BRPI0714211B1

BRPI0714211B1 - derivados de mtki quinazolina, sua utilização e composição farmacêutica que os compreende

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Publication number: BRPI0714211B1
Application number: BRPI0714211-0A
Authority: BR
Inventors: Alexandra Papanikos; Eddy Jean Edgard Freyne; Peter Ten Holte; Marc Willems; Werner Constant Johan Embrechts; Laurence Anne Mevellec; Pierre Henri Storck
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V
Priority date: 2006-07-13
Filing date: 2007-07-12
Publication date: 2020-11-17
Also published as: WO2008006884A3; MX2009000456A; DK2044084T3; CN101490060B; WO2008006884A2; JP2013249307A; US8492377B2; JP2009542778A; CA2654583A1; EA200970121A1; EP2044084B1; JP5744127B2; HK1132994A1; CA2654583C; ES2569428T3; CN101490060A; US20100029627A1; BRPI0714211A2; EA014779B1; AU2007274284A1

Abstract

DERIVADOS DE MTKI QUINAZOLINA. A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula às formas de N- óxido, aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e às formas estereoquimicamente isoméricas destes, em que Y representa -C3-9alquil-, -Cl-5alquil-NR6-Cl-5alquil- ou -Cl-5alquil-NR7-CO-Cl-5alquil-; XI representa -O-; X2 representa NR5- Cl-2alquil-; RI representa hidrogênio, halo ou Het3-O-; R2 representa hidrogênio; R3 representa hidróxi, Cl-4alquilóxi- ou Cl- 4alquilóxi substituído com um ou dois substituintes, cada um independentemente, selecionados de Het4, hidróxi, Cl-4 alquilóxi-, Cl-4alquilóxi-Cl-4alquilóxi e NR9R10; R5 representa hidrogênio ou Cl-4alquila; R6 representa hidrogênio ou Cl-4alquila; R7 representa hidrogênio; R9 e R10, cada um independentemente, representam hidrogênio; Cl-4alquil-S(=O)-; Cl-4alquila ou Cl- 4alquila substituída com hidróxi; Het3 representa piridinila opcionalmente substituída com Cl-4alquila; Het4 representa morfolinila, piperidinila ou piperazinila em que o referido Het4 é opcionalemente substituída com hidróxi-Cl-4alquila ou Cl-4alquil-S(=O)2-Cl- 4alquil-.

Description

[0001] A invenção refere-se a certos novos derivados de quinazolina, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, que possuem atividade antitumor e são, consequentemente, úteis em métodos de tratamento do corpo humano ou animal. A invenção também concerne processos para a fabricação dos referidos derivados de quinazolina, composições farmacêuticas contendo-os e sua utilização em métodos terapêuticos, por exemplo, na fabricação de medicamentos para uso na prevenção ou tratamento de doenças proliferativas celulares tal como aterosclerose, restenose e câncer no corpo humano ou animal.

[0002] Nos últimos anos, foi descoberto que uma célula pode tornar-se cancerosa em virtude da transformação de uma porção de seu DNA em um oncogene, isto é, um gene que, em ativação, induz à formação de células de tumor malignas (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Diversos tais oncogenes dão origem à produção de peptídeos que são receptores para fatores de crescimento. A ativação do complexo receptor de fator de crescimento subsequentemente induz a um aumento em proliferação celular. É conhecido, por exemplo, que diversos oncogenes codificam as enzimas de tirosina cinase e que certos receptores de fator de crescimento são também enzimas de tirosina cinase (Yarden e outro, Ann. Rev. Biochem.,1988 57, 443; Larsen e outro, Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13). O primeiro grupo de tirosina cinases a ser identificado surgiu de tais oncogenes virais, por exemplo, pp60v-Src tirosina cinase (de outro modo conhecido como v-Src), e as correspondentes tirosina cinases em células normais, por exemplo, pp60c-Src tirosina cinase (de outro modo conhecido como c-Src).

[0003] As tirosinas cinases receptoras desempenham um importante papel na transmissão de sinais bioquímicos que iniciam a replicação celular. Estas são enzimas grandes que unem a membrana celular e possuem um domínio de ligação extracelular para fatores de crescimento tal como fator de crescimento epidérmico (EGF) e uma porção intracelular que funciona como uma cinase para fosforilar aminoácidos de tirosina em proteínas e, portanto, para influenciar a proliferação celular. Várias classes de tirosina cinases receptoras são conhecidas (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73) com base em famílias de fatores de crescimento que ligam-se a diferentes tirosinas cinases receptoras. A classificação inclui tirosina cinases receptoras de classe I compreendendo a família de EGF de tirosina cinases receptoras tais como EGFR (ou Herl ou erbB1), HER2 (ou ErbB2), HER3 (ou ErbB3) e HER4 (ou ErbB4). Dentro destes receptores de Classe I, HER3 não tem atividade de tirosina cinase, porém retém a função de ligação de ligando e é competente para a transdução de sinal. A classificação também inclui as tirosina cinases receptoras de Classe II compreendendo a família de insulina de tirosina cinases receptoras tal como a insulina e receptores de IGFI e receptor relacionado com a insulina (IRR) e tirosina cinases receptoras de Classe III compreendendo a família de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) de tirosina cinases receptoras tais como o PDGFα, PDGFβ; e receptores de fator 1 de estimulação de colônia (CSF1).

[0004] É também conhecido que certas tirosina cinases pertencem à classe de tirosina cinases não-receptoras que são localizadas intracelularmente e estão envolvidas na transmissão de sinais bioquímicos tais como aqueles que influenciam a motilidade, disseminação e invasividade de célula de tumor, e subsequentemente crescimento de tumor metastático (Ulkich e outro, Cell,1990, 61, 203- 212, Bolen e outro, FASEB J., 1992, 6, 3403-3409, Brickell e outro, Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3, 401-406, Bohlen e outro, Oncogene, 1993, 8 2025-2031, Courtneidge e outro, Semin. Cancer Biol., 1994, 5, 239- 246, Lauffenburger e outro, Cell, 1996, 84, 359- 369, Hanks e outro, BioEssays, 1996, 19, 137-145, Parsons e outro, Current Opinion in Cell Biology, 1997, 9, 187-192, Brown e outro, Biochimica et Biophysica Acta, 1996, 1287, 121-149 e Schlaepfer e outro, Progress in Biophysics e Molecular Biology, 1999, 71, 435-478). Várias classes de tirosina cinases não-receptoras são conhecidas incluindo a família Src tal como as Src, Lyn, Fyn e Yes tirosina cinases, a família Abl tal como Abl e Arg e a família Jak tal como Jak 1 e Tyk 2.

[0005] É sabido que a família Src de tirosina cinases não receptora é altamente regulada em células normais e na ausência de estímulos extracelulares é mantida em uma conformação inativa. Entretanto, alguns membros da família Src, por exemplo, c-Src tirosina cinase, é frequentemente significantemente ativada (quando comparado aos níveis celulares normais) em cânceres humanos comuns tais como câncer gastrointestinal, câncer de cólon, retal, câncer de estômago (Cartwright e outro, Proc. Natl. Acad. Sei; USA, 1990, 87, 558-562 e Mao e outro, Oncogene, 1997, 15, 3083-3090), e câncer de mama (Muthuswamy e outro, Oncognen, 1995, 11, 1801-1810). A família Src de tirosina cinases não receptoras foi também identificada em outros cânceres humanos comuns tal como cânceres de pulmão de célula não pequena (NSCLCS) incluindo adenocarcinomas e câncer de célula escamosa do pulmão (Mazurenko e outro, European Journal of Cancer,1992, 28, 372-7), câncer de bexiga (Fanning e outro, Cancer Research, 1992, 52, 1457-62), câncer esofágico (Jankowski e outro, Gut,1992, 33, 1033- 8), câncer da próstata, câncer ovariano (Wiener e outro, Clin. Cancer Research, 1999, A, 2164-70) e câncer pancreático (Lutz e outro, Biochem. e Biophys. Res. Comm., 1998, 243, 503-8). Como mais tecidos de tumor humanos são testados quanto à família Src de tirosina cinases não receptoras, é suposto que sua prevalência muito difundida será estabelecida.

[0006] É também conhecido que o papel predominante de tirosina cinase não receptora c-Src é regular a montagem de complexos de adesão focal através da interação com um número de proteínas citoplásmicas incluindo, por exemplo, paxilina e cinase de adesão focal. Além disso, c-Src é acoplado às séries de reação de sinalização que regulam o citoesqueleto de actina que facilita a motilidade celular. Igualmente, papéis importantes são desempenhados pelas c-Src, c- Yes e c-Fyn tirosina cinases não-receptoras em sinalização mediada por integrina e em rompimento de junções de célula-célula dependente de caderina (Owens e outro, Molecular Biology of the Cell, 2000, LI, 51-64 e Klinghoffer e outro, EMBO Journal, 1999, 18, 2459-2471). A motilidade celular é necessariamente requeridas para um tumor localizado progredir através dos estágios de disseminação dentro da corrente sangüínea, invasão de outros tecidos e iniciação de crescimento de tumor metastático. Por exemplo, progressão de tumor de cólon de doença metastática invasiva, localizada à disseminada foi correlacionada com atividade de tirosina cinase não receptora c-Src (Brunton e outro, Oncogene,1997, 14, 283-293, Fincham e outro, EMBO J, 1998, 17, 81-92 e Verbeek e outro, Exp. Cell Research, 1999, 248, 531-537).

[0007] Consequentemente, foi reconhecido que um inibidor de tais tirosina cinases não receptoras devem ser de valor como um inibidor seletivo de motilidade de células de tumor e como um inibidor seletivo da disseminação e invasividade de células de câncer mamário, induzindo à inibição de crescimento de tumor metastático. Em particular, um inibidor de tais tirosina cinases não receptoras deve ser de valor como um agente anti-invasivo para uso no refreamento e/ou tratamento de doença de tumor sólido. Suporte para este exame é fornecido pelo desenvolvimento de Herceptin® (Trastuzumab) e Gleevec™ (mesilato de imatinib), os primeiros exemplos de fármacos de câncer com base no alvo. Herceptin® (Trastuzumab) é alvejada contra Her2/neu, uma tirosina cinase receptora descoberta ser amplificada até 100 vezes em torno de 30% de pacientes com câncer de mama invasivo. Em experiências clínicas, Herceptin® (Trastuzumab) provou ter atividade antitumor contra o câncer de mama (Review by L.K. Shawer e outro, "Smart Drugs: Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy", 2002, Cancer Cell Vol.1, 117), e consequentemente forneceu a prova de princípio para terapia alvejando as tirosina cinases receptoras. O segundo exemplo, Gleevec™ (mesilato de imatinib), desenvolvido contra a abelson tirosina cinase (Bcr-Abl), uma tirosina cinase citoplásmica constitutivamente ativa presente virtualmente em todos os pacientes com leucemia mielogenosa crônica (CML) e 15% a 30% de pacientes adultos com leucemia linfoblástica aguda. Em experiências clínicas, Gleevec™ (mesilato de imatinib) mostrou uma eficácia espetacular com efeitos colaterais mínimos que induziram a uma aprovação dentro de 3 meses de submissão. A velocidade de passagem deste agente por meio de experiências clínicas e revisões reguladoras tornou-se um estudo de caso em rápido desenvolvimento de fármaco (Drucker B.J. &Lydon N., "Lessons learned from the development of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukaemia.", 2000, J.Clin.Invest, 105, 3).

[0008] Descobrimos astualmente que surpreendentemente, certos derivados de quinazolina possuem potente atividade antitumor. Sem desejar implicar que os compostos descritos na presente invenção possuam atividade farmacológica, apenas em virtude de um efeito sobre um processo biológico simples, acredita-se que os compostos fornecem um efeito antitumor por meio de inibição de uma ou mais das proteína cinases específicas de tirosina receptoras e não receptoras que estão envolvidas nas etapas de transdução de sinal que induzem à invasividade e habilidade migratória de células de tumor metastáticas. Em particular, acredita-se que os compostos da presente invenção forneçam um efeito antitumor por meio de limitação da família Src de tirosina cinases não receptoras, por exemplo, por inibição de uma ou mais de c-Src, c-Yes e c-Fyn.

[0009] É também conhecido que a enzima tirosina cinase não receptora c-Src está envolvida no controle de reabsorção óssea acionada por osteoclasto (Soriano e outro, Cell1991, 64, 693-702; Boyce e outro, J. Clin. Invest.,1992, 90, 1622-1627; Yoneda e outro, J. Clin. Invest.,1993, 91, 2791- 2795 e Missbach e outro, Bone,1999, 24, 43749) . Um inibidor de tirosina cinase não receptora c-Src é, portanto, de valor na prevenção e tratamento de doenças ósseas tais como osteoporose, doença de Paget, doença metastática em hipercalcemia induzida por osso e tumor.

[00010] A fosforilação mediada por Fyn cinase da subunidade de NR2B de receptor de NMDA foi mostrada ser essencial para a manutenção de dor neuropática (Abe e outro, Eur J Neurosci, 2005, 22,1445-1454). Um inibidor de Fyn cinase é, portanto, de valor no tratamento de dor neuropática.

[00011] Os compostos da presente invenção são também úteis na inibição da proliferação celular descontrolada que surge de várias doenças não malignas tais como doenças inflamatórias (por exemplo, artrite reumatóide e doença do intestino inflamatória), doenças fibróticas (por exemplo, cirrose hepática e fibrose de pulmão), glomerulonefrite, esclerose múltipla, psoríase, reações de hipersensibilidade da pele, doenças de vaso sangüíneo (por exemplo, aterosclerose e restenose), asma alérgica, diabetes dependente de insulina, retinopatia diabética e nefropatia diabética.

[00012] Geralmente, os compostos da presente invenção possuem atividade inibidora potente contra a família Src de tirosina cinases não receptoras, por exemplo, por inibição de c-Src e/ou c-Yes, embora possuindo atividade inibidora menos potente contra outras enzimas tirosina cinase tais como tirosina cinases receptoras, por exemplo, tirosina cinase receptora de EGF e/ou tirosina cinase receptora de VEGF. Além disso, certos compostos da presente invenção possuem substancialmente melhor potência contra a família Src de tirosina cinases não receptoras, por exemplo, c-Src e/ou c-Yes, do que contra a tirosina cinase receptora de VEGF. Tais compostos possuem potência suficiente contra a família Src de tirosina cinases não receptoras, por exemplo, c-Src e/ou c-Yes, que podem ser utilizaedas em uma quantidade suficiente para inibir, por exemplo, c-Src e/ou c- Yes, embora demonstrando pouca atividade contra a tirosina cinase receptora de VEGF.

[00013] Está descrito na US 2005/0009867 que certos derivados de 4-(2,3-metilenodioxianilino)-3-cianoquinolina são úteis para a inibição de proliferação celular dependente de Src. Não existe nenhuma descrição inclusa de quaisquer derivados de 4-(2,3- metilenodioxianilino)-3-quinazolina macrociclizado.

[00014] Está descrito na US 2005/0250797 que certas 7-alquinil- 1,3-benzodioxol-4-ila contendo quinazolinas ou 7-alquenil-1,3- benzodioxol-4-ila contendo quinazolinas são úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas tais como câncer. Não existe nenhuma descrição inclusa de quaisquer derivados de 4-(2,3- metilenodioxianilino)-3-quinazolina macrociclizados.

[00015] É consequentemente um objetivo da presente invenção, fornecer outros inibidores de tirosina cinase úteis na fabricação de medicamentos no tratamento de distúrbios relacionados com a proliferação celular.

[00016] É também um objetivo da presente invenção fornecer inibidores de Fyn cinase úteis na fabricação de medicamentos no tratamento de dor neuropática.

[00017] Esta invenção diz respeito a compostos de fórmula (I)

[00018] às formas de /V-óxido, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e às formas estereoquimicamente isoméricas destes, em que

[00019] Y representa -Cs-galquil-, -Ci-salquil-O-Ci-salquil-, -Ci-salquil- NR6-Ci-5alquil-, -Ci-5alquil-NR7-CO-Ci-5alquil-, -Ci-6alquil-NR7-CO-, - NR7-CO-Ci-6alquil-, -Ci-3alquil-NR7-CO-Het1-, -Ci-6alquil-NR8-Het2-, Ci- βalquil-CO-Ci-βalquil-, -C-i-θalquil-CO-NR7- ou -CO-NR7-Ci-ealquil-; em particular Y representa -Cs-galquil-, -Ci-salquil-O-Ci-salquil-, -Ci-salquil- NR6-Ci-5alquil-, -Ci-5alquil-NR7-CO-Ci-5alquil-, -Ci-βalquil-NH-CO-, -NH- CO-Ci-6alquil-, -Ci-3alquil-NH-CO-Het1-, -Ci-6alquil-NR8-Het2-, Ci- ealquil-CO-Ci-βalquil-, -C-i-βalquil-CO-NH- ou -CO-NH-Ci-βalquil-;

[00020] X1 representa -O-, -O-Ci-2alquil- ou -NR4-Ci-2alquil-;

[00021] X2 representa uma ligação direta, -Ci-2alquil-, -O-, -O-Ci- 2alquil- ou -NR5-Ci-2alquil-;

[00022] R1 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, Ci^alquila, Het3, Ar1, Het3-O- ou Ar1-O-;

[00023] R2 representa hidrogênio, ciano, halo, C2-6alquenila, C2- ealquinila, C3.7cicloalquila ou Ci-ealquila em que a referida C2- βalquenila, C2-ealquinila, Cs-zcicloalquila ou Ci-βalquila são opcionalmente substituídas com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi ou halo; em particular R2 representa hidrogênio, ciano, halo ou Ci-ealquila opcionalmente substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi ou halo;

[00024] R3 representa hidróxi; Ci-4alquilóxi; ou Ci-4alquilóxi- substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de Het4, hidróxi, Ci-4alquilóxi-, halo, NR9R10, Ci-4alquil-O-C(=O)-O-, Ar2, NR11R12-carbonila, Het5- carbonila e oxiranila;

[00025] R4 representa hidrogênio, Ar3-S(=O)2-, Ar3-S(=O)-, Ci- 4alquila, C2-4alquenila, Cs-zcicloalquila, C2^alquinila, Ci^alquilcarbonila ou Ci-4alquiloxicarbonil- em que a referida C-Malquila, C2-4alquenila, C3- ycicloalquila, C2^alquinila, Ci-4alquilcarbonila ou Ci-4alquiloxicarbonil- é opcionalmente substituído com Ci-4alquilóxi-, Het6 ou fenila; em particular R4 representa hidrogênio, Ci^alquila ou Ci^alquiloxicarbonil- em que a referida Ci^alquiloxicarbonil- é opcionalmente substituído com fenila;

[00026] R5 representa hidrogênio, Ar3-S(=O)2-, Ar3-S(=O)-, Ci- 4alquila, C2-4alquenila, Cs-zcicloalquila, C2^alquinila, Ci^alquilcarbonila ou Ci-4alquiloxicarbonil- em que a referida Ci-4alquila, C2-4alquenila, C3- ycicloalquila, C2^alquinila, Ci-4alquilcarbonila ou Ci-4alquiloxicarbonil- é opcionalmente substituído com Ci^alquilóxi-, Het6 ou fenila; em particular R5 representa hidrogênio, Ci^alquila, Ci^alquiloxicarbonil-, Ar3-S(=O)2- ou Het6-Ci-4alquilcarbonila em que a referida Ci- 4alquiloxicarbonil- é opcionalmente substituído com fenila;

[00027] R6 representa hidrogênio, Ar4-S(=O)2-, Ar4-S(=O)-, Ci- 4alquila, C2-4alquenila, C3-7cicloalquila, C2-4alquinila, Ci^alquilcarbonila ou Ci-4alquiloxicarbonil- em que a referida Ci-4alquila, C2-4alquenila, C3- zcicloalquila, C2^alquinila, Ci-4alquilcarbonila ou Ci-4alquiloxicarbonil- é opcionalmente substituído com Ci-4alquilóxi-, Het7ou fenila; em particular R6representa hidrogênio, Ci^alquila, Ci^alquiloxicarbonil-, Ar4-S(=O)2- ou Het7-Ci-4alquilcarbonila em que a referida Ci- 4alquiloxicarbonil- é opcionalmente substituído com fenila;

[00028] R7 representa hidrogênio, Ar4-S(=O)2-, Ar4-S(=O)-, Ci- 4alquila, C2-4alquenila, Cs-zcicloalquila, C2^alquinila, Ci^alquilcarbonila ou Ci-4alquiloxicarbonil- em que a referida Ci^alquila, C2-4alquenila, C3-7Cicloalquila, C2^alquinila, Ci^alquilcarbonila ou Ci- 4alquiloxicarbonil- é opcionalmente substituído com Ci^alquilóxi-, Het8 ou fenila; em particular R7 representa hidrogênio, Ci-4alquila, Het8-Ci- 4alquila ou Ci^alquiloxiCi^alquila;

[00029] R8 representa hidrogênio, Ar5-S(=O)2-, Ar5-S(=O)-, Ci- 4alquila, C2-4alquenila, Cs-zcicloalquila, C2^alquinila, Ci^alquilcarbonila ou Ci-4alquiloxicarbonil- em que a referida Ci^alquila, C2-4alquenila, C3-7Cicloalquila, C2^alquinila, Ci^alquilcarbonila ou Ci- 4alquiloxicarbonil- é opcionalmente substituído com Ci^alquilóxi-, Het8 ou fenila; em particular R8 representa hidrogênio, Ci^alquila, Ar5- S(=O)2-, Ar5-S(=O)-, Ci4alquiloxicarbonila ou Het8-Ci- 4alquiloxicarbonila;

[00030] R9 e R10 cada um independentemente representa hidrogênio; Het9; Het11-S(=O)2; Het11-S(=O)-; Ci-4alquila ou Ci-4alquila substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci-4alquilóxi, Ci^alquil-S(=O)2, halo, Het10, Ci- 4alquil-C(=O)-NR13-, CMalquil-S(=O)2-NR14-, Ci^alquil-S(=O)-NR14-, amino-C(=O)-NR15, mono- ou di(Ci^alquil)amino-C(=O)-NR16-, aminocarbonila, aminocarbonilóxi, mono- ou di(Ci- 4alquil)aminocarbonila, mono- ou di(Ci-4alquil)aminocarbonilóxi, Het12- oxicarbonila, Ci-4alquilóxi-Ci^alquilóxi-, Het13-carbonila; Ci^alquil- S(=O)-Ci^alquil-NR17-C(=O)-; ou Ci^alquil-S(=O)2-Ci^alquil-NR17- C(=0)-;

[00031] R11 e R12cada um independentemente representa hidrogênio; Ci^alquila ou Ci^alquila substituído com urn ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci- 4alquilóxi, Ci-4alquil-S(=O)- ou Ci^alquil-S(=O)2-;

[00032] R13representa hidrogênio ou Ci-4alquila;

[00033] R14representa hidrogênio ou Ci-4alquila;

[00034] R15, R16 e R17cada um independentemente representa hidrogênio ou Ci-4alquila;

[00035] R18 e R19cada um independentemente representa hidrogênio; Ci-4alquila ou Ci-4alquila substituído com urn ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci- 4alquilóxi, Ci-4alquil-S(=O)- ou Ci-4alquil-S(=O)2-;

[00036] Het1representa pirrolidinila, 2-pirrolidinonila ou piperidinila em que a referida Het1é opcionalmente substituído com urn ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci- 4alquila, Ci-4alquilóxi ou Ci-4alquiloxicarbonila;

[00037] Het2representa pirrolidinila, 2-pirrolidinonila ou piperidinila em que a referida Het2é opcionalmente substituído com urn ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci- 4alquila, Ci-4alquilóxi ou Ci-4alquiloxicarbonila;

[00038] Het3representa morfolinila, piperazinila, piperidinila, furanila, pirazolila, dioxolanila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila ou pirrolidinila em que a referida Het3 é opcionalmente substituído com urn ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci^alquila, Ci-4alquilóxi- ou Ci- 4alquilsulfonila;

[00039] Het4representa morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, 1,1- dioxotiomorfolinila, piperazinila, furanila, tiomorfolinila, imidazolila ou pirazolidinila em que a referida Het4é opcionalmente substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi; Ci-4alquila; amino; mono- ou di(Ci^alquil)amino; Ci^alquil- S(=O)2-; Ci-4alquil-S(=O) Ci^alquila substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci^alquil- C(=O)-NH-, Ci^alquil-S(=O)2-, Ci-4alquil-S(=O)-, amino, mono- ou di(Ci-4alquil)aminocarbonila, NR18R19, aminocarbonila, Ci-4alquilóxi e mono- ou di(Ci-4alquil)aminocarbonila; Ci^alquil-C(=O)- opcionalmente substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, C-walquilóxi, Ci^alquilsulfóxi e Ci- 4alquilsulfonila; ou com Ci-4alquiloxicarbonila opcionalmente substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci-4alquilóxi, Ci^alquilsulfóxi e Ci- 4alquilsulfonila;

[00040] Het5 representa morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, 1,1- dioxotiomorfolinila, piperazinila ou tiomorfolinila em que a referida Het5 é opcionalmente substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquila; hidróxi; amino; mono- ou di(Ci-4alquil)amino; Ci^alquil-S(=O)2; Ci^alquil-S(=O) e Ci^alquila substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci^alquil-C(=O)-NH-, Ci^alquil-S(=O)2- e Ci- 4alquil-S(=O);

[00041] Het6, Het7 e Het8 cada um independentemente representa morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila em que as referidas Het6, Het7 e Het8 são opcionalmente substituídas com uma ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino, Ci^alquila e Ci-4alquila substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halo, e Ci-4alquilóxi-;

[00042] Het9 e Het10 cada um independentemente representa morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, 1,1-dioxotiomorfolinila, piperazinila ou tiomorfolinila em que as referidas Het9 e Het10 são opcionalmente substituídas com uma ou onde possível dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquila; hidróxi; amino; mono- ou di(Ci- 4alquil)amino; Ci^alquil-S(=O)2; e Ci^alquila substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci- 4alquil-C(=O)-NH-, Ci^alquil-S(=O)2- e Ci^alquil-S(=O);

[00043] Het11, Het12 e Het13 cada um independentemente representa morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila em que as referidas Het11, Het12 e Het13 são opcionalmente substituídas com uma ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino, Ci-4alquila e C-walquila substituídos com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halo, e Ci-4alquilóxi-;

[00044] Ar1 e Ar2 cada um independentemente representa fenila opcionalmente substituída com nitro, ciano, hidróxi, Ci-4alquila, Ci- 4alquilóxi- ou amino;

[00045] Ar3, Ar4 e Ar5 cada um independentemente representa fenila opcionalmente substituída com nitro, ciano, hidróxi, Ci^alquila, Ci-4alquilóxi- ou amino.

[00046] Como utilizado nas definições anteriores e a seguir,

[00047] - C^alquila define metila ou etila;

[00048] - C^alquila define radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, metila, etila, propila, butila, 1-metiletila, 2- metilpropila, 2,2-dimetiletila e similares;

[00049] - C^alquila define radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 5 átomos de carbono tais como, por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, 1-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, 2,2-dimetiletila e similares;

[00050] - C^θalquila é entendido incluir Ci-salquila e os maiores homólogos destes tendo 6 átomos de carbono tais como, por exemplo hexila, 1,2-dimetilbutila, 2-metilpentila e similares;

[00051] - C^alquila é entendido incluir Ci-6alquila e os maiores homólogos destes tendo 7 átomos de carbono tais como, por exemplo 1,2,3-dimetilbutila, 1,2-metilpentila e similares;

[00052] - Ca-galquila define radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendo de 3 a 9 átomos de carbono tais como propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila e similares;

[00053] - Ci-4alquilóxi define radicais de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tais como metóxi, etóxi, propilóxi, butilóxi, 1- metiletilóxi, 2-metilpropilóxi e similares;

[00054] - Ci-ealquilóxi é entendido incluir C-walquilóxi e os maiores homólogos tais como metóxi, etóxi, propilóxi, butilóxi, 1-metiletilóxi, 2- metilpropilóxi e similares;

[00055] Como aqui utilizado anteriormente , o termo (=0) forma uma porção carbonila quando ligada a um átomo de carbono, uma porção sulfóxido quando ligada a um átomo de enxofre e uma porção sulfonila quando dois dos referidos termos são ligados a um átomo de enxofre.

[00056] O termo halo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo. Como utilizado nos anteriores e a seguir, polihaloCi^alquila como um grupo ou parte de um grupo é definido como mono- ou polihalosubstituídoCi-ealquila, por exemplo metila com um ou mais átomos de flúor, por exemplo, difluorometila ou trifluorometila, 1,1- difluoro-etila e similares. No caso em que mais do que um átomos de halogênio são ligados a um grupo alquila, dentro da definição de polihaloCi-4alquila ou polihaloCi-ealquila, eles podem ser os mesmo ou diferentes.

[00057] Os heterociclos como mencionados nas definições acima e a seguir, são entendidos incluir todas as possíveis formas isoméricas destes, por exemplo pirrolila também inclui 2H-pirrolila; triazolila inclui 1,2,4-triazolila e 1,3,4-triazolila; oxadiazolila inclui 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila e 1,3,4-oxadiazolila; tiadiazolila inclui 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila e 1,3,4- tiadiazolila; piranila inclui 2H-piranila e 4H-piranila.

[00058] Além disso, os heterociclos como mencionados nas definições acima e a seguir podem ser ligados ao restante da molécula de fórmula (I) através de qualquer carbono de anel ou heteroátomo como apropriado. Desse modo, por exemplo, quando o heterociclo é imidazolila, ele pode ser uma 1-imidazolila, 2-imidazolila, 3-imidazolila, 4-imidazolila e 5-imidazolila; quando ele é tiazolila, ele pode ser 2- tiazolila, 4-tiazolila e 5-tiazolila; quando ele é triazolila, ele pode ser 1,2,4-triazol-1-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,4-triazol-5-ila, 1,3,4-triazol-1-ila e 1,3,4-triazol-2-ila; quando ele é benzotiazolila, ele pode ser 2- benzotiazolila, 4-benzotiazolila, 5-benzotiazolila, 6-benzotiazolila e 7-benzotiazolila.

[00059] Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis como mencionados acima, são entendidos compreender as formas de sal de adição de ácido não tóxicas ativas terapeuticamente que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. O último, pode convenientemente ser obtido por tratamento da forma de base com tal ácido apropriado. Ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos hidroálicos, por exemplo ácido hidroclórico ou hidrobrômico; sulfúrico; nítrico; ácidos fosfóricos e similares; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácidos acéticos, propanóicos, hidroxiacéticos, lácticos, pirúvicos, oxálicos, malônicos, sucínicos (isto é ácido butano-dióico), maléicos, fumáricos, málicos, tartáricos, cítricos, metanossulfônicos, etanossulfônicos, benzenossulfônicos, p-toluenossulfônicos, ciclâmicos, salicílicos, p-aminossalicílicos, pamóicos e similares .

[00060] Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis como mencionados acima, são entendidos compreender as formas de sal de adição de base não tóxica ativa terapeuticamente que os compostos de fórmula (I) são capazes para formar. Exemplos de tais formas de sal de adição de base são, por exemplo, os sais de sódio, potássio, cálcio, e também os sais com aminas farmaceuticamente aceitáveis tais como, por exemplo, amónia, alquilaminas, benzatina, trometamina, /V-metil-D-glucamina, hidrabamina, aminoácidos, por exemplo, arginina, lisina.

[00061] Ao contrário, formas de sal podem ser convertidas por tratamento com uma base apropriada ou ácido em ácido livre ou forma de base.

[00062] O termo sal de adição como utilizado também acima, compreende os solvatos que os compostos de fórmula (I) bem como os sais destes, são capazes para formar. Tais solvatos são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares.

[00063] O termo formas estereoquimicamente isoméricas como utilizado anteriormente, define as possíveis diferentes formas isoméricas bem como conformacionais que os compostos de fórmula (I) podem possuir. A menos que de outra maneira mencionada ou indicada, a designação química de compostos denota a mistura de todas as possíveis formas estereoquimicamente e conformacionalmente isoméricas, referidas misturas contendo todos os diastereômeros, enantiômeros e/ou confôrmeros da estrutura molecular básica. Todas as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I), ambas em forma pura ou em mistura uma com a outra, são pretendidas ser abrangidas dentro do escopo da presente invenção.

[00064] Alguns dos compostos de fórmula (I) podem também existir em suas formas tautoméricas. Tais formas embora não explicitamente indicadas na fórmula acima são pretendidas ser inclusas no escopo da presente invenção.

[00065] As formas de N-óxido dos compostos de fórmula (I) são entendidas compreender aqueles compostos de fórmula (I) em que um ou diversos átomos de nitrogênio são oxidados no assim chamado N- óxido.

[00066] Os nomes químicos dos compostos macrocíclicos da presente invenção foram gerados de acordo com as normas de nomenclaturas adotadas pelo Chemical Abstracts Service (CAS). No caso de formas tautoméricas, o nome da forma tautomérica representada da estrutura foi gerado. Entretanto deve ficar claro para a presente invenção que a outra, forma tautomérica não representada é também incluída no escopo da presente invenção.

[00067] Um primeiro grupo de compostos de acordo com a presente invenção, consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que uma ou mais das seguintes restrições aplicam-se;

[00068] Y representa -C3-9alquil-, -Ci-salquil-NRθ-Ci-salquil-, -Ci- 5alquil-NR7-CO-Ci-5alquil-, -Ci-6alquil-NH-CO-, -Ci-3alquil-NH-CO-Het1-, -Ci-6alquil-NR8-Het2-;

[00069] -X1- representa -O-, ou -O-Ci-2alquil-; em particular X1 representa -O-;

[00070] -X2- representa uma ligação direta, -Ci-2alquil- ou NR5-Ci- 2alquil-;

[00071] R1 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, C-walquila, Het3, Het3-O- ou Ar1-O-; em particular R1 representa hidrogênio, ciano, halo ou Het3-O-;

[00072] R2 representa hidrogênio;

[00073] R3 representa hidróxi; C-ualquilóxi; ou Ci-4alquilóxi- substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de Het4, hidróxi, Ci-4alquilóxi-, halo, NR9R10, Ci-4alquil-O-C(=O)-O- e oxiranila;

[00074] R5 representa hidrogênio, Ci-4alquila, Ci-4alquiloxicarbonil-, Ar3-S(=O)- ou Ar3-S(=O)2- em que a referida Ci-4alquiloxicarbonil- é opcionalmente substituído com fenila;

[00075] R6 representa hidrogênio, Ci^alquila ou Ci- 4alquiloxicarbonil- em que o referido Ci^alquiloxicarbonil- é opcionalmente substituído com fenila;

[00076] R7 representa hidrogênio ou Ci-4alquila;

[00077] R8 representa hidrogênio, Ci-4alquila, Ar5-S(=O)-, Ar5- S(=O)2- ou Ci^alquiloxicarbonila; em particular R8 representa hidrogênio, Ci-4alquila ou Ar5-S(=O)2-;

[00078] R9 e R10 cada um independentemente representa hidrogênio; Ci-4alquila ou Ci-4alquila substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci- 4alquilóxi, Ci-4alquil-S(=O), Ci-4alquil-S(=O)2, halo, ou Ci-4alquilóxi-Ci- 4alquilóxi-; em particular R9 e R10 cada um independentemente representa hidrogênio; Ci-4alquila ou Ci^alquila substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci-4alquilóxi ou Ci-4alquil-S(=O)2;

[00079] Het1 representa pirrolidinila ou piperidinila em que a referida Het1 é opcionalmente substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, ou CMalquila; em particular Het1 representa pirrolidinila opcionalmente substituída com hidróxi ou Ci-4alquila;

[00080] Het2 representa pirrolidinila ou piperidinila em que a referida Het2 é opcionalmente substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, ou Ci^alquila; em particular Het2 representa pirrolidinila opcionalmente substituída com hidróxi ou C-walquila;

[00081] Het3 representa morfolinila, piperidinila, piperazinila ou pirrolidinila em que a referida H’et3 é opcionalmente substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi ou Ci-4alquila; em particular Het3 representa piperidinila opcionalmente substituída com hidróxi ou Ci-4alquila;

[00082] Het4 representa morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, 1,1- dioxotiomorfolinila, ou piperazinila em que a referida Het4 é opcionalmente substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi; Ci^alquila; amino; Ci^alquil- S(=O)-; Ci-4alquil-S(=O)2-; Ci^alquila substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi e Ci- 4alquil-C(=O)-NH-; ou com Ci^alquil-C(=O)- opcionalmente substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci-4alquilóxi e Ci-4alquilsulfonila; em particular Het4 representa morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, 1,1-dioxotiomorfolinila, ou piperazinila em que a referida Het4 é opcionalmente substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi; Ci^alquila; amino; Ci-4alquil-S(=O)-; Ci-4alquil-S(=O)2-; Ci- 4alquila substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi e Ci-4alquil-C(=O)-NH-; ou com Ci-4alquil-C(=O)- opcionalmente substituído com Ci-4alquilsulfonila;

[00083] Ar3 e Ar5 cada um independentemente representa fenila opcionalmente substituída com nitro, ciano, hidróxi, ou Ci-4alquilóxi-; em particular Ar3 e Ar5 cada um independentemente representa fenila opcionalmente substituída com nitro.

[00084] Outro grupo de compostos de acordo com a presente invenção, consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que a seguinte restrição aplica-se;

[00085] R3 representa hidróxi; Ci-4alquilóxi; ou Ci-4alquilóxi- substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de Het4, hidróxi, Ci-4alquilóxi-, halo, NR9R10, Ci^alquil-O-C(=O)-O-, Ar2, NR11R12-carbonila e Het5- carbonila;

[00086] Outro grupo de compostos de acordo com a presente invenção, consiste naqueles compostos do primeiro grupo em que a seguinte restrição aplica-se;

[00087] R3 representa hidróxi; Ci-4alquilóxi; ou Ci-4alquilóxi- substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de Het4, hidróxi, Ci-4alquilóxi-, halo, NR9R10, e Ci-4alquil-O-C(=O)-O-;

[00088] Outro grupo de compostos de acordo com a presente invenção, consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que um ou mais das seguintes restrições aplica-se;

[00089] Y representa -Cs-salquil-, -Ci-salquil-NRθ-Ci-salquil- ou -Ci- 5alquil-NR7-CO-Ci-5alquil-;

[00090] X1 representa -O-;

[00091] X2 representa NR5-Ci-2alquil-;

[00092] R1 representa hidrogênio, halo ou Het3-O-;

[00093] R2 representa hidrogênio;

[00094] R3 representa hidróxi, Ci^alquilóxi- ou Ci^alquilóxi substituído com um ou dois substituintes cada um independentemente selecionado de Het4, hidróxi, C-walquilóxi-, Ci^alquilóxi-Ci-4alquilóxi e NR9R10;

[00095] R5 representa hidrogênio ou Ci^alquila; em particular R5 representa hidrogênio ou metila;

[00096] R6 representa hidrogênio ou C-walquila; em particular R6 representa hidrogênio ou metila;

[00097] R7 representa hidrogênio;

[00098] R9 e R10 cada um independentemente representa hidrogênio; Ci-4alquil-S(=O)-Ci^alquil-C(=O)-; Ci^alquil-S(=O)2-Ci_ 4alquil-C(=O)-; Ci^alquila ou Ci^alquila substituído com hidróxi;

[00099] Het3 representa piridinila opcionalmente substituída com Ci- 4alquila; em particular Het3 representa piridinila opcionalmente substituída com metila;

[000100] Het4 representa morfolinila, piperidinila ou piperazinila em que a referida Het4 é opcionalmente substituída com hidróxi-C-ualquila ou Ci-4alquil-S(=O)2-Ci^alquil-;

[000101] Um outro grupo interessante de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I) selecionados do grupo consistindo em;

[000102] Outro grupo especial de compostos são:

[000103] aqueles com’postos de fórmula (I) em que -X1- representa - O-;

[000104] -aqueles compostos de fórmula (I) em que -X2- representa —NR5-Ci-2alquila, em particular -N(CH3)-Ci-2alquil-;

[000105] -aqueles compostos de fórmula (I) em que R1 é flúor, cloro ou bromo;

[000106] - aqueles compostos de fórmula (I) em que R2 é ciano;

[000107] -aqueles compostos de fórmula (I) em que R3está na posição 7 da estrutura de fórmula (I).

[000108] -aqueles compostos de fórmula (I) em que R3 representa Ci^alquilóxi substituído com hidróxi e um substituinte selecionado de NR9R10 ou Het4-;

[000109] -aqueles compostos de fórmula (I) em que R3 representa Ci-4alquilóxi substituído com Ci^alquilóxi-Ci-4alquilóxi;

[000110] -aqueles compostos de fórmula (I) em que R3 representa Ci-4alquilóxi, mais em particular metóxi;

[000111] -aqueles compostos de fórmula (I) em que R9 é hidrogênio ou metila e R10 representa Ci-4alquil-S(=O)2-Ci-4alquil-C(=O)-, Ci- 4alquila ou hidróxi-Ci^alquila; em particular aqueles compostos de fórmula (I) em que R9 é hidrogênio ou metila e R10 representa metil- S(=O)2-(CH2)2-C(=O)- OU hidróxi-Ci-4alquil-; mais em particular aqueles compostos de fórmula (I) em que R9 representa hidrogênio ou metila e R10 representa metil-S(=O)2-(CH2)2-C(=O)- ou hidróxi-etil-;

[000112] -aqueles compostos de fórmula (I) em que Het4 representa piperidinila ou piperazinila em que a referida Het4 é substituída com metila ou hidróxietila.

[000113] -aqueles compostos de fórmula (I) selecionados do grupo consistindo em

[000114] Em uma outra modalidade da presente invenção, o substituinte X2está na posição 2’, o substituinte R1 representa hidrogênio ou halo e está na posição 4’, o substituinte R2 está na posição 2 e o substituinte R3 na posição 7 da estrutura de fórmula (I). Alternativamente, o substituinte X2 está na posição 3’, o substituinte R1 representa hidrogênio ou halo e está na posição 4’, o substituinte R2 está na posição 2 e o substituinte R3 na posição 7 da estrutura de fórmula (I).

[000115] Os compostos desta invenção podem ser preparados por qualquer um dos diversos processos sintéticos padrões comumente utilizados por aqueles versados na técnica de química orgânica e descritos por exemplo nas seguintes referências; "Heterocyclic Compounds"- Vol. 24 (parte 4) p 261-304 Fused pyrimidines, Wiley - Interscience ; Chem. Pharm. Bull., Vol 41(2), 362-368 (1993); J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 130-137.

[000116] Como também exemplificado na parte experimental a seguir, um grupo particular de compostos são aqueles compostos de fórmula (I) onde -X1- representa -O- a seguir referido como os compostos de fórmula (3). Os referidos compostos são geralmente preparados iniciando do 6-acetóxi-4-cloro-7-metóxi quinazolina conhecido (II’) que pode ser preparado de ácido verátrico comercialmente disponível e ácido 4-hidróxi-3-metóxi benzóico, respectivamente.

[000117] Acoplamento do último com benzodioxol-aminas substituídas adequadas (III’) sob condições padrões, por exemplo agitadas em 2-propanol em uma temperatura elevada variando de 40- 100°C durante 3-12 h, fornece os compostos intermediários (IV’) (Esquema 1). Esquema 1:

[000118] V = hidrogênio ou um grupo protetor tal como por exemplo, grupos metilcarbonila, t-butila, metila, etila, benzila ou trialquilsilila; X2, Y, R1 e R2 são definidos como para os compostos de fórmula (I).

[000119] Desproteção dos intermediários de fórmula (IV’) como descrito em Protective Groups in Organic Synthesispor T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 3a edição, 1998,seguida por fechamento de anel sob condições Mitsunobu fornece os compostos macrocíclicos (1) da presente invenção (I), em que R3 representa metóxi (Esquema 2). Esquema 2:

[000120] V = hidrogênio ou um grupo protetor tal como, por exemplo, grupos metilcarbonila, t-butila, metila, etila, benzila ou trialquilsilila; X2, Y, R1 e R2 são definidos como para os compostos de fórmula (I).

[000121] Outra modificação do referido grupo metóxi fornece os compostos da presente invenção (I), em que R3 é diferente de metóxi (Esquema 3). Em resumo, os referidos compostos macrocíclicos de fórmula (1) são desmetilados utilizando condições conhecidas na técnica tais como por exemplo por aquecimento com Hl ou HBr concentrado. Exemplos específicos desta reação de desmetilação são fornecidos nos exemplos A1k); A2i) & A5i) a seguir. Alquilação subsequente com um álcool apropriado sob condições conhecidas na técnica fornece os compostos da presente invenção em que R é diferente de metila (3). A alquilação é tipicamente realizada sob condições Mitsunobu, tais como, por exemplo, fornecidas nos exemplos A11); A2k) & A5j) a seguir. Esquema 3:

[000122] em que R representa C1-4 alquil- ou R representa C1-4 alquil substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de Het4, hidróxi, CM alquilóxi-, halo, NR9R10, Ci-4alquil-O- C(=O)-O-, Ar2, NR11R12-carbonila e Het5-carbonila. Ar2, Het4, Het5, Y, X2, R1, R9, R10, R11 e R12 são definidos como para os compostos de fórmula (I) anteriormente.

[000123] Como exemplificado a seguir, um grupo particular de compostos são aqueles compostos de fórmula (3) em que R representa CM alquila substituída com NR9R10 ou Het4 em que o referido Het4 é ligado ao restante da molécula através do átomo de nitrogênio. Os referidos compostos de fórmula geral (5), são geralmente preparados de acordo com o esquema de síntese 4 partindo dos compostos de fórmula geral (2). Esquema 4

[000124] em que n = 1, 2, 3 ou 4; Y; X*; R1; RSe Rio sâo dθfinidos como para os compostos de fórmula (I), ou R7 e R8 tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados de um heterociclo em que o referido heterociclo é definido como Het4 para os compostos de fórmula (I) anteriormente.

[000125] Novamente, em uma primeira etapa o álcool (2) foi alquilado com um haloalquilálcool apropriado sob condições Mitsunobu, seguido por uma aminação sob condições conhecidas na técnica.

[000126] Alternativamente ao acima, e em particular para aqueles compostos de fórmula (5) em que a porção C1-4 alquila é também substituída com hidróxi-, os referidos compostos são preparados utilizando uma reação de adição nucleofílica partindo do análogo de oxirano 3’ (Esquema 5) Esquema 5

[000127] em que Y; X2; R1; R9 e R10 são definidos como para os compostos de fórmula (I), ou R9 e R10 tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados de um heterociclo em que o referido heterociclo é definido como Het4 para os compostos de fórmula (I) anteriormente.

[000128] Esta reação é realizada utilizando condições conhecidas na técnica, tais como, por exemplo, fornecidas no exemplo B1 a seguir.

[000129] O fechamento de anel Mitsunobu como fornecido no Esquema 2 anteriormente, é particularmente útil para aqueles compostos de fórmula (I) em que X1 representa -O-; X2 representa NR5-Ci-2alquil-; e -Y- representa -Cs-galquil- a seguir referido como os compostos de fórmula (7). Para os referidos compostos, a amina de benzodioxol substituída (12) é preparada dos 4-hidróxi-3-metóxi-2-nitro benzaldeídos conhecidos (8) em que X3 é hidrogênio de halogênio (Esquema 6). Desmetilação utilizando condições conhecidas na técnica tais como por exemplo fornecidas no exemplo A7a) a seguir, isto é utilizando uma mistura de solventes adequados como piridina/ CH2CI2 na presença de AICI3 (anidroso), fornece o diálcool (9) (Esquema 6a) que após alquilação com um alquilhaleto apropriado tal como dicloro- ou diiodo-metano, fornece os derivados de benzodioxol de fórmula geral (10) (Esquema 6b). Esta reação de alquilação, também conhecida como a reação Williamson, envolve o tratamento do haleto com um ferro de aróxido que é preparado por remoção de um próton dos álcoois utilizando por exemplo K2CO3 em DMF; KOH sólido em Mβ2SO; HgO e HBF4 em CH2CI2 ou um alcóxido terciário de cobre (I). Mais exemplos específicos são fornecidos nos exemplos A7b) & A12b) a seguir.

[000130] Para introduzir o ligador de C3-9 alquil etileno na molécula, uma aminação redutiva seguida por uma proteção opcional da amina livre no caso de uma amina primária foi utilizada (Esquema 6d), produz os derivados de nitrobenzodioxol de fórmula geral (11) (Esquema 6c). A reação de aminação redutiva é realizada utilizando condições conhecidas na técnica, em que o aldeído é tratado com uma amina primária ou secundária apropriada na presença de hidrogênio e um catalisador de hidrogenação, ou utilizando outros agentes de redução tais como boroidreto de sódio, ironpentacarbonila, NaBH(OAc)s e ácido fórmico em um solvente adequado tal como etanol ou dicloroetano. Mais exemplos específicos da aminação redutiva são fornecidos nos exemplos A7c) & A12e) a seguir. A proteção opcional da amina pode ser feita utilizando um grupo de proteção adequado tal como, por exemplo, terc-butiloxicarbonila ou benziloxicarbonila, como descrito em Protective Groups in Organic Synthesispor T.VK Greene e P.G.M. Wuts, 3a edição, 1998.

[000131] Redução dos derivados de nitrobenzodioxol (11) (Esquema 6e) ultimamente produz as aminas de benzodioxolo de fórmula (12). Esta redução é realizada utilizando condições padrões, por exemplo utilizando hidrogenólise (H2, Pt/C, tiofeno, MeOH) ou cloreto de estanho(ll) (SnCI2, H2, EtOH). Esquema 6

[000132] em que n = 0 ou 1; Xi representa hidrogênio ou halo; R5 é definido como para os compostos de fórmula (I) anteriormente e R5’ inclui a definição de R5 como definido para os compostos de fórmula (I) anteriormente e um grupo de proteção tal como por exemplo terc- butiloxicarbonila ou benziloxicarbonila. Para aqueles compostos de fórmula (I) em que;

[000133] o ligador-X1 YX2- compreende uma diamina ou uma amida, em particular para aqueles compostos em que X1 representa -O-; X2 representa NR5-Ci-2alquil- e Y representa Ci-5alquil-NR6-Ci-5alquil-, Ci- 5alquil-NR7-CO-Ci-5alquil-, Ci-βalquil-NH-CO-, NH-CO-Ci-βalquil-, Ci- 3alquil-NH-CO-Het1-, Ci-6alquil-NR8-Het2-, Ci-6alquil-CO-NH ou CO- NH-Ci-βalquila; a seguir referidos como os compostos de fórmula (la), um esquema de síntese alternativo (Esquema 7) para o fechamento de anel Mitsunobu foi aplicado.

[000134] Os intermediários de fórmula (V) são obtidos como descrito anteriormente. Formação do éter correspondente (13a) é feita utilizando o alquilhaleto aminado apropriado sob condições padrões, isto é utilizando a Reação Williamson em que o haleto é tratado com um ferro de aróxido, que é preparado por remoção de um próton dos álcoois utilizando, por exemplo, K2CO3 em DMF; KOH sólido em Mβ2SO; HgO e HBF4 em CH2CI2 ou um alcóxido terciário de Cobre (I). Um exemplo mais específico é fornecido no exemplo A5e) a seguir. Desproteção seguida por fechamento de anel fornece os compostos alvos de fórmula (la). Desproteção é feita sob condições padrões, tais como por exemplo descritas em Protective Groups in Organic Synthesispor T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 3a edição, 1998.O fechamento de anel é uma formação de amida típica ou a substituição de um grupo hidróxi por uma amina.

[000135] A formação de amida é feita sob condições conhecidas na técnica, tais como por exemplo utilizando agentes de acoplamento para prosseguir em boa produção em temperatura ambiente ou ligeiramente acima. Agentes de acoplamento são aqueles que são normalmente utilizados em síntese de peptídeo tais como por exemplo dicicloexilcarbodiimida; N,N’-carbonildiimidazol, POCI3, isocianato de clorossulfonila, uma mistura de BU3P e PhCNO e uma mistura de DIPEA e HBTU.

[000136] A substituição do grupo hidróxi com uma amina, isto é a conversão de um álcool em uma amina é feita sob condições conhecidas na técnica, tais como, por exemplo, por tratamento com dibrometo de trifenilfosfina na presença de trietilamina ou por tratamento com trifenilfosfina na presença de bis(1-metiletil)-diazeno- di-carboxilato. Esquema 7

[000137] Para aqueles compostos de fórmula (I) em que o ligador - X1YX2- compreende uma diamina, em particular para aqueles compostos de fórmula (I) em que X1 representa -O-; X2 representa NR5-Ci-2alquil- e Y representa Ci-salquil-NRθ-Ci-salquil-ou Ci-βalquil- NR8-Het2- como uma alternativa ao Esquema 7, intermediário (V) pode ser alquilado sob condições similares como descrito no Esquema 7 anteriormente, isto é utilizando a reação Williamson com uma alquila dihalogenada em vez disso. No intermediário desse modo obtido (15), o álcool desprotegido é primeiro convertido em uma amina secundária utilizando condições de reação similares como descrito no Esquema 7 anteriormente, seguido por um fechamento de anel final que atualmente consiste em uma reação de alquilação da amina secundária com o alquilhaleto presente na porção quinazolina. Novamente, esta reação de alquilação é feita sob condições padrões tais como, por exemplo, em um solvente adequado como CH3CN na presença de iodeto de tetrabutilaamônio e CS2CO3. Esta e outras condições de reação, são fornecidas em maiores detalhes nos exemplos a seguir. Esquema 8

[000138] Onde necessário ou desejado, qualquer uma ou mais das seguintes outras etapas em qualquer ordem podem ser realizadas: i remover quaisquer grupo(s) de proteção restantes; ii converter um composto de fórmula (I) ou uma forma protegida deste em um outro composto de fórmula (I) ou uma forma protegida deste; iii converter um composto de fórmula (I) ou uma forma protegida deste em um /V-óxido, um sal, uma amina quaternária ou um solvato de um composto de fórmula (I) ou uma forma protegida deste; iv converter um /V-óxido, um sal, uma amina quaternária ou um solvato de um composto de fórmula (I) ou uma forma protegida deste em um composto de fórmula (I) ou uma forma protegida deste; v converter um /V-óxido, um sal, uma amina quaternária ou um solvato de um composto de fórmula (I) ou uma forma protegida deste em outro /V-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável, uma amina quaternária ou um solvato de um composto de fórmula (I) ou uma forma protegida deste; vionde o composto de fórmula (I) é obtido como uma mistura de (R) e (S) enantiômeros, resolução da mistura é necessária para obter o enantiômero desejado.

[000139] Compostos de fórmula (I), /V-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias e formas estereoquimicamente isoméricas destes podem ser convertidos em outros compostos de acordo com a invenção, utilizando procedimentos conhecidos na técnica.

[000140] Será apreciado por aqueles versados na técnica, que nos processos descritos acima, os grupos funcionais de intermediário e compostos macrocíclicos que são utilizados em uma próxima etapa de reação, podem necessitar ser bloqueados por grupos protetores.

[000141] Grupos funcionais, que são desejáveis para proteger, incluem hidróxi, amino e ácido carboxílico. Grupos protetores adequados para hidroxila, incluem grupos trialquilsilila (por exemplo terc-butildimetilsilila. terc-butildifenilsilila ou trimetilsilila), benzila e tetraidropiranila. Grupos protetores adequados para amino, incluem terc-butiloxicarbonila ou benziloxicarbonila. Grupos de proteção adequados para ácido carboxílico incluem ésteres C(i-β) alquílicos ou benzílicos.

[000142] A proteção e desproteção de grupos funcionais podem ocorrer antes ou após uma etapa de reação.

[000143] Adicionalmente, os átomos de N em compostos de formula (I) podem ser metilados por métodos conhecidos na técnica utilizando CH3-I em um solvente adequado tal como, por exemplo, 2-propanona, tetraidrofurano ou dimetilformamida.

[000144] Os compostos de fórmula (I) podem também ser convertidos um no outro, seguindo procedimentos conhecidos na técnica de transformação de grupo funcional dos quais, alguns exemplos são mencionados a seguir.

[000145] Os compostos de fórmula (I), podem também ser convertidos nas formas de /V-óxido correspondentes seguindo procedimentos conhecidos na técnica para converter um nitrogênio trivalente em sua forma de /V-óxido. A referida reação de /V-oxidação, pode geralmente ser realizada reagindo-se 0 material de partida de fórmula (I) com 3-fenil-2-(fenilsulfonil)-oxaziridina ou com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal de álcali ou metal alcalino terroso, por exemplo peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropriados podem compreender ácidos peróxi tais como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico substituído por halo, por exemplo ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, por exemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por exemplo, t-butil hidroperóxido. Solventes adequados são, por exemplo, água, alcanóis inferiores, por exemplo etanol e similares hidrocarbonetos por exemplo tolueno, cetonas, 2- butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo diclorometano, e misturas de tais solventes.

[000146] Formas estereoquimicamente isoméricas puras dos compostos de fórmula (I), podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Diastereômeros podem ser separados por métodos físicos tais como cristalização fracionai e técnicas cromatográficas, por exemplo distribuição de contra-corrente, cromatografia líquida e similares.

[000147] Alguns dos compostos de fórmula (I) e alguns dos intermediários na presente invenção podem conter um átomo de carbono assimétrico. Formas estereoquimicamente isoméricas puras dos referidos compostos e dos referidos intermediários, podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, diastereoisômeros podem ser separados por métodos físicos tais como cristalização fracionai ou técnicas cromatográficas, por exemplo, distribuição de contra corrente, cromatografia líquida e métodos similares. Enantiômeros podem ser obtidos de misturas racêmicas primeiro convertendo-se as referidas misturas racêmicas com agentes de resolução adequados tais como, por exemplo, ácidos quirais, em misturas de sais diastereoméricos ou compostos; em seguida fisicamente separando as referidas misturas de sais diastereoméricos ou compostos por, por exemplo, cristalização fracionai ou técnicas cromatográficas, por exemplo, cromatografia líquida e métodos similares; e finalmente convertendo os referidos sais diastereoméricos separados ou compostos nos enantiômeros correspondentes. Formas estereoquimicamente isoméricas puras, podem também ser obtidas das formas estereoquimicamente isoméricas puras dos intermediários apropriados e materiais de partida, contanto que as reações intermediárias ocorram estereoespecificamente.

[000148] Uma maneira alternativa de separar as formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) e intermediários, envolve cromatografia líquida, em particular cromatografia líquida utilizando uma fase estacionária quiral.

[000149] Alguns dos intermediários e materiais de partida como utilizados nos procedimentos de reação mencionados anteriormente, são compostos conhecidos e podem ser comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos na técnica.

[000150] Como descrito na parte experimental a seguir, o efeito inibitório de crescimento e atividade antitumor dos presentes compostos foram demonstrados in vitro,em ensaios enzimáticos sobre as tirosinas cinases receptoras tais como por exemplo EGFR, Abl, Fyn, Flt1, Hck ou a família de Src cinase tais como por exemplo Lyn, Yes e c-Src. Em um ensaio alternativo, o efeito inibitório de crescimento dos compostos foi testado em várias linhagens de célula de carcinoma, em particular na linhagem de célula de carcinoma ovariano SKOV3 e a linhagem de célula de carcinoma escamoso A431 utilizando ensaios de citotoxicidade conhecidos na técnica tais como MTT.

[000151] Consequentemente, a presente invenção fornece os compostos de fórmula (I) e seus /V-óxidos farmaceuticamente aceitáveis, sais de adição, aminas quaternárias e formas estereoquimicamente isoméricas para uso em terapia. Mais particular no tratamento ou prevenção de doenças mediadas por proliferação celular. Os compostos de fórmula (I) e seus A/-óxidos farmaceuticamente aceitáveis, sais de adição, aminas quaternárias e as formas estereoquimicamente isoméricas podem a seguir ser referidos como compostos de acordo com a invenção.

[000152] Os compostos de acordo com a invenção, são particularmente úteis como um inibidor seletivo da motilidade de células de tumor e como um inibidor seletivo da disseminação e invasividade de células de câncer de mamífero resultando em inibição de crescimento de tumor metastático. Consequentemente, foi reconhecido que um inibidor de tais tirosinas cinases não receptoras, deve ser de valor no tratamento de cânceres humanos comuns tais como câncer gastrointestinal, por exemplo câncer de cólon, retal e estômago; câncer de mama; cânceres de pulmão de célula não pequena, tais como adenocarcinomas e câncer de célula escamosa do pulmão; câncer de bexiga; câncer esofágico; câncer da próstata; câncer ovariano; e câncer pancreático. Um inibidor de uma tirosina cinase não receptora também seria útil na prevenção e tratamento de proliferação celular incontrolada que se origina de várias doenças não malignas tais como doenças ósseas (por exemplo osteopetrose, doença de Paget, doença metastática em osso e hipercalcemia induzida por tumor), doenças inflamatórias (por exemplo artrite reumatóide e doença do intestino inflamatória), doenças fibróticas (por exemplo cirrose hepática e fibrose de pulmão), glomerulonefrite, esclerose múltipla, psoríase, reações de hipersensibilidade da pele, doenças do vaso sangüíneo (por exemplo aterosclerose e restinose), asma alérgica, diabetes dependente de insulina, retinopatia diabética e nefropatia diabética.

[000153] Em vista da utilidade dos compostos de acordo com a invenção, um método de tratar um distúrbio proliferativo celular tais como aterosclerose, restenose e câncer é fornecido, o método compreendendo administrar a um animal em necessidade de tal tratamento, por exemplo, um mamífero incluindo humanos, sofrendo de um distúrbio proliferativo celular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a presente invenção.

[000154] O referido método compreendendo a administração sistêmica ou tópica de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção, aos animais, incluindo humanos. Alguém versado na técnica reconhecerá que, uma quantidade terapeuticamente eficaz da família Src de inibidores de tirosina cinase não receptora da presente invenção, é a quantidade suficiente para induzir o efeito inibitório de crescimento e que esta quantidade varia entre outras coisas, dependendo do tamanho, do tipo da neoplasia, da concentração do composto na formulação farmacêutica, e da condição do paciente. Geralmente, uma quantidade de inibidor de Src é administrada como um agente terapêutico para tratar distúrbio proliferativo celular tais como aterosclerose, restenose e câncer, será determinada caso a caso por um médico assistente.

[000155] Geralmente, uma dose adequada é uma que resulta em uma concentração do inibidor de Src no sítio de tratamento na faixa de 0,5 nM a 200 pM, e mais habitualmente 5 nM a 10 pM. Para obter estas concentrações de tratamento, um paciente em necessidade de tratamento, mais provavelmente será administrada entre 0,01 mg/kg a 300 mg/kg de peso corporal, em particular de 10 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal. Como observado acima, as quantidades acima podem variar em uma base de caso a caso. Nestes métodos de tratamento, os compostos de acordo com a invenção são preferivelmente formulados antes da admissão. Como descrito aqui abaixo, formulações farmacêuticas adequadas são preparadas por procedimentos conhecidos utilizando ingredientes bem conhecidos e facilmente disponíveis.

[000156] Devido a seus altos graus de seletividade como inibidores de Src, os compostos de fórmula (I) como definidos acima, são também úteis para marcar ou identificar o domínio de cinase dentro dos receptores de tirosina cinase receptora. Para este propósito, os compostos da presente invenção podem ser rotulados, em particular substituindo-se, parcialmente ou completamente, um ou mais átomos na molécula por seus isótopos radioativos. Exemplos de compostos rotulados de interesse são aqueles compostos tendo pelo menos um halo que é um isótopo radioativo de iodo, bromo ou flúor; ou aqueles compostos tendo pelo menos um átomo 1 ^0 ou átomo de trítio.

[000157] Um grupo particular consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que R1 é um átomo de halogênio radioativo. Em princípio, qualquer composto de fórmula (I) contendo um átomo de halogênio está propenso a radiorrotulagem substituindo-se o átomo de halogênio com um isótopo adequado. Radioisótopos de halogênio adequados para este propósito são iodetos radioativos, por exemplo, 122l, i23|t i25|j 1311. brometos radioativos, por exemplo 75Br, 76Br, 77Br e 82Br, e fluoretos radioativos, por exemplo 18F. A introdução de um átomo de halogênio radioativo pode ser realizada por uma reação de permuta adequada ou utilizando-se qualquer um dos procedimentos como descrito anteriormente para preparar derivados de halogênio de fórmula (I).

[000158] Outra forma de interesse de radiorrotulagem é por substituição de um átomo de carbono por um átomo 11C ou a substituição de um átomo de hidrogênio por um átomo de trítio.

[000159] Portanto, os referidos compostos radiorrotulados de fórmula (I) podem ser utilizados em um processo de especificamente marcar sítios receptores em material biológico. O referido processo compreende as etapas de (a) radiorrotular um composto de fórmula (I), (b) administrar este composto radiorrotulado ao material biológico e subsequentemente (c) detectar as emissões do composto radiorrotulado.

[000160] Alternativamente, os compostos são rotulados com isótopos estáveis. Nesta forma de rotulagem, os isótopos naturalmente abundantes de hidrogênio, carbono e nitrogênio (1H, 12C e 14N) são substituídos com isótopos estáveis destes elementos (2H [deutério], 13C e 15N, respectivamente). Rotulagem com isótopos estáveis é utilizada para dois propósitos principais:

[000161] -Incorporação de isótopos estáveis em proteínas, carboidratos e ácidos nucléicos facilita sua determinação estrutural no nível atômico.

[000162] -Estudos metabólicos explorando a massa aumentada de compostos rotulados com isótopos estáveis

[000163] O termo material biológico é pretendido compreender cada tipo de material que tem uma origem biológica. Mais em particular, este termo refere-se às amostras de tecido, plasma ou fluidos corporais porém também aos animais, especialmente animais de sangue quente, ou partes de animais tais como órgãos.

[000164] Quando utilizados em ensaios in vivo, os compostos radiorrotulados são administrados em uma composição apropriada a um animal e a localização dos referidos compostos radiorrotulados é detectada utilizando técnicas de imagem, tais como, por exemplo, Tomografia Computadorizada de Emissão de Fóton Único (SPECT) ou Tomografia de Emissão de Positron (PET) e similares. Desta maneira, a distribuição aos sítios receptores particulares em todo o corpo pode ser detectada e órgãos contendo os referidos sítios receptores podem ser visualizados pelas técnicas de imagem mencionadas anteriormente. Este processo de imagem de um órgão administrando- se um composto radiorrotulado de fórmula (I) e detectando como emissões do composto radioativo também constitui uma parte da presente invenção.

[000165] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece o uso dos compostos de acordo com a invenção na fabricação de um medicamento para tratar quaisquer dos distúrbios proliferativos celulares anteriormente mencionados ou indicações.

[000166] A quantidade de um composto de acordo com a presente invenção, também referida aqui como o ingrediente ativo, que é requerida para obter um efeito terapêutico, de fato, variará com o composto particular, a rotina de administração, a idade e condição do recipiente, e a doença ou distúrbio particular sendo tratado. Uma dose diária adequada seria de 0,01 mg/kg a 300 mg/kg de peso corporal, em particular de 10 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal. Um método de tratamento pode também incluir administração do ingrediente ativo em um regime entre uma e quatro ingestões por dia.

[000167] Ao mesmo tempo em que é possível para o ingrediente ativo ser administrado sozinho, é preferível apresentá-lo como uma composição farmacêutica. Consequentemente, a presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a presente invenção, juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. O veículo ou diluente deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não deletério aos recipientes destes.

[000168] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica de fármacia, por exemplo, utilizando métodos tais como aqueles descritos em Gennaro e outro. Remington’s Pharmaceutical Sciences (18a ed., Mack Publishing Company, 1990, veja especialmente Parte 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture). Uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto particular, em forma de base ou forma de sal de adição, como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, que pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejavelmente em forma de dosagem unitária adequada, preferivelmente, para administração sistêmica tal como administração oral, percutânea ou parenteral; ou administração tópica tal como por meio de inalação, um spray de nariz, gotas oculares ou por meio de um creme, gel, xampu ou similares. Por exemplo, na preparação das composições em forma de dosagem oral, quaisquer dos meios farmacêuticos usuais podem ser empregados, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções: ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, agentes lubrificantes, aglutinantes, desintegrantes e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Por causa de sua facilidade em administração, comprimidos e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, em cujo caso, veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Para composições parenterais, o veículo habitualmente compreenderá água estéril, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo, para ajudar a solubilidade, possam ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas nas quais o veículo compreende solução de salina, solução de glicose ou uma mistura de solução de salina e glicose. Suspensões injetáveis podem também ser preparadas em cujo caso veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares podem ser empregados. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo opcionalmente compreende um agente de realce de penetração e/ou um agente umectante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em menores proporções, cujos aditivos não causam quaisquer efeitos deletérios significantes na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ajudar a preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como um spot-on ou como um ungüento.

[000169] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriormente mencionadas, em forma unitária de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma unitária de dosagem como utilizada na especificação e reivindicações anexas refere-se às unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de unitárias de dosagem são comprimidos (incluindo comprimidos marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, wafers,soluções ou suspensões injetáveis, colheres de chá, colheres de sopa e similares, e múltiplos segregados destes.

Parte experimental

[000170] A seguir, o termo ‘THF’ significa tetraidrofurano, ‘DMF’ significa /V,/V-dimetilformamida, ‘EtOAc’ significa acetato de etila, ‘MgSO4’ significa sulfato de magnésio, ‘NaBH(OAc)3’ significa triacetoxiboroidreto de sódio, ‘CH2CI2’ significa diclorometano, ‘Na2SO4 significa sulfato de sódio, ‘CH3OH’ significa metanol, ‘DMA’ significa dimetilacetamida, ‘NaBFk’ significa tetraidroborato (1-) de sódio, ‘NaHCOs’ significa sal de monossódio de ácido carbônico, ‘DIAD’ significa ácido diazenodicarboxílico de bis(1-metiletil) éster, ‘EtsN’ significa trietilamina, ‘DIPEA’ significa A/-etil-A/-(1-metiletil)- 2-pro- panamina, ‘K2CO3’ significa carbonato de potássio, ‘DIPE’ significa éter diisopropílico, ‘EtOH’ significa etanol, ‘HBTLT significa 1-[bis(dime- tilamino)metileno]-1H-benzotriazoliohexafluorofosfato(1-)3-óxido, ‘HCTU" significa 1-[bis(dimetilamino)metileno]-5-cloro-1H- benzotriazoliohexafluorofosfato(1-)-3-óxido, ‘CS2CO3’ significa carbonato de césio, ‘Et2θ’ significa éter dietílico, ‘CHCI3’ significa clorofórmio, ‘AICI3’ significa cloreto de alumínio, ‘NaOCHs’ significa metanol, sal de sódio, ‘NaHsPCU’ significa ácido fosfórico, sal de monossódio, ‘HCI’ significa monoidrocloreto. A. Preparação dos compostos da presente invenção e seus intermediários Exemplo A1 a) Preparação do composto A1

[000171] Metil lítio (0,0389 mol) foi adicionado gota a gota a -78°C a uma solução de ácido carbâmico de éster de (5-bromo-1,3- benzodioxol-4-il)-1,1-dimetiletila (0,0389 mol) em THF (150 ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada durante 15 minutos. Butil lítio (0,0778 mol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada durante 30 minutos. Uma solução de DMF (0,389 mol) em THF (50 ml) foi adicionada a -78°C. A mistura foi agitada durante 1 hora, vertida em gelo a -78°C e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada (MgSCXi), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 16 g do composto A1. b) Preparação do composto A2

[000172] Composto A1 (37,7 mmols) e 5-amino-1-pentanol (75,6 mmols) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano (160 ml) e agitados a temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura foi resfriada a 0°C e ácido acético (4,35 ml) foi adicionado dentro 5 minutos. NaBH(OAc)3 (75,5 mmols) foi adicionado em porções e agitação a 0°C foi continuada durante 30 minutos. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 17 horas, vertida em uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída duas vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e 0 solvente foi evaporado, produzindo 15 g (óleo claro) do composto A2, empregado sem purificação na próxima etapa. c) Preparação do composto A3

[000173] Uma solução do composto cru A2 (2,26 mmols) em CH2CI2 seco (10 ml) foi resfriada a 0°C. 1-[[(Fenilmetoxi)carbonil]óxi]- 2,5-pirrolidinadiona (2,49 mmols) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada durante 30 minutos a 0°C em seguida durante uma hora a temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre CH2CI2 e água. A camada orgânica separada foi secada (Na2SO4), filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (eluente: EtOAc/hexano 1:1 a 2:1). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,900 g (81,8%, espuma incolor) do composto A3.

[000174] HPLC analítico: Método 2 (veja parte ‘Identificação de composto’, método 2), temperatura ambiente = 4,68 (89%). APCI-MS: 487 ([M+H]+), 387 ([M+H-Boc]+), 150 (100). d) Preparação do composto A4

[000175] A 0°C uma solução do composto A3 (3,90 mmols) em CH2CI2 (7,5 ml) foi tratada com uma solução de HCI (4M in dioxano) (37 ml). A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante cerca de 2 horas, em seguida vertida em uma mistura de gelo e água. Está mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi separada, secada (MgSCU), filtrada e concentrada, produzindo 1,68 g do composto A4, empregada sem qualquer purificação na próxima etapa. e) Preparação do composto A5

[000176] Uma solução do composto cru A4 (26,2 mmols) em acetonitrila (130 ml) foi tratada com acetato de 4-cloro-7-metóxi-6- quinazolinol (éster) (26,2 mmols). A mistura foi aquecida para 85°C durante 1,5 horas. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, o resíduo foi secado a vácuo (18 g de óleo verde e espuma) e foi em seguida purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 100:0 a 95:5). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 14,0 g (89%) do composto A5. HPLC analítico: Método 2, temperatura ambiente = 3,71 (98%). APCI- MS: 603(100, [M+H]+) f) Preparação do composto A6

[000177] Uma solução do composto A5 (0,166 mmol) em DMA seco (1 ml) foi tratada com cloreto de metanossulfonila (0,83 mmol) e aquecida durante 3 horas a 90 - 95°C. O resíduo foi dividido entre EtOAc e uma solução de NaHCOa aquosa saturada. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seguida por uma solução de NaCI aquosa saturada, secada (toSCU), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (eluente: EtOAc). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,041 g (40%, espuma incolor) do composto A6. APCI-MS: 621 (100, [M+H]+) (medido de acordo com o método MS descrito no procedimento geral C da parte ‘identificação de composto’) g) Preparação do composto A7

[000178] Uma solução do composto cru A6 (0,83 mmol) em CH3OH (5 ml) foi tratada com uma solução de HCI aquosa concentrada (0,21 ml) e a mistura reacional foi aquecida durante 60°C durante 6 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre EtOAc e uma solução de NaHCOs aquosa saturada. A camada orgânica foi separada, lavada com água e solução de NaCI aquosa saturada, em seguida secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 0,440 g (94%) do composto A7. h) Preparação do composto A8

[000179] Uma solução do composto A7 (0,35 mmol) em DMA (10 ml) foi adicionada a 65°C dentro de 6 horas a uma mistura de CS2CO3 (0,00107 mmol) em DMA (4 ml). A mistura reacional foi dividida entre EtOAc e gelo/água. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução de NaCI aquosa saturada, secada (teSCU), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (SI-60 (230 - 400 MESH; eluente: hexano/EtOAc 100:0 a 0:100, em seguida CH2CI2/CH3OH 100:0 a 96:4)). As frações de produto foram coletadas e 0 solvente foi evaporado, produzindo 0,167 g do composto A8. HPLC analítico: Método 11, temperatura ambiente = 3,66 (98%). APCI- MS: 543 (100, [M+H]+). i) Preparação do composto A9 e composto A10

[000180] Uma mistura do composto A8 (0,21 mmol) e uma solução de HBr aquosa a 48% (2 ml) foi agitada durante 15 minutos a 80°C. Após adição de 2-propanol (1 ml), agitação foi continuada a 80°C durante 20 minutos. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi dividido entre EtOAc e uma solução de NaHCOs aquosa saturada. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução de NaCI aquosa saturada, secada (Na2SO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 100:0 a 95:5). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,042 g (48%, pó claro) do composto A9. HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 2,94 (97%). APCI- MS: 409 (100, [M+H]+).

[000181] Uma suspensão do composto A9 (0,05 mmol) em 2- propanol (2 ml) foi tratada com uma solução de HBr aquosa a 48% (0,2 ml) e evaporada. O resíduo foi coevaporado duas vezes de 2- propanol. Ele foi em seguida suspenso em 2-propanol/Et2O 1:1, filtrado e secado a vácuo, produzindo 0,027 g (42% total; pó claro) do composto A10 como um sal de hidrobrometo (.2HBr). HPLC analítico: Método 2, temperatura ambiente = 2,70 (99%). APCI- MS: 409 (100, [M+H]+). j) Preparação do composto A11

[000182] Uma mistura do composto A9 (0,50 mmol), formaldeído (0,030 g, 1,0 mmol) e NaOCHs (0,135 g, 2,5 mmols) foi tratada com CH3OH (4 ml) e THF (2 ml). A solução foi agitada durante 24 horas a temperatura ambiente. NaBH4 (0,038 g, 1,0 mmol) foi adicionado e agitação foi continuada durante 5 horas. A mistura foi distribuída entre CH2CI2 e uma solução de NaHCOa aquosa saturada. A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 0,215 g (produção quantitativa) do composto A11. Ponto de fusão > 230°C, dec. HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 3,04 (95%). APCI-MS: 423 (100, [M+H]+). 1H-RMN (DMSO- d6): 9,44 (s, NH), 8,42 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 6,77 (s, 2 H), 6,03 (s, 2 H), 4,42 (br. t, OCH2), 3,93 (s, OCH3), 3,41 (br. s, 2 H), aproximadamente 2,5 ( 2 H), 1,97 (s, NCH3), 1,77 (br. m, 4 H), 1,48 (br. m, 2 H). k) Preparação do composto A12

[000183] Uma mistura do composto A11 (0,62 mmol), cloreto de lítio (6,16 mmol), sulfóxido de sódio (NazS) nonaidrato (6,16 mmols) em DMF (5 ml) foi aquecida em um despositivo de microondas a 150°C durante 2,5 horas. A mistura reacional foi dividida entre CH2CI2 e uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e água. A camada orgânica separada foi secada (Na2SO4), filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (CH2CI2/CH3OH 100:0 a 92:8). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,116 g de pó amarelo) foi suspenso em EÍ2O, sonicado (por exemplo em um banho ultra-sônico) durante 10 minutos, filtrada, e secada a vácuo. Um pó amarelo (0,090 g) foi obtido o qual foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 100:0 a 92:8). As frações de produto foram coletadas e 0 solvente foi evaporado, produzindo 0,074 g (29,4%, sólido amarelo) do composto A12. PONTO DE FUSÃO > 230°C, dec. HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 1,22 (99%). APCI-MS: 409 (100, [M+H]+). 1H- RMN (DMSO-d6): 10,30 (br. s, OH), 9,39 (s, NH), 8,35 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 6,76 (s, 2 H), 6,02 (s, 2 H), 4,42 (br. t, OCH2), 3,41 (br. s, 2 H), ca. 2,5 ( 2 H), 1,97 (s, NCH3), 1,79 (br. m, 4 H), 1,49 (br. m, 2 H). l) Preparação do composto A13

[000184] Uma mistura do composto A12 (0,16 mmol) e trifenilfosfina (0,24 mmol) foi secada (a vácuo) e tratada com THF (2 ml). (2R)- oxiranometanol (0,17 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido diazenodicarboxílico de éster de bis(1-metiletil) (0,17 mmol) em THF (1,3 ml) foi lentamente adicionada. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1!4 horas, em seguida trifenilfosfina adicional (0,24 mmol), (2R)-Oxiranometanol (0,00017 mol), e ácido diazenodicarboxílico de éster de bis(1-metiletil) (0,17 mol) foram adicionados. Agitação foi continuada durante 154 horas e os solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH de 100:0 a 95:5). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,094 g do composto A13 (configuração S). Exemplo A2 a) Preparação do composto A14

[000185] Ao composto A1 (37,7 mmols) dissolvido em 1,2- dicloroetano (160 ml) foi adicionado 2-(metilamino)etanol (75,4 mmols) e ácido acético (17,5 mmol). A solução foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora em seguida resfriada a 0°C. NaBH(OAc)3 (75,5 mmols) foi adicionado gota a gota, a mistura reacional foi deixada aquecer a temperatura ambiente e agitação foi continuada durante 18 horas. A mistura foi dividida entre CH2CI2 e uma solução de NaHCOs aquosa saturada. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e o solvente foi concentrado a vácuo. Este produziu um sólido branco que foi secado a vácuo, produzindo 12,07 g (99%) do composto A14. HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 3,00 (10 0%). APCI-MS: 325 (100, [M+H]+). b) Preparação do composto A15

[000186] A 0°C, uma Solução de HCI (4M em dioxano) (7,5 ml) foi adicionada a uma solução do composto A14 (1,54 mmol) em CH2CI2 seco(5 ml). A mistura foi agitada durante uma hora a 0°C, em seguida durante uma hora a temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi tratado com Et20 (10 ml), sonicado durante 10 minutos, agitado durante 30 minutos, e filtrado. O sólido foi secado a vácuo, produzindo 460 mg (quantitativa, pó branco) do composto A15 como um sal de cloridrato (.2HCI). HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 1,72 (96%). APCI- MS: 225 ([M+H]+), 150 (100). c) Preparação do composto A16

[000187] Sob uma atmosfera inerte, composto A15 (21,9 mmols) e acetato de 4-cloro-7-metóxi-6-quinazolinol (éster) (22,0 mmols) foram suspensos em acetonitrile seco (170 ml) e aquecidos ao refluxo durante 90 minutos (após 60 minutos ocorreu uma solução laranja clara). A solução foi resfriada e vertida em uma mistura de CH2CI2 e uma solução de NaHCOa aquosa saturada. A fase orgânica foi separada, a fase aquosa extraída com CH2CI2. As fases orgânicas foram lavadas (solução de NaCI aquosa saturada.), secadas (Na2SC>4), filtradas, e concentradas. O produto cru foi evaporado de CH2CI2 e tratado com EÍ2O/hexano 1:1 (100 ml), sonicado e agitado para produzir um sólido fino que foi filtrado e secado a vácuo, produzindo 9,6 g (99%) do composto A16. HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 2,76 (92%). APCI- MS: 441 (100, [M+H]+). d) Preparação do composto A17

[000188] Uma solução de HCI aquosa a 32% (3 ml) foi lentamente adicionada a uma suspensão do composto A16 (4,54 mmol) em CH3OH (30 ml). A solução marrom resultante foi agitada durante 2,5 horas a 65°C. A mistura foi dividida entre CH2CI2 e uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e o solvente foi concentrado a vácuo, produzindo 1,62 g (89,5%, pó incolor) do composto A17. HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 2,56 (95%). APCI- MS: 399(100, [M+H]+). e) Preparação do composto A18

[000189] Uma mistura do composto A17 (4,84 mmols) e K2CO3 (9,69 mmol) foi secada a vácuo durante uma hora, em seguida dissolvida em DMF seco (37 ml) e agitada a temperatura ambiente durante uma hora. 1,3-Dibromopropano (9,69 mmols) foi adicionado gota a gota dentro de 5 minutos e agitação da mistura foi continuada durante 15 horas. A mistura foi dividida entre EtOAc e uma solução de NaHCO3 aquosa meio saturada. A camada orgânica foi secada (NaaSCXO e 0 solvente foi concentrado a vácuo. O resíduo obtido foi dividido entre água e uma solução de NaCI aquosa saturada. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e o solvente foi concentrado a vácuo, seguido por purificação através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel Si- 60 (malha de 230 - 400) (eluente: CH2CI2/CH3OH 97:3 em seguida CH2CI2/CH3OH 97:3 com solução de NH3 aquosa saturada a 0,5% para CH2CI2/CH3OH 95:5 com solução de NH3 aquosa saturada a 0,5%), produzindo 1,12 g (44,4%, espuma amarela) do composto A18. HPLC analítico: Método 2, temperatura ambiente = 2,91 (86%). APCI- MS: 519/521 (100, [M+H]+). f) Preparação do composto A19

[000190] Uma mistura do compost A18 (2,0 mmols), 2-nitrobenzenossulfonamida (6,0 mmols), e trifenilfosfina (6,2 mmols) foi secada a vácuo durante 15 minutos e dissolvida sob uma atmosfera inerte em THF seco (20 ml). DIAD (6,0 mmols) foi adicionado gota a gota. A solução foi agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. Um precipitado foi formado. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (Si-60 (malha de 230 - 400) (eluente: EtOAc, CH2CI2/CH3OH 100:0 para 96:4)). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 1,02 g (72,6%, espuma amarela) do composto A19. HPLC analítico: Método 2, temperatura ambiente = 3,33 (79%). APCI- MS: 703/705 (100, [M+H]+). g) Preparação do composto A20

[000191] Uma mistura de CS2CO3 (6,8 mmols) e iodeto de tetrabutilamônio (2,8 mmols) foi secada a vácuo durante 15 minutos e sob uma atmosfera inerte foi tratada com acetonitrila seco (105 ml). Uma solução do composto A19 (1,4 mmol) in acetonitrila (20 ml) foi adicionada gota a gota durante 10 minutos. A mistura foi agitada durante 15 horas e concentrada. O concentrado foi dividido entre EtOAc e água. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e 0 solvente foi concentrado a vácuo. O produto cru foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (Si-60 (malha de 230-400) (eluente: CH2CI2/CH3OH 100:0 para 95:5)) para produzir o produto, ainda contaminado com um pouco de iodeto de tetrabutilamônio. O material foi dissolvido em EtOAc e lavado com água duas vezes, produzindo 0,62 g (72,7%, pó claro) do composto A20. HPLC analítico: Método 2, temperatura ambiente = 3,32 (93%). APCI- MS: 623(100, [M+H]+). h) Preparação do composto A21 e A22

[000192] Uma mistura de CS2CO3 (2,7 mmol) e composto A20 (0,9 mmol) foi tratada com DMF seco (35 ml). Tiofenol (1,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 15 horas. O concentrado foi dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. A purificação através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (Si- 60 (malha de 230-400) (eluente: CH2CI2/CH3OH 100:0 para 95:5)), produziu 365 mg (91,7%) do composto A21. HPLC analítico: Método 2, temperatura ambiente = 2,67 (99%). APCI- MS: 438 (100, [M+H]+). 1H-RMN (DMSO-d6): 10,52 (br. s, NH), 8,43 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 6,75 (d, J = 7,9, 1 H), 6,69 (d, J = 7,8, 1 H), 5,96 (s, 2 H), 4,45 (br. t, OCH2), 3,92 (s, OCH3), 3,58 (br. s, 2H), 2,69 (br. s, 2 H), 2,52 (br. s, 2 H), 2,39 (br. s, 2 H), 2,25 (s, NCH3), 1,80 (br. m, 3H).

[000193] Uma amostra do composto A21 (0,16 mmol) foi absorvida em 2-propanol (3 ml) tratada com aproximadamente 0,2 ml de solução de HCI aquosa a 32% e o solvente foi evaporado. Este tratamento foi repetido duas vezes. O resíduo foi em seguida coevaporado duas vezes de 2-propanol (2 ml) e Et2θ (2 ml). Ele foi em seguida suspenso em Et20 e filtrado. O sólido foi lavado (EÍ2O/hexano 1:1) e secado intra venosamente para produzir 75 mg (86,2%) do composto A22 como um sal de cloridrato (.3HCI). HPLC analítico: Método 2, temperatura ambiente = 2,69 (100%). APCI- MS: 438(100, [M+H]+). i) Preparação do composto A23

[000194] Uma mistura do composto A21 (0,571 mmol), cloreto de lítio (5,71 mmol) e nonaidrato de sulfóxido de sódio (Na2S) (5,7 mmols) foi tratada com DMF (5 ml) e aquecida em um aparelho de microondas a 150°C durante 15 minutos. O resíduo foi dividido entre EtOAc, CH2CI2, e uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica separada foi secada (Na2SO4), filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 100:0 para 90:10, em seguida CH2CI2/CH3OH 90:10 com solução de NH3 aquosa saturada a 1%). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,142 g (58%, sólido amarelo) do composto A23. j) Preparação do composto A24 e A25

[000195] Uma solução do composto A23 (1,44 mmol) em THF seco (17 ml) foi tratada com EtsN (1,58 mmol). Um precipitado ocorreu. THF seco adicional (5 ml) foi adicionado. Uma solução de Boc-anidrido (1,58 mmol) em THF seco (8 ml) foi adicionado gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos, em seguida a temperatura ambiente durante 1 hora. Anidrido de Boc adicional (63 mg) foi adicionado e agitação foi continuada durante 1 hora. O concentrado foi dividida entre EtOAc e uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e o solvente foi concentrado a vácuo. A purificação através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (Si-60 (malha de 230-400) (eluente: CH2CI2/CH3OH 100:0 para 95:5)), produziu 498 mg (66%; espuma amarela) do composto A24 e 144 mg (16%; pó amarelo) do composto A25. Composto A24 : HPLC analítico: Método 2, temperatura ambiente = 2,98 (99%). APCI-MS: 524 (100, [M+H]+). Composto A25 : HPLC analítico: Método 2, temperatura ambiente = 3,93 (100%). APCI-MS: 624 (100, [M+H]+). k) Preparação do composto A26

[000196] Uma mistura do composto A24 (0,15 mmol) e trifenilfosfina (0,31 mmol) foi secada a vácuo durante 30 minutos sob uma atmosfera inerte, THF seco (3 ml) e 3-bromo-1-propanol (0,24 mmol) foram adicionados. Uma solução de DIAD (0,24 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada gota a gota. A solução foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas e os solventes foram evaporados, produzindo composto A26. l) Preparação do composto A27

[000197] Composto A26 (0,124 mmol) foi dissolvido em acetonitrila seco (4 ml). 1-Metilpiperazina (4,47 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura foi tratada com uma solução de NaHCOs aquosa saturada, em seguida extraída duas vezes com CHCI3. A camada orgânica foi lavada com uma solução de NaHCOs aquosa saturada, secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH de 100/0 para 90/10 para CH2CÍ2/(CH3OH/ NH3 a 1%) 90/10). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,075 g (espuma amarela; 91,5% produzido sobre duas etapas) do composto A27. Exemplo A3 a) Preparação do composto A28

[000198] Composto A24 (0,115 mmol) e trifenilfosfina (0,241 mmol) foram combinados e secados durante 30 minutos empregando uma bomba a vácuo. THF seco (2 ml) foi adicionado, seguido por 2-(2- metoxietoxi)etanol (0,183 mmol). Uma solução de DIAD (0,183 mmol) em THF seco (1 ml) foi adicionada gota a gota. A solução reacional resultante foi agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH de 100/0 para 96/4), produzindo 0,062 g (86%, espuma bege) do composto A28. Exemplo A4 a) Preparação do composto A29

Composto A26 (0,124 mmol), 2-(metilamino)etanol (4,47 mmols) e acetonitrila seco (4 ml) foram introduzidos em um tubo selado. A mistura reacional foi aquecida durante 60°C, em seguida agitada durante a noite a 60°C. A mistura reacional foi resfriada, em seguida absorvida em CHCI3 e lavada duas vezes com uma solução de NaHCOs aquosa saturada. A camada orgânica separada foi secada (Na2SO4), filtrada e 0 solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH de 100/0 para 90/10 para CH2Cl2/(CH3OH/NH3 a 1%) 90/10), produzindo 0,069 g do composto A29. Exemplo A5 a) Preparação do composto A30

[000199] A uma suspensão de éster de metila de N-metil-L-alanina (45,2 mmols) em THF (240 ml) foi adicionado DIPEA (90,5 mmols), composto A1 (30,1 mmols) e NaBH(OAc)3 (60,3 mmols) em porções. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante a noite, diluída com uma solução de NaHCOa aquosa saturada e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: hexanos/EtOAc 2:1), produzindo 9,5 g (86%) do composto A30 (configuração S) como um sólido branco. HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 3,47 (100%). APCI- MS: 367(100, [M+H]+). b) Preparação do composto A31

[000200] A uma solução de composto A30 (8,22 mmols) em CH2CI2 anidroso (30 ml) a 0°C foi adicionada uma solução de HCI (4M in dioxano) (48 ml). Depois de 1,5 horas, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em Et20, filtrado e lavado com Et2θ. O sólido foi em seguida coletado e secado a vácuo, produzindo 3,62 g (quantitativo, contendo dioxano) do composto A31 (configuração S, pó claro) como um sal de cloridrato (.2HCI). HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 3,02 (98%). c) Preparação do composto A32

[000201] Composto A31 (1,36 mmol) e quinazolina de 6-acetóxi-4- cloro-7-metóxi (1,36 mmol) foram secados a vácuo durante 15 minutos. Acetonitrila (15 ml) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 40 minutos, em seguida deixada resfriar para temperatura ambiente, diluída com uma solução de NaHCOa aquosa saturada e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: EtOAc). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,498 g (61%; espuma branca; configuração S) do composto A32. HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 3,02 (95%). APCI- MS: 483(100, [M+H]+). d) Preparação do composto A33

[000202] A uma solução de composto A32 (11,0 mmols) em CH3OH (55 ml) foi adicionada uma solução de HCI a 32%. (10,4 ml). A mistura reacional foi agitada a 50°C durante 3 horas e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido com uma solução de NaHCOa aquosa saturada e extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida, produzindo 5,04 g (produção quantitativa; configuração S) do composto A33 como uma espuma clara, que foi empregada sem purificação adicional. HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 2,79 (99%). APCI- MS: 441 (100, [M+H]+). e) Preparação do composto A34

[000203] A uma solução do composto A33 (10,4 mmols) em DMF seco (95 ml) foi adicionado K2CO3 anidroso (15,5 mmols). A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. Terc- butil (3-bromopropil) carbamato (11,4 mmols) foi em seguida adicionado. A mistura reacional foi em seguida agitada a 50°C. Depois de 6 horas, terc-butil (3-bromopropil) carbamato adicional (0,5 g, 2,10 mmols) foi adicionado. Depois de 5 horas a mistura foi filtrada. O resíduo foi enxaguado com EtOAc. O filtrado foi lavado com água, salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado, concentrado sob pressão reduzida, e 0 resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 100:0 para 95:5), produzindo 4,549 g (80%; configuração S) do composto A34 como uma espuma incolor. HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 3,41 (100%). APCI- MS: 599(100, [M+H]+). f) Preparação do composto A35

[000204] A uma solução do composto A34 (300 mg, 0,50 mmol) em CH2CI2 anidroso (10 ml) a 0°C foi adicionado ácido trifluoroacético (10 ml, 0,13 mol). Depois de 1 hora, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O ácido trifluoroacético residual foi removido através de coevaporação com CH2CI2. O resíduo foi absorvido em água, feito alcalino para pH 8-9 por adição de solução de NaHCOa aquosa saturada, extraído várias vezes com EtOAc em seguida CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida, produzindo 0,293 g (produção quantitativa; configuração S; empregada na próxima etapa reacional, sem purificação adicional) do composto A35. HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 2,69 (97%). APCI- MS: 498(100, [M+H]+). g) Preparação do composto A36

[000205] Composto A35 como um sal de ácido trifluoroacético (1,67 mmol) foi dissolvido em uma mistura de CH3OH (15 ml) e água (1,5 ml). A solução foi resfriada a 0°C. Uma solução de hidróxido de lítio aquosa (1,0 M) (17 mmols) foi adicionada e a mistura foi deixada aquecer a temperatura ambiente enquanto agitando. A mistura reacional foi agitada durante 26 horas, em seguida concentrada a metade de seu volume inicial e um pouco de gotas de NaHsPCli foram adicionados até pH = 8. As camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2/CH3OH 95/5 (16 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secada (feSCU), filtradas e 0 solvente foi evaporado, produzindo 0,950 g (produção quantitativa; configuração S; empregada na próxima etapa reacional, sem purificação adicional) do composto A36 HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 2,64 (100%). APCI- MS: 484(100, [M+H]+). h) Preparação do composto A37 e A38

[000206] A uma solução do composto cru A36 (0,21 mmol) em DMF anidroso (20 ml) foi adicionada uma solução de HBTU (0,62 mmol) e DIPEA (1,05 mmol) em DMF anidroso (20 ml), durante um período de 5,5 horas, por meio de uma bomba de seringa. A mistura reacional foi também em seguida agitada durante 10 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em CH3OH e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (CHCI3/ CH3OH 100:0 para 99:1) produzindo 47 mg (49%; configuração S) do composto A37. HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 2,90 (100%). APCI- MS: 466 (100, [M+H]+). 1H-RMN (CDCI3): d 8,58 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,14 (br. s, 1H), 6,78 (br. s, 1H), 6,69 (d, J = 7,8, 1 H), 6,61 (d, J = 7,8, 1 H), 5,97 (d, J = 3,3, 2 H), 4,33 (br. s, 2H), 3,94 (s, OCH3), 3,67 (br. s, 2H), 3,47 (br. s, 3H), 2,18 (s, NCH3), 2,09 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6,6, 3 H).

[000207] Composto A37 foi convertido no sal de HCI por tratamento com 2-propanol (8 ml) e uma solução de HCI aquosa concentrada (0,1 ml), produzindo 36 mg do composto A38 (configuração S) como um sal de cloridrato (.2HCI). HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 2,87 (100%). APCI- MS: 466(100, [M+H]+). i) Preparação do composto A39 e A40

[000208] Em um franco foi introduzido sulfóxido de sódio (Na2S) nonaidrato (2,68 mmol), composto A37 (0,27 mmol), cloreto de lítio (2,67 mmols) e DMF anidroso (2,2 ml). O frasco foi em seguida selado, colocado em um dispositivo de microondas e agitado a 150°C durante 15 minutos. Após o resfriamento a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com uma solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CHCh/hexanos/CHaOH de 5:5:0 para 5:5:1) produzindo 40 mg (33%, configuração S) do composto A39. Composto A39 (35 mg) foi convertido no sal de HCI por tratamento com 2-propanol e solução de HCI aquosa saturada (0,1 ml), produzindo 33 mg (configuração S) do composto A40 como um sal de cloridrato (.2HCI) HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 2,78 (100%). APCI- MS: 452 (100, [M+H]+). j) Preparação do composto A41

[000209] Uma mistura do composto A39 (0,22 mmol) e trifenilfosfina (0,46 mmol) foram secadas a vácuo durante 30 minutos e dissolvidas em THF seco (2 ml). 3-Bromo-1 -propanol (31 ml, 0,35 mmol) foi adicionado. Uma solução de DIPEA (0,35 mmol) em THF (2 ml) foi lentamente adicionado. A mistura foi agitada durante 2 horas a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O resíduo foi filtrado através de sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 100:0 para 93:7). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo composto A41 (configuração S) tal como composto impuro que foi empregado sem qualquer purificação adicional. k) Preparação do composto A42

[000210] A uma suspensão do composto cru A41 (0,22 mmol) em acetonitrila seco anidroso (7 ml) foi adicionado morfolina (7,29 mmols). A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante 89 horas, em seguida diluída com uma solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (CH2CI2/CH3OH de 10:0 para 9:1). As frações de produto foram coletadas e 0 solvente foi evaporado, produzindo 0,115 g (90% sobre as duas etapas; configuração S; espuma quase branca) do composto A42. HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 2,60 (96%). APCI- MS: 579(100, [M+H]+). Exemplo A6 a) Preparação do composto A43

[000211] Composto A39 (0,177 mmol) e trifenilfosfina (0,372 mmol) foram combinados, em seguida secada empregando uma bomba a vácuo sob uma atmosfera inerte, THF seco (2 ml) foi adicionado. A suspensão foi agitada. 2-(2-Metoxietoxi)etanol (0,283 mmol) foi adicionado. Uma solução de DIPEA (0,283 mmol) em THF seco (1 ml) foi adicionada gota a gota. A solução reacional resultante foi agitada durante 2,5 horas a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, em seguida secado a vácuo durante uma hora. O resíduo (0,300 g) foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH de 100:0, sobre 99:1, 98:2, 97:3 para 95:5). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,074 g (76%; configuração S) do composto A43. Exemplo A7 a) Preparação do composto A44

[000212] A uma suspensão de AICI3 anidroso (9,45 mmols) em CH2CI2 seco anidroso (5 ml), foi adicionado em porções 5-bromo-4- hidróxi-3-metóxi-2-nitrobenzaldeído (3,62 mmols). A mistura reacional foi resfriada a 0°C e piridina (15,9 mmols) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi em seguida deixada aquecer a temperatura ambiente, agitada durante a noite, vertida em uma mistura de água (50 ml) e solução de HCI aquosa concentrada (3,9 ml), agitada a 55°C durante uma hora e resfriada novamente a 0°C. O precipitado foi filtrado, lavado com água, coletado, e secado a vácuo, produzindo 0,755 g (79%, como um pó amarelo) do composto A44. HPLC analítico: Método 2, temperatura ambiente = 3,56 (98%). 1H- RMN (DMSO-d6): aproximadamente 10,0 (muito br s, OH), 9,68 (s, CHO), 7,80 (s, 1 H). b) Preparação do composto A45

[000213] A uma solução do composto A44 em DMF anidroso (10 ml) foi adicionado diiodometano (3,81 mmols). Hidreto de sódio (55% em óleo mineral, 4,0 mmols) foi adicionado em porções. A mistura reacional foi aquecida para 80°C e agitada durante a noite. Após o resfriamento a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com uma solução de HCI a 1 M aquosa e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: EtOAc/hexanos 0:100 para 30:70). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,097 g (19%, como um pó laranja) do composto A45. HPLC analítico: Método 10, temperatura ambiente = 3,35 (90%). APCI- MS 273/275 (100, [M+H]+). 1H-RMN (DMSO-d6): 9,98 (s, CHO), 7,79 (s, 1 H), 6,54 (s, 2 H). c) Preparação do composto A46

[000214] 5-Amino-1 -pentanol (2,81 mmols) foi adicionado a uma solução de composto A45 (1,36 mmol) em 1,2-dicloroetano (14,4 ml). A mistura foi agitada durante 15 minutos e resfriada a 0°C. Ácido acético glacial (2,8 mmols) foi adicionado em uma porção e NaBH(OAc)s (2,73 mmols) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. O resíduo foi dividido entre CH2CI2 e uma solução de NaHCCh aquosa saturada. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução de NaHCOs aquosa saturada, secada (feSCU), filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, produzindo 0,490 g (produção quantitativa; empregada na próxima etapa reacional, sem purificação adicional) do composto A46. d) Preparação do composto A47

[000215] A uma solução do composto A46 de amina cru (1,36 mmol) em CH2CI2 anidroso (19 ml) a 0°C foi adicionado em porções 1- [[(fenilmetoxi)carbonil]óxi]-2,5-pirrolidinadiona (1,88 mmol). A mistura reacional foi deixada aquecer a temperatura ambiente, agitada durante 4 horas, diluída com CH2CI2, lavada com água, secada (IX^SCU), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: EtOAc/hexanos 1:1 em seguida 6:4). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,500 g (74%) do composto A47. HPLC analítico: Método 10, temperatura ambiente = 4,49 (96%). APCI- MS 495/497 (100, [M+H]+). e) Preparação do composto A48

[000216] Uma solução do composto A47 (0,1 mmol) em THF (1,4 ml, contendo 0,1 mol equivalente de EtaN) foi hidrogenada durante 2 horas na presença de uma solução de tiofeno (4% em Dl PE, 0,050 ml), vanádio (V) óxido (5,7 mg) e Paládio/carbono (5%) (50 mg). A mistura reacional foi em seguida filtrada através de Celita. O resíduo de filtragem foi enxaguado com CH2CI2. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, produzindo 0,045 g (97%, empregado diretamente sem qualquer purificação adicional) do composto A48. APCI-MS 465/467 (100, [M+H]+) (medido de acordo com o método MS descrito no procedimento geral C da parte ‘identificação de composto’) f) Preparação do composto A49

[000217] A uma solução de composto A48 (1,05 mmol) em 2- propanol (10,7 ml) foi adicionado acetato de 4-cloro-7-metóxi-6- quinazolinol (éster) (1,26 mmol). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo. Depois de 3 e 4 horas, acetato de 4-cloro-7-metóxi-6- quinazolinol adicional (éster) (53 mg e 80 mg, respectivamente) foi adicionado. Depois de 5 horas, a mistura foi deixada resfriar a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 100:0 para 98:2). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,492 g (69%) do composto A49. HPLC analítico: Método 10, temperatura ambiente = 3,56 (92%). APCI- MS 681/683 (100, [M+H]+). g) Preparação do composto A50

[000218] A uma solução de composto A49 (0,44 mmol) em DMA anidroso (4 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (2,46 mmols). A mistura reacional foi colocada em um banho de óleo pré- aquecido a 95°C e agitada durante 3,5 horas. Após o resfriamento a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com solução de NaHCOs aquosa saturada, água, salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida, produzindo 0,319 g (produção quantitativa, que foi empregada diretamente para a próxima etapa.) do composto A50. APCI-MS 699/701/703 (100, [M+H]+) (medido de acordo com o método MS descrito no procedimento geral C da parte ‘identificação de composto’). h) Preparação do composto A51

[000219] A uma solução do composto cru A50 (0,44 mmol) em CH3OH (2 ml) foi adicionado uma solução de HCI a 32% (0,84 mmol; 0,083 ml). A mistura reacional foi agitada a 50°C durante 6,5 horas e a temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi elaborado com uma solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, em seguida secados sobre Na2SO4, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida, produzindo 0,283 g (98% de produção, que foi empregado diretamente para a próxima etapa) do composto A51. HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 4,48 (93%). APCI- MS: 657/659/661 (100, [M+H]+). i) Preparação do composto A52

[000220] A uma suspensão de CS2CO3 (2,57 mmols) em DMA anidroso (10,6 ml) foi lentamente adicionado (durante 3,25 horas, empregando uma bomba de seringa) a 65°C, uma solução do composto A51 (0,343 mmol) em DMA anidroso (4,2 ml). A mistura reacional foi em seguida também agitada a 65°C durante 12 horas, seguida para resfriar a temperatura ambiente, vertida em uma mistura de água gelada e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados várias vezes com água, salmoura, secados (Na2Sθ4), filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 100:0 to 97:3). As frações de produto foram coletadas e 0 solvente foi evaporado, produzindo 0,107 g (50%, como um pó amarelo claro) do composto A52. APCI-MS 621/623 (100, [M+H]+) (medido de acordo com o método MS descrito no procedimento geral C da parte ‘identificação de composto’) Exemplo A8 a) Preparação do composto A53

[000221] A mistura do composto A12 (0,73 mmol) e trifenilfosfina (1,54 mmol) foi secada a vácuo durante 10 minutos e tratada com THF seco (14 ml). 3-Bromo-1-propanol (1,17 mmol) foi adicionado. Uma solução de DIPEA (1,17 mmol) em THF seco (6 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Bromo-1-propanol extra (0,59 mmol), trifenilfosfina (0,77 mmol) e DIPEA (0,59 mmol) foram adicionados. Agitação foi continuada durante 1,75 horas. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 100:0 para 97:3). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo sólido foi suspenso em CH2Cl2/EtOAc e filtrado. O sólido foi secado a vácuo, produzindo 0,230 g (59,2%) do composto A53. APCI-MS: 528/530 (100, [M+H]+) (medido de acordo com 0 método MS descrito no procedimento geral C da parte ‘identificação de composto’). Exemplo A9 a) Preparação do composto A54

[000222] A mistura do composto A26 (0,124 mmol), cloridrato de 4- (metilsulfonil)piperidina (0,298 mmol) e Δ/-etil-/V-(1 -metiletil)-2- propanamina (0,372 mmol) em acetonitrila (4 ml) foi agitada durante a noite a 50°C em um tubo selado. Mais cloridrato de 4- (metilsulfonil)piperidina (0,298 mmol) e N-etil-/V-(1 -metiletil)-2- propanamina (0,372 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada durante a noite a 50°C. Esta mistura foi dividida entre uma solução de NaHCOs aquosa saturada e CHCh (2 x). A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH de 100:0 para 95:5). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,052 g (71%, espuma amarela) do composto A54. Exemplo A10 a) Preparação do composto A55

[000223] Um amplo excesso de 2-(metilamino)etanol (8,575 mmols) foi adicionado a uma mistura do composto A53 (0,245 mmol) em acetonitrila seco (8 ml). A mistura reacional foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. Em seguida uma mistura foi aquecida a 75°C e ela foi agitada novamente durante a noite. A mistura foi extraída com CHCh. A camada orgânica separada foi lavada com uma solução de NaHCCh saturada, secada (toSCXi), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (eluente: CH2CI2, CFhCh/ÍCHaOH/NHa). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,120 g (93,5%) do composto A55. Exemplo A11 a) Preparação do composto A56

[000224] A mistura do composto A12 (100 mg, 0,25 mmol) e trifenilfosfina (135 mg, 0,52 mmol) foi secada intra venosamente durante 10 minutos e tratada com THF seco (5 ml). Ácido carbâmico de éster de (3-hidroxipropil)-1,1-dimetiletila (69 mg, 0,39 mmol) foi adicionado. Uma solução de DIAD (0,076 ml, 0,39 mmol) em THF seco (2 ml) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. Os solventes foram evaporados, o resíduo foi secada intra venosamente e purificado através de cromatografia líquida de alto desempenho (eluente: hexano/EtOAc/CHaOH gradiente). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,105 g (76%) do composto A56. PONTO DE FUSÃO: 210 - 213°C. HPLC analítico: Método 2, temperatura ambiente = 3,40 (97%). APCI-MS: 566 (100 [M+H]+). b) Preparação do composto A57

[000225] Uma suspensão do composto A56 (90 mg, 0,16 mmol) em CH2CI2 seco (3 ml) foi tratada com TFA (3 ml) e para agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. O resíduo foi dividido entre CHCI3 e um NaHCOa aquoso saturado. A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 0,074 g (quantitativa) do composto A57. PONTO DE FUSÃO: dec > 190°C. HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 2,77 (98%). APCI-MS: 466 (100 [M+H]+). c) Preparação do composto A58

[000226] DIPEA (0,000560 mol) foi adicionado a uma suspensão do composto A57 (0,000140 mol), ácido 3-(metilsulfonil)propanóico (0,154 mmol), 6-cloro-1 -hidróxi-1 H-benzotriazol (0,168 mmol) e HCTU (0,168 mmol) em DMF seco (1 ml). A mistura reacional foi agitada durante a noite e foi em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com uma solução de NaHCOs (semi- saturada), H2O e salmoura. A camada orgânica foi em seguida secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH), produzindo 0,051 g (61%) do composto A58. Exemplo A12 a) Preparação do composto A59

[000227] A mistura do composto A44 (0,08350 mol) e resina Dowex® (21,3 g) em toluene (870 ml) foi agitada a temperatura ambiente. 1,2- Etanodiol (0,83495 mol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada e refluxada durante a noite sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi filtrada. O resíduo foi lavado com metanol. O filtrado foi evaporado. O resíduo oleoso marrom foi extraído com EtOAc. A camada orgânica separada foi secada, lavada com água (2 x), uma vez com salmoura, em seguida secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 25,9 g do composto A59. b) Preparação do composto A60

[000228] A uma solução de composto A59 de catecol (25,9 g, 84,6 mmols) e óxido de cobre (II) (2,42 g, 30,5 mmols) em DMF anidroso (660 ml) foi adicionado diiodometano (34 ml, 0,43 mol). Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 8,5 g, 0,19 mol) foi adicionado em porções. A mistura reacional foi em seguida agitada a 80°C durante 13 horas, seguido para resfriar a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados, concentrados sob pressão reduzida, e purificados através de cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc/hexanos 0:100 para 40:60) para produzir 13,1 g (49% sobre as duas etapas), do composto A60 como um pó amarelo. CioH8BrN06(318,1). 1H-RMN (DMSO-d6): 7,27 (s, 1 H), 6,38 (s, 2 H), 6,21 (s, 1 H), 3,92 (m, 4 H). c) Preparação do composto A61

[000229] Uma mistura do composto A60 (9,43 mmols), 6-metil-3- piridinol (18,86 mmols), pó de Cu (9,43 mmols) e CS2CO3 (14,13 mmols) em DMF seco (50 ml) foi agitada durante 5 horas a 90°C. O aquecimento foi parado e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica separada foi lavada com uma solução de NaCI aquosa meio saturada, uma vez com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (óleo marrom) foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: hexano/EtOAc 7/3 para 1/1). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 1,78 g (27%) do composto A61. d) Preparação do composto A62

[000230] Uma mistura do composto A61 (6,7 mmols) em CH2CI2 (90 ml) e H2O (30 ml) foi agitada. TFA (30 ml) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante o final de semana a 40°C. O solvente foi evaporado. O concentrado aquoso foi dividido entre EtOAc (500 ml) e uma solução de K2CO3 a 10% (400 ml). A mistura bifásica foi agitada vigorosamente. Pó de K2CO3 foi adicionado em porções até que alcalino. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução de K2CO3 a 10%, secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado, em seguida co-evaporada com EÍ2O, produzindo 1,92 g (94,5%) do composto A62. e) Preparacao do composto A63

[000231] Composto A62 (7,18 mmols) foi dissolvido in 1,2- dicloroetano (87 ml). 5-Amino-1-pentanol (14,36 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 15 minutos a temperatura ambiente. A mistura foi em seguida resfriada a 0°C e ácido acético (14,36 mmols) foi adicionado. NaBH(OAc)s (14,36 mmols) foi adicionado em porções e a mistura reacional resultante foi agitada durante 15 minutos a 0°C. A mistura foi deixada aquecer a temperatura ambiente e agitação foi continuada durante a noite. A mistura reacional foi dividida entre (2 x) CH2CI2 e uma solução de NaHCOs aquosa saturada. A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 2,85 g (óleo amarelo; empregada na próxima etapa reacional, sem purificação adicional) do composto A63. f) Preparação do composto A64

[000232] Composto A63 (7,18 mmols) foi dissolvido em CH2CI2 seco (87 ml). A solução foi resfriada em um banho de gelo. 1- [[(Fenilmetoxi)carbonil]óxi]-2,5-pirrolidinadiona (7,90 mmol) foi adicionado em porções. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos a 0°C, em seguida durante 3 horas a temperatura ambiente. A mistura reacional foi extraída duas vezes com CH2CI2, lavada com água, secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado para produzir um resíduo que foi em seguida purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: hexano/EtOAc 70/30 para 100/0). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 4,85 g do composto A64. g) Preparação do composto A65

[000233] Uma solução do composto A64 (3,820 mmols) em CH3OH (80 ml) foi hidrogenada durante 4 horas com paládio/carbono (5%) (0,3 g) como um catalisador. Depois da absorção de H2 (3 equivalentes), o catalisador foi filtrada sobre Na2SO4 e Celita, e o filtrado foi evaporado, produzindo 1,97 g (óleo marrom, empregado na próxima etapa reacional, sem purificação adicional) do composto A65. h) Preparação do composto A66

[000234] Composto A65 (2,818 mmols) foi dissolvido em DMA (26 ml). Cloreto de metanossulfonila (15,78 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 4 horas a 95°C. A mistura reacional foi agitada com uma mistura de EtOAc (700 ml) e uma solução de NaHCOa aquosa saturada (150 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com um adicional de 150 ml de solução de NaHCOs aquosa saturada (150 ml). A camada orgânica separada foi lavada com água (5 x 100 ml), uma vez com salmoura (100 ml), em seguida secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 2,01 g (empregada na próxima etapa reacional, sem purificação adicional) do composto A66. i) Preparação do composto A67

[000235] Composto A66 (2,8 mmols) foi dissolvido em CH3OH (16 ml) e em seguida uma solução de HCI a 32% (0,66 ml) foi adicionada. A mistura reacional foi aquecida a 50°C e agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi extraída com EtOAc (3x) e lavado com uma solução de NaHCOβ aquosa saturada. A camada orgânica separada foi lavada com H2O e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 1,9 g (empregada na próxima etapa de reação, sem purificação adicional) do composto A67. j) Preparação do composto A68

[000236] CS2CO3 (21,42 mmols) foi suspenso em tiobismetano (85 ml) e a suspensão foi aquecida a 60°C sob uma atmosfera inerte. Uma solução do composto A67 (2,818 mmols) em tiobismetano (40 ml) foi adicionado gota a gota por meio de uma seringa durante um período de 3,5 horas. A mistura reacional foi agitada durante a noite a 60°C. A mistura reacional foi vertida em água gelada (1 L). Está mistura foi extraída com EtOAc (3 x 400 ml). A camada orgânica separada foi lavada com água (4 x 200 ml), salmoura (1 x 200 ml), secada (N32SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH de 100/0 para 96/4). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 1,09g (60%) do composto A68. Exemplo B1 Preparação do composto B1

[000237] Uma solução do composto A13 (0,16 mmol) in CH2CI2 (1 ml) e 2-propanol (5 ml) foi tratada com piperidina (1,6 mmol). A mistura foi aquecida a 70°C durante 18 horas. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 100:0 para 95:5). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. A parte (0,06 mmol) deste resíduo foi tratada com 2-propanol (3 ml)/solução de HCI aquosa concentrada (0,1 ml), filtrada e secada, produzindo 0,038 g (93%) do composto B1 como um sal de cloridrato (configuração S; .3HCI). HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 2,80 (98%). APCI- MS: 550(100 [M+H]+)

[000238] Os seguintes compostos foram preparados por analogia ao Composto B1. Tabela F-1

EXemplo B2 Preparação do composto B2

[000239] A mistura do composto A12 (0,10 mmol) e trifenilfosfina (0,14 mmol) foi tratada com THF (2 ml) e com 2-metoxietanol (0,68 mmol). Uma solução de ácido diazenodicarboxílico de éster de bis(1 - metiletil) (0,11 mmol) em THF (0,5 ml) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada durante 3 horas a temperatura ambiente, em seguida trifenilfosfina adicional (19 mg, 0,07 mmol) e ácido diazenodicarboxílico de éster de bis(1-metiletil) (0,06 mmol) foram adicionados e agitação foi continuada durante 3 horas. O resíduo foi dividido entre água e CH2CI2. A camada orgânica separada foi secada (Na2SO4), filtrada e o solvente evaporado. O resíduo (óleo marrom, 154 mg) foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (eluente: CHaCI/EtOH 99:1 para 95:5). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,027 g (60,5%, pó claro) do composto B2 como um sal de cloridrato (.2HCI). HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 1,52 (98%). APCI- MS: 467(100 [M+H]+)

[000240] Os seguintes compostos foram preparados por analogia ao Composto B2. Tabela F-2

EXemplo B3 Preparação do composto B3

[000241] Uma mistura do composto A27 (0,104 mmol) em Et2θ (q.s.) foi agitada e resfriada a 0°C em um banho gelado sob atmosfera de N2. HCI (4N em dioxano) (3 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 15 minutos no banho gelado, em seguida durante 2 horas a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. Et20 foi adicionado. A mistura foi agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2<3 e secado, produzindo 0,073 g (93,6%) do composto B3 como um sal de cloridrato (.5HCI). Os seguintes compostos foram preparados por analogia ao Composto B3. Tabela F-3

EXemplo B4 Preparação do composto B4

[000242] Uma mistura do composto A28 (0,089 mmol) em EÍ2O (q.s.) foi agitada e resfriada em um banho gelado sob atmosfera de N2. HCI (4N em dioxano) (3 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 15 minutos a 0°C, em seguida durante 30 minutos a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. EÍ2O foi adicionado e a mistura foi agitada durante outros 30 minutos a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2Ü e secado, produzindo ,042 g (73,7%) do composto B4 como um sal de cloridrato (.3HCI). Exemplo B5 Preparação do composto B5

[000243] Uma mistura do composto A29 (0,000097 mol) em EÍ2O (q.s.) foi agitada e resfriada em um banho gelado sob atmosfera de N2- HCI (4N em dioxano) (3 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 15 minutos no banho gelado, em seguida durante 2 horas a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. EÍ2O foi adicionado e a mistura foi agitada durante outros 30 minutos a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com EÍ2O e secado, produzindo 0,072 g (produção quantitativa; empregada na próxima etapa reacional sem purificação adicional) do composto B5 como um sal de cloridrato (.4HCI).

[000244] Os seguintes compostos foram preparados por analogia ao Composto B5. Tabela F-4

EXemplo B6 Preparação do composto B6

[000245] A uma suspensão do composto A42 (0,16 mmol) em 2- propanol (3 ml) foi adicionado uma solução de HCI aquosa a 32% (0,1 ml). A mistura foi em seguida concentrada para secar sob pressão reduzida, redissolvida em uma mistura de 2-propanol/solução de HCI aquosa a 32% (3 : 0,1 ml) e reconcentrada. As quantidades residuais de HCI aquoso foram removidas por coevaporação com 2-propanol (x 3) e EÍ2O (X 1). O resíduo foi absorvida em Et20, filtrado e lavado com Et2θ. O sólido foi em seguida coletado e secado, produzindo 0,098 g (91%, como um pó claro) do composto B6 como um sal de cloridrato (.3HCI; configuração S). PONTO DE FUSÃO: dec. > 198°C. HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 2,71 (96%). APCI-MS: 579 (100, [M+H]+)

[000246] O sal de HCI na Tabela F-5 foram preparados por analogia ao Composto B6. As bases livres na Tabela F-5 foram preparadas por analogia ao composto A42 (composto A42 é a base livre do composto B6). Tabela F-5

EXemplo B7 Preparação do compost B7

[000247] A uma suspensão do composto A43 (0,126 mmol) em 2- propanol (3 ml) foi adicionado uma solução de HCI aquosa concentrada a 32% (20 gotas). A mistura foi em seguida concentrada para secar sob pressão reduzida, redissolvida em uma mistura de 2- propanol/ solução de HCI aquosa a 32% (3 : 0,1 ml) e reconcentrada. As quantidades residuais de HCI aquoso foram removidas por coevaporação com 2-propanol (x 3) e Et2Ü (x 1). O resíduo foi absorvido em Et20, filtrado e lavado com Et2Ü. O sólido foi em seguida coletado e secado, produzindo 0,070 g (89%, como um pó claro) do composto B7 como um sal de cloridrato (.2HCI; configuração S).

[000248] Os sais de HCI na Tabela F-6 foram preparados por analogia ao Composto B7. As bases livres na Tabela F-6 foram preparadas por analogia ao composto A43 (composto A43 é a base livre do composto B7). Tabela F-6

EXemplo B8 Preparação do compost B8

[000249] Desbenzilação do composto A52 foi obtida por adição da solução de HBr a 48% (0,0142 mol) para composto A52 (0,171 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 25 minutos a 80°C, em seguida a mistura foi deixada resfriar a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. 2-Propanol foi adicionado a fim de coevaporar HBr. O resíduo foi diluído com EtOAc, em seguida lavado com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada (x 2), salmoura (x 1), secado (Na2SO4), filtrado e o solvente foi evaporado. O resíduo (61 mg) foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 100/0, 99/1, 98/2, 97/3 e 95/5). As frações de produto mais puras foram coletadas e 0 solvente foi evaporado.

[000250] A formação de sal foi subsequentemente feita por re- suspensão do resíduo (0,028 g) em 2-propanol (6 ml) e convertida no sal de cloridrato (.2HCI) com uma solução de HCI aquosa a 32% (10 gotas). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O pó resultante foi re-suspenso em 2-propanol e tratado novamente com uma solução de HCI a 32% (10 gotas). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado sob Et2θ. O solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado sob Et2θ, filtrado, lavado três vezes com Et20, filtrado e secado, produzindo 0,0285 g do composto B8 como um sal de cloridrato (.2HCI)

[000251] Os seguintes compostos foram preparados por analogia ao Composto B8. Tabela F-7

Composto B50.

foi preparado por analogia ao composto A52. Mas para a reação de desbenzilação, os seguintes compostos foram preparados por analogia ao Composto B8.

Exemplo B9 Preparação do composto B9 e B10

[000252] Uma mistura do composto A21 (0,23 mmol) e paraformaldeído (4,6 mmols) foi dissolvida em CH3OH (16 ml) e ácido acético (26 5I, 0,46 mmol) sob N2, paládio/Carbono (5%) (94 mg) foi adicionado e a mistura foi hidrogenada sob pressão normal a temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celita e Na2SO4. O resíduo foi lavado (CH3OH, em seguida CH3OH/CH2CI21:1). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi elaborado (distribuição do resíduo entre um solvente orgânico e solução aquosa, tal como indicado: CH2CI2, solução de NaHCO3 aquosa saturada). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e 0 solvente foi evaporado produzindo um pó branco (94 mg) que foi suspenso em Et2O/hexano 1:1. O produto foi filtrado, lavado (Et2O/hexano 1:1), e secado a vácuo, produzindo 86 mg (83%) do composto B9. HPLC analítico: Método 2, temperatura ambiente = 2,62 (99%). APCI- MS: 452 (100, [M+H]+). 1H-RMN (DMSO-d6): 11,2 (br. s, NH), 8,50 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 6,82 (d, J = 7,9, 1 H), 6,74 (d, J = 7,8, 1 H), 6,03 (s, 2 H), 4,45 (br. t, OCH2), 3,98 (s, OCH3), 3,68 (br. s, 2H), 2,65 (br. s, 2 H), 2,44 (s, NCH3), 2,44 - 2,41 (br. m, 4 H), 2,00 (s, NCH3), 1,84 (br. m, 2 H).

[000253] Uma amostra do composto B9 (0,16 mmol) foi absorvida em 2-propanol (3 ml) tratada com 0,2 ml de uma solução de HCI aquosa a 32% e evaporada. Este tratamento foi repetido duas vezes. O resíduo foi em seguida coevaporado duas vezes de 2-propanol (2 ml) e Et2O (2 ml). O resíduo foi suspenso em Et2O e filtrado. O sólido foi lavado (Et2O) e secado a vácuo, produzindo 85 mg (79%) do composto B10 como um sal de cloridrato (.3HCI). HPLC analítico: Método 2, temperatura ambiente = 2,61 (100%). APCI- MS: 452 (100, [M+H]+) Exemplo B10 Preparação do composto B11

[000254] Composto A23 (0,142 mmol) foi suspenso em 2-propanol (3 ml). Uma solução de HCI a 32% (10 gotas) foi adicionada gota a gota a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi re-suspenso em 2-propanol (3 ml). Uma solução de HCI a 32% (10 gotas) foi adicionado. O solvente foi evaporado. 2-Propanol foi adicionado e coevaporado (2 x). Et2O foi adicionado e coevaporado (2 x). O concentrado foi filtrado e o resíduo de filtragem foi lavado com Et2O, em seguida secado, produzindo 0,068 g (90,6%, pó amarelo) do composto B11 como um sal de cloridrato (.3HCI). Exemplo B11 Preparação do composto B12

[000255] Composto A53 (0,245 mmol) foi suspenso em acetonitrila (10 ml). 1-Metilpiperazina (9,01 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 18 horas a temperatura ambiente. Uma solução de NaHCOs aquosa foi adicionada. Esta mistura foi extraída com CHCh (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (N32SO4), filtradas e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH de 100/0 sobre 95/5 sobre CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94/5/1 para 90/9/1). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado em Et2O, filtrado e secado. Está fração (0,080 g) foi dissolvida em 2-propanol e convertida no sal de cloridrato (.4HCI) com HCI/2-propanol. Seguindo tratamento com 2-propanol e EÍ2O e coevaporação, o resíduo foi suspenso em Et2O, filtrado, lavado com Et20, em seguida secado a vácuo, produzindo 0,095 g do composto B12 como um sal de cloridrato (.4HCI).

[000256] Os seguintes compostos foram preparados por analogia ao Composto B12. Tabela F-8

EXemplo B12 Preparação do composto B13

[000257] Etanol de 1-piperazina (0,98 mmol) foi adicionado a uma solução do composto A53 (0,15 mmol) em acetonitrila seco (8 ml). A solução foi agitada a temperatura ambiente durante 15 horas. Etanol de 1-piperazina adicional (128 mg, 0,98 mmol) e acetonitrila (4 ml) foram adicionados e agitação foi continuada durante 24 horas. A mistura foi tratada com CH2CI2 e filtrada. O filtrado foi evaporado. O resíduo foi dividido entre CHCh e uma solução de NaHCOs aquosa saturada. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução de NaCI aquosa saturada, secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,350 g) foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/ NH3 aquoso concentrado 10:1:0,1). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,070 g (84,3%) do composto B13. HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 2,78 (90%). APCI- MS: 579 ([M+H]+), 153 (100).

[000258] Os seguintes compostos foram preparados por analogia ao Composto B13. Tabela F-9

Exemplo B13 Preparação do composto B14

[000259] A mistura do composto A54 (0,063 mmol) em Et2θ foi agitada e resfriada em um banho gelado. Uma Solução de HCI (4M em dioxano) (3 ml) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos enquanto mantendo a temperatura a 0°C. Em seguida, a mistura reacional foi agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado sob Et20, filtrado, lavado com Et2θ, em seguida secado, produzindo 0,066 g (produção quantitativa; empregada na próxima etapa reacional, sem purificação adicional) do composto B14 como um sal de cloridrato (.4HCI). Exemplo B14 Preparação do composto B15

[000260] Em um frasco de fundo redondo de 10 ml, uma solução do composto A55 (0,187 mmol) em 2-propanol (3 ml) foi tratada com uma solução de HCI a 32% (10 gotas). O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em 2-propanol (3 ml) e tratado novamente com uma solução de HCI a 32% (10 gotas). O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em 2-propanol (3 ml) e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em Et2θ (3 ml), filtrado sobre um filtro de vidro calcinado, lavado com Et2Ü (3 ml), em seguida secado, produzindo 0,107 g (90%) do composto B15 como um sal de cloridrato (.3HCI). Os sais de HCI na Tabela F-10 foram preparados por analogia ao Composto B15. As bases livres na Tabela F-10 foram preparadas por analogia ao composto A55 (composto A55 é a base livre do compost B15). Tabela F-10

Exemplo B15 Preparação do composto B16

[000261] Em um frasco de fundo redondo de 10 ml, uma solução do composto A58 (0,080 mmol) em 2-propanol (3 ml) foi tratada com uma solução de HCI a 32% (10 gotas). O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em 2-propanol (3 ml) e tratado novamente com uma solução de HCI a 32% (10 gotas). O solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em Et20 (3 ml), filtrado sobre um filtro de vidro calcinado, lavado com Et2θ (3 ml), em seguida secado, produzindo 0,046 g (85%) do composto B16 como um sal de cloridrato (.2HCI). Exemplo B16 Preparação do composto B17

[000262] Uma mistura do composto A68 (0,32 mmol) em CH3OH (11,2 ml) e CH2CI2 (1,6 ml) foi hidrogenada com Paládio/Carbono a 10% (0,190 g) como um catalisador. Depois de absorção de H2 (1 equivalente), o catalisador foi filtrado através de uma almofada de Na2SO4 e Celita, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna curta em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH de 100/0, sobre 99/1, 98/2 e 97/3 para 95/5). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,074 g) foi suspenso em 2-propanol (15 ml). Dez gotas de uma solução de HCI a 32% foram adicionadas para obter uma solução homogênea. O solvente foi evaporado. O sólido foi suspenso em 2-propanol novamente e a suspensão foi tratada com uma solução de HCI a 32%. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. EÍ2O foi adicionado e a mistura foi submetida à condições ultra-sônica. O solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvida absorvido em Et20, em seguida filtrado, re-suspenso em Et2Ü (x 3), filtrado e secado sob pressão reduzida durante a noite, produzindo 0,0785 g do composto B17 como um sal de cloridrato (.3HCI). EXemplo B17 Preparacao do compost B30

[000263] Uma mistura do composto B82 (0,080 g, 0,00016 mol), cianeto de zinco (Zn(CN)z) (0,017 g, 0,000145 mol), Zn (0,002 g, pó), DPPF (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) (0,017 g, 0,000031 mol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (Pd2(dba)a) (0,017 g, 0,000016 mol) foi secada a vácuo durante 5 minutos e tratada sob argônio com DMA desgaseificado seco (2,5 ml; absoluto). A mistura reacional foi agitada durante 1 minuto e em seguida a mistura foi aquecida em um dispositivo de microondas durante 30 minutos a 150°C. O resíduo foi dividido entre EtOAc e a solução de NaHCOa aquosa meio saturada. A camada orgânica foi separada, lavada com H2O e salmoura, secada (Na2SÜ4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo (pó marrom; 0,098 g) foi suspenso em CHsOH/Et2O 1/1 (2 ml) e filtrado. O sólido foi primeiro lavado com CH3OH/Et2O e em seguida com EÍ2O, e foi em seguida secado a vácuo, produção: 0,055 g do composto B30 (77%).

[000264] Os seguintes compostos foram preparados por analogia ao procedimento descrito no Exemplo A5 h) Tabela F-11

B. Identificação de composto Métodos LCMS : Procedimento Geral A:

[000265] A avaliação por HPLC foi realizada utilizando um sistema Alliance HT 2790 (Waters) compreendendo uma bomba quaternária com desgaseificador, um autoamostrador, um forno de coluna (fixado a 40DC, a menos que de outro modo indicado), um detector de disposição de diodo (DAD) e uma coluna como especificado nos métodos respectivos abaixo. O fluxo da coluna foi dividido em um espectrômetro de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização de eletrovaporização. Os espectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 1000 em 1 segundo utilizando um tempo de demora de 0,1 segundo. A voltagem de agulha capilar foi de 3 kV e a temperatura de fonte foi mantida a 140°C. Nitrogênio foi utilizado como um gás nebulizador. A aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

Procedimento Geral B:

[000266] A avaliação por HPLC foi realizada utilizando um sistema Alliance HT 2795 (Waters) compreendendo uma bomba quaternária com desgaseificador, um autoamostrador, um detector de disposição de diodo (DAD) e uma coluna como especificado nos métodos respectivos abaixo. O fluxo da coluna foi dividido em um espectro- metro de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização de eletrovaporização. A voltagem de agulha capilar foi de 3 kV e a temperatura de fonte foi mantida a 100°C no LCT (espectrômetro de massa Tempo de Vôo ZsprayD de Waters - para os métodos 6 e 7), e 3,15 kV a 110°C no ZQü (espectrômetro de massa ZsprayD quádruplo simples de Waters - para o método 8). O Nitrogênio foi utilizado como o gás nebulizador. A aquisição de dados foi realizada com um Sistema de dados Waters-Micromass MassLynx- Openlynx.

Procedimento Geral C:

[000267] A avaliação por HPLC foi realizada utilizando um sistema compreendendo uma bomba gradiente quaternária Dionex P580LPG, um autoamostrador TSP (Thermo Separation)- ou Gilson ASPEC, um detector de disposição de diodo Dionex UVD340S (DAD) ou um detector de UV de comprimentos de onda dual TSP e uma coluna como especificado nos métodos respectivos abaixo. A temperatura de coluna foi a temperatura ambiente. O sistema de dados de cromatografia foi Chromeleon Vs. 6.60 ou maior. A detecção de massa foi feita por Análise de injeção de fluxo (FIA) (por exemplo, MeOH, 0,2% de ácido fórmico) em um espectrômetro de massa Thermo Finnigan AQAD ou Thermo Finnigan MSQD plus. A ionização foi APCI+ (ionização química de pressão atmosférica). Tipicamente, medições foram feitas a 3-4 voltagens de cone simultaneamente. A voltagem de cone foi modificada durante a medição em intervalos curtos, por exemplo, para Thermo Finnigan AQAπ a 5, 15 e 30 V e, por exemplo, para o Thermo Finnigan MSQD plus a 40, 50 e 70 V, alternando dentro de aproximadamente 0,3 segundos. A temperatura de sonda de APCI foi de 350°C. Os espectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 800 dentro de 2,5 segundos. Nitrogênio foi utilizado como o gás nebulizador.

Procedimento Geral D:

[000268] A medição de HPLC foi realizada utilizando um Sistema de cromatografia líquida série 1100 Agilent compreendendo uma bomba primária com desgaseificador, um autoamostrador, um forno de coluna, um detector de UV e uma coluna como especificado nos métodos respectivos abaixo. O fluxo da coluna foi dividido em um Espectrômetro de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletrovaporização. A voltagem capilar foi de 3 kV, a temperatura quádrupla foi mantida a 100°C e a temperatura de dessolvação foi 300°C. Nitrogênio foi utilizado como o gás nebulizador. A aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados Agilent Chemstation.

Procedimento Geral E:

[000269] A medição de LC foi realizada utilizando um sistema Acquity UPLC (Waters) compreendendo uma bomba binária, um organizador de amostra, um aquecedor de coluna (fixada a 55 DC), um detector de disposição de diodo (DAD) e uma coluna como especificado nos métodos respectivos abaixo. O fluxo da coluna foi dividido em um Espectrômetro de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletrovaporização. Os espectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 to 1000 em 0,18 segundos utilizando um tempo de demora de 0,02 segundos. A voltagem de agulha capilar foi de 3,5 kV e a temperatura de fonte foi mantida a 140°C. Nitrogênio foi utilizado como o gás nebulizador. A aquisição de dados foi realizada com um Sistema de dados Waters- Micromass MassLynx-Openlynx.

Método 1:

[000270] Além do Procedimento Geral C: HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna de Develosil RPAq (4,6 x 50 mm) com uma taxa de fluxo de 1,5 ml/min. Detecção de UV a 220 nm e 254 nm. Um ciclo gradiente linear foi empregado de 5% de acetonitrila e 95% de água (0,1% TFA; TFA é definido como ácido trifluoroacético) a 100% de acetonitrila em 5 minutos e mantido durante 1 minuto.

Método 2:

[000271] Além do Procedimento Geral C: HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna de Develosil RPAq (4,6 x 50 mm) com uma taxa de fluxo de 1,5 ml/min. Detecção de UV a 220 nm e 254 nm. Um ciclo gradiente linear foi empregado de 10% de acetonitrila e 90% de água (0,1% TFA) a 100% de acetonitrila em 5 minutos e mantido durante 1 minuto.

Método 3:

[000272] Além do Procedimento Geral C: HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna de Develosil RPAq (4,6 x 50 mm) com uma taxa de fluxo de 1,5 ml/min. Detecção de UV a 220 nm e 254 nm. Um ciclo gradiente linear foi empregado de 40% de acetonitrila e 60% de água (0,1% TFA) a 100% de acetonitrila em 5 minutos e mantido durante 1 minuto.

Método 4:

[000273] Alem do Procedimento Geral D:HPLC de dase reversa foi realizada em uma coluna YMC-Pack ODS-AQ C18 (4.6 x 50 mm) com uma taxa de fluxo de 2,6 ml/min. Um ciclo gradiente foi utilizado de 95% de água e 5% de acetonitrila a 95% de acetonitrila em 4,80 minutos e foi mantido durante 1,20 minutos. Os espectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 1400. O volume de injeção foi de 10 jxl. Temperatura de coluna foi 35°C.

Método 5:

[000274] Além do Procedimento Geral D: HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna YMC-Pack ODS-AQ C18 (4,6 x 50 mm) com uma taxa de fluxo de 2,6 ml/min. Um ciclo gradiente foi utilizado de 88% de água e 12% de acetonitrila a 88% de acetonitrila em 3,40 minutos e foi mantido durante 1,20 minutos. Os espectros de massa foram adquiridos por varredura de 110 to 1000. O volume de injeção foi de 10 pL Temperatura de coluna foi de 35°C.

Método 6:

[000275] Além do Procedimento Geral B: HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna C18 Xterra-RP (5 pm, 3,9 x 150 mm) com uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min em uma temperatura de 30°C. Duas fases móveis (fase móvel A: 100% 7 mM de acetato de amónio; fase móvel B: 100% de acetonitrila; foram empregadas para realizar uma condição gradiente de 85% de A , 15% de B (mantido durante 3 minutos) a 20% de A, 80% de B em 5 minutos, mantidos a 20% de A e 80% de B durante 6 minutos e reequilibradas com condições iniciais durante 3 minutos. Um volume de injeção de 20 pl foi utilizado. A voltagem de cone foi de 20 V para o modo de ionização positiva e 20 V para o modo de ionização negativa. Os espectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 900 em 0,8 segundos utilizando um retardo entre varreduras de 0,08 segundos.

Metodo 7:

[000276] Alen do Procedimento Geral B:HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna C18 Xterra-RP (5 pm, 3.9 x 150 mm) com uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min em uma temperatura de 30°C. Duas fases móveis (fase móvel A: 100% 7 mM de acetato de amónio; fase móvel B: 100% de acetonitrila; foram empregadas para realizar uma condição gradiente de 85% de A , 15% de B (mantido durante 3 minutos) a 20% de A, 80% de B em 5 minutos, mantidos a 20% de A e 80% de B durante 6 minutos e reequilibradas com condições iniciais durante 3 minutos. Um volume de injeção de 20 pj foi utilizado. A voltagem de cone foi de 5 V para modo de ionização positiva. Os espectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 900 em 0,8 segundos utilizando um retardo entre varreduras de 0,08 segundos.

Método 8:

[000277] Além do Procedimento Geral B: HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna C18 Xterra-RP (5 pm, 3.9 x 150 mm) com uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min em uma temperatura de 30°C. Duas fases móveis (fase móvel A: 100% 7 mM de acetato de amónio; fase móvel B: 100% de acetonitrila; foram empregadas para realizar uma condição gradiente de 85% de A , 15% de B (mantido durante 3 minutos) a 20% de A, 80% de B em 5 minutos, mantidos a 20% de A e 80% de B durante 6 minutos e reequilibradas com condições iniciais durante 3 minutos. Um volume de injeção de 20 pl foi utilizado. A voltagem de cone foi de 20 V para modo de ionização positiva e negativa. Os espectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 1000 em 0,4 segundos utilizando um retardo entre varreduras de 0,3 segundos.

Método 9:

[000278] Além do Procedimento Geral A: HPLC de fase reversa foi realizada em um Chromolith (4,6 x 25 mm) com uma taxa de fluxo de 3 ml/min. Três fases móveis (fase móvel A: 95% de 25 mM amonioacetato + 5% de acetonitrila; fase móvel B: acetonitrila; fase móvel C: metanol) foram empregadas para realizar uma condição gradiente de 96% de A, 2% de B e 2% C, a 49% de B e 49% de C em 0,9 minutos, a 100% de B em 0,3 minutos e mantido durante 0,2 minutos. Um volume de injeção de 2 pl foi utilizado. A voltagem de cone foi de 10 V para o modo de ionização positiva e 20 V para o modo de ionização negativa.

Método 10:

[000279] Além do Procedimento Geral C: HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna de Develosil RPAq (4.6 x 50 mm) com uma taxa de fluxo de 1,5 ml/min. Detecção de UV a 220 nm e 254 nm. Um ciclo gradiente linear foi empregado de 20% de acetonitrila e 80% de água (0,1% TFA) a 100% de acetonitrila em 5 minutos e mantido durante 1 minuto.

Método 11:

[000280] Além do Procedimento Geral C: HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna de Develosil RPAq (4.6 x 50 mm) com uma taxa de fluxo de 1,5 ml/min. Detecção de UV a 220 nm e 254 nm. Um ciclo gradiente linear foi empregado de 15% de acetonitrila e 85% de água (0,1% TFA) a 100% de acetonitrila em 5 minutos e mantido durante 1 minuto.

Método 12:

[000281] Além do Procedimento Geral E: UPLC de fase reversa (Cromatografia Líquida de Ultra Desempenho) foi realizada em uma coluna C18 de etilsiloxano/sílica (BEH) em ponte (1,7 pm, 2,1 x 50 mm) com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 0,1% de ácido fórmico em H2Ü/metanol 95/5; fase móvel B: metanol) foram utilizados para realizar uma condição gradiente de 95% de A e 5% de B a 5% de A e 95% de B em 1,3 minutos e mantido durante 0,2 minutos. Um volume de injeção de 0,5 pl foi utilizado. A voltagem de cone foi de 10 V para o modo de ionização positiva e 20 V para o modo de ionização negativa.

Método 13:

[000282] Além do Procedimento Geral A: HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna C18 Xterra MS (3,5 pm, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 1,6 ml/min. Três fases móveis (fase móvel A: 95% de 25 mM de amonioacetato + 5% de acetonitrila; fase móvel B: acetonitrila; fase móvel C: metanol) foram empregadas para realizar uma condição gradiente de 100% de A a 1% de A, 49% de B e 50% C em 6,5 minutos, a 1% de A e 99% de B em 1 minuto e mantidas estas condições durante 1 minuto e reequilibradas com 100% de A durante 1,5 minutos. Um volume de injeção de 10 pl foi utilizado. A voltagem de cone foi de 10 V para o modo de ionização positiva e 20 V para o modo de ionização negativa.

Pontos de Fusão:

[000283] Para diversos compostos, pontos de fusão foram obtidos com uma bancada térmica Kofler, consistindo em uma placa aquecida com gradiente de temperatura linear, um ponteiro deslizante e uma escala de temperatura em graus Celsius. Valores foram obtidos com incertezas experimentais que são comumente associadas com este método analítico.

[000284] Para diversos compostos, pontos de fusão foram obtidos com um aparato B-540 ou B-545 de ponto de fusão Büchi (em tubos capilares abertos). O meio de aquecimento foi um bloco de metal. A fusão da amostra foi visualmente observada por uma lente de magnificação e um contraste luz grande. Os pontos de fusão foram medidos com um gradiente de temperatura de 3 ou 10°C/minuto. A temperatura máxima foi de 300°C. Os valores foram obtidos com incertezas experimentais que são comumente associadas com este método analítico. Tabela: Tempo de retenção (Rt em minutos), pico de MH+, ponto de fusão e dados de estereoquímica.

n.d.: não determinado

C. Exemplos Farmacológicos

[000285] A inibição in vitrode c-Src cinase foi estimada utilizando-se a tecnologia de filtro de fibra de vidro como descrito por Davies, S.P. e outro, Biochem J. (2000), 351; p.95-105.

[000286] Na tecnologia de filtro de fibra de vidro a atividade da cinase é medida utilizando um substrato apropriado que é incubado com a proteína anteriormente mencionada na presença de ATP radiorrotulado (33P). A fosforilação (33P) do substrato é subsequentemente medida como radioatividade ligada em um filtro de fibra de vidro.

C1 : Ensaio de filtro de c-Src

[000287] Em um ensaio com base em filtro alternativo a atividade de cinase final foi estimada utilizando uma tela de fosfoarmazenagem em vez de contagem de cintilação.

[000288] Neste ensaio a reação de Src cinase é realizada a 25°C durante 10 minutos em uma placa de microtítulo de 96 cavidades. O volume de reação de 25 pl contém 8 mM de MOPS pH 7,0, 20 mM de acetato de Mg, 0,2 mM de N32EDTA, 0,5 mM de MnCh, 1,0 pM de ATP não rotulado, 0,2 pCi de AT33P, 20 ng de poli(Glu.Tyr) 4:1 e 5 ng de Src humano.

[000289] A reação é interrompida adicionando-se 5 pl de uma solução de ácido fosfórico a 3%. 5 pl da mistura reacional são então manchados sobre um filtro Filtermat A (Wallac) e lavados 3 vezes durante 5 minutos em 75 mM de ácido fosfórico e 1 vez durante 5 minutos em metanol antes da secagem e quantificação em Typhoon (Amersham) utilizando um tela de fosfoarmazenagem.

C2 : Ensaio de Fyn cinase

[000290] Neste ensaio a reação de Fyn cinase é realizada a 25°C durante 10 minutos em uma placa de microtítulo de 96 cavidades. O volume de reação de 25 pl contém 8 mM de MOPS pH 7,0, 20 mM de acetato de Mg, 0,2 mM de Na2EDTA, 0,5 mM de MnCh, 1,0 pM de ATP não rotulado, 0,2 de pCi AT33P, 20 ng de poli(Glu.Tyr) 4:1 e 5 ng de Fyn humano.

[000291] A reação foi interrompida adicionando-se 5 pl de uma solução de ácido fosfórico a 3%. 5 pl da mistura reacional são então manchados sobre um filtro Filtermat A (Wallac) e lavados 3 vezes durante 5 minutos em 75 mM de ácido fosfórico e 1 vez durante 5 minutos em metanol antes da secagem e contagem de cintilação.

[000292] As seguintes tabelas fornecem os valores plC50 para os compostos de acordo com a invenção.

n.d.: não determinado

D. Exemplos de Composição

[000293] As seguintes formulações exemplificam composições farmacêuticas típicas adequadas para administração sistêmica a indivíduos animais e humanos de acordo com as presente invenção. "Ingrediente ativo" (A.I.), como utilizado em todos estes exemplos, refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável deste.

Example D.1: Comprimidos revestidos por película Preparação. de.nuc!eo.de.comp.πmido

[000294] Uma mistura de A.l. (100 g), lactose (570 g) e amido (200 g) foi bem misturada e em seguida umidificada com uma solução de sulfato de dodecila de sódio (5 g) e polivinilpirrolidona (10 g) em cerca de 200 ml de água. A mistura em pó úmido foi peneirada, secada e peneirada novamente. Em seguida foram adicionados celulose microcristalina (100 g) e óleo vegetal hidrogenado (15 g). O todo foi bem misturado e pensado em comprimidos, fornecendo 10.000 comprimidos, cada qual compreendendo 10 mg do ingrediente ativo.

Revestimento

[000295] A uma solução de metil celulose (10 g) em etanol desnaturado (75 ml) foi adicionada uma solução de etil celulose (5 g) em DCM (150ml). Em seguida foram adicionados DCM (75ml) e 1,2,3-propanotriol (2,5ml). Polietileno glicol (10 g) foi derretido e dissolvido em diclorometano (75 ml). A última solução foi adicionada à primeira e em seguida foram adicionados octadecanoato de magnésio (2,5 g), polivinil-pirrolidona (5 g) e suspensão colorida concentrada (30 ml) e o todo foi homogeneizado. Os núcleos de comprimido foram revestidos com a mistura desse modo obtida em um aparato de revestimento.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a formula

os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e as formas estereoquimicamente isoméricas deste, em que Y representa -C3-9alquil-, -Ci-salquil-O-Ci-salquil-, -Ci-salquil- NRθ-Ci-salquil-, -Ci-5alquil-NR7-CO-Ci-5alquil-, -Ci-ealquil-NR7-CO-, NR7-CO-Ci-6alquil-, -Ci-3alquil-NR7-CO-Het1-, -Ci-βalquil-NRβ-Het2-, Ci- 6alquil-CO-Ci-6alquil-, -Ci-θalquil-CO-NR7- ou-CO-NR7-Ci-βalquil- X1 representa -O-, -O-Ci-2alquil- ou -NR4-Ci-2alquil-; X2 representa uma ligação direta, -Ci-2alquil-, -O-, -O-C1- 2alquil- ou -NR5-Ci-2alquil-; R1 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, Ci-4alquila, Het3, Ar1, Het3-O- ou Ar1-O-; R2 representa hidrogênio, ciano, halo, C2-6alquenila, C2- θalquinila, Cs-ycicloalquila ou Ci-6alquila em que a referida C2- ealquenila, C2-ealquinila, Cs-zcicloalquila ou Ci-6alquila são opcionalmente substituídas com uma ou onde possível dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi ou halo R3 representa hidróxi; Ci-4alquilóxi; ou Ci-4alquilóxi- substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de Het4, hidróxi, Ci-4alquilóxi-, halo, NR9R10, Ci-4alquil-O-C(=O)-O-, Ar2, NR11R12-carbonila, Het5- carbonila e oxiranila; R4representa hidrogênio, Ar3-S(=O)2-, Ar3-S(=O)-, Ci- 4alquila, C2-4alquenila, C3-7Cidoalquila, C2-4alquinila, Ci-4alquilcarbonila ou Ci-4alquiloxicarbonil- em que a referida Ci-4alquila, C2-4alquenila, C3- ycicloalquila, C2-4alquinila, Ci-4alquilcarbonila ou Cwalquiloxicarbonil- é opcionalmente substituído com Ci-4alquilóxi-, Het® ou fenila; R5 representa hidrogênio, Ar3-S(=O)2-, Ar3-S(=O)-, Ci- 4alquila, C2-4alquenila, C3-7Cidoalquila, C2-4alquinila, Ci-4alquilcarbonila ou Ci-4alquiloxicarbonil- em que a referida Ci-4alquila, C2-4alquenila, C3- 7cicloalquila, C2-4alquinila, Ci-4alquilcarbonila ou Ci-4alquiloxicarbonil- é opcionalmente substituído com Ci-4alquilóxi-, Het® ou fenila; R® representa hidrogênio, Ar4-S(=O)2-, Ar4-S(=O)-, Ci- 4alquila, C2-4alquenila, C3-7Cicloalquila, C2-4alquinila, Ci-4alquilcarbonila ou Ci-4alquiloxicarbonil- em que 0 referido Ci-4alquila, C2-4alquenila, C3- 7cicloalquila, C2-4alquinila, Ci-4alquilcarbonila ou Ci-4alquiloxicarbonil- é opcionalmente substituído com Ci-4alquilóxi-, Het7 ou fenila; R7 representa hidrogênio, Ar4-S(=O)2-, Ar4-S(=O)-, Ci- 4alquila, C2-4alquenila, Cs/cicloalquila, C2-4alquinila, Ci-4alquilcarbonila ou Ci-4alquiloxicarbonil- em que 0 referido Ci-4alquila, C2-4alquenila, C3- 7cicloalquila, C2-4alquinila, Ci-4alquilcarbonila ou Ci-4alquiloxicarbonil- é opcionalmente substituído com Ci-4alquilóxi-, Het8 ou fenila; R8 representa hidrogênio, Ar5-S(=O)2-, Ar5-S(=O)-, Ci- 4alquila, C2-4alquenila, Cs-zcicloalquila, C2-4alquinila, Ci-4alquilcarbonila ou Ci-4alquiloxicarbonil- em que o referido Ci-4alquila, C2-4alquenila, C3- 7cicloalquila, C2-4alquinila, Ci-4alquilcarbonila ou Ci-4alquiloxicarbonil- é opcionalmente substituído com Ci-4alquilóxi-, Het8 ou fenila; R9 e R10 cada um independentemente representa hidrogênio; Het9; Het11-S(=O)2; Ci-4alquila ou Ci-4alquila substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci-4alquilóxi, Ci-4alquil-S(=O)2, halo, Het10, Ci-4alquil-C(=O)- NR13-, Ci-4alquil-S(=O)2-NR14-, amino-C(=O)-NR15, mono- ou di(Ci- 4alquil)amino-C(=O)-NR16-, aminocarbonila, aminocarbonilóxi, mono- ou di(Ci-4alquil)aminocarbonila, mono- ou di(Ci- 4alquil)aminocarbonilóxi, Het12-oxicarbonila, Ci-4alquilóxi-Ci-4alquilóxi-, Het13-carbonila ou Ci-4alquil-S(=O)2-Ci-4alquil-NR17-C(=O)-; R11 e R12cada um independentemente representa hidrogênio; Ci-4alquila ou Ci-4alquila substituído com urn ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci- 4alquilóxi ou Ci-4alquil-S(=O)2-; R13representa hidrogênio ou Ci-4alquila; R14representa hidrogênio ou Ci-4alquila; R15, R16 e R17cada um independentemente representa hidrogênio ou Ci-4alquila; R18 e R19cada um independentemente representa hidrogênio; Ci-4alquila ou Ci-4alquila substituído com urn ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci- 4alquilóxi ou Ci-4alquil-S(=O)2-; Het1representa pirrolidinila, 2-pirrolidinonila ou piperidinila em que a referida Het1é opcionalmente substituída com urn ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci- 4alquila, Ci-4alquilóxi ou Ci-4alquiloxicarbonila; Het2representa pirrolidinila, 2-pirrolidinonila ou piperidinila em que a referida Het2é opcionalmente substituída com urn ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci- 4alquila, Ci-4alquilóxi ou Ci-4alquiloxicarbonila; Het3representa morfolinila, piperazinila, piperidinila, furanila, pirazolila, dioxolaπila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila ou pirrolidinila em que a referida Het3 é opcionalmente substituída com urn ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci-4alquila, Ci-4alquilóxi- ou Ci- 4alquilsu Ifoni la; Het4representa morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, 1,1- dioxotiomorfolinila, piperazinila, furanila, tiomorfolinila, imidazolila ou pirazolidinila em que a referida Het4é opcionalmente substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi; Ci-4alquila; amino; mono- ou di(Ci-4alquil)amino; Ci-4alquil- S(=O)2-; Ci-4alquila substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci-4alquil-C(=O)-NH-, Ci- 4alquil-S(=O)2-, amino, mono- ou di(Ci-4alquil)aminocarbonila, NR18R19, aminocarbonila, Ci-4alquilóxi e mono- ou di(Ci-4alquil)aminocarbonila; Ci-4alquil-C(=O)- opcionalmente substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci-4alquilóxi e Ci- 4alquilsulfonila; ou com Ci-4alquiloxicarbonila opcionalmente substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci-4alquilóxi e Ci-4alquilsulfonila; Het5 representa morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, 1,1- dioxotiomorfolinila, piperazinila ou tiomorfolinila em que a referida Het5 é opcionalmente substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquila; hidróxi; amino; mono- ou di(Ci-4alquil)amino; Ci-4alquil-S(=O)2j e Ci-4alquila substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci-4alquil-C(=O)-NH- e Ci-4alquil-S(=O)2-; Het®, Het7 e Het® cada um independentemente representa morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila em que a referida Het®, Het7 e Het8 são opcionalmente substituídas com uma ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino, Ci-4alquila e Ci-4alquila substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halo, e Ci-4alquilóxi-; Het9 e Het10 cada um independentemente representa morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, 1,1-dioxotiomorfolinila, piperazinila ou tiomorfolinila em que a referida Het9 e Het10 são opcionalmente substituídas com uma ou onde possível dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquila; hidróxi; amino; mono- ou di(Ci- 4alquil)amino; Ci-4alquil-S(=O)2; e Ci-4alquila substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci- 4alquil-C(=O)-NH- e Ci-4alquil-S(=O)2-; Het11, Het12 e Het13 cada um independentemente representa morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila em que a referida Het11, Het12 e Het13 são opcionalmente substituídas com uma ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino, Ci-4alquila e Ci- 4alquila substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halo, e Ci-4alquilóxi-; Ar1 e Ar2 cada um independentemente representa fenila opcionalmente substituída com nitro, ciano, hidróxi, Ci-4alquila, Ci- 4alquilóxi- ou amino; Ar3, Ar4 e Ar5 cada um independentemente representa fenila opcionalmente substituída com nitro, ciano, hidróxi, Ci-4alquila, Ci-4alquilóxi- ou amino.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que; Y representa -Cs-galquil-, -Ci-δalquil-NRθ-Ci-salquil-, -Ci- 5alquil-NR7-CO-Ci-5alquil-, -Ci-6alquil-NH-CO-, -Ci-3alquil-NH-CO- Het1-, -Ci-6alquil-NR8-Het2-; X1 representa -O-, ou -O-Ci-2alquil-; X2 representa uma ligação direta, -Ci-2alquil- ou -NF^-Ci- 2alquil-; R1 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, Ci-4alquila, Het3, Het3-O- ou Ar1-O-; R2 representa hidrogênio; R3 representa hidróxi; Ci-4alquilóxi; ou Ci-4alquilóxi- substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de Het4, hidróxi, Ci-4alquilóxi-, halo, NRθR10, Ci-4alquil-O-C(=O)-O- eoxiranila; R5 representa hidrogênio, Ci-4alquila, Ci-4alquiloxicarbonil- ou Ar3-S(=O)2- em que o referido Ci-4alquiloxicarbonil- é opcionalmente substituído com fenila; R6 representa hidrogênio, Ci-4alquila ou Ci- 4alquiloxicarbonil- em que o referido Ci-4alquiloxicarbonil- é opcionalmente substituído com fenila; R7 representa hidrogênio ou Ci-4alquila; R8 representa hidrogênio, Ci-4alquila, Ar5-S(=O)2- ou Ci- 4alquiloxicarbonila; R9 e R10 cada um independentemente representa hidrogênio; Ci-4alquila ou Ci-4alquila substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci- 4alquilóxi, Ci-4alquil-S(=O)2, halo, ou Ci-4alquilóxi-Ci-4alquilóxi-; Het1 representa pirrolidinila ou piperidinila em que a referida Het1 é opcionalmente substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, ou Ci-4alquila; Het2 representa pirrolidinila ou piperidinila em que a referida Het2 é opcionalmente substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, ou Ci-4alquila; Het3 representa morfolinila, piperidinila, piperazinila ou pirrolidinila em que a referida Het3 é opcionalmente substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi ou Ci-4alquila; Het4 representa morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, 1,1- dioxotiomorfolinila, ou piperazinila em que a referida Het4 é opcionalmente substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi; Ci-4alquila; amino; Ci-4alquil- S(=O)2-; Ci-4alquila substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi e Ci-4alquil-C(=O)-NH-; ou com Ci-4alquil-C(=O)- opcionalmente substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci- 4alquilóxi e Ci-4alquilsuIfoni la; Ar3 e Ar5 cada um independentemente representa fenila opcionalmente substituída com nitro, ciano, hidróxi, ou Ci-4alquilóxi-.

3. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que; R3 representa hidróxi; Ci-4alquilóxi; ou Ci-4alquilóxi- substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de Het4, hidróxi, Ci-4alquilóxi-, halo, NRθR10, e C1-4alquil-O-C(=O)-O-;

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que; Y representa -Cs-galquil-, -Ci-salquil-NRθ-Ci-salquil- ou -Ci- 5alquil-NR7-CO-Ci-5 alquil-; X1 representa -O-; X2 representa -NR5-Ci-2alquil-; R1 representa hidrogênio, halo ou Het3-O-; R2 representa hidrogênio; R3 representa hidróxi, Ci-4alquilóxi- ou Ci-4alquilóxi substituído com um ou dois substituintes cada um independentemente selecionado de Het4, hidróxi, C1-4 alquilóxi-, Ci-4alquilóxi-Ci-4alquilóxi e NR9R10; R5 representa hidrogênio ou Ci-4alquila; R6 representa hidrogênio ou Ci-4alquila; R7 representa hidrogênio; R9 e R10 cada um independentemente representa hidrogênio; Ci-4alquil-S(=O)2-Ci-4 alquil-C(=O)-; Ci-4alquila ou Ci- 4alquila substituído com hidróxi; Het3representa piridinila opcionalmente substituída com Ci- 4alquila; Het4 representa morfolinila, piperidinila ou piperazinila em que a referida Het4 é opcionalmente substituída com hidróxi-Ci-4alquila ou Ci-4alquil-S(=O)2-Ci-4 alquil-.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 caracterizado pelo fato de que; X1 representa -O-; X2- representa -NR5-Ci-2alquil-, em particular -N(CHa)-Ci- 2alquil-; R1 é flúor, cloro ou bromo; R2 é ciano; R3 está na posição 7 da estrutura de fórmula (I).

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 caracterizado pelo fato de que; R3 representa Ci-4alquilóxi substituído com hidróxi e um substituinte selecionado de NR9R10 ou Het4-.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que; R3 representa Ci-4alquilóxi substituído com Ci-4alquilóxi-Ci- 4alquiloxi.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que; R3 representa Ci-4alquilóxi.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que; R9 é hidrogênio ou metila e R10 representa Ci-4alquil- S(=O)2-Ci-4alquil-C(=O)-, Ci-4alquila ou hidróxi-Ci-4alquila.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que; Het4representa piperidinila ou piperazinila em que a referida Het4é substituída com metila de hidroxietila.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que; o substituinte de X2 está na posição 2’, o substituinte de R1 representa hidrogênio ou halo e está na posição 4’, o substituinte de R2 está na posição 2 e o substituinte de R3 está na posição 7 da estrutura de fórmula (I); ou em que o substituinte de X2 está na posição 3’, o substituinte de R1 representa hidrogênio ou halo e está na posição 4’, o substituinte de R2 está na posição 2 e o substituinte de R3 está na posição 7 da estrutura de fórmula (I).

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o substituinte de X2 está na posição 2’.

13. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.

15. Utilização de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratar distúrbios proliferativos celulares tais como ateroesclerose, restenose e câncer.

16. Utilização de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratar dor neuropática.

17.Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.