随特定化合物、给药途径、接受者的年龄和状况，以及要治疗的具体病症或疾病而变化。适用的日剂量介于0.01mg/kg-300mg/kg体重，尤其是介于10mg/kg-100mg/kg体重之间。治疗方法也可包括按照剂量方案每天给予活性成分1-4次。

活性成分尽管可能被单独给予，但它优选作为药用组合物呈现。因此，本发明进一步提供包含与药学上可接受的载体或稀释剂在一起的根据本发明的化合物的药用组合物。就与组合物的其它成分的相容性而言，载体或稀释剂必须是“可接受的”，并对其接受者无害。

可通过制药领域熟知的任何方法，例如，采用诸如描述于Gennaro等Remington制药科学(18^th版，Mack Publishing Company，1990，尤其参见第8部分：药物制剂及其制备)的那些方法，制备本发明的药用组合物。作为活性成分的呈碱形式或加成盐形式的治疗有效量的特定化合物与药学上可接受的载体密切混合而合并，载体可根据给药所希望的制剂形式采用很多种形式。希望这些药用组合物呈单一剂型，优选适于全身给药，例如口服、经皮或胃肠外给药；或，例如经吸入剂、鼻喷雾剂、眼滴剂或经霜剂、凝胶剂、洗发剂等的局部给药的单一剂型。例如，在制备呈口服剂型的组合物中，例如，在口服液体制剂例如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂的情况下，可采用任何常用的药物介质，例如，水、二醇类、油、醇等：或在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，可采用固体载体，例如淀粉、糖、白陶土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于易于给药，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单位形式，其中，明显采用固体药用载体。例如，对于胃肠外给药的组合物，载体通常包含至少大量无菌水，以帮助溶解，尽管也可包含其它成分。例如，可制备注射溶液剂，其中载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可制备注射混悬剂，其中可采用适当的液体载体、助悬剂等。在适于经皮给药的组合物中，载体任选包含任选与较小比例的具有任何性质的适用添加剂合并的渗透促进剂和/或适用的湿润剂，这种添加剂不会对皮肤产生任何显著的有害作用。所述添加剂可促进对皮肤的给药和/或可有助于制备所需的组合物。可以各种方式，例如，作为透皮贴剂，作为临时涂抹剂(spot-on)或作为软膏剂，给予这些组合物。

将上述药用组合物配制成给药方便和剂量均匀的剂量单位形式是特别有利的。用于本说明书和权利要求书的剂量单位形式指适用作单一剂量的物理上不连续的单位，各单位含有与所需药物载体组合的经计算的预定量活性成分，以产生所需治疗效果。这类剂量单位形式的实例有片剂(包括划痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、散剂包、糯米纸囊剂、注射溶液剂或混悬剂、茶匙剂(teaspoonfuls)、汤匙剂(tablespoonfuls)等，及其可分离的复合基(multiples)。

实验部分

下文中，术语

‘THF’指四氢呋喃，‘DMF’指N，N-二甲基甲酰胺，‘EtOAc’指乙酸乙酯，‘MgSO₄’指硫酸镁，‘NaBH(OAc)₃’指三乙酰氧基硼氢化钠，‘CH₂Cl₂’指二氯甲烷，‘Na₂SO₄’指硫酸钠，‘CH₃OH’指甲醇，‘DMA’指二甲基乙酰胺，‘NaBH₄’指四氢硼酸钠(1-)，‘NaHCO₃’指碳酸氢钠盐，‘DIAD’指双(1-甲基乙基)酯二氮烯二羧酸，‘Et₃N’指三乙胺，‘DIPEA’指N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，‘K₂CO₃’指碳酸钾，‘DIPE’指二异丙基醚，‘EtOH’指乙醇，‘HBTU’指1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑六氟磷酸盐(1-)3-氧化物，‘HCTU”指1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-5-氯-1H-苯并苯并三唑六氟磷酸盐(1-)3-氧化物，‘Cs₂CO₃’指碳酸铯，‘Et₂O’指乙醚，‘CHCl₃’指氯仿，‘AlCl₃’指氯化铝，‘NaOCH₃’指甲醇钠盐，‘NaH₃PO₄’指磷酸氢钠盐，‘HCl’指一盐酸盐。

A.本发明化合物及其中间体的制备

实施例A1

a)化合物A1的制备

-78℃，N₂气流下，将甲基锂(0.0389mol)逐滴加至氨基甲酸(5-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-1，1-二甲基乙基酯(0.0389mol)的THF(150ml)溶液中。搅拌混合物15分钟。逐滴加入丁基锂(0.0778mol)。搅拌混合物30分钟。-78℃下，加入DMF(0.389mol)的THF(50ml)溶液。搅拌混合物1小时，-78℃下倾在冰上，并用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发溶剂，生成16g化合物A1。

b)化合物A2的制备

将化合物A1(37.7mmol)和5-氨基-1-戊醇(75.6mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(160ml)，并于室温下搅拌45分钟。冷却混合物至0℃，并在5分钟内加入乙酸(4.35ml)。分批加入NaBH(OAc)₃(75.5mmol)，0℃下继续搅拌30分钟。室温下搅拌混合物17小时，倾入饱和NaHCO₃水溶液，用CH₂Cl₂萃取两次。合并的有机层经干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发溶剂，生成15g(浅色油)化合物A2，无须纯化用于下一步骤。

c)化合物A3的制备

冷却粗化合物A2(2.26mmol)的无水CH₂Cl₂(10ml)溶液至0℃。分批加入1-[[(苯基甲氧基)羰基]氧基]-2，5-吡咯烷二酮(2.49mmol)。0℃下，搅拌混合物30分钟，再于室温下搅拌1小时。将反应混合物分配于CH₂Cl₂和水之间。分离的有机层经干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发溶剂。残余物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：EtOAc/己烷1:1-2:1)。收集产物流分，和蒸发溶剂，生成0.900g(81.8％，无色泡沫)的化合物A3。

分析HPLC：方法2(参见‘化合物鉴别’部分，方法2)，Rt＝4.68(89％).APCI-MS：487([M+H]⁺)，387([M+H-Boc]⁺)，150(100)

d)化合物A4的制备

0℃下，用HCl溶液(4M，二氧杂环己烷中)(37ml)处理化合物A3(3.90mmol)的CH₂Cl₂(7.5ml)溶液。加热混合物至室温，搅拌约2小时，再倾至冰和水的混合物中。用EtOAc萃取该混合物。有机相经分离，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，生成1.68g化合物A4，无须任何纯化用于下一步骤。

e)化合物A5的制备

用4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇(quinazolinol)乙酸酯(酯)(26.2mmol)处理粗化合物A4(26.2mmol)的乙腈(130ml)溶液。经1.5小时加热混合物至85℃。冷却混合物至室温。蒸发溶剂，残余物经真空干燥(18g绿色油和泡沫)再经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH100:0-95:5)。收集产物流分，蒸发溶剂，生成14.0g(89％)化合物A5。

分析HPLC：方法2，Rt＝3.71(98％).APCI-MS：603(100，[M+H]⁺)

f)化合物A6的制备

用甲烷磺酰基氯(0.83mmol)处理化合物A5(0.166mmol)的无水DMA(1ml)溶液，于90-95℃加热3小时。将残余物分配于EtOAc和饱和NaHCO₃溶液之间。分离有机层，先后经水、饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发溶剂。残余物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：EtOAc)。收集产物流分，蒸发溶剂，生成0.041g(40％，无色泡沫)化合物A6。

APCI-MS：62l(100，[M+H]⁺)(根据来自‘化合物鉴别’部分的通用流程C中所述的MS方法测定)

g)化合物A7的制备

用浓HCl水溶液(0.21ml)处理粗化合物A6(0.83mmol)的CH₃OH(5ml)溶液，经6小时加热反应混合物至60℃。蒸发溶剂。将残余物分配于EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液之间。分离有机层，用水和饱和NaCl水溶液洗涤，再干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发溶剂，生成0.440g(94％)化合物A7。

h)化合物A8的制备

65℃下，6小时内，将化合物A7(0.35mmol)的DMA(10ml)溶液加至DMA(4ml)中的Cs₂CO₃(0.00107mmol)混合物中。将反应混合物分配于EtOAc和冰/水之间。分离有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发溶剂。残余物经硅胶快速柱层析法纯化(SI-60(230-400 MESH；洗脱液:己烷/EtOAc 100:0-0:100，然后CH₂Cl₂/CH₃OH 100:0-96:4))。收集产物流分，蒸发溶剂，生成0.167g化合物A8。

分析HPLC：方法11，Rt＝3.66(98％).APCI-MS：543(100，[M+H]⁺).

i)化合物A9和化合物A10的制备

化合物A9 化合物A10

80℃下，搅拌化合物A8(0.21mmol)和48％HBr水溶液(2ml)的混合物15分钟。在加入2-丙醇(1ml)后，于80℃下继续搅拌20分钟。蒸发溶剂。将残余物分配于EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液之间。分离有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发溶剂。残余物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH100:0-95:5)。收集产物流分，蒸发溶剂，生成0.042g(48％，浅色粉末)化合物A9。

分析HPLC：方法1，Rt＝2.94(97％).APCI-MS：409(100，[M+H]⁺).

用48％ HBr水溶液(0.2ml)处理2-丙醇(2ml)中的化合物A9(0.05mmol)悬液，并蒸发。使残余物从2-丙醇中共蒸发两次。再悬浮于2-丙醇/Et₂O 1:1中，过滤，真空干燥，生成作为氢溴酸盐(.2HBr)的0.027g(42％全部；浅色粉末)化合物A10。

分析HPLC：方法2，Rt＝2.70(99％).APCI-MS：409(100，[M+H]⁺).

j)化合物A11的制备

用CH₃OH(4ml)和THF(2ml)处理化合物A9(0.50mmol)、甲醛(0.030g，1.0mmol)和NaOCH₃(0.135g，2.5mmol)的混合物。室温下，搅拌溶液24小时。加入NaBH₄(0.038g，1.0mmol)，继续搅拌5小时。将混合物分配于CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃水溶液之间。分离有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发溶剂，生成0.215g(数量得率)化合物A11。

M.P.>230℃，dec.分析HPLC：方法1，Rt＝3.04(95％).APCI-MS：423(100，[M+H]⁺).¹H-NMR(DMSO-d6)：9.44(s，NH)，8.42(s，1H)，7.22(s，1H)，7.14(s，1H)，6.77(s，2H)，6.03(s，2H)，4.42(br.t，OCH2)，3.93(s，OCH3)，3.41(br.s，2H)，ca.2.5(2H)，1.97(s，NCH3)，1.77(br.m，4H)，1.48(br.m，2H).

k)化合物A12的制备

在微波装置中加热DMF(5ml)中的化合物A11(0.62mmol)、氯化锂(6.16mmol)、硫化钠(Na₂S)一水合物(6.16mmol)的混合物2.5小时至150℃。将反应混合物分配于CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃水溶液和水之间。分离的有机层经干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发溶剂。残余物经硅胶快速柱层析法纯化(CH₂Cl₂/CH₃OH 100:0-92:8)。收集产物流分，蒸发溶剂。将残余物(0.116g黄色粉末)悬浮于Et₂O，声处理(例如，在超声浴中)10分钟，过滤，和真空干燥。得到黄色粉末(0.090g)，经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 100:0-92:8)。收集产物流分，蒸发溶剂，生成0.074g(29.4％，黄色固体)化合物A12。

M.P.>230℃，dec.分析HPLC：方法1，Rt＝1.22(99％).APCI-MS：409(100，[M+H]⁺).¹H-NMR(DMSO-d6)：10.30(br.s，OH)，9.39(s，NH)，8.35(s，1H)，7.11(s，1H)，7.08(s，1H)，6.76(s，2H)，6.02(s，2H)，4.42(br.t，OCH2)，3.41(br.s，2H)，ca.2.5(2H)，1.97(s，NCH3)，1.79(br.m，4H)，1.49(br.m，2H).

l)化合物A13的制备

干燥(真空)化合物A12(0.16mmol)和三苯膦(0.24mmol)的混合物，并用THF(2ml)处理。加入(2R)-环氧乙烷甲醇(0.17mmol)。缓慢加入二氮烯二羧酸二(1-甲基乙基)酯(0.17mmol)的THF(1.3ml)溶液。室温下搅拌混合物1 1/2小时，再加入额外的三苯膦(0.24mmol)、(2R)-环氧乙烷甲醇(0.00017mol)和二氮烯二羧酸二(1-甲基乙基)酯(0.17mol)。继续搅拌1 1/2小时并蒸发溶剂。残余物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH从100:0-95:5)。收集产物流分，蒸发溶剂，生成0.094g化合物A13(S-构型)。

实施例A2

a)化合物A14的制备

向溶解于1，2-二氯乙烷(160ml)的化合物A1(37.7mmol)中加入2-(甲基氨基)乙醇(75.4mmol)和乙酸(17.5mmol)。室温下，搅拌溶液1小时，再冷却至0℃。分批加入NaBH(OAc)₃(75.5mmol)，加热反应混合物至室温，并继续搅拌18小时。将混合物分配于CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃水溶液之间。干燥(Na₂SO₄)有机层，真空浓缩溶剂。这样得到白色固体，经真空干燥，生成12.07g(99％)化合物A14。

分析HPLC：方法1，Rt＝3.00(100％).APCI-MS：325(100，[M+H]⁺).

b)化合物A15的制备

0℃下，将HCl溶液(4M二氧杂环己烷中)(7.5ml)加至化合物A14(1.54mmol)的无水CH₂Cl₂(5ml)溶液中。0℃下，搅拌混合物1小时，再于室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，用Et₂O(10ml)处理残余物，声处理10分钟，搅拌30分钟，过滤。固体经真空干燥，生成作为盐酸盐(.2HCl)的460mg(定量，白色粉末)化合物A15。

分析HPLC：方法1，Rt＝1.72(96％).APCI-MS：225([M+H]⁺)，150(100).

c)化合物A16的制备

在惰性气氛下，使化合物A15(21.9mmol)和4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(酯)(22.0mmol)悬浮于无水乙腈(170ml)中，并加热回流90分钟(60分钟后，出现透明、橙色溶液)。冷却溶液，并倾至CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃水溶液的混合物中。分离有机相，含水相经CH₂Cl₂萃取。有机相经洗涤(饱和NaCl水溶液)，干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩。粗产物自CH₂Cl₂中蒸发，并用Et₂O/己烷1:1(100ml)处理，声处理并搅拌，得到细固体，过滤并真空干燥，生成9.6g(99％)化合物A16。

分析HPLC：方法1，Rt＝2.76(92％).APCI-MS：441(100，[M+H]⁺).

d)化合物A17的制备

将32％ HCl水溶液(3ml)缓慢加至CH₃OH(30ml)中的化合物A16(4.54mmol)的悬液中。65℃下，搅拌所生成的棕色溶液2.5小时。将混合物分配于CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃水溶液之间。有机层经干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩溶剂，生成1.62g(89.5％，无色粉末)化合物A17。

分析HPLC：方法1，Rt＝2.56(95％).APCI-MS：399(100，[M+H]⁺).

e)化合物A18的制备

真空干燥化合物A17(4.84mmol)和K₂CO₃(9.69mmol)的混合物1小时，然后溶解于无水DMF(37ml)，室温下搅拌1小时。5分钟内逐滴加入1，3-二溴丙烷(9.69mmol)，继续搅拌混合物15小时。将混合物分配于EtOAc和半饱和NaHCO₃水溶液之间。干燥(Na₂SO₄)有机层，真空浓缩溶剂。将所得到的残余物分配于水和饱和NaCl水溶液之间。有机层经干燥(Na₂SO₄)，溶剂经真空浓缩，随后经硅胶Si-60的快速柱层析法纯化(230-400目)(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 97:3，然后，含0.5％饱和NH₃水溶液的CH₂Cl₂/CH₃OH 97:3至含0.5％饱和NH₃水溶液的CH₂Cl₂/CH₃OH 95:5)，生成1.12g(44.4％，黄色泡沫)化合物A18。

分析HPLC：方法2，Rt＝2.91(86％).APCI-MS：519/521(100，[M+H]⁺).

f)化合物A19的制备

真空干燥化合物A18(2.0mmol)、2-硝基苯磺酰胺(6.0mmol)和三苯膦(6.2mmol)的混合物15分钟，在惰性气氛下溶解于无水THF(20ml)。逐滴加入DIAD(6.0mmol)。室温下搅拌溶液2小时。形成沉淀。蒸发溶剂，残余物经硅胶快速柱层析法纯化(Si-60(230-400目)(洗脱液：EtOAc，CH₂Cl₂/CH₃OH 100:0-96:4))。收集产物流分，蒸发溶剂，生成1.02g(72.6％，黄色泡沫)化合物A19。

分析HPLC：方法2，Rt＝3.33(79％).APCI-MS：703/705(100，[M+H]⁺).

g)化合物A20的制备

真空干燥Cs₂CO₃(6.8mmol)和碘化四丁基铵(2.8mmol)的混合物15分钟，并在惰性气氛下用无水乙腈(105ml)处理。经10分钟逐滴加入化合物A19(1.4mmol)的乙腈(20ml)溶液。搅拌混合物15小时并浓缩。将浓缩液分配于EtOAc和水之间。有机层经干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩溶剂。粗产物经硅胶快速柱层析法纯化(Si-60(230-400目)(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 100:0-95:5))，得到被一些碘化四丁基铵污染的产物。将原料溶解于EtOAc，并用水洗涤两次，生成0.62g(72.7％，浅色粉末)化合物A20。

分析HPLC：方法2，Rt＝3.32(93％).APCI-MS：623(100，[M+H]⁺).

h)化合物A21和A22的制备

化合物A21 化合物A22

用无水DMF(35ml)处理Cs₂CO₃(2.7mmol)和化合物A20(0.9mmol)的混合物。加入苯硫酚(1.1mmol)，室温下搅拌混合物15小时。将浓缩液分配至EtOAc和水之间。分离有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩。经硅胶快速柱层析法纯化(Si-60(230-400目)(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 100:0-95:5))，生成365mg(91.7％)化合物A21。

分析HPLC：方法2，Rt＝2.67(99％).APCI-MS：438(100，[M+H]⁺).¹H-NMR(DMSO-d6)：10.52(br.s，NH)，8.43(s，1H)，8.17(s，1H)，7.18(s，1H)，6.75(d，J＝7.9，1H)，6.69(d，J＝7.8，1H)，5.96(s，2H)，4.45(br.t，OCH2)，3.92(s，OCH3)，3.58(br.s，2H)，2.69(br.s，2H)，2.52(br.s，2H)，2.39(br.s，2H)，2.25(s，NCH3)，1.80(br.m，3H).

将化合物A21样品(0.16mmol)溶解于经约0.2ml 32％HCl水溶液处理过的2-丙醇(3ml)，并蒸发溶剂。重复该处理两次。残余物再从2-丙醇(2ml)和Et₂O(2ml)共蒸发两次。然后使其悬浮于Et₂O，并过滤。固体经洗涤(Et₂O/己烷1:1)，干燥i.v，得到作为盐酸盐的75mg(86.2％)化合物A22(.3HCl)。

分析HPLC：方法2，Rt＝2.69(100％).APCI-MS：438(100，[M+H]⁺).

i)化合物A23的制备

化合物A21(0.571mmol)，氯化锂(5.71mmol)和硫化钠(Na₂S)一水合物(5.7mmol)的混合物经DMF(5ml)处理，并在微波装置中加热15分钟至150℃。将残余物分配于EtOAc、CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃水溶液之间。经分离的有机层经干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发溶剂。残余物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：100:0-90:10的CH₂Cl₂/CH₃OH，然后90:10的含1％浓NH₃水溶液的CH₂Cl₂/CH₃OH)。收集产物流分，蒸发溶剂，生成0.142g(58％，黄色固体)的化合物A23。

j)化合物A24和A25的制备

化合物A24 化合物A25

用Et₃N(1.58mmol)处理化合物A23(1.44mmol)的无水THF(17ml)溶液。生成沉淀。加入额外的无水THF(5ml)。0℃下，逐滴加入Boc-酐(1.58mmol)的无水THF(8ml)溶液。0℃下搅拌混合物30分钟，再于室温下搅拌1小时。加入额外的Boc-酐(63mg)，并继续搅拌1小时。将浓缩液分配至EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液之间。有机层经干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩溶剂。经硅胶快速柱层析法纯化(Si-60(230-400目)(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 100:0-95:5))，生成498mg(66％；黄色泡沫)化合物A24和144mg(16％；黄色粉末)化合物A25。

化合物A24：分析HPLC：方法2，Rt＝2.98(99％).APCI-MS：524(100，[M+H]⁺).

化合物A25：分析HPLC：方法2，Rt＝3.93(100％).APCI-MS：624(100，[M+H]⁺).

k)化合物A26的制备

真空干燥化合物A24(0.15mmol)和三苯膦(0.31mmol)的混合物30分钟。在惰性气氛下，加入无水THF(3ml)和3-溴-1-丙醇(0.24mmol)。逐滴加入DIAD(0.24mmol)的THF(1ml)溶液。室温下搅拌溶液2小时，蒸发溶剂，生成化合物A26。

l)化合物A27的制备

使化合物A26(0.124mmol)溶解于无水乙腈(4ml)。加入1-甲基哌嗪(4.47mmol)，环境温度下，彻夜搅拌反应混合物。混合物经饱和NaHCO₃水溶液处理两次，再经CHCl₃萃取两次。有机层经饱和NaHCO₃水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发溶剂。残余物经硅胶的柱层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH由100/0-90/10至CH₂Cl₂/(CH₃OH/1％NH₃)90/10)。收集产物流分，蒸发溶剂，生成0.075g(黄色泡沫；经两个步骤得率为91.5％)化合物A27。

实施例A3

a)化合物A28的制备

合并化合物A24(0.115mmol)和三苯膦(0.241mmol)，并用真空泵干燥30分钟。先后加入无水THF(2ml)、2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(0.183mmol)。逐滴加入DIAD(0.183mmol)的无水THF(1ml)溶液。室温下，搅拌所生成的反应溶液2小时。蒸发溶剂。残余物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH从100/0至96/4)，生成0.062g(86％，米色泡沫)化合物A28。

实施例A4

a)化合物A29的制备

将化合物A26(0.124mmol)，2-(甲基氨基)乙醇(4.47mmol)和无水乙腈(4ml)引入密封管中。加热反应混合物至60℃，再于60℃下彻夜搅拌。冷却反应混合物，然后溶解于CHCl₃，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤两次。干燥(Na₂SO₄)分离的有机层，过滤和蒸发溶剂。残余物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH从100/0-90/10至CH₂Cl₂/(CH₃OH/1％NH₃)90/10)，生成0.069g化合物A29。

实施例A5

a)化合物A30的制备

向THF(240ml)中的N-甲基-L-丙胺酸甲基酯(45.2mmol)悬液分批加入DIPEA(90.5mmol)、化合物A1(30.1mmol)和NaBH(OAc)₃(60.3mmol)。室温下彻夜搅拌反应混合物，用饱和NaHCO₃水溶液稀释，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶层析法纯化(洗脱液:己烷/EtOAc 2:1)，生成9.5g(86％)呈白色固体的化合物A30(S-构型)。

分析HPLC：方法1，Rt＝3.47(100％).APCI-MS：367(100，[M+H]⁺).

b)化合物A31的制备

0℃下，向化合物A30(8.22mmol)的无水CH₂Cl₂(30ml)溶液加入HCl溶液(4M二氧杂环己烷中)(48ml)。1.5小时后，减压浓缩反应混合物。使残余物溶解于Et₂O，过滤，经Et₂O洗涤。再收集固体，真空干燥，生成3.62g(定量的，含二氧杂环己烷)呈氢氯化物盐(.2HCl)的化合物A31(S-构型，浅色粉末)。

分析HPLC：方法1，Rt＝3.02(98％).

c)化合物A32的制备

真空干燥化合物A31(1.36mmol)和6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(1.36mmol)15分钟。加入乙腈(15ml)。回流加热反应混合物40分钟，再冷却至室温，经饱和NaHCO₃水溶液稀释，经EtOAc萃取。干燥(Na₂SO₄)合并的有机萃取物，过滤，减压浓缩和经硅胶层析法纯化(洗脱液：EtOAc)。收集产物流分，蒸发溶剂，生成0.498g(61％；白色泡沫；S-构型)化合物A32。

分析HPLC：方法1，Rt＝3.02(95％).APCI-MS：483(100，[M+H]⁺).

d)化合物A33的制备

向化合物A32(11.0mmol)的CH₃OH(55ml)溶液中加入32％HCl溶液(10.4ml)。于50℃搅拌反应混合物3小时，再减压浓缩。用饱和NaHCO₃水溶液吸收残余物，并经EtOAc萃取。合并的有机萃取物经水、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，减压浓缩，生成5.04g(定量产率；S-构型)呈浅色泡沫的化合物A33，无需进一步纯化使用。

分析HPLC：方法1，Rt＝2.79(99％).APCI-MS：441(100，[M+H]⁺).

e)化合物A34的制备

向化合物A33(10.4mmol)的无水DMF(95ml)溶液中加入无水K₂CO₃(15.5mmol)。室温下搅拌反应混合物15分钟。再加入(3-溴代丙基)氨基甲酸叔丁酯(11.4mmol)。再于50℃搅拌反应混合物。6小时后，加入额外的(3-溴代丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g，2.10mmol)。5小时后，过滤混合物。残余物经EtOAc漂洗。滤液经水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 100:0-95:5)，生成4.549g(80％；S-构型)呈无色泡沫的化合物A34。

分析HPLC：方法1，Rt＝3.41(100％).APCI-MS：599(100，[M+H]⁺).

f)化合物A35的制备

0℃下，向化合物A34(300mg，0.50mmol)的无水CH₂Cl₂(10ml)溶液加入三氟乙酸(10ml，0.13mol)。1小时，减压浓缩反应混合物。通过与CH₂Cl₂共蒸发除去残余的三氟乙酸。使残余物溶解于水，加入饱和NaHCO₃水溶液使碱性至pH8-9，先后经EtOAc、CH₂Cl₂萃取数次。合并的有机萃取物经干燥(Na₂SO₄)，过滤，减压浓缩，生成0.293g(定量产量；S-构型；无需纯化，用于下一反应步骤)化合物A35。

分析HPLC：方法1，Rt＝2.69(97％).APCI-MS：498(100，[M+H]⁺).

g)化合物A36的制备

使作为三氟乙酸盐的化合物A35(1.67mmol)溶解于CH₃OH(15ml)和水(1.5ml)的的混合物中。冷却溶液至0℃。加入氢氧化锂水溶液(1.0M)(17mmol)，边搅拌边加热混合物至室温。搅拌反应混合物26小时，再浓缩至其最初体积的一半，加入几滴NaH₃PO₄直到pH＝8。分离各层。含水相经CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5(16 x 100ml)萃取。合并的有机层经干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发溶剂，生成0.950g(定量产率；S-构型；无需纯化，用于下一反应步骤)化合物A36。

分析HPLC：方法1，Rt＝2.64(100％).APCI-MS：484(100，[M+H]⁺).

h)化合物A37和A38的制备

化合物A37 化合物A38

经5.5小时时间，经注射泵向粗化合物A36(0.21mmol)的无水DMF(20ml)溶液加入HBTU(0.62mmol)和DIPEA(1.05mmol)的无水DMF(20ml)溶液。再进一步搅拌反应混合物10小时，减压浓缩。使残余物溶解于CH₃OH，并过滤。滤液经减压浓缩和经硅胶层析法纯化(CHCl₃/CH₃OH 100:0-99:1)，生成47mg(49％；S-构型)化合物A37。

分析HPLC：方法1，Rt＝2.90(100％).APCI-MS：466(100，[M+H]⁺).¹H-NMR(CDCl3)：d8.58(s，1H)，7.17(s，1H)，7.14(br.s，1H)，6.78(br.s，1H)，6.69(d，J＝7.8，1H)，6.61(d，J＝7.8，1H)，5.97(d，J＝3.3，2H)，4.33(br.s，2H)，3.94(s，OCH3)，3.67(br.s，2H)，3.47(br.s，3H)，2.18(s，NCH3)，2.09(m，2H)，1.25(d，J＝6.6，3H).

通过用2-丙醇(8ml)和浓HCl水溶液(0.1ml)处理，使化合物A37转化为HCl盐，生成36mg为盐酸盐(.2HCl)的化合物A38(S-构型)。

分析HPLC：方法1，Rt＝2.87(100％).APCI-MS：466(100，[M+H]⁺).

i)化合物A39和A40的制备

化合物A39 化合物A40

将硫化钠(Na₂S)一水合物(2.68mmol)、化合物A37(0.27mmol)、氯化锂(2.67mmol)和无水DMF(2.2ml)引入小瓶。再密封小瓶，放入微波装置中，150℃下搅拌15分钟。冷却至室温后，用饱和NaHCO₃水溶液稀释反应混合物，并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物经干燥(Na₂SO₄)，过滤，减压浓缩和经硅胶层析法纯化(洗脱液：CHCl₃/己烷/CH₃OH 5:5:0-5:5:1)，生成40mg(33％，S-构型)化合物A39。

用2-丙醇和浓HCl水溶液(0.1ml)处理，使化合物A39(35mg)转化为HCl盐，生成33mg(S-构型)作为盐酸盐(.2HCl)的化合物A40。

分析HPLC：方法1，Rt＝2.78(100％).APCI-MS：452(100，[M+H]⁺).

j)化合物A41的制备

真空干燥化合物A39(0.22mmol)和三苯膦(0.46mmol)的混合物30分钟，并溶解于无水THF(2ml)。加入3-溴-1-丙醇(31ml，0.35mmol)。缓慢加入DIPEA(0.35mmol)的THF(2ml)溶液。室温下搅拌混合物2小时，蒸发溶剂。残余物经硅胶过滤(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH100:0-93:7)。收集产物流分，蒸发溶剂，生成作为不纯化合物的化合物A41(S-构型)，无须任何进一步纯化而使用。

k)化合物A42的制备

向无水、干燥的乙腈(7ml)中的粗化合物A41(0.22mmol)悬液加入吗啉(7.29mmol)。室温搅拌反应混合物89小时，再用饱和NaHCO₃水溶液稀释，和用EtOAc萃取。合并的有机萃取物经干燥(Na₂SO₄)，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶层析法纯化(CH₂Cl₂/CH₃OH 10:0-9:1)。收集产物流分，蒸发溶剂，生成0.115g(90％经两个步骤；S-构型；浅白色泡沫)化合物A42。

分析HPLC：方法1，Rt＝2.60(96％).APCI-MS：579(100，[M+H]⁺).

实施例A6

a)化合物A43的制备

合并化合物A39(0.177mmol)和三苯膦(0.372mmol)，再用真空泵干燥。在惰性气氛下，加入无水THF(2ml)。搅拌悬液。加入2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(0.283mmol)。逐滴加入DIPEA(0.283mmol)的无水THF(1ml)溶液。室温下搅拌所生成的反应溶液2.5小时。蒸发溶剂，再真空干燥1小时。经硅胶快速柱层析法纯化残余物(0.300g)(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH从100:0，经过99:1、98:2、97:3至95:5)。收集产物流分，蒸发溶剂，生成0.074g(76％；S-构型)化合物A43。

实施例A7

a)化合物A44的制备

向无水、干燥的CH₂Cl₂(5ml)中的无水AlCl₃(9.45mmol)的悬液分批加入5-溴-4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(3.62mmol)。使反应混合物冷却至0℃，逐滴加入吡啶(15.9mmol)。再加热反应混合物至室温，彻夜搅拌，倾入水(50ml)和浓HCl水溶液(3.9ml)的混合物中，55℃下搅拌1小时，再次冷却至0℃沉淀经过滤，经水洗涤，收集，真空干燥，生成0.755g(79％，as a黄色粉末)化合物A44。

分析HPLC：方法2，Rt＝3.56(98％).¹H-NMR(DMSO-d6)：约10.0(很宽的s，OH)，9.68(s，CHO)，7.80(s，1H).

b)化合物A45的制备

向化合物A44的无水DMF(10ml)溶液加入二碘甲烷(3.81mmol)。分批加入氢化钠(矿物油中55％，4.0mmol)。加热反应混合物至80℃，彻夜搅拌。冷却至室温后，用1M HCl水溶液稀释反应混合物，用EtOAc萃取。合并的有机萃取物经干燥(Na₂SO₄)，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶层析法纯化(洗脱液：EtOAc/己烷0:100-30:70)。收集产物流分，蒸发溶剂，生成0.097g(19％，呈橙色粉末)化合物A45。

分析HPLC：方法10，Rt＝3.35(90％).APCI-MS 273/275(100，[M+H]⁺).¹H-NMR(DMSO-d6)：9.98(s，CHO)，7.79(s，1H)，6.54(s，2H).

c)化合物A46的制备

将5-氨基-1-戊醇(2.81mmol)加至化合物A45(1.36mmol)的1，2-二氯乙烷(14.4ml)溶液中。搅拌混合物15分钟，并冷却至0℃。一次性加入冰乙酸(2.8mmol)，分批加入NaBH(OAc)₃(2.73mmol)。室温下搅拌混合物6小时。将残余物分配于CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃水溶液之间。分离有机层，经饱和NaHCO₃水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，减压蒸发溶剂，生成0.490g(定量产率；无需进一步纯化，用于下一反应步骤)化合物A46。

d)化合物A47的制备

0℃下，向粗胺化合物A46(1.36mmol)的无水CH₂Cl₂(19ml)溶液分批加入1-[[(苯基甲氧基)羰基]氧基]-2，5-吡咯烷二酮(1.88mmol)。加热反应混合物至室温，搅拌4小时，经CH₂Cl₂稀释，经水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤和减压浓缩。粗产物经硅胶层析法纯化(洗脱液：EtOAc/己烷1:1，然后6:4)。收集产物流分，蒸发溶剂，生成0.500g(74％)化合物A47。

分析HPLC：方法10，Rt＝4.49(96％).APCI-MS 495/497(100，[M+H]⁺)

e)化合物A48的制备

在噻吩(4％ DIPE中，0.050ml)、氧化钒(V)(5.7mg)和Pt/C(5％)(50mg)溶液的存在下，氢化化合物A47(0.1mmol)的THF(1.4ml，含0.1mol当量Et₃N)溶液2小时。然后经硅藻土过滤反应混合物。滤器残余物经CH₂Cl₂漂洗。减压浓缩滤液，生成0.045g(97％，直接采用无需任何进一步纯化)化合物A48。

APCI-MS 465/467(100，[M+H]⁺)(根据来自‘化合物鉴别’部分的通用流程C中所述的MS方法测定)

f)化合物A49的制备

向化合物A48(1.05mmol)的2-丙醇(10.7ml)溶液加入4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(酯)(1.26mmol)。回流加热反应混合物。在3和4小时后，加入额外的4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(酯)(53mg和80mg，分别)。5小时后，冷却混合物至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 100:0-98:2)。收集产物流分，蒸发溶剂，生成0.492g(69％)化合物A49。

分析HPLC：方法10，Rt＝3.56(92％).APCI-MS 681/683(100，[M+H]⁺).

g)化合物A50的制备

向化合物A49(0.44mmol)的无水DMA(4ml)溶液加入甲烷磺酰氯(2.46mmol)。将反应混合物放入95℃预热油浴中，并搅拌3.5小时。在冷却至环境温度后，用EtOAc稀释反应混合物，经饱和NaHCO₃水溶液、水、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，减压浓缩，生成0.319g(定量产率，直接用于下一步骤)化合物A50。

APCI-MS 699/701/703(100，[M+H]⁺)(根据来自‘化合物鉴别’部分的通用流程C中所述的MS方法测定)

h)化合物A51的制备

向粗化合物A50(0.44mmol)的CH₃OH(2ml)溶液加入32％HCl溶液(0.84mmol；0.083ml)。50℃下，搅拌反应混合物6.5小时，室温下彻夜搅拌。减压蒸发溶剂。残余物经饱和NaHCO₃水溶液吸收，并经EtOAc萃取。合并的有机萃取物经水和盐水洗涤，再经Na₂SO₄干燥，过滤，和减压浓缩，生成0.283g(98％得率，直接用于下一步骤)化合物A51.

分析HPLC：方法1，Rt＝4.48(93％).APCI-MS：657/659/661(100，[M+H]⁺).

i)化合物A52的制备

于65℃下，向无水DMA(10.6ml)中的Cs₂CO₃(2.57mmol)悬液缓慢加入(经3.25小时，采用注射泵)化合物A51(0.343mmol)的无水DMA(4.2ml)溶液。再于65℃下，进一步搅拌反应混合物12小时，冷却至室温，倾入冰-水的混合物中并经EtOAc萃取。合并的有机萃取物经水、盐水洗涤数次，干燥(Na₂SO₄)，过滤，和减压浓缩。粗产物经硅胶层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 100:0-97:3)。收集产物流分，蒸发溶剂，生成0.107g(50％，呈浅黄色粉末)化合物A52。

APCI-MS 621/623(100，[M+H]⁺)(根据来自‘化合物鉴别’部分的通用流程C中所述的MS方法测定)

实施例A8

a)化合物A53的制备

真空下干燥化合物A12(0.73mmol)和三苯膦(1.54mmol)的混合物10分钟，并用无水THF(14ml)处理。加入3-溴-1-丙醇(1.17mmol)。逐滴加入DIPEA(1.17mmol)的无水THF(6ml)溶液。室温下搅拌混合物2小时。加入额外的溴-1-丙醇(0.59mmol)、三苯膦(0.77mmol)和DIPEA(0.59mmol)。继续搅拌1.75小时。蒸发溶剂。残余物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 100:0-97:3)。收集产物流分，蒸发溶剂。使固体残余物悬浮于CH₂Cl₂/EtOAc中，并过滤。真空干燥固体，生成0.230g(59.2％)化合物A53。

APCI-MS：528/530(100，[M+H]⁺)(根据来自‘化合物鉴别’部分的通用流程C中所述的MS方法测定)。

实施例A9

a)化合物A54的制备

50℃下，在密封管中，彻夜搅拌乙腈(4ml)中的化合物A26(0.124mmol)、4-(甲基磺酰基)哌啶盐酸盐(0.298mmol)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.372mmol)混合物。加入更多的4-(甲基磺酰基)哌啶盐酸盐(0.298mmol)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.372mmol)，50℃下彻夜搅拌反应混合物。将该混合物分配至饱和NaHCO₃水溶液和CHCl₃(2x)之间。分离有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发溶剂。残余物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 100:0-95:5)。收集产物流分，蒸发溶剂，生成0.052g(71％，黄色泡沫)化合物A54。

实施例A10

a)化合物A55的制备

将大过量的2-(甲基氨基)乙醇(8.575mmol)加至无水乙腈(8ml)中的化合物A53(0.245mmol)的混合物中。室温下彻夜搅拌反应混合物。再加热混合物至75℃，再次彻夜搅拌之。用CHCl₃萃取混合物。分离的有机层经饱和NaHCO₃溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发溶剂。残余物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂，CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃)。收集产物流分，蒸发溶剂，生成0.120g(93.5％)化合物A55。

实施例A11

a)化合物A56的制备

干燥i.v.化合物A12(100mg，0.25mmol)和三苯膦(135mg，0.52mmol)的混合物10分钟，再用无水THF(5ml)处理。加入氨基甲酸(3-羟基丙基)-1，1-二甲基乙基酯(69mg，0.39mmol)。缓慢加入DIAD(0.076ml，0.39mmol)的无水THF(2ml)溶液。室温下搅拌混合物16小时。蒸发溶剂，残余物经干燥i.v.，并经制备型高效液相层析法纯化(洗脱液:己烷/EtOAc/CH₃OH梯度)。收集产物流分，蒸发溶剂，生成0.105g(76％)化合物A56。

M.P.：210-213℃.分析HPLC：方法2，Rt＝3.40(97％).APCI-MS：566(100[M+H]⁺).

b)化合物A57的制备

用TFA(3ml)处理无水CH₂Cl₂(3ml)中的化合物A56(90mg，0.16mmol)悬液，并于室温下搅拌3小时。将残余物分配于CHCl₃和饱和含水NaHCO₃之间。分离有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发溶剂，生成0.074g(定量的)化合物A57。M.P.：dec>190℃.分析HPLC：方法1，Rt＝2.77(98％).APCI-MS：466(100[M+H]⁺).

c)化合物A58的制备

将DIPEA(0.000560mo1)加至无水DMF(1ml)中的化合物A57(0.000140mol)、3-(甲基磺酰基)丙酸(0.154mmol)、6-氯-1-羟基-1H-苯并三唑(0.168mmol)和HCTU(0.168mmol)的悬液中。彻夜搅拌反应混合物，再用乙酸乙酯萃取。分离的有机层经NaHCO₃溶液(半饱和)、H₂O和盐水洗涤。有机层再经干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发溶剂。残余物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH)，生成0.051g(61％)化合物A58。

实施例A12

a)化合物A59的制备

室温下，搅拌甲苯(870ml)中的化合物A44(0.08350mol)和

树脂(21.3g)混合物。加入1，2-乙二醇(0.83495mol)，搅拌反应混合物，并在氩气氛围下彻夜回流。过滤反应混合物。用甲醇洗涤残余物。蒸发滤液。用EtOAc萃取棕色油状残余物。干燥分离的有机层，用水洗涤(2x)，用盐水洗涤一次，再干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发溶剂，生成25.9g化合物A59。

b)化合物A60的制备

向儿茶酚化合物A59(25.9g，84.6mmol)和氧化铜(II)(2.42g，30.5mmol)的无水DMF(660ml)溶液加入二碘甲烷(34ml，0.43mol)。分批加入氢化钠(60％，矿物油中，8.5g，0.19mol)。再于80℃下搅拌反应混合物13小时，冷却至环境温度，倾入水，并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物经盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，减压浓缩，经硅胶层析法纯化(EtOAc/己烷0:100-40:60)，得到13.1g(49％经两个步骤)呈黄色粉末的化合物A60。

C₁₀H₈BrNO₆(318.1).¹H-NMR(DMSO-d6)：7.27(s，1H)，6.38(s，2H)，6.21(s，1H)，3.92(m，4H).

c)化合物A61的制备

于90℃下搅拌无水DMF(50ml)中的化合物A60(9.43mmol)、6-甲基-3-吡啶酚(18.86mmol)、铜粉(9.43mmol)和Cs₂CO₃(14.13mmol)混合物5小时。停止加热，用EtOAc萃取混合物。分离的有机层经半饱和NaCl水溶液洗涤，用盐水洗涤一次，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发溶剂。残余物(棕色油)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液:己烷/EtOAc7/3-1/1)。收集产物流分，蒸发溶剂，生成1.78g(27％)化合物A61。

d)化合物A62的制备

搅拌CH₂Cl₂(90ml)和H₂O(30ml)中的化合物A61(6.7mmol)混合物。加入TFA(30ml)。40℃下，搅拌反应混合物过周末。蒸发溶剂。将含水浓缩液分配于EtOAc(500ml)和10％ K₂CO₃水溶液(400ml)之间。剧烈搅拌两相混合物。分批加入K₂CO₃粉末直到呈碱性。分离有机层，经10％ K₂CO₃水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发溶剂，再与Et₂O共蒸发，生成1.92g(94.5％)化合物A62。

e)化合物A63的制备

使化合物A62(7.18mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(87ml)。加入5-氨基-1-戊醇(14.36mmol)，室温下，搅拌混合物15分钟。再冷却混合物至0℃，加入乙酸(14.36mmol)。分批加入NaBH(OAc)₃(14.36mmol)，0℃下搅拌所生成的反应混合物15分钟。加热混合物至室温，彻夜继续搅拌。将反应混合物分配于(2x)CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃水溶液之间。分离有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发溶剂，生成2.85g(黄色油；无需纯化，用于下一反应步骤)化合物A63。

f)化合物A64的制备

使化合物A63(7.18mmol)溶解于无水CH₂Cl₂(87ml)。使溶液在冰浴中冷却。分批加入1-[[(苯基甲氧基)羰基]氧基]-2，5-吡咯烷二酮(7.90mmol)。于0℃搅拌反应混合物30分钟，再于室温下搅拌3小时。用CH₂Cl₂萃取反应混合物两次，经水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发溶剂，生成残余物，再经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：己烷/EtOAc70/30-100/0)。收集产物流分，蒸发溶剂，生成4.85g化合物A64。

g)化合物A65的制备

用Pt/C(5％)(0.3g)作为催化剂，氢化化合物A64(3.820mmol)的CH₃OH(80ml)溶液4小时。吸收H₂(3当量)后，经Na₂SO₄和硅藻土滤去催化剂，蒸发滤液，生成1.97g(棕色油，无需进一步纯化，用于下一反应步骤)化合物A65。

h)化合物A66的制备

使化合物A65(2.818mmol)溶解于DMA(26ml)。加入甲烷磺酰氯(15.78mmol)。95℃下，搅拌反应混合物4小时。震摇与EtOAc(700ml)和饱和NaHCO₃水溶液(150ml)混合物在一起的反应混合物。分离有机层，并经额外的150ml饱和NaHCO₃水溶液(150ml)洗涤。经分离的有机层经水(5 x 100ml)洗涤，经盐水(100ml)洗涤一次，再干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发溶剂，生成2.01g(无需进一步纯化，用于下一反应步骤)化合物A66。

i)化合物A67的制备

使化合物A66(2.8mmol)溶解于CH₃OH(16ml)，再加入32％ HCl溶液(0.66ml)。加热反应混合物至50℃，彻夜搅拌。蒸发溶剂，残余物经EtOAc(3x)萃取，并经饱和NaHCO₃水溶液洗涤。分离的有机层经H₂O和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发溶剂，生成1.9g(无需进一步纯化，用于下一反应步骤)化合物A67。

j)化合物A68的制备

使Cs₂CO₃(21.42mmol)悬浮于硫代二甲烷(85ml)中，在惰性气氛下加热悬液至60℃。用注射器经3.5小时时间，逐滴加入化合物A67(2.818mmol)的硫代二甲烷(40ml)溶液。60℃下，彻夜搅拌反应混合物。将反应混合物倾入冰-水(1L)中。用EtOAc(3 x 400ml)萃取该混合物。分离的有机层经水(4 x 200ml)、盐水(1 x 200ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发溶剂。残余物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 100/0-96/4)。收集产物流分，蒸发溶剂，生成1.09g(60％)化合物A68。

实施例B1

化合物B1的制备

用哌啶(1.6mmol)处理化合物A13(0.16mmol)的CH₂Cl₂(1ml)和2-丙醇(5ml)溶液。加热混合物18小时至70℃。蒸发溶剂。残余物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 100:0-95:5)。收集产物流分，蒸发溶剂。一份(0.06mmol)这种残余物经2-丙醇(3ml)/浓HCl水溶液(0.1ml)处理，滤出并干燥，生成0.038g(93％)呈盐酸盐的化合物B1(S-构型；.3HCl)。

分析HPLC：方法1，Rt＝2.80(98％).APCI-MS：550(100[M+H]⁺)

经类似于化合物B1的方法，制备以下化合物。

表F-1

实施例B2

化合物B2的制备

化合物A12(0.10mmol)和三苯膦(0.14mmol)的混合物经THF(2ml)和经2-甲氧基乙醇(0.68mmol)处理。缓慢加入二氮烯二羧酸二(1-甲基乙基)酯(0.11mmol)的THF(0.5ml)溶液。室温下，搅拌混合物超过3小时，再加入额外的三苯膦(19mg，0.07mmol)和二氮烯二羧酸二(1-甲基乙基)酯(0.06mmol)，并继续搅拌3小时。将残余物分配于水和CH₂Cl₂之间。分离的有机层经干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发溶剂。残余物(棕色油，154mg)经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：CH₃Cl/EtOH99:1-95:5)。收集产物流分，蒸发溶剂，生成0.027g(60.5％，浅色粉末)作为盐酸盐(.2HCl)的化合物B2。

分析HPLC：方法1，Rt＝1.52(98％).APCI-MS：467(100[M+H]⁺)

经类似于化合物B2的方法，制备以下化合物。

表F-2

实施例B3

化合物B3的制备

在N₂氛围下，搅拌化合物A27(0.104mmol)在Et₂O(q.s.)中的混合物，并在冰浴中冷却至0℃。加入HCl(4N，二氧杂环己烷中)(3ml)，搅拌冰浴中的混合物15分钟，再于室温下搅拌2小时。蒸发溶剂。加入Et₂O。室温下搅拌混合物30分钟。滤出沉淀，用Et₂O洗涤，干燥，生成0.073g(93.6％)作为盐酸盐(.5HCl)的化合物B3。

类似于化合物B3，制备以下化合物。

表F-3

实施例B4

化合物B4的制备

在N₂氛围下，搅拌化合物A28(0.089mmol)在Et₂O(q.s.)中的混合物，并在冰浴中冷却。加入HCl(4N，二氧杂环己烷中)(3ml)，0℃下搅拌混合物15分钟，再于室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂。加入Et₂O，室温下，搅拌混合物另外30分钟。滤出沉淀，用Et₂O洗涤，干燥，生成0.042g(73.7％)呈盐酸盐(.3HCl)的化合物B4。

实施例B5

化合物B5的制备

在N₂氛围下，搅拌化合物A29(0.000097mol)在Et₂O中的混合物(q.s.)，并在冰浴上冷却。加入HCl(4N二氧杂环己烷中)(3ml)，并在冰浴上搅拌混合物15分钟，再于室温下搅拌2小时。蒸发溶剂。加入Et₂O，室温下另外搅拌混合物30分钟。滤出沉淀，用Et₂O洗涤，干燥，生成0.072g(定量产率；无需进一步纯化，用于下一反应步骤)作为盐酸盐(.4HCl)的化合物B5。

经类似于化合物B5的方法，制备以下化合物。

表F-4

实施例B6

化合物B6的制备

向2-丙醇(3ml)中的化合物A42(0.16mmol)悬液加入32％HCl水溶液(0.1ml)。再于减压下浓缩混合物至干，再溶解于2-丙醇/32％HCl水溶液(3:0.1ml)的混合物，再浓缩。与2-丙醇(x 3)和Et₂O(x 1)共蒸发除去残余量的含水HCl。使残余物溶解于Et₂O，过滤，用Et₂O洗涤。再收集固体，并干燥，生成0.098g(91％，呈浅色粉末)作为盐酸盐(.3HCl；S-构型)的化合物B6。

M.P.：dec.>198℃.分析HPLC：方法l，Rt＝2.71(96％).APCI-MS：579(100，[M+H]⁺)

用类似于化合物B6的方法，制备表F-5中的HCl盐。用类似于化合物A42(化合物A42是化合物B6的游离碱)的方法，制备表F-5中游离碱。

表F-5

实施例B7

化合物B7的制备

向2-丙醇(3ml)中的化合物A43(0.126mmol)悬液加入32％浓HCl水溶液(20滴)。再于减压下浓缩混合物至干，再溶解于2-丙醇/32％HCl水溶液(3:0.1ml)的混合物，并再浓缩。与2-丙醇(x 3)和Et₂O(x1)共蒸发除去残余量的含水HCl。使残余物溶解于Et₂O，过滤，用Et₂O洗涤。再收集固体，并干燥，生成0.070g(89％，呈浅色粉末)作为盐酸盐(.2HCl；S-构型)的化合物B7。

用类似于化合物B7的方法，制备表F-6中的HCl盐。用类似于化合物A43(化合物A43是化合物B7的游离碱)的方法，制备表F-6中的游离碱。

表F-6

实施例B8

化合物B8的制备

将48％ HBr溶液(0.0142mol)加至化合物A52(0.171mmol)中，使化合物A52去苄基。80℃下搅拌反应混合物25分钟，然后使混合物冷却至室温，并蒸发溶剂。加入2-丙醇以共蒸发HBr。用EtOAc稀释残余物，再用饱和NaHCO₃水溶液(x 2)、盐水(x 1)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发溶剂。残余物(61mg)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 100/0、99/1、98/2、97/3和95/5)。收集最纯的产物流分，并蒸发溶剂。

随后，使残余物(0.028g)悬浮于2-丙醇(6ml)中，形成盐，用32％HCl水溶液(10滴)将其转化成盐酸盐(.2HCl)。减压蒸发溶剂。使所生成的粉末再悬浮于2-丙醇，再次用32％HCl溶液(10滴)处理。减压蒸发溶剂。在Et₂O下研磨残余物。蒸发溶剂。在Et₂O下研磨残余物，滤出，用Et₂O洗涤三次，滤出并干燥，生成作为盐酸盐(.2HCl)的0.0285g化合物B8。

经类似于化合物B8的方法，制备以下化合物。

表F-7

类似于化合物A52，制备化合物B50

但对于去苄基反应，经类似于化合物B8的方法，制备以下化合物。

实施例B9

化合物B9和B10的制备

化合物B9 化合物B10

使化合物A21(0.23mmol)和低聚甲醛(4.6mmol)的混合物溶解于CH₃OH(16ml)和乙酸(2651，0.46mmol)。在N₂下，加入Pt/C(5％)(94mg)，室温，正常压力下，氢化混合物15小时。经硅藻土垫和Na₂SO₄过滤混合物。洗涤(CH₃OH，然后CH₃OH/CH₂Cl₂ 1:1)残余物。浓缩滤液，对残余物继续后处理(使残余物分配于有机溶剂和含水溶液之间，如所述的那样：CH₂Cl₂，饱和NaHCO₃水溶液)。有机层经干燥(Na₂SO₄)，蒸发溶剂，生成悬浮于Et₂O/己烷1:1中的白色粉末(94mg)。滤出产物，洗涤(Et₂O/己烷1:1)，真空干燥，生成86mg(83％)化合物B9。

分析HPLC：方法2，Rt＝2.62(99％).APCI-MS：452(100，[M+H]⁺).¹H-NMR(DMSO-d6)：11.2(br.s，NH)，8.50(s，1H)，7.99(s，1H)，7.26(s，1H)，6.82(d，J＝7.9，1H)，6.74(d，J＝7.8，1H)，6.03(s，2H)，4.45(br.t，OCH2)，3.98(s，OCH3)，3.68(br.s，2H)，2.65(br.s，2H)，2.44(s，NCH3)，2.44-2.41(br.m，4H)，2.00(s，NCH3)，1.84(br.m，2H).

使化合物B9(0.16mmol)样品溶解于用0.2ml 32％HCl水溶液处理过的2-丙醇(3ml)，并蒸发。重复这种处理两次。再从2-丙醇(2ml)和Et₂O(2ml)中共蒸发残余物两次。使残余物悬浮于Et₂O，并过滤。洗涤(Et₂O)固体，真空干燥，生成85mg(79％)作为盐酸盐(.3HCl)的化合物B10。

分析HPLC：方法2，Rt＝2.61(100％).APCI-MS：452(100，[M+H]⁺)

实施例B10

化合物B11的制备

使化合物A23(0.142mmol)悬浮于2-丙醇(3ml)中。室温下，逐滴加入32％ HCl溶液(10滴)。真空蒸发溶剂。使残余物再悬浮于2-丙醇(3ml)中。加入32％HCl溶液(10滴)。蒸发溶剂。加入2-丙醇，共蒸发(2x)。加入Et₂O，共蒸发(2 x)。过滤浓缩物，用Et₂O洗涤滤器残余物，再干燥，生成0.068g(90.6％，黄色粉末)为盐酸盐(.3HCl)的化合物B11。

实施例B11

化合物B12的制备

使化合物A53(0.245mmol)悬浮于乙腈(10ml)中。加入1-甲基哌嗪(9.01mmol)，室温下搅拌反应混合物18小时。加入NaHCO₃水溶液。用CHCl₃(3 x)萃取该混合物。干燥(Na₂SO₄)合并的有机层，过滤，蒸发溶剂。残余物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH从100/0经95/5，经CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 94/5/1至90/9/1)。收集产物流分，蒸发溶剂。用Et₂O洗涤残余物，滤出并干燥。使该流分(0.080g)溶解于2-丙醇，与HCl/2-丙醇共蒸发成盐酸盐(.4HCl)。在用2-丙醇和Et₂O处理后，共蒸发，使残余物悬浮于Et₂O中，滤出，用Et₂O洗涤，再真空干燥，生成0.095g作为盐酸盐(.4HCl)的化合物B12。

经类似于化合物B12的方法，制备以下化合物。

表F-8

实施例B12

化合物B13的制备

将1-哌嗪乙醇(0.98mmol)加至化合物A53(0.15mmol)的无水乙腈(8ml)溶液中。室温下搅拌溶液15小时。加入额外的1-哌嗪乙醇(128mg，0.98mmol)和乙腈(4ml)，继续搅拌24小时。用CH₂Cl₂处理混合物，并过滤。蒸发滤液。将残余物分配于CHCl₃和饱和NaHCO₃水溶液之间。分离有机层，经饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发溶剂。残余物(0.350g)经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH/浓NH₃水溶液10:1:0.1)。收集产物流分，蒸发溶剂，生成0.070g(84.3％)化合物B13。

分析HPLC：方法1，Rt＝2.78(90％).APCI-MS：579([M+H]⁺)，153(100)。

经类似于化合物B13的方法，制备以下化合物。

表F-9

实施例B13

化合物B14的制备

搅拌Et₂O中的化合物A54(0.063mmol)混合物，并在冰浴上冷却。加入HCl溶液(4M的二氧杂环己烷溶液)(3ml)，将该反应混合物搅拌30分钟，同时维持温度于0℃。然后于室温下搅拌反应混合物2小时。蒸发溶剂。在Et₂O下研磨残留物，滤出，用Et₂O洗涤，然后干燥，得到0.066g(定量产率；无需进一步纯化，用于下一反应步骤)为盐酸盐(.4HCl)的化合物B14，

实施例B14

化合物B15的制备

在10ml圆底烧瓶中，用32％HCl溶液(10滴)处理化合物A55(0.187mmol)的2-丙醇(3ml)溶液。蒸发溶剂。使残余物溶解于2-丙醇(3ml)，再次经32％HCl溶液(10滴)处理。蒸发溶剂。使残余物溶解于2-丙醇(3ml)，蒸发溶剂。使残余物悬浮于Et₂O(3ml)中，经多孔玻璃滤器滤出，用Et₂O(3ml)洗，再干燥，生成0.107g(90％)呈盐酸盐(.3HCl)的化合物B15。

用类似于化合物B15的方法，制备表F-10中的HCl盐。用类似于化合物A55(化合物A55是化合物B15的游离碱)的方法，制备表F-10中的游离碱。

表F-10

实施例B15

化合物B16的制备

在10ml圆底烧瓶中，用32％HCl溶液(10滴)处理化合物A58(0.080mmol)的2-丙醇(3ml)溶液。蒸发溶剂。使残余物溶解于2-丙醇(3ml)，再次用32％HCl溶液(10滴)处理。蒸发溶剂。使残余物悬浮于Et₂O(3ml)中，经多孔玻璃滤器过滤，用Et₂O(3ml)洗涤，然后干燥，生成0.046g(85％)为盐酸盐(.2HCl)的化合物B16。

实施例R16

化合物B17的制备

用10％Pd/C(0.190g)作为催化剂，氢化CH₃OH(11.2ml)和CH₂Cl₂(1.6ml)中的化合物A68(0.32mmol)混合物。在摄取H₂(1当量)后，经Na₂SO₄和硅藻土填过滤催化剂，并在减压下蒸发滤液。残余物经硅胶短柱层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH从100/0，经99/1、98/2和97/3至95/5)。收集产物流分，蒸发溶剂。使残余物(0.074g)悬浮于2-丙醇(15ml)中。加入10滴32％ HCl溶液，以得到均匀溶液。蒸发溶剂。使固体再次悬浮于2-丙醇中，用32％ HCl溶液处理悬液。减压蒸发溶剂。加入Et₂O，使混合物经受超声处理条件。蒸发溶剂。使残余物溶解于Et₂O，再经滤出，再悬浮于Et₂O(x 3)中，滤出，在降压下彻夜干燥，生成作为盐酸盐(.3HCl)的0.0785g化合物B17。

实施例B17

化合物B30的制备

真空干燥化合物B82(0.080g，0.00016mol)、氰化锌(Zn(CN)₂)(0.017g，0.000145mol)、Zn(0.002g，粉末)、DPPF(1，1′-二(二苯膦基)二茂铁)(0.017g，0.000031mol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd₂(dba)₃)(0.017g，0.000016mol)的混合物5分钟，氩气下，用干燥、除过气的DMA(2.5ml；无水的)处理。搅拌反应混合物1分钟，再于微波装置中加热混合物30分钟至150℃。将残余物分配于EtOAc和半饱和NaHCO₃水溶液之间。分离有机层，用H₂O和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发溶剂。使残余物(棕色粉末；0.098g)悬浮于CH₃OH/Et₂O 1/1(2ml)中，并过滤。先后用CH₃OH/Et₂O和Et₂O洗涤固体，然后真空干燥。生成：0.055g化合物B30(77％)。

经类似于实施例A5h)中所描述的方法，制备以下化合物。

表F-11

B.化合物鉴别

LCMS-方法：

通用程序A：

采用包括带脱气器、自动取样器、柱加热炉(设于40℃，除非另有说明)、二极管阵列检测器(DAD)和如于以下各方法指明的柱的四元泵的A1liance HT 2790(Waters)系统，进行HPLC测定。来自柱的流体被分流进入MS分光计。MS检测器配有电喷雾电离源。通过采用0.1秒停留时间以1秒扫描100-1000次，获得质谱。毛细管电压为3kV和源温度维持在140℃。氮被用作喷雾器气体。用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx数据系统获得数据。

通用程序B：

采用包括带脱气器、自动取样器、二极管阵列检测器(DAD)和如于以下各方法指明的柱的四元泵的Alliance HT 2795(Waters)系统，进行HPLC测定。来自柱的流体被分流进入MS分光计。MS检测器配有电喷雾电离源。用LCT(来自Waters的Time of Flight Zspray^TM质谱仪-对于方法6和7)的毛细管电压为3kV，源温度维持在100℃，而用ZQ^TM(来自Waters的样品四极Zspray^TM质谱仪-对于方法8)的为3.15kV，110℃。氮被用作喷雾器气体。用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx数据系统获得数据。

通用程序C：

采用包括Dionex P580LPG四元梯度泵、TSP(Thermo Separation)-或Gilson ASPEC自动取样器、Dionex UVD340S二极管阵列检测器(DAD)或TSP双波长UV-检测器和如于以下各方法中指明的柱的系统，进行HPLC测定。柱温为室温。层析数据系统是Chromeleon Vs.6.60或更高级的。

通过用Thermo Finnigan AQA^TM或Thermo Finnigan MSQ^TM加质谱仪的流体注入分析(FIA)(例如，MeOH，0.2％甲酸)，进行质量检测。电离为APCI+(大气压化学电离)。典型地，同时在3-4个锥体电压下进行测定。在测定期间以短时间间隔轮流在约0.3秒内，修饰锥体电压，例如，对于Themo Finnigan AQA^TM为5、15和30V和例如对于Thermo Finnigan MSQ^TM+为40、50和70V。APCI探测器温度为350℃。通过以2.5秒从100扫描至800获得质谱。氮被用作喷雾器气体。

通用程序D：

采用包括带脱气器、自动取样器、柱加热炉、UV检测器和如以下各方法中所述的柱的二元泵的Agilent 1100系列液相层析系统，进行HPLC测定。来自柱的流体被分流进入MS分光计。MS检测器配有电喷雾电离源。毛细管电压是3kV，四极温度保持在100℃和去溶剂化温度为300℃。氮被用作喷雾器气体。用Agilent Chemstation数据系统获得数据。

通用程序E：

采用包括二元泵、样品组织器、柱加热炉(设定为55℃)、二极管阵列检测器(DAD)和如以下各方法中所述的柱的Acquity UPLC(Waters)系统，进行LC测定。来自柱的流体被分流进入MS分光计。MS检测器配有电喷雾电离源。采用0.02秒停留时间以0.18秒从100扫描至1000，得到质谱。毛细管电压为3.5kV，源温度维持在140℃。氮被用作喷雾器气体。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统获得数据。

方法1：

除通用程序C之外：用1.5ml/min流速的Develosil RPAq柱(4.6 x 50mm)进行反相HPLC。于220nm和254nm进行UV检测。所采用的线性梯度为5分钟内从5％乙腈和95％水(0.1％ TFA；TFA称为三氟乙酸)至100％乙腈再保持1分钟。

方法2：

除通用程序C之外：用1.5ml/min流速的Develosil RPAq柱(4.6 x 50mm)进行反相HPLC。于220nm和254nm进行UV检测。所采用的线性梯度为5分钟内从10％乙腈和90％水(0.1％TFA)至100％乙腈并保持1分钟。

方法3：

除通用程序C之外：用1.5ml/min流速的Develosil RPAq柱(4.6 x 50mm)进行反相HPLC。于220nm和254nm进行UV检测。所采用的线性梯度为5分钟内从40％乙腈和60％水(0.1％TFA)至100％乙腈并保持1分钟。

方法4：

除通用程序D之外：用2.6ml/min流速的YMC-Pack ODS-AQ C18柱(4.6 x 50mm)进行反相HPLC。所采用的梯度为4.80分钟内从95％水和5％乙腈至95％乙腈并保持1.20分钟。从100-1400扫描，得到质谱。注入体积为10μl。柱温度为35℃。

方法5：

除通用程序D之外：用2.6ml/min流速的YMC-Pack ODS-AQ C18柱(4.6 x 50mm)进行反相HPLC。所采用的梯度为3.40分钟内从88％水和12％乙腈至88％乙腈并保持1.20分钟。从110-1000扫描，得到质谱。注射体积为10μl。柱温度为35℃。

方法6：

除通用程序B之外：于30℃温度，用1.0ml/min流速的Xterra-RPC18柱(5μm，3.9 x 150mm)进行反相HPLC。两个流动相(流动相A：100％7mM醋酸铵；流动相B：100％乙腈)用来在5分钟内产生从85％A、15％B(保持3分钟)至20％A、80％B的梯度条件，保持在20％A和80％B6分钟并与最初条件再平衡3分钟。采用20μl注入体积。正电离模式的锥体电压为20V，负电离模式的为20V。采用0.08秒的内扫描延迟，以0.8秒从100-900扫描，得到质谱。

方法7：

除通用程序B之外：于30℃温度，用1.0ml/min流速的Xterra-RPC18柱(5μm，3.9 x 150mm)进行反相HPLC。两个流动相(流动相A：100％7mM醋酸铵；流动相B：100％乙腈)用来在5分钟内产生从85％A、15％B(保持3分钟)至20％A、80％B的梯度条件，保持在20％A和80％B6分钟，并与最初条件再平衡3分钟。采用20μl的注入体积。正电离模式的锥体电压为5V。采用0.08秒的内扫描延迟以0.8秒从100-900扫描，得到质谱。

方法8：

除通用程序B之外：于30℃温度，用1.0ml/min流速的Xterra-RPC18柱(5μm，3.9 x 150mm)进行反相HPLC。两个流动相(流动相A：100％7mM醋酸铵；流动相B：100％乙腈)用来在5分钟内产生从85％A、15％B(保持3分钟)至20％A、80％B的梯度条件，保持在20％A和80％B6分钟并与最初条件再平衡3分钟。采用20μl的注入体积。正和负电离模式的锥体电压为20V。采用0.3秒的内扫描延迟以0.4秒从100-1000扫描，得到质谱。

方法9：

除通用程序A之外：用3ml/min流速的Chromolith(4.6 x 25mm)进行反相HPLC。三个流动相(流动相A：95％ 25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)用来产生在0.9分钟内从96％A、2％ B和2％ C至49％ B和49％ C，0.3分钟内至100％B并保持0.2分钟的梯度条件。采用2μl的注入体积。正电离模式的锥体电压为10V，而负电离模式的为20V。

方法10：

除通用程序C之外：用1.5ml/min流速的Develosil RPAq柱(4.6 x 50mm)进行反相HPLC。于220nm和254nm进行UV检测。采用5分钟内从20％乙腈和80％水(0.1％TFA)至100％乙腈并保持1分钟的线性梯度。

方法11：

除通用程序C之外：用1.5ml/min流速的Develosil RPAq柱(4.6 x 50mm)进行反相HPLC。于220nm和254nm进行UV检测。采用5分钟内从15％乙腈和85％水(0.1％ TFA)至100％乙腈并保持1分钟的线性梯度。

方法12：

除通用程序E之外：用0.8ml/min的流速的桥连乙硅氧烷/二氧化硅(BEH)C18柱(1.7μm，2.1 x 50mm)进行反相UPLC(超效液相层析)。两个流动相(流动相A：在H₂O/甲醇95/5中的0.1％甲酸；流动相B：甲醇)用来产生在1.3分钟内从95％A和5％B至5％A和95％B的梯度条件并保持0.2分钟。采用0.5μl注入体积。正电离模式的锥体电压为10V，而负电离模式的为20V。

方法13：

除通用程序A之外：用1.6ml/min流速的Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6 x 100mm)进行反相HPLC。三个流动相(流动相A：95％ 25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)用来产生6.5分钟内从100％A至1％A、49％B和50％C至1分钟内1％A和99％B的梯度条件，并保持这些条件1分钟和与100％A再平衡1.5分钟。采用10μl注入体积。正电离模式的锥体电压为10V，而负电离模式的为20V。

熔点：

对于许多化合物，用由带线性温度梯度、滑行指示器和摄氏温度刻度的加热片组成的Kofler热工作台得到熔点。所得到的具有实验不确定性的各值通常与该分析方法有关。

对于许多化合物，用Büchi熔点装置B-540或B-545(在开放毛细管中)得到熔点。加热介质是金属块。通过放大透镜和大光反差从视觉上观察样品的熔点。用3或10℃/分钟的温度梯度测量熔点。最高温度为300℃。所得到的具有实验不确定性的各值通常与该分析方法有关。

表：保留时间(Rt以分钟计)、MH⁺峰、熔点和立体化学数据。

化合物号	Rt	MW(MH+)	LC/GC/MS方法	熔点(℃)	立体化学
化合物号	Rt	MW(MH+)	LC/GC/MS方法	熔点(℃)	立体化学	B53	0.76	423	9

n.d.：未经确认

C.药理学实施例

采用如Davies，S.P.等，Biochem J.(2000)，351；95-105页中所述的玻璃纤维滤器技术，评价c-Src激酶的体外抑制作用。

在玻璃纤维滤器技术中，在(³³P)放射性标记的ATP的存在下，采用用前述激酶蛋白孵化的适当底物，测量激酶活性。随后，将底物的(³³P)磷酸化测量为玻璃纤维滤器上的放射性限度。

C1：c-Src滤器试验

在作为选择的基于滤器试验中，采用磷酸贮存筛选代替闪烁计数评价最终的激酶活性。

在该试验中，25℃下，在96-孔微量滴定皿中进行Src激酶反应10分钟。25μl反应体积含有8mM MOPS pH7.0、20mM醋酸镁、0.2mM Na₂EDTA、0.5mM MnCl₂、1.0μM未标记的ATP、0.2μCi AT³³P、20ng聚(Glu，Tyr)4:1和5ng人Src。

加入5μl 3％磷酸溶液终止反应。再将5μl反应混合物点样于Filtermat A滤器(Wallac)上，在干燥和用磷酸贮存筛选的Typhoon(Amersham)量化前，用75mM磷酸洗涤3次共5分钟，用甲醇洗涤1次5分钟。

C2：Fyn激酶试验

在该试验中，25℃下，在96-孔微量滴定皿中进行Fyn激酶反应10分钟。25μl反应体积含有8mM MOPS pH7.0、20mM醋酸镁、0.2mM Na₂EDTA、0.5mM MnCl₂、1.0μM未标记ATP、0.2μCi AT³³P、20ng聚(Glu，Tyr)4:1和5ng人Fyn。

加入5μl 3％磷酸溶液终止反应。再将5μl反应混合物点样于Filtermat A滤器(Wallac)上并在干燥和闪烁计数前用75mM磷酸洗涤3次共5min和用甲醇洗涤1次5min。

下表提供根据本发明的化合物的pIC50值。

D.组合物实施例

举出以下制剂为例说明适于全身给予动物和人患者的根据本发明的典型药用组合物。

用于所有这些实施例的＂活性成分＂(A.I.)与式(I)化合物或其药学上可接受的加成盐有关。

实施例D.1：薄膜包衣片剂

充分混合A.I.(100g)、乳糖(570g)和淀粉(200g)的混合物，随后用十二烷基硫酸钠(5g)和聚乙烯吡咯烷酮(10g)的约200ml水溶液湿润。筛选湿粉末混合物，干燥并再次筛选。然后加入微晶纤维素(100g)和氢化植物油(15g)。全部充分混合并压成片剂，得到10,000片，每片含有10mg活性成分。

向甲基纤维素(10g)的变性乙醇(75ml)溶液加入乙基纤维素(5g)的DCM(150ml)溶液。再加入DCM(75ml)和1，2，3-丙三醇(2.5ml)。使聚乙二醇(10g)融化并溶于二氯甲烷(75ml)。将后一溶液加至前者中，再加入硬脂酸镁(2.5g)、聚乙烯吡咯烷酮(5g)和浓缩的有色悬液(30ml)，将全体匀化。用这样得到的混合物在包衣装置中对片芯包衣。

Claims

1.一种具有下式的化合物

其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构形式，其中

Y表示-C_3-9烷基-、-C_1-5烷基-O-C_1-5烷基-、-C_1-5烷基-NR⁶-C_1-5烷基-、-C_1-5烷基-NR⁷-CO-C_1-5烷基-、-C_1-6烷基-NR⁷-CO-、-NR⁷-CO-C_1-6烷基-、-C_1-3烷基-NR⁷-CO-Het¹-、-C_1-6烷基-NR⁸-Het²-、C_1-6烷基-CO-C_1-6烷基-、-C_1-6烷基-CO-NR⁷-或-CO-NR⁷-C_1-6烷基-

X¹表示-O-、-O-C_1-2烷基-或-NR⁴-C_1-2烷基-；

R²表示氢、氰基、卤代基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基或C_1-6烷基任选被选自羟基或卤代基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代

R⁴表示氢、Ar³-S(＝O)₂-、Ar³-S(＝O)-、C_1-4烷基，C_2-4链烯基、C_3-7环烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷氧基羰基-，其中所述C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷氧基羰基-任选被C_1-4烷氧基-、Het⁶或苯基取代；

R⁵表示氢、Ar³-S(＝O)₂-、Ar³-S(＝O)-、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷氧基羰基-，其中所述C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷氧基羰基-任选被C_1-4烷氧基-、Het⁶或苯基取代；

R⁶表示氢、Ar⁴-S(＝O)₂-、Ar⁴-S(＝O)-、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷氧基羰基-，其中所述C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷氧基羰基-任选被C_1-4烷氧基-、Het⁷或苯基取代；

R⁷表示氢、Ar⁴-S(＝O)₂-、Ar⁴-S(＝O)-、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷氧基羰基-，其中所述C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷氧基羰基-任选被C_1-4烷氧基-、Het⁸或苯基取代；

R⁸表示氢、Ar⁵-S(＝O)₂-、Ar⁵-S(＝O)-、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷氧基羰基-，其中所述C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷氧基羰基-任选被C_1-4烷氧基-、Het⁸或苯基取代；

R⁹和R¹⁰各自独立表示氢；Het⁹；Het¹¹-S(＝O)₂；C_1-4烷基或被选自羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基-S(＝O)₂、卤代基、Het¹⁰、C_1-4烷基-C(＝O)-NR¹³-、C_1-4烷基-S(＝O)₂-NR¹⁴-、氨基-C(＝O)-NR¹⁵、一-或二(C_1-4烷基)氨基-C(＝O)-NR¹⁶-、氨基羰基、氨基羰基氧基、一-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、一-或二(C_1-4烷基)氨基羰基氧基、Het¹²-氧基羰基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷氧基-、Het¹³-羰基或C_1-4烷基-S(＝O)₂-C_1-4烷基-NR¹⁷-C(＝O)-的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷基；

R¹¹和R¹²各自独立表示氢；C_1-4烷基或被选自羟基、C_1-4烷氧基或C_1-4烷基-S(＝O)₂-的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷基；

R¹³表示氢或C_1-4烷基；

R¹⁴表示氢或C_1-4烷基；

R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷各自独立表示氢或C_1-4烷基；

R¹⁸和R¹⁹各自独立表示氢；C_1-4烷基或被选自羟基、C_1-4烷氧基或C_1-4烷基-S(＝O)₂-的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷基；

Het³表示吗啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het³任选被选自羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基-或C_1-4烷基磺酰基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代；

Het⁴表示吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、硫代吗啉基、咪唑基或吡唑烷基，其中所述Het⁴任选被选自以下的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代：羟基；C_1-4烷基；氨基；一-或二(C_1-4烷基)氨基；C_1-4烷基-S(＝O)₂-；被选自羟基、C_1-4烷基-C(＝O)-NH-、C_1-4烷基-S(＝O)₂-、氨基、一-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、NR¹⁸R¹⁹、氨基羰基、C_1-4烷氧基和一-或二(C_1-4烷基)氨基羰基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷基；任选被选自羟基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷基磺酰基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷基-C(＝O)-；或者被任选被选自羟基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷基磺酰基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷氧基羰基取代；

Het⁵表示吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪基或硫代吗啉基，其中所述Het⁵任选被选自以下的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代：C_1-4烷基；羟基；氨基；一-或二(C_1-4烷基)氨基；C_1-4烷基-S(＝O)₂；和被选自羟基、C_1-4烷基-C(＝O)-NH-和C_1-4烷基-S(＝O)₂-的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷基；

Het⁶、Het⁷和Het⁸各自独立表示吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述Het⁶、Het⁷和Het⁸任选被选自以下的一个或多个取代基取代：羟基、氨基、C_1-4烷基和被选自羟基、卤代基和C_1-4烷氧基-的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷基；

Het⁹和Het¹⁰各自独立表示吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪基或硫代吗啉基，其中所述Het⁹和Het¹⁰任选被选自以下的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代：C_1-4烷基；羟基；氨基；一-或二(C_1-4烷基)氨基；C_1-4烷基-S(＝O)₂；和被选自羟基、C_1-4烷基-C(＝O)-NH-和C_1-4烷基-S(＝O)₂-的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷基；

Het¹¹、Het¹²和Het¹³各自独立表示吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述Het¹¹、Het¹²和Het¹³任选被选自以下的一个或多个取代基取代：羟基、氨基、C_1-4烷基和被选自羟基、卤代基和C_1-4烷氧基-的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷基；

2.依据权利要求1的化合物，其中；

X¹表示-O-或-O-C_1-2烷基-；

X²表示直接键、-C_1-2烷基-或-NR⁵-C_1-2烷基-；

R¹表示氢、氰基、卤代基、羟基、C_1-4烷基、Het³、Het³-O-或Ar¹-O-；

R²表示氢；

R⁵表示氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基羰基-或Ar³-S(＝O)₂-，其中所述C_1-4烷氧基羰基-任选被苯基取代；

R⁷表示氢或C_1-4烷基；

R⁸表示氢、C_1-4烷基、Ar⁵-S(＝O)₂-或C_1-4烷氧基羰基；

R⁹和R¹⁰各自独立表示氢；C_1-4烷基或被选自羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基-S(＝O)₂、卤代基或C_1-4烷氧基-C_1-4烷氧基-的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷基；

Het¹表示吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het¹任选被选自羟基或C_1-4烷基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代；

Het²表示吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het²任选被选自羟基或C_1-4烷基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代；

Het³表示吗啉基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，其中所述Het³任选被选自羟基或C_1-4烷基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代；

Het⁴表示吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、1，1-二氧代硫代吗啉基或哌嗪基，其中所述Het⁴任选被选自以下的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代：羟基；C_1-4烷基；氨基；C_1-4烷基-S(＝O)₂-；被选自羟基和C_1-4烷基-C(＝O)-NH-的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷基；或被任选被选自羟基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷基磺酰基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷基-C(＝O)-取代；

Ar³和Ar⁵各自独立表示任选被硝基、氰基、羟基或C_1-4烷氧基-取代的苯基。

3.依据权利要求1或2的化合物，其中；

R³表示羟基；C_1-4烷氧基；或被各自独立选自Het⁴、羟基、C_1-4烷氧基-、卤代基、NR⁹R¹⁰和C_1-4烷基-O-C(＝O)-O-的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C_1-4烷氧基-。

4.依据权利要求1、2或3的化合物，其中；

X¹表示-O-；

X²表示-NR⁵-C_1-2烷基-；

R¹表示氢、卤代基或Het³-O-；

R²表示氢；

R³表示羟基、C_1-4烷氧基-或被各自独立选自Het⁴、羟基、C_1-4烷氧基-、C_1-4烷氧基-C_1-4烷氧基和NR⁹R¹⁰的一个或两个取代基取代的C_1-4烷氧基；

R⁵表示氢或C_1-4烷基；

R⁶表示氢或C_1-4烷基；

R⁷表示氢；

R⁹和R¹⁰各自独立表示氢；C_1-4烷基-S(＝O)₂-C_1-4烷基-C(＝O)-；C_1-4烷基或被羟基取代的C_1-4烷基；

Het³表示任选被C_1-4烷基取代的吡啶基；

Het⁴表示吗啉基、哌啶基或哌嗪基，其中所述Het⁴任选被羟基-C_1-4烷基或C_1-4烷基-S(＝O)₂-C_1-4烷基-取代。

5.依据权利要求1-4中任一项的化合物，其中；

X¹表示-O-；

X²-表示-NR⁵-C_1-2烷基-，尤其是-N(CH₃)-C_1-2烷基-；

R¹是氟代基、氯代基或溴代基；

R²是氰基；

R³在式(I)结构的7位。

6.依据权利要求1-5中任一项的化合物，其中；

R³表示被羟基和选自NR⁹R¹⁰或Het⁴-的一个取代基取代的C_1-4烷氧基。

7.依据权利要求1-5中任一项的化合物，其中；

R³表示被C_1-4烷氧基-C_1-4烷氧基取代的C_1-4烷氧基。

8.依据权利要求1-5中任一项的化合物，其中；

R³表示C_1-4烷氧基。

9.依据权利要求1-5中任一项的化合物，其中；

R⁹是氢或甲基，和R¹⁰表示C_1-4烷基-S(＝O)₂-C_1-4烷基-C(＝O)-、C_1-4烷基或羟基-C_1-4烷基。

10.依据权利要求1-5中任一项的化合物，其中；

Het⁴表示哌啶基或哌嗪基，其中所述Het⁴被甲基或羟乙基取代。

11.依据权利要求1-10中任一项的化合物，其中；

X²取代基在式(I)结构的2’位，R¹取代基表示氢或卤代基并在4’位，R²取代基在2位，和R³取代基在7位；或其中

X²取代基在式(I)结构的3’位，R¹取代基表示氢或卤代基并在4’位，R²取代基在2位和R3取代基在7位。

12.式(I)化合物，其选自：

1-哌啶乙醇，α-[[(8，9，10，11，12，13，14，20-八氢-13-甲基-4，6-亚乙烯基[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-q]嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因-21-基)氧基]甲基]-，(αS)- 4，6-亚乙烯基[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-q]嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因，8，9，10，11，12，13，14，20-八氢-21-(2-甲氧基乙氧基)-13-甲基-

乙醇，2-[甲基[3-[(8，9，10，11，12，13，14，20-八氢-13-甲基-4，6-亚乙烯基[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-q]嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因-21-基)氧基]丙基]氨基]- 丙酰胺，3-(甲基磺酰基)-N-[3-[(8，9，10，11，12，13，14，20-八氢-13-甲基-4，6-亚乙烯基[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-q]嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因-21-基)氧基]丙基]- 5，7-亚乙烯基-1H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-r]嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因，9，10，11，12，13，14，15，16-八氢-15-甲基-22-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]- 5，7-亚乙烯基-1H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-r]嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因，9，10，11，12，13，14，15，16-八氢-22-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-15-甲基- 乙醇，2-[甲基[3-[(9，10，11，12，13，14，15，16-八氢-15-甲基-5，7-亚乙烯基-1H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-r]嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-22-基)氧基]丙基]氨基]- 5，7-亚乙烯基-13H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-r]嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-13-酮，1，9，10，11，12，14，15，16-八氢-14，15-二甲基-22-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-，(14S)- 4，6-亚乙烯基[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-q]嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因，8，9，10，11，12，13，14，20-八氢-21-甲氧基-16-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]- 5，7-亚乙烯基-13H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-r]嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-13-酮，1，9，10，11，12，14，15，16-八氢-22-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-14，15-二甲基-，(14S)- 4，6-亚乙烯基[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-q]嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因，16-溴-8，9，10，11，12，13，14，20-八氢-21-甲氧基-

5，7-亚乙烯基-1H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-r]嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因，9，10，11，12，13，14，15，16-八氢-22-甲氧基-12，15-二甲基- 5，7-亚乙烯基-13H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-r]嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-13-酮，1，9，10，11，12，14，15，16-八氢-22-甲氧基-14，15-二甲基-，(14S)- 5，7-亚乙烯基-1H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-r]嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-22-醇，9，10，11，12，13，14，15，16-八氢-15-甲基- 4，6-亚乙烯基[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-q]嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因，8，9，10，11，12，13，14，20-八氢-13-甲基-21-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]- 1-哌嗪乙醇，4-[3-[(8，9，10，11，12，13，14，20-八氢-13-甲基-4，6-亚乙烯基[1，3]间二氧杂环戊烯[4，5-q]嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因-21-基)氧基]丙基]- 5，7-亚乙烯基-1H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-r]嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因，9，10，11，12，13，14，15，16-八氢-15-甲基-22-[3-[4-(甲基磺酰基)-1-哌啶基]丙氧基]-

13.一种式(I)的激酶抑制剂。

14.权利要求1-12中任一项要求的化合物，其用作药物。

15.权利要求1-12中任一项要求的化合物在制备治疗细胞增殖性疾病，例如动脉粥样硬化、再狭窄和癌症的药物中的用途。

16.权利要求1-12中任一项要求的化合物在制备治疗神经病性疼痛的药物中的用途。

17.一种药用组合物，其包含药学上可接受的载体和作为活性成分的有效激酶抑制量的权利要求1-12中任一项所述的化合物。