CN101486656B - 5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘胺的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘胺的合成方法，该合成方法为：将5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘甲酰胺，和氢氧化钠于高沸点溶剂中，在100-200℃温度下脱除氨基保护基，将反应液用水沉淀，过滤得到的固体物经重结晶即得到5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘胺。本发明方法环保，污染小；不需要采用昂贵的Pd-C催化剂，成本低；不需要催化氢化，操作简单，安全性高；反应收率高，转化率达到80％以上。如果需要，这样得到的5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘胺化合物可经缩合再水解即得到他米巴罗汀。

Description

5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘胺的合成方法
技术领域
本发明涉及一种5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘胺的合成方法。
背景技术
5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘胺，结构式如下式(I)，是合成他米巴罗汀(tamibarotene)的主要原料，他米巴罗汀的分子结构式如式(II)所示。
Figure GDA0000142643110000011
他米巴罗汀是一种维A酸激动剂，J.med.chem.1988，31，2182-2192中对其制备和药效都进行了描述。他米巴罗汀具有宝贵的药理学价值，在日本已经作为急性早幼粒细胞性白血病的治疗药物上市应用。
J.med.chem.1988，31，2182-2192中还描述了他米巴罗汀的合成方法，采用5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘胺与对甲酸甲酯苯甲酰氯进行缩合，然后水解制备得到，该方法收率高，适合工业化生产。但是，该文献中报道5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘胺的制备，是以2，6-二氯己烷与苯通过环合制备得到5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-萘，然后进行硝化，再催化氢化还原得到，三步的总收率只有15％左右，尤其是后面两步，每步收率只有20％，这三步反应中，环合要采用毒性很大的苯，硝化过程中污染大，催化氢化成本高，安全性差，不环保，成本高，均不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘胺的合成方法，该合成方法为绿色的，安全的，低成本的，可用于工业化生产。
为达到上述目的，本发明所提供的技术方案是：一种5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘胺的合成方法，该合成方法为：将5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘甲酰胺，在强碱作用下于高沸点溶剂中，在100-200℃温度下脱除氨基保护基，将反应液用水沉淀，过滤得到的固体物经重结晶即得到5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘胺。
所述高沸点溶剂为乙二醇、丙三醇、1，2-丙二醇或1，3-丙二醇。
所述高沸点溶剂为乙二醇。
所述温度为130-150℃。
本发明具有的优点：本方法环保，污染小；不需要采用昂贵的Pd-C催化剂，成本低；不需要催化氢化，操作简单，安全性高；反应收率高，转化率达到80％以上。如果需要，这样得到的5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘胺化合物可经缩合再水解即得到他米巴罗汀。
具体实施方式：
下面采用具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但本发明的内容不限于所举的实施例。
实施例1
5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘甲酰胺，其结构式如下所示：
取20g投入三口瓶中，加入200ml乙二醇及5.8g氢氧化钾，升温至100℃，搅拌2小时，冷却，将反应液倾入大量水中，放置过夜，过滤，固体以甲醇/水重结晶，得黄色固体14.2g，收率85.7％，mp：71-74，1H-NMR(300MZ，CHCl3)1.24(6H)1.27(6H)1.69(4H)3.5-3.9(2H)6.56(1H)6.68(1H)7.13(1H)。
其中，5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘甲酰胺的制备方法可参见EP0478787中的描述。
实施例2
5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘甲酰胺20g投入三口瓶中，加入200ml丙三醇及7.0g氢氧化钠，升温至150℃，搅拌2小时，冷却，将反应液倾入大量水中，放置过夜，过滤，固体以甲醇/水重结晶，得黄色固体14.5g，收率87.5％。
实施例3
5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘甲酰胺18g投入三口瓶中，加入100ml的1，2-丙二醇及6.5g氢氧化钠，升温至130℃，搅拌2小时，冷却，将反应液倾入大量水中，放置过夜，过滤，固体以甲醇/水重结晶，得黄色固体12.1g，收率83.0％。
实施例4
5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘甲酰胺20g投入三口瓶中，加入100ml乙二醇及7.0g氢氧化锂，升温至200℃，搅拌2小时，冷却，将反应液倾入大量水中，放置过夜，过滤，固体以甲醇/水重结晶，得黄色固体12.5g，收率74.0％。
实施例5
5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘甲酰胺20g投入三口瓶中，加入100ml的1，3-丙二醇及7.0g氢氧化钠，升温至140℃，搅拌2小时，冷却，将反应液倾入大量水中，放置过夜，过滤，固体以甲醇/水重结晶，得黄色固体13.1g，收率78.0％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。

Claims (3)

1.一种5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘胺的合成方法，该合成方法为：将5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘甲酰胺，在强碱作用下于高沸点溶剂中，在100-200℃温度下脱除氨基保护基，将反应液用水沉淀，过滤得到的固体物经重结晶即得到5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘胺，所述高沸点溶剂为乙二醇、丙三醇、1，2-丙二醇或1，3-丙二醇。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述高沸点溶剂为乙二醇。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述温度为130-150℃。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Christopher M. Daly，ect.Synthesis of Novel 2,3-Dihydro-8H-thieno [2,3-d] azepines and 1,2,3,4-Tetrahydro-1H-3-benzazepines via Photolyses of 6-Azido-2,3- di hyd robenzo[b]thiophene and 6-Azido-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalene1.《J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS 1》.1988,1933-1937.
Christopher M. Daly,ect.Synthesis of Novel 2,3-Dihydro-8H-thieno [2,3-d] azepines and 1,2,3,4-Tetrahydro-1H-3-benzazepines via Photolyses of 6-Azido-2,3- di hyd robenzo[b]thiophene and 6-Azido-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene1.《J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS 1》.1988,1933-1937. *
邢维伟.2009101189132.《检索报告》.2011, *

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