CN101479291B - B-加碳雄甾烷和b-杂雄甾烷的氨基衍生物 - Google Patents
B-加碳雄甾烷和b-杂雄甾烷的氨基衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
取代B-加碳雄甾烷和B-杂雄甾烷在3位上的新的氨基烷氧基亚胺基衍生物、其制备和含有所述化合物的用于治疗心血管疾病，例如心力衰竭和高血压的药物组合物。尤其描述了具有通式(I)的化合物，
Description
发明领域
本发明涉及新的在3位上具有氨基烷氧基亚胺基的取代的B-加碳雄甾烷和B-杂雄甾烷的衍生物，它们的制备以及含有它们的用于治疗心血管疾病，例如心力衰竭和高血压的药物组合物。
发明背景
心血管疾病仍然是西方世界发病率和死亡率的首要原因；其中高血压和心力衰竭是两个最高发的疾病。高血压是最重要的心血管风险因素之一，60岁以上的人口中有三分之一以上的人患有该疾病。充血性心力衰竭影响1-2％，甚至10％的非常老龄化的人口；该百分比有望上升(Sharpe N.，et al.，The Lancet，1998，352，(suppl.1)，3-17)。此外，高血压可能是老龄人口患有心力衰竭的最重要原因之一(Eur.Heart J.，2001，22，1527-1560)。虽然有许多有效的药物可以用于治疗高血压和心力衰竭，但是人们正在进行进一步的研究以发现更有效和安全的化合物。若干药物被联合使用来治疗心力衰竭，而在增加肌收缩力的试剂中，地高辛是最常见于处方中的毛地黄强心苷，其可以改善心肌的性能。毛地黄药物的最公知的缺点就是其导致心律失常的副作用。毛地黄毒性的征兆，例如作为毛地黄毒性特征的传导扰乱和心率不齐发生在比治疗剂量高2-至3-倍的血清浓度中(Hoffman，B.F.；Bigger，J.T.，Digitalis and Allied Cardiac Glycosides.In ThePharmacological Basis of Therapeutics，8th ed.；Goodman Gilman，A.；Nies，A.S.；Rall，T.W.；Taylor，P.，Eds.；Pergamon Press，New York，1990，pp 814-839)。
天然毛地黄化合物提高心肌收缩力的能力与其在14-羟基-5β，14β-雄甾烷骨架上具有17β-内酯的强心类固醇结构密切相关。
在5α，14α-雄甾烷衍生物领域中，据报道一些化合物具有增强肌收 缩力的性质。
GB 1,175,219和US 3,580,905中公开了3-(氨基烷氧基羰基亚烷基)类固醇衍生物，其具有类似毛地黄的活性，并且具有“产生毒性症状(开始心律不齐)的剂量与有效剂量之间的比例相当于针对标准强心苷所测量的这种比例”。除了相对于毛地黄苷而言无明显的优越性之外，具有最高比例的所述化合物还产生最低的收缩力。
EP 0825197B1公开了6-羟基和6-氧代雄甾烷衍生物，其为Na+，K+-ATP酶的配体和抑制剂和增加肌收缩力的试剂，正如在小鼠中以急性毒性为基础所作的评价，其比地高辛的毒性低。S.De Munari etal.，J.Med.Chem.2003，46(17)，3644-3654报道了相同的化合物。
有证据显示高水平的内生哇巴因(EO)、密切相关的哇巴因异构体参与人的高血压以及心脏肥大和衰竭，这种证据激励人们进行药理学研究，以研发具有哇巴因拮抗剂活性的新的抗高血压剂。升高的EO水平对心血管系统进行影响的致病机理涉及Na-K ATP酶的调节，所述的Na-K ATP酶是造成肾小管钠再吸收和使与生长有关的基因转录所涉及的信号转导途径活化的关键酶。通过研究高血压的遗传和试验大鼠模型并与人类进行比较，已经证明升高的循环EO水平和细胞支架蛋白质内收蛋白的基因多态与高血压和高的肾Na-K泵送功率有关。当以低剂量缓慢滴注入大鼠(OS)体内时，哇巴因本身即诱导高血压和肾Na-K泵送的正调节。在培养的肾细胞中，无论是用纳摩尔浓度的哇巴因培养若干天还是用高血压内收蛋白基因变体转染的，Na-K的泵送结果都提高。而且，EO和内收蛋白多态都影响与高血压有关的心脏并发症，前者是通过信号转导途径的活化来影响的。结果，能够与由EO或突变内收蛋白所维持的细胞和分子进行相互作用的化合物可以代表，对于被这些机理所作用的那些病人而言的适当的治疗方式(Ferrandi M.et al.，Curr Pharm Des.2005；11(25)：3301-5)。
如上所报道的，增加肌收缩力的试剂的关键点是能够将诱使心肌收缩力增大的效力与开始心律不齐相区分。
仍旧持续需要制备显示更好的治疗比和/或更长的作用时间的可 用药物，二者都是病人顺应性的重要因素。优选，这种药物应该适于口服给药。
据报道，B环被放大和/或一个碳原子被杂原子取代的不同类固醇具有不同的药理学活性，并且对Na+，K+-ATP酶具有一些作用，或作为利尿剂。
3-羟基和3-酮基B-加碳雄甾烷衍生物被JP 45023140所公开，其作为合成代谢和抗雄激素类固醇，还被US 3059019和H.J.Ringold的J.Am.Chem.Soc.，1960，82，961-963所公开，其作为合成代谢和抗促性腺激素化合物。
据报道，天然或合成芸苔素内酯(2，3-二羟基-6-酮基-7-氧杂-7a-加碳衍生物)为植物生长调节剂(CS 274530)，一些化合物是Na+，K+-ATP酶的抑制剂或刺激剂(L.Starka et al.，Sbornik Lekarski，1997，98，21-25)。
US 3,328,408中要求保护6-氮杂雌甾烷，其作为利尿剂和降血糖剂，并因此可用于治疗充血性心力衰竭。
据R.K.Razdan等人在J.Med.Chem.，1976，19，719-721中所报道的，与B环上带有氧原子的类固醇结构相类似的化合物在患高血压的大鼠体内是无活性或几乎无活性的试剂，甚至于其剂量非常高(10mg/kg)时仍旧如此。
发明描述
现在发现取代的B-加碳雄甾烷和B-杂雄甾烷的3-氨基烷氧基亚胺基衍生物满足了提供具有更好的治疗比和/或更长的作用时间的需要。本发明的化合物具有通式(I)：
其中：
A为选自下列的二价基团： 
其中 
符号表示使A基团与雄甾烷骨架在5或8位连接的α或β单键；
B为氧或NR4；
R3为H或C1-C6烷基；
X为氧、硫或NOR5；
R4为H、C1-C6烷基，或当A为 
或 
其中B为NR4时，R4为甲酰基；
R5为H或C1-C6烷基；
R1为H、C1-C6烷基或C2-C6酰基，此时雄甾烷骨架的17位上的键 为单键；或
R1不存在，此时17位上的键 
为双键；
R2为DNR6R7或基团
其中基团D或Z与氧原子连接；
D为C2-C6直链或支链亚烷基或C3-C6亚环烷基，任选地含有苯基环；
R6和R7相同或不同，为H、C1-C6烷基、苯基-C1-C4烷基，或者当R6为氢时；或
R7为C(＝NR9)NHR10；或
R6和R7及与它们相连的氮原子一起形成未取代或取代的饱和或不饱和单杂环4-、5-或6-员环，任选地含有选自氧、硫或氮的另一个杂原子；R6和R7任选地被一个或多个羟基、甲氧基、乙氧基取代；
R8为H、C1-C6直链或支链烷基，任选地被一个或多个羟基、甲氧基、乙氧基取代，或C(＝NR9)NHR10；
R9和R10相同或不同，为H、C1-C6直链或支链烷基；或
R9和R10与氮原子和胍碳原子一起形成未取代或取代的饱和或不饱和单杂环5-或6-员环，所述环任选含有选自氧、硫或氮的另一个杂原子；
Z为C1-C4直链或支链亚烷基或单键；
Y为CH2、氧、硫或NR11；
R11为H、C1-C6烷基；
n为0、1、2或3；
m为0、1、2或3；
17位上的符号 
独立地为单或双键，而且当其为17位上的环外单键时，其为α或β单键。
在式(I)化合物能够显示互变现象的情况下，该式意图覆盖所有的互变异构体；本发明在其范围内包括所有可能的立体异构体、Z和E异构体、光学异构体(R和S)及其混合物、式(I)化合物的代谢物和代谢前体。
药学上可接受的盐也包括在本发明的范围内。药学上可接受的盐是保留所述碱的生物活性并且衍生自已知的药理学上可接受的酸的盐，其中所述药理学上可接受的酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、富马酸、琥珀酸、草酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、甲磺酸或苯甲酸和所属领域常用的其它酸。
所述的C1-C6烷基可以为支链或直链或环状基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基或环己基。
所述的C2-C6亚烷基可以为支链或直链基团，例如亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、甲基亚丙基、二甲基亚乙基。
所述的C3-C6亚环烷基可以为亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基。
所述的C2-C6酰基可以为支链、直链或环状基团，优选为乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基、环戊烷-羰基。
优选，A选自 和 
优选，R6和R7相同或不同，选自H和C1-C6烷基。
在本发明的背景下，代谢物和代谢前体意指活性代谢物和代谢前体，即通过代谢反应进行转化，但是基本上保持或提高了药理学活性的式(I)化合物。
代谢物或代谢前体的例子为式(I)化合物的羟基化、羧基化、磺化、糖基化、糖醛酸化、甲基化或脱甲基化、氧化或还原的衍生物。
式(I)的一些化合物还可以为活性形式的前体药物。
本发明的具体化合物(I)的优选例子为：
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐；
(E，Z)3-(3-N-甲基氨基丙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富马酸盐；
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富马酸盐；
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳-7-硫代雄甾烷-17-酮盐酸盐；
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-17-酮二盐酸盐；
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-17-酮二盐酸盐；
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-6-甲酰基-7a-加碳雄甾烷-17-酮盐酸盐；
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基)-6-氮杂-6-甲酰基-7a-加碳雄甾烷-17-酮盐酸盐；
3-(E，Z)-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳-7-(Z)-羟基亚胺基雄甾烷-17-酮盐酸盐；
3-(E，Z)-(3-N-甲基氨基丙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳-7-(Z)-羟基亚胺基-雄甾烷-17-酮盐酸盐；
3-(E，Z)-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳-7-(Z)-羟基 亚胺基-雄甾烷-17-酮盐酸盐；
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳-7-(Z)-甲氧基亚胺基-雄甾烷-17-酮盐酸盐；
3-(E，Z)-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳-7-(Z)-甲氧基亚胺基-雄甾烷-17-酮盐酸盐；
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐；
(E，Z)3-(3-N-甲基氨基丙氧基亚胺基)-7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐；
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐；
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-17-酮二富马酸盐；
(E，Z)3-(3-N-甲基氨基丙氧基亚胺基)-7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-17-酮二富马酸盐；
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-17-酮二富马酸盐；
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-7a-氮杂-7a-甲酰基-7a-加碳雄甾烷-17-酮盐酸盐；
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富马酸盐；
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-6，17-二酮盐酸盐；
(E，Z)-3-(3-N-甲基氨基丙氧基亚胺基)-7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-6，17-二酮盐酸盐；
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-6，17-二酮盐酸盐；
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-7a-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐；
(E，Z)3-(3-N-甲基氨基丙氧基亚胺基)-7a-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐；
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-7a-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐；
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-7a-氧杂-7a-加碳雄甾烷-17-酮盐酸盐；
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-7a-加碳雄甾烷-17-酮盐酸盐；
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-7a-加碳雄甾烷-17-酮盐酸盐；
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氧杂-5β-雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐；
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-6-氮杂雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐；
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-B-加碳雄甾烷-17-酮盐酸盐；
(E，Z)-3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-B-加碳雄甾烷-17-酮盐酸盐；
(E，Z)-3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-B-加碳雄甾烷-17-酮盐酸盐；
(E，Z)-3-(3-N-甲基氨基丙氧基亚胺基)-6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富马酸盐；
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富马酸盐；
(E，Z)-3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-17-酮盐酸盐；
(E，Z)-3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-7a-氧杂-7a-加碳雄甾烷-17-酮盐酸盐；
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐；
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-6-氮杂雄甾烷-7，17-二酮富马酸盐；
和上述EZ混合物的相应的纯E和Z异构体，和上述R非对映异构体的S非对映异构体，以及RS混合物。
尤其制备了下列纯的E和Z异构体：
(E)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富马酸盐；
(Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富马酸盐；
(Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐；和
(E)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐。
可以使用下列一般方法和步骤由容易获得的原料制备式(I)化合物。应该理解，除非另外说明，否则在给出了常用或优选的试验条件(即，反应温度、时间、试剂摩尔量、溶剂等)的情况下，还可以使用其它试验条件。最佳反应条件可以随着所用的特定反应物或溶剂而变化，但是所属领域熟练技术人员通过常规的优选步骤即可确定这种条件。
本发明进一步提供一种以通式(II)化合物为原料制备通式(I)化合物的方法，
其中，符号A、R1和 
具有上述含义，所述方法为：在极性溶剂，例如二氧杂环己烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、水或其混合物中，于0℃至回流温度下使通式(II)的化合物与游离碱或盐，例如二盐酸盐形式的通式(III)化合物反应
R2ONH2 (III)
其中R2具有上述含义。反应可以在碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，或在酸，例如盐酸、氢溴酸、乙酸，或在盐，例如乙酸钠或乙酸钾、磷酸钠或磷酸钾、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾、磷酸二氢钠或磷酸二氢钾存在下进行。
使其中R6和R8为氢的相应的通式(I)化合物与通式(IV)的化合物反应
TC(＝NR9)NHR10 (IV)
其中R9和R10具有上述含义，且T为离去基团，例如甲硫基或1-吡唑基，可以制得下述的通式(I)化合物：其中A、R1和 
具有上述含义，且R2为DNR6R7或下述基团
其中R7或R8为C(＝NR9)NHR10，其中R9和R10具有上述含义。反应可以在溶剂，例如二氧杂环己烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、水或其混合物中，于0℃至回流温度下，任选在碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾、三乙胺、二乙基异丙基胺存在下进行。
可以按照下列的一般步骤，以在不同位置处具有适当的官能度的可商购已知化合物，例如3β，17β-二羟基雄甾-5-烯-7-酮和3β-羟基雄甾-5-烯-7，17-二酮为原料，或由文献中已经报道的化合物，例如3，3：17，17-双(亚乙二氧基)雄甾烷-6-酮、6α-羟基雄甾烷-3，17-二酮(二者均在S.DeMunari等人的J.Med.Chem.，2003，46(17)，3644中进行了报道)，或3，3：17，17-双(亚乙二氧基)雄甾-5-烯-7-酮(Pui-Kai Li和R.W.Brueggemeie r，在J.Med.Chem.1990，33，101-105中进行了报道)来制备上面定义的通式(II)的化合物。上面报道的系列化合物只是已报道的化合物(II)的制备方法的例子，其并不限制本发明的范围。
其中A为 
或 
且X为氧的通式(II)的化合物可以通过使相应的A为 
的化合物转化为相应的羟腈(cyanidrin)，之后将其还原为氨基醇，最后再将后者重氮化而 获得。
在0℃-室温下，在酸，例如硫酸或乙酸存在下，于溶剂，例如乙醇、二氧杂环己烷、二甲基亚砜、水或其混合物中与氰化钠或氰化钾反应可以获得所述羟腈(cyanohydrin)，或在0℃-室温下，于溶剂，例如乙醇、二氧杂环己烷、二甲基亚砜、水或其混合物之一中，或以羟腈本身为溶剂，用另一种羟腈，例如丙酮羟腈处理酮可以获得所述羟腈。还可以通过在Lewis酸或碱存在下处理氰基三甲基硅烷，之后再水解所述甲硅烷醚而获得所述羟腈。
可以在金属催化剂，例如Pd/C、PtO2、Pt、Pt/C或Raney镍存在下，用氢气或在氢转移条件下进行催化氢化而将羟腈还原为相应的氨基醇。可以将甲酸铵、次磷酸钠或环己二烯用作氢转移试剂。反应可以在溶剂，例如乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、水或其混合物中，于0℃至回流温度、大气压-10atm下进行。还可以在惰性溶剂，例如二乙醚、四氢呋喃或二氧杂环己烷中，于0℃至回流温度下，用还原试剂，例如氢化铝锂进行羟腈的还原。
可以在酸，例如硫酸、盐酸或乙酸存在下，在溶剂，例如乙醇、二氧杂环己烷、二甲基亚砜、水或其混合物之一中，于0℃-室温下用亚硝酸钠或亚硝酸钾对氨基醇进行重氮化反应，将其转化为其中A为 
或 
且X为氧的希望的通式(II)化合物。
还可以在Lewis酸，例如BF3·Et2O存在下，在溶剂，例如二乙醚、四氢呋喃或二氯甲烷中，于-70℃至回流温度下，通过用重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷处理其中A为 
的化合物而获得其中A为 
且X为氧的通式(II)的化合物。
在0℃至回流温度下，在诸如甲苯或乙腈的溶剂中，使其中A为 
或 
且X为氧的化合物与Lawesson试剂或P2S5反应可以获得其中A为 
或
且X为硫的通式(II)的化合物。
在0℃至回流温度下，在溶剂，例如二氧杂环己烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、水或其混合物中，用游离碱形式或盐，例如盐酸盐形式的通式H2NOR5的化合物，其中R5如上所述，处理其中A为 
或 
的通式(II)化合物，可以获得其中取代基A为 
或 
且X为NOR5的通式(II)的化合物。反应可以在碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，或在酸，例如盐酸、氢溴酸、乙酸，或在盐，例如乙酸钠或乙酸钾、磷酸钠或磷酸钾、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾存在下进行。
在0℃至回流温度下，于溶剂，例如乙醇、丁醇、戊醇、1，2-乙二醇中，用碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾、乙醇钠或乙醇钾，或用溶于醇中的Na、溶于DMSO中的丁醇钾处理其中A为 
或 
其中RW为H、C6H5、甲苯磺酰基的化合物，可以获得其中取代基A为 
的通式(II)的化合物。可以在0℃至回流温度下，任选地在诸如氯化锌的Lewis酸，或溶于甲醇或乙醇中的硼氢化钠的存在下，用还原剂，例如溶于四氢呋喃中的氢化铝锂、溶于甲醇或乙醇中的氰基硼氢化钠进行同样的反应。在0℃至回流温度下，以通式H2NNRW的化合物作为溶剂，或在诸如乙醇、二氧杂环己烷、二甲基亚砜、水或其混合物之一的溶剂中，使其中A为 
或 
的通式(II)的化合物与通式H2NNRW的化合物反应，可以获得其中A为 
或 
其中RW为H、C6H5、甲磺酰基的化合物。
在0℃至回流温度下，于诸如乙醇、水或二氧杂环己烷或其混合物的溶剂中，用例如Raney-镍对其中A为 
或 
的化合物进行催化加氢，可以获得其中A为 的通式(II)的化合物。在0℃至回流温度下，于诸如二乙醚、四氢呋喃或二氧杂环己烷的溶剂中，使其中A为 
或 
的通式(II)的化合物与HS(CH2)2-3SH和Lewis酸，例如BF3·Et2O反应可以获得其中A为 
或 的化合物。
在相容的溶剂，例如适用于前一试剂的甲醇、乙醇、水和适用于后者的二乙醚或四氢呋喃中，用金属氢化物，例如硼氢化钠或氢化铝锂，用溶于醇，例如乙醇或甲醇中的钠，或在诸如乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、水或其混合物的溶剂中，通过用例如Pd/C、PtO2、Pt、Pt/C或Raney镍催化氢化其中A为 
或 的通式(II)的化合物，可以获得其中取代基A为 
且R3为氢的通式(II)的化合物。所有的所述反应均可以在0℃至回流温度、大气压-10atm下进行。
其中取代基A为 
且R3为C1-C6烷基的通式(II)的化合物可以由其中A为 
且R3为氢的通式(II)的化合物和通式R3-LG的化合物，其中LG为离去基团，例如氯、溴、碘、甲磺酰氧基、对甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基而获得。反应可以在0℃至回流温度下，任选地在碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾、氢化钠或氰化钾、甲氧基钠或甲氧基钾、叔丁氧基钠或叔丁氧基钾，和任选地在盐，例如碘化钠或碘化钾的存在下，于溶剂，例如二乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、1，2-而甲氧基乙烷、N，N-而甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯或其混合物中进行。反应还可以在0℃-混合物的回流温度下，于有机溶剂，例如二氯甲烷、氯苯、甲苯、己烷和水的混合物中，在氢氧化钠或氢氧化钾和季铵盐，例如四丁基氯化或溴化或碘化或硫酸氢铵的存在下进行。
用过氧化物，例如过氧化氢，或过氧酸，例如间氯过苯甲酸或过氧三氟乙酸或过氧乙酸处理相应的 衍生物可以获得其 中取代基A为 
或 
且B和X为氧的通式(II)的化合物。反应可以在0℃至回流温度下，任选地在缓冲液，例如磷酸氢二钠存在下，于诸如二氯甲烷、氯仿、甲苯或其混合物的溶剂中进行。用硼氢化钠处理5-酮基-6-酸B断雄甾烷衍生物，之后再进行酸化处理也可以获得其中取代基A为 
且B和X为氧的通式(II)的化合物。用臭氧或高锰酸钾或过碘酸钠处理5-雄甾烯衍生物可以获得5-酮基-6-酸B断雄甾烷衍生物。
在0℃至回流温度下，根据试剂的性质，在诸如甲苯、二氯甲烷、吡啶的溶剂中，或将所述溶剂用作溶剂，用例如SOCl2、2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪、甲磺酰氯、P2O5、POCl3、H2SO4处理6-或7-羟基亚胺基雄甾烷衍生物，可以获得其中取代基A为 
或 
B为NR4，其中R4为氢且X为氧的通式(II)的化合物，任选地随后在室温至回流温度下，在溶剂，例如甲醇、乙醇、或水或所述溶剂的混合物中，用碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾、三乙胺、吡啶进行处理。
用通式R4-LG的化合物，其中LG为离去基团，例如氯、溴、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基，处理其中取代基A为 或 
B为NR4，其中R4为氢，X为氧的相应的通式(II)化合物可以获得其中取代基A为 
或 
B为NR4，其中R4为C1-C6烷基，X为氧的通式(II)的化合物。反应可以在在诸如二乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯或其混合物的溶剂中，于0℃至回流温度下，任选地在碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾、氢化钠或氰化钾、甲氧基钠或甲氧基钾、叔丁氧基钠或叔丁氧基钾，和任选地在诸如碘化钠或碘化钾的盐存在下进行。反应还可以在诸如二氯甲烷、氯苯、甲苯、己烷和水的有机溶剂的混合物中，在氢氧化钠或氢氧化钾和季铵盐，例如四丁基氯化或溴化或碘化或硫酸氢铵的存在下，在0℃-混合物的回流温度下进行。
在0℃至回流温度下，在Lewis酸，例如BF3·Et2O存在下，在诸如二乙醚、四氢呋喃或二氧杂环己烷的溶剂中，用混合氢化物，例如硼氢化钠或氢化铝锂进行还原，或在醇中于Pd/C上进行催化氢化，则可以由其中A为 
且B和X为氧的通式(II)的化合物获得其中取代基A为 
或 
且B为氧的通式(II)的化合物。
用混合氢化物还原其中取代基A为 
且B和X为氧的通式(II)的化合物则得到相应的二醇，在0℃至回流温度下，在诸如二乙醚、甲苯、二氯甲烷、吡啶的溶剂中，在碱，例如吡啶、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶存在下，用甲磺酰氯或亚硫酰氯处理所述二醇可以将其转化为希望的醚，从而可以获得其中取代基A为 
或 
且B为O的通式(II)的化合物。
在0℃至回流温度下，在诸如二乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷的溶剂中，用混合氢化物还原其中A为 或 
其中B为NR4，X为氧且R4为氢或C1-C6烷基的通式(II)的化合物，可以获得其中A为 
或 
其中B为NR4且R4为氢或C1-C6烷基的通式(II)的化合物。
在0℃至回流温度下，在诸如二氧杂环己烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、水或其混合物的溶剂中，使其中A为 
或 
其中B为氧或NR4，R4为氢或C1-C6烷基，X为硫的通式(II)的化合物与游离碱形式或盐，例如盐酸盐形式的H2NOR5，其中R5如上所述，进行反应可以获得其中A为 
或 
且B为氧或NR4，R4为氢或C1-C6烷基，X为NOR5的通式(II)的化合物。反应可以在碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，或酸，例如盐酸、氢溴酸、乙酸，或盐，例如乙酸钠或乙酸钾、磷酸钠或磷酸钾、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾、磷酸二氢钠或磷酸二氢钾存在下进行。
在0℃至回流温度下，任选地在水和碱，例如碳酸氢钠、乙酸钠或磷酸钠存在下，使其中A为 的相应化合物在叔丁醇中与KMnO4或NaIO4反应，或在溶剂，例如乙酸乙酯、四氯化碳、乙腈和水或所述溶剂的混合物中与RuCl3或RuO2和NaIO4或NaBrO3反应，并用温和的还原性氢化物，例如硼氢化钠还原中间体酮酸，之后用任选的催化量的酸，例如盐酸、乙酸或对甲苯磺酸环化所述中间体，可以获得其中A为 
且B和X为氧的通式(II)的化合物。
在0℃至回流温度下，在任选的水和碱，例如碳酸氢钠、乙酸钠或磷酸钠存在下，在叔丁醇中与KMnO4或NaIO4进行反应，或在溶剂，例如乙酸乙酯、四氯化碳、乙腈和水或所述溶剂的混合物中与RuCl3或RuO2和NaIO4或NaBrO3进行反应，之后与氨、铵盐，例如乙酸铵或甲酸铵，或与通式H2NR4的胺反应以得到甲醇酰胺，则可以由其中A为 
的通式(II)的化合物获得其中A为 
且B为NR4，R4为氢或C1-C6烷基，X为氧的通式(II)的化合物。用脱水试剂，例如亚硫酰氯、氧氯化磷、对甲苯磺酸对后者进行脱水，并且对烯胺进行催化加氢则得到其中A为 
且B为NR4，R4为氢或C1-C6烷基，X为氧的通式(II)的化合物。
在0℃至回流温度下，在诸如二氧杂环己烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、水或其混合物的溶剂中，通过与游离碱形式或盐，例如盐酸盐形式的H2NOR5，其中R5如上所述的化合物反应，可以由其中A为 
其中B为氧或NR4，R4为氢或C1-C6烷基，X为硫的通式(II)的化合物获得其中A为 
且B为氧或NR4，R4为氢或C1-C6烷基，X为NOR5的通式(II)的化合物。反应可以在碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，或酸，例如盐酸、氢溴酸、乙酸，或盐，例如乙酸钠或乙酸钾、磷酸钠或磷酸钾、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾、磷酸二氢钠或磷酸二氢钾存在下进行。
在0℃至回流温度下，在Lewis酸，例如BF3·Et2O存在下，在诸如二乙醚、四氢呋喃或二氧杂环己烷的溶剂中，用混合氢化物，例如 硼氢化钠或氢化铝锂进行还原，或在醇中于Pd/C上进行催化氢化，则可以由其中取代基A为 且B和X为氧的通式(II)的化合物获得其中取代基A为 和B为氧的通式(II)的化合物。
用混合氢化物还原其中取代基A为 
且B和X为氧的通式(II)的化合物得到相应的二醇，在碱，例如吡啶、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶存在下，在诸如二乙醚、甲苯、二氯甲烷、吡啶的溶剂中，于0℃至回流温度下用甲苯磺酰氯或亚硫酰氯处理所述二醇而将其转化为希望的醚，则也可以获得其中取代基A为 
且B为O的通式(II)的化合物。
在0℃至回流温度下，在诸如二乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷的溶剂中，用混合氢化物，例如用氢化铝锂还原其中A为 
其中B为NR4，其中R4为氢或C1-C6烷基，X为氧的通式(II)的化合物，可以获得其中A为 
且B为NR4，其中R4为氢或C1-C6烷基的通式(II)的化合物。
在0℃至回流温度下，使其中A为 
或 
其中B为氧或NR4，其中R4为氢或C1-C6烷基，X为O的相应的通式(II)化合物与Lawesson试剂或P2S5反应可以获得其中A为 
或 
B为氧或NR4，其中R4为氢或C1-C6烷基，且X为硫的通式(II)的化合物。
在缩合试剂，例如N，N’-羰基二咪唑存在下，任选地在碱，例如三乙胺、二乙基异丙基胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶存在下，在诸如二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃、二氧杂环己烷、N，N’-二甲基甲酰胺的溶剂中，用例如溶于乙酸酐中的甲酸或甲酸对其中A为 
或 
且B为NR4，其中R4为氢的通式(II)的化合物进行甲酰化反应可以获得其中A为 或 
且B为NR4，其中R4为甲酰基的通式(II)的化合物。
在所有所述的变形中，可以对任何有干扰的反应性基团进行保护， 之后再根据有机化合物中描述的(参见例如：T.W.Greene and P.G.M.Wuts“Protective Groups in Organic Synthesis”，J.Wiley&Sons，Inc.，3rd Ed.，1999)已很好建立和所属领域熟练技术人员公知的步骤来脱保护。
所有所述的变形只是有机化学中描述的(参见例如：J.March“Advanced Organic Chemistry”，J.Wiley&Sons，Inc.，4th Ed.，1992)已很好建立和所属领域熟练技术人员公知的步骤的例子。
通式(III)和(IV)的化合物可商购获得，或可以由可商购获得的化合物经标准步骤而制得。
本发明的一个方面由一种治疗患有心血管疾病的哺乳动物的方法所表示，所述方法包括给药治疗有效量的上述式(I)化合物。本文中所用的术语“治疗有效量”指治疗、缓解目标疾病或症状，或为了显示可检测的治疗效果而需的治疗试剂的量。
对于任意化合物而言，最初可以在细胞培养试验或在动物模型，通常为小鼠、大鼠、豚鼠、兔、犬或猪中估计所述的治疗有效剂量。
动物模型还可以用于确定适当的浓度范围和给药途径。之后可以将这种信息用于确定对人可用的剂量和给药途径。
人类患者的精确的有效剂量要取决于疾病状态的严重性、患者的一般健康情况、年龄、体重和患者的性别、饮食、给药时间和频率、药物组合、反应灵敏性，和对治疗的耐受性/响应。可以通过常规试验来确定该量，其在临床医生的判断范围内。通常，有效剂量为0.01mg/kg-100mg/kg，优选0.05mg/kg-50mg/kg。可以将组合物单独给药于病人，或可以与其它试剂、药物或激素结合给药。
为了给药治疗试剂，所述药物还可以含有药学上可接受的载体。这种载体包括抗体和其它多肽、基因和其它治疗试剂，例如脂质体，条件是所述载体本身不会诱使产生有害于个体对组合物的吸收的抗体，而且给药所述载体不会产生过度的毒性。
适当的载体可以为大的、缓慢代谢的大分子，例如蛋白质、多糖、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚合氨基酸、氨基酸共聚物和无活性病毒颗粒。
对药学上可接受的载体的详细的讨论可见于Remington′sPharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)。
治疗组合物中的药学上可接受的载体可以额外含有液体，例如水、盐水、甘油和乙醇。此外，辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲物质等也可以存在于这种组合物中。这种载体能够使药物组合物被制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，用以给病人吞服。
一旦制成制剂，则可以将本发明的组合物直接给药于患者。待治疗的患者可以为动物；尤其，可以治疗人类患者。
可以通过任意数量的途径给药本发明的药物，包括但不限于口服、静脉内、肌肉内、动脉内、髓内、鞘内、心室内、透皮或经皮肤施用、皮下、腹膜内、鼻内、肠内、局部、舌下、叶鞘内、直肠方式或术后在疾病组织处局部给药。
剂量治疗可以为单剂量时间表或多剂量时间表。
本发明的进一步目的是所述的通式(I)化合物在制备可用于治疗心血管疾病，例如心力衰竭和高血压的药物中的用途。
由于据显示本发明的化合物能够拮抗纳摩尔浓度的哇巴因诱导的作用于Na-K ATP酶上的分子效应，因此其在治疗由内生哇巴因的高血压作用所引起的疾病方面会有效。
根据本发明的优选实施方案，由内生哇巴因的高血压作用所引起的疾病包括：常染色体显性多囊性肾病(ADPKD)的肾衰竭加剧、先兆子痫高血压，和具有有内收蛋白多态现象的病人的蛋白尿和肾衰竭加剧。
在常染色体显性多囊性肾病(ADPKD)中，囊肿的形成和变大是因为细胞增生和流体的跨上皮分泌，由此导致加剧了对肾功能的损害和肾衰竭。在1000个受试者中有1个受ADPKD影响，ADPKD代表肾衰竭的第一种遗传原因。肾Na-K ATP酶是离子和流体在ADPKD细胞中运输所必需的，其错置(mislocation)和功能改变已在该病理学中进行了描述(Wilson PD et al.，Am J Pathol 2000；156：253-268)。哇巴 因是Na-KATP酶抑制剂，微摩尔浓度的哇巴因即抑制ADPKD囊肿中的流体分泌(Grantham J J et al.，I Clin.Invest.1995；95：195-202)，相反，纳摩尔浓度的哇巴因与循环的内生哇巴因类似，哇巴因刺激ADPKD细胞增殖但不影响正常的人体肾细胞生长(Nguyen AN et al.，2007；18：46-57)。已证实，哇巴因通过以高亲合力与Na-KATP酶结合并引发刺激MEK-ERK途径的激活而刺激ADPKD增殖(Nguyen ANet al.，2007；18：46-57)。
子痫前期是妊娠高血压的一个潜在的破坏性疾病，对其仍缺少有效的治疗。已报道在子痫前期病人和该疾病的大鼠模型中卡西内酯和蟾蜍二烯类酯(bufodienolides)具有升高的循环水平(Lopatin DA et al.，J.Hypertens.1999；17：1179-1187；Graves SV et al.，Am J Hypertens.1995；8：5-11；Adair CD et al.，Am J Nephrol.1996；16：529-531)。可用的数据表明在子痫前期中，Na-K ATP酶抑制剂的升高的血浆浓度导致血管收缩和恶性高血压(Vu HV et al.，Am J Nephrol.2005；25：520-528)。最近已经证实，对地高辛有专一性的Fab(Digibind)能够使子痫前期病人的血压降低和尿钠排泄升高(Pullen MA al.JPET 2004；310：319-325)。
与肾血管球硬化有关的蛋白尿是由于肾小球中足细胞突起所形成的裂孔结构受损所导致的。尤其，裂孔的隔膜蛋白质，例如去氧肾上腺素、ZO1、podocyn、突触孔蛋白(synaptopodin)等等除了具有其结构性的功能之外，还参与一般的由Src族激酶的酪氨酸激酶Fyn所调节的信号途径(Benzing T.J Am Soc Nephrol 2004；15：1382-1391)。最近，人们认为裂孔结构中的关键角色是β内收蛋白，一种受Fyn控制的细胞支架蛋白(Gotoh H BBRC 2006；346：600-605；Shima T et al.，JBC 2001；276：42233-42240)。已经在欧洲和中国人口中发现，连接在ACE上的内收蛋白多态与肾功能损伤有关(Wang JG et al.，J MolMed 2004；82：715-722；Wang JG et al.，Am J Kidney Dis.2001；38：1158-1168)。已经描述，作为哇巴因拮抗剂的Rostafuroxin和类似物能够拮抗内收蛋白多态对酪氨酸激酶信号的分子效应(Ferrandi M.et al.，JBC，2004；279：33306-14；Ferrari et al.，Am J Physiol Regul 2006；290：R529-535；Ferrari P.et al.，Med Hypothes.2007；68；1307-1314)。
本发明的进一步目的是含有之前描述的一种或多种式(I)化合物，以及赋形剂和/或药理学上可接受的稀释剂的药物组合物。
所讨论的组合物可以与式(I)化合物一起都包含已知的活性作用。
本发明的进一步实施方案是一种制备药物组合物的方法，其特征在于使一种或多种式(I)化合物与适当的赋形剂、稳定剂和/或药学上可接受的稀释剂混合。
现在将通过非限制性实施例对本发明进行更详细地说明。
实施例
下列实施例报道了一些式(I)化合物的合成，而制备例报道了有用的中间体的合成。
实施例1
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐(I-aa)
向搅拌的6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-a，制备例1，1.028g)的THF(58mL)溶液中快速滴加2-氨基乙氧基胺二盐酸盐(0.482g)和Na2HPO4·12H2O(2.32g)的H2O(14mL)溶液。4h后，加入NaCl(0.5g)并搅拌混合物10min。分离各相并用1/1的THF/tBuOH(3×)萃取水相，之后再用tBuOH(3×)萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机萃取物，过滤并蒸发至干。粗产物用EtOAc研磨4h并过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-aa(1.247g，93％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ7.97(bb，3H)，7.26(d，0.5H)，7.22(d，0.5H)，4.09(m，2H)，3.52(m，1H)，3.15(m，0.5H)，3.02(m，2H)，2.93(m，0.5H)，2.45-1.00(m，18H)，0.84(s，3H)，0.79(s，3H)。
实施例2
(E，Z)3-(2-N-甲基氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富马酸盐(I-ab)
按照实施例1中的描述，以6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-a， 制备例1，70mg)和2-N-甲基氨基乙氧基胺二盐酸盐(III-a，制备例15，36mg)为原料制备产物，产率51％。粗产物以快速色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/26％NH4OH 85/15/1.5)。向浓缩的级分中加入化学计算量的富马酸MeOH溶液。加入1/1的EtOAc/Et2O混合物，之后过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-ab。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ8.00(bb，3H)，7.25(d，0.5H)，7.22(d，0.5H)，6.40(s，2H)，4.09(m，2H)，3.49(m，1H)，3.11(m，0.5H)，3.01(m，2H)，2.91(m，0.5H)，2.47(s，3H)，2.30-1.00(m，18H)，0.83(s，3H)，0.79(s，3H)。
实施例3
(E，Z)3-(3-N-甲基氨基丙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富马酸盐(I-ac)
按照实施例1中的描述，以6-氮杂-7a-加碳-雄甾烷-3，7，17-三酮(II-a，制备例1，382mg)和3-N-甲基氨基丙氧基胺二盐酸盐(III-b，制备例16，213mg)为原料制备产物，产率76％。粗产物以快速色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/26％NH4OH 85/15/1.5)。向浓缩的级分中加入化学计算量的富马酸MeOH溶液。加入1/1的EtOAc/Et2O混合物，之后过滤沉淀物，得到标题化合物I-ac。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ8.00(bb，3H)，7.21(d，0.5H)，7.19(d，0.5H)，6.42(s，2H)，3.97(m，2H)，3.50(m，1H)，3.10-2.80(m，3H)，2.47(s，3H)，2.30-1.00(m，20H)，0.83(s，3H)，0.79(s，3H)。
实施例4
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富马酸盐(I-ad)
按照实施例1中的描述，以6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-a，制备例1，334mg)和3-(R)-吡咯烷氧基胺二盐酸盐(III-c，制备例17，171mg)为原料制备产物，产率88％。粗产物以快速色谱法纯化(SiO2，CHCl3/MeOH/26％NH4OH 85/15/1.5)。向浓缩的级分中加入化学计算量的富马酸MeOH溶液。加入1/1的EtOAc/Et2O混合物，之后过滤 沉淀物，得到标题化合物I-ad。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ10.00(bb，3H)，7.22(d，1H)，6.42(s，2H)，4.74(m，1H)，3.51(m，1H)，3.35-3.00(m，4.5H)，2.86(m，0.5H)，2.50-0.97(m，20H)，0.83(s，3H)，0.79(s，3H)。
实施例5
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐(I-ae)
按照实施例1中的描述，以6-氮杂-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-b，制备例2，90mg)和2-氨基乙氧基胺二盐酸盐(40mg)为原料制备产物，产率40％。分离各相并用THF(3×)萃取水相。在Na2SO4上干燥合并的有机萃取物、过滤并蒸发至干。用Et2O研磨粗产物并过滤，得到为白色固体的标题化合物I-ae。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ7.85(bb，3H)，4.10(m，2H)，4.03(m，1H)，3.06(m，3H)，2.80(m，1.5H)，2.77(m，1.5H)，2.80-1.09(m，18H)，0.82(s，1.5H)，0.79(s，1.5H)，0.78(s，1.5H)，0.74(s，1.5H)。
实施例6
(E)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富马酸盐(I-af)
向3-(E)-[2-(9H-芴-9-基甲基羰基)氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮(II-c，制备例3，200mg)在干燥的THF(0.96mL)中所形成的搅拌溶液中加入1M四丁基氟化铵的THF(0.390mL)溶液。在室温下搅拌2h之后，将溶液浓缩至小体积并用快速色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/26％NH4OH 90/10/1)。向浓缩的级分中加入化学计算量的富马酸MeOH溶液并蒸发至干。用Et2O研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-af(112mg，88％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ8.00(m，4H)，6.40(s，2H)，4.06(m，2H)，4.01(m，1H)，2.97(m，3H)，2.77(s，3H)，2.80-1.09(m，18H)，0.78(s，3H)，0.73(s，3H)。
实施例7
(Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐(I-ag)
按照实施例1中的描述，以3-(Z)-[2-(9H-芴-9-基甲基羰基)氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮(II-d，制备例3，160mg)和1M四丁基氟化铵的THF(0.314mL)溶液为原料制备产物，产率94％。用Et2O研磨粗产物，过滤沉淀物，将其溶解在水中并冻干，得到标题化合物I-ag。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ6.40(s，2H)，4.07(t，2H)，4.02(m，1H)，3.02(m，1H)，2.99(s，2H)，2.80(s，3H)，2.70(m，1H)，2.57(m，1H)，2.42(m，1H)，2.29-1.07(m，15H)，0.84(s，3H)，0.80(s，3H)。
实施例8
(E，Z)3-(3-N-甲基氨基丙氧基亚胺基)-6-氮杂-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐(I-ah)
按照实施例1中的描述，以6-氮杂-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-b，制备例2，90mg)3-N-甲基氨基丙氧基胺二盐酸盐(III-b，制备例16，40mg)为原料制备产物，产率40％。分离各相并用THF(3×)萃取水相。在Na2SO4上干燥合并的有机萃取物、过滤并蒸发至干。用Et2O研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-ah。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ8.50(bb，2H)，4.10-3.95(m，3H)，2.94(bb，2H)，2.80(m，3H)，2.76-2.61(m，2H)，2.56(s，3H)，2.46-1.80(m，8H)，1.78-1.10(m，11H)，0.83(s，1.5H)，0.79(s，1.5H)，0.78(s，1.5H)，0.73(s，1.5H)。
实施例9
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-6-氮杂-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐(I-ai)
按照实施例1中的描述，以6-氮杂-6-甲基-7a-加碳-雄甾烷-3，7，17-三酮(II-b，制备例2，80mg)和3-(R)-吡咯烷氧基胺二盐酸盐(III-c，制备例17，42mg)为原料制备产物，产率40％。在Na2SO4上干燥合并的有机萃取物、过滤并蒸发至干。将粗产物溶解在水中并冻干，得到为 白色固体的标题化合物I-ai。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ9.42(bb，2H)，4.77(m，1H)，4.12(m，0.5H)，4.04(m，0.5H)，3.30-3.06(m，4.5H)，2.98(m，0.5H)，2.80(s，1.5H)，2.77(s，1.5H)，2.82-1.10(m，20H)，0.83(s，1.5H)，0.79(s，1.5H)，0.78(s，1.5H)，0.73(s，1.5H)。
实施例10
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳-7-硫代雄甾烷-17-酮盐酸盐(I-aj)
按照实施例1中的描述，以6-氮杂-7a-加碳-7-硫代雄甾烷-3，17-二酮(II-e，制备例4，75mg)和2-氨基乙氧基胺二盐酸盐(33mg)为原料制备产物，产率76％。分离各相并用THF(3×)萃取水相。在Na2SO4上干燥合并的有机萃取物、过滤并蒸发至干。用Et2O研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-aj。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ9.76(d，0.5H)，9.72(d，0.5H)，7.91(bb，3H)，4.09(m，2H)，3.85(m，1H)，3.23(m，0.5H)，3.04(m，2H)，2.93(m，0.5H)，2.85-1.04(m，18H)，0.85(s，3H)，0.80(s，3H)。
实施例11
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-17-酮二盐酸盐(I-ak)
向搅拌的6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-f，制备例5，75mg)的二氧杂环己烷(1mL)溶液中快速滴加2-氨基乙氧基胺二盐酸盐(33mg)的水(1mL)溶液。3h之后冻干混合物并用Et2O研磨剩余物5h，过滤沉淀物。将粗产物溶解在水中并冻干，得到为白色固体的标题化合物I-ak(89mg，83％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ9.87(bb，0.5H)，9.54(bb，0.5H)，8.40(bb，1H)，8.15(bb，1.5H)，8.06(bb，1.5H)，4.13(m，2H)，3.56(m，0.5H)，3.30-2.94(m，5H)，2.85(m，0.5H)，2.73-1.03(m，18H)，1.10(s，1.5H)，1.08(s，1.5H)，0.79(s，3H)。
实施例12
(E，Z)3-(3-N-甲基氨基丙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-17- 酮二富马酸盐(I-al)
按照实施例1中的描述，以6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-f，制备例5，74mg)和3-N-甲基氨基丙氧基胺二盐酸盐(III-b，制备例6，39mg)为原料制备产物，产率70％。粗产物用快速色谱纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/26％NH4OH 85/15/1.5)。向浓缩的级分中加入化学计算量的富马酸MeOH溶液。加入Et2O之后过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-al。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ9.00(bb，6H)，6.46(s，4H)，3.96(m，2H)，3.20-2.70(m，6H)，2.50(s，3H)，2.50-0.82(m，20H)，0.94(s，3H)，0.78(s，3H)。
实施例13
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-17-酮二盐酸盐(I-am)
按照实施例1中的描述，以6-氮杂-7a-加碳-雄甾烷-3，7，17-三酮(II-f，制备例5，76mg)和3-(R)-吡咯烷氧基胺二盐酸盐(III-c，制备例17，39mg)为原料制备产物，产率90％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ9.77(bb，1H)，9.33(bb，2H)，8.27(bb，1H)，4.79(m，1H)，3.64-1.00(m，28H)，1.09(s，1.5H)，1.08(s，1.5H)，0.79(s，3H)。
实施例14
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-6-甲酰基-7a-加碳雄甾烷-17-酮盐酸盐(I-an)
按照实施例1中的描述，以6-氮杂-6-甲酰基-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-g，制备例6，80mg)和2-氨基乙氧基胺二盐酸盐(38mg)为原料进行制备，产率90％。用Et2O研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-an。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ8.40-7.40(m，4H)，4.09(m，2H)，3.95-0.72(m，24H)，0.93(s，1.5H)，0.88(s，1.5H)，0.75(s，3H)。
实施例15
(E，Z)3-(3-N-甲基氨基丙氧基亚胺基)-6-氮杂-6-甲酰基-7a-加碳雄 甾烷-17-酮盐酸盐(I-ao)
按照实施例1中的描述，以6-氮杂-6-甲酰基-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-g，制备例6，80mg)和3-N-甲基氨基丙氧基胺二盐酸盐(III-b，制备例16，42mg)为原料进行制备，产率50％。用Et2O研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-ao。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ8.37(s，0.5H)，8.34(bb，2H)，8.32(s，0.5H)，3.99(t，2H)，3.80(m，1H)，3.55(m，1H)，3.05-2.82(m，4H)，2.72(t，1H)，2.52(s，3H)，2.46-0.98(m，19H)，0.92(s，1.5H)，0.87(s，1.5H)，0.74(s，3H)。
实施例16
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-6-氮杂-6-甲酰基-7a-加碳雄甾烷-17-酮盐酸盐(I-ap)
按照实施例1中的描述，以6-氮杂-6-甲酰基-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-g，制备例6，100mg)和3-(R)-吡咯烷氧基胺二盐酸盐(III-c，制备例17，53mg)为原料进行制备，产率78％。用Et2O研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-ap。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ9.00-8.00(m，3H)，4.75(m，1H)，3.95-0.70(m，28H)，0.92(s，1.5H)，0.87(s，1.5H)，0.75(s，3H)。
实施例17
3-(E，Z)-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳-7-(Z)-羟基亚胺基雄甾烷-17-酮盐酸盐(I-aq)
按照实施例1的描述，以6-氮杂-7a-加碳-7-(Z)-羟基亚胺基雄甾烷-3，17-二酮(II-h，制备例7，100mg)和2-氨基乙氧基胺二盐酸盐(44mg)为原料进行制备，产率40％。用Et2O研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-aq。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ9.11(bb，1H)，7.97(bb，3H)，5.45(bb，1H)，4.09(m，2H)，3.43(m，1H)，3.24(m，0.5H)，3.04(m，2H)，2.94(m，0.5H)，2.52-0.94(m，18H)，0.83(s，1.5H)，0.82(s，1.5H)，0.78(s，3H)。
实施例18
3-(E，Z)-(3-N-甲基氨基丙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳-7-(Z)-羟基亚胺基-雄甾烷-17-酮盐酸盐(I-ar)
按照实施例1中的描述，以6-氮杂-7a-加碳-7-(Z)-羟基亚胺基雄甾烷-3，17-二酮(II-h，制备例7，148mg)和3-N-甲基氨基丙氧基胺二盐酸盐(III-b，制备例16，79mg)为原料进行制备，产率60％。用Et2O研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-ar。 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ8.90(bb，1H)，8.66(bb，2H)，5.22(bb，1H)，3.98(m，2H)，3.40(m，1H)，3.10(m，0.5H)，2.91(m，2H)，2.85(m，0.5H)，2.52(s，3H)，2.47-0.94(m，18H)，0.82(s，1.5H)，0.81(s，1.5H)，0.78(s，3H)。
实施例19
3-(E，Z)-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳-7-(Z)-羟基亚胺基-雄甾烷-17-酮盐酸盐(I-as)
按照实施例1中的描述，以6-氮杂-7a-加碳-7-(Z)-羟基亚胺基雄甾烷-3，17-二酮(II-h，制备例7，179mg)和3-(R)-吡咯烷氧基胺二盐酸盐(III-c，制备例17，94mg)为原料进行制备，产率60％。用Et2O研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-as。 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ9.27(bb，2H)，8.93(bb，1H)，5.26(bb，1H)，4.76(bb，1H)，3.43(m，1H)，3.06-3.30(m，4.5H)，2.87(m，0.5H)，2.45(m，0.5H)，2.39(m，1H)，2.26(m，0.5H)，1.90-2.17(m，8.5H)，1.82-0.93(m，10H)，0.83(s，1.5H)，0.82(s，1.5H)，0.78(s，3H)。
实施例20
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳-7-(Z)-甲氧基亚胺基-雄甾烷-17-酮盐酸盐(I-at)
按照实施例1中的描述，以6-氮杂-7a-加碳-7-(Z)-甲氧基亚胺基雄甾烷-3，17-二酮(II-i，制备例8，65mg)和2-氨基乙氧基胺二盐酸盐(28mg)为原料进行制备，产率60％。用Et2O研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-at。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6， 相对于TMS的ppm)：δ7.87(bb，3H)，5.31(bb，0.5H)，5.28(bb，0.5H)，4.08(m，2H)，3.57(s，3H)，3.21(m，0.5H)，3.02(m，2H)，2.92(m，0.5H)，2.50-0.75(m，18H)，0.82(s，1.5H)，0.81(s，1.5H)，0.78(s，3H)。
实施例21
3-(E，Z)-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-6-氮杂-7a-加碳-7-(Z)-甲氧基亚胺基-雄甾烷-17-酮盐酸盐(I-au)
按照实施例1中的描述，以6-氮杂-7a-加碳-7-(Z)-甲氧基亚胺基雄甾烷-3，17-二酮(II-i，制备例8，61mg)和3-(R)-吡咯烷氧基胺二盐酸盐(III-c，制备例17，31mg)为原料进行制备，产率70％。用Et2O研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-au。 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ8.72(bb，2H)，5.31(bb，1H)，4.75(m，1H)，3.58(s，3H)，3.50-0.90(m，26H)，0.82(s，1.5H)，0.81(s，1.5H)，0.78(s，3H)。
实施例22
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐(I-av)
按照实施例1中的描述，以7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-j，制备例9，96mg)和2-氨基乙氧基胺二盐酸盐(47mg)为原料进行制备，产率65％。用Et2O研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-av。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ7.97(bb，3H)，6.99(bb，1H)，4.08(m，2H)，3.58(m，1H)，3.10-1.75(m，3H)，2.50-1.00(m，18H)，1.05(s，1.5H)，1.04(s，1.5H)，0.78(s，3H)。
实施例23
(E，Z)3-(3-N-甲基氨基丙氧基亚胺基)-7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐(I-aw)
按照实施例1中的描述，以7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-j，制备例9，58mg)和3-N-甲基氨基丙氧基胺二盐酸盐(III-b，制备例16，32mg)和为原料进行制备，产率70％。用Et2O研磨粗产物并过 滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-aw。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ8.50(bb，2H)，6.98(bb，1H)，3.97(m，2H)，3.59(m，1H)，2.88(m，3H)，2.52(s，1.5H)，2.51(s，1.5H)，2.50-0.95(m，20H)，1.05(s，1.5H)，1.04(s，1.5H)，0.78(s，3H)。
实施例24
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐(I-ax)
按照实施例1中的描述，以7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-j，制备例9，95mg)和3-(R)-吡咯烷氧基胺二盐酸盐(III-c，制备例17，32mg)为原料进行制备，产率75％。用Et2O研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-ax。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ9.04(bb，2H)，6.99(bb，1H)，4.74(bb，1H)，3.58(bb，1H)，3.07-3.28(m，3H)，2.88(m，2H)，2.46-1.31(m，18H)，1.09(m，2H)，1.05(s，1.5H)，1.04(s，1.5H)，0.78(s，3H)。
实施例25
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-17-酮二富马酸盐(I-ay)
按照实施例1中的描述，以7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-k，制备例10，44mg)和2-氨基乙氧基胺二盐酸盐(21mg)为原料进行制备，产率71％。1.5h之后冻干混合物并用快速色谱纯化剩余物(SiO2，CH2Cl2/MeOH/26％NH4OH 90/10/1)。向浓缩的级分中加入化学计算量的富马酸MeOH溶液。加入Et2O，之后过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-ay。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ6.45(s，4H)，4.07(t，2H)，3.00(m，2H)，2.92(m，1H)，2.78(bb，2H)，2.70(t，1H)，2.41(m，1H)，2.28-1.20(m，10H)，0.94(m，2H)，0.93(s，1.5H)，1.04(s，1.5H)，0.78(s，3H)。
实施例26
(E，Z)3-(3-N-甲基氨基丙氧基亚胺基)-7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-17-酮二富马酸盐(I-az)
按照实施例1中的描述，以7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-k，制备例10，63mg)和3-N-甲基氨基丙氧基胺二盐酸盐(III-b，制备例16，37mg)为原料进行制备，产率60％。1.5h之后冻干混合物并用快速色谱纯化剩余物(SiO2，CH2Cl2/MeOH/26％NH4OH 85/15/1.5)。向浓缩的级分中加入化学计算量的富马酸MeOH溶液。加入Et2O，之后过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-az。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ8.49(bb，1H)，8.39(bb，2H)，6.61(s，4H)，3.96(t，2H)，3.47(bb，1H)，3.11(bb，2H)，2.92(bb，2H)，2.89(bb，1H)，2.55(s，3H)，2.34(bb，1H)，2.23-1.30(m，18H)，0.96(s，1.5H)，0.95(s，1.5H)，0.81(s，3H)。
实施例27
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-17-酮二富马酸盐(I-ba)
按照实施例1中的描述，以7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-k，制备例10，93mg)和3-(R)-吡咯烷氧基胺二盐酸盐(III-c，制备例17，53mg)为原料进行制备，产率82％。2h之后冻干混合物并用快速色谱纯化剩余物(SiO2，CH2Cl2/MeOH/26％NH4OH 83/17/1.7)。向浓缩的级分中加入化学计算量的富马酸MeOH溶液。加入Et2O，之后过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-ba。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ6.45(s，4H)，4.72(bb，1H)，3.25(m，3H)，3.11(m，1H)，2.87(m，3H)，2.44(m，1H)，2.30-0.99(m，20H)，0.94(s，3H)，0.79(s，3H)。
实施例28
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-7a-氮杂-7a-甲酰基-7a-加碳雄甾烷-17-酮盐酸盐(I-bb)
按照实施例1中的描述，以7a-氮杂-7a-甲酰基-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-l，制备例11，50mg)和2-氨基乙氧基胺二盐酸盐(23mg)为原料进行制备，产率75％。用Et2O研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色固体的I-bb。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的 ppm)：δ8.12(s，1H)，7.86(bb，3H)，4.11(t，1H)，4.06(t，2H)，3.46(bb，1H)，3.18(t，1H)，3.03(m，0.5H)，3.02(t，2H)，2.91(m，0.5H)，2.35(m，1H)，2.72-1.12(m，17H)，0.90(s，3H)，0.78(s，3H)。
实施例29
(E，Z)3-(3-N-甲基氨基丙氧基亚胺基)-7a-氮杂-7a-甲酰基-7a-加碳雄甾烷-17-酮盐酸盐(I-bc)
按照实施例1中的描述，以7a-氮杂-7a-甲酰基-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-l，制备例11，66mg)和3-N-甲基氨基丙氧基胺二盐酸盐(III-b，制备例16，35mg)为原料进行制备，产率63％。用Et2O研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色固体的I-bc。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ8.54(bb，2H)，8.12(s，1H)，4.11(t，1H)，3.95(t，2H)，3.46(m，1H)，3.17(t，1H)，2.95(bb，0.5H)，2.88(t，2H)，2.81(bb，0.5H)，2.51(s，3H)，2.35(m，1H)，2.20-1.05(m，20H)，0.89(s，3H)，0.78(s，3H)。
实施例30
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-7a-氮杂-7a-甲酰基-7a-加碳雄甾烷-17-酮盐酸盐(I-bd)
按照实施例1中的描述，以7a-氮杂-7a-甲酰基-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-l，制备例11，64mg)和3-(R)-吡咯烷氧基胺二盐酸盐(III-c，制备例17，34mg)为原料进行制备，产率65％。用Et2O研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色固体的I-bd。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ8.96(bb，2H)，8.12(s，1H)，4.73(m，1H)，4.11(m，1H)，3.50-3.05(m，6H)，2.97(m，0.5H)，2.83(m，0.5H)，2.40-1.05(m，20H)，0.89(s，3H)，0.78(s，3H)。
实施例31
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-6，17-二酮盐酸盐(I-be)
按照实施例1中的描述，以7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3，6，17-三酮(II-m，制备例12，88mg)和2-氨基乙氧基胺二盐酸盐(41mg)为原料进
行制备，产率66％。用Et2O研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色固体的I-be。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ7.78(bb，3H)，4.29(t，1H)，4.13-3.69(m，3H)，3.28-3.18(m，1H)，3.04(m，2H)，2.97(m，0.5H)2.75-2.24(m，2.5H)，2.21-1.06(m，14H)，0.87(s，3H)，0.81(s，3H)。
实施例32
(E，Z)-3-(3-N-甲基氨基丙氧基亚胺基)-7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-6，17-二酮盐酸盐(I-bf)
按照实施例1中的描述，以7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3，6，17-三酮(II-m，制备例12，130mg)和3-N-甲基氨基丙氧基胺二盐酸盐(III-b，制备例16，72mg)为原料进行制备，产率74％。用Et2O研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色国体的I-bf。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ8.53(bb，3H)，4.32(m，1H)，4.09-3.94(m，3H)，3.29-3.19(m，1H)，2.91(m，2H)，2.86(m，0.5H)，2.68-2.57(m，1H)，2.53(s，3H)2.46-2.24(m，8.5H)，2.19-1.05(m，15H)，0.86(s，3H)，0.81(s，3H)。
实施例33
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-6，17-二酮盐酸盐(I-bg)
按照实施例1中的描述，以7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3，6，17-三酮(II-m，制备例12，87mg)和3-(R)-吡咯烷氧基胺二盐酸盐(III-c，制备例17，48mg)为原料进行制备，产率55％。用Et2O研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色固体的I-bg。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ9.20(bb，1H)，9.12(bb，1H)4.76(bb，1H)，4.43-4.21(m，1H)，4.13-3.97(m，1H)，3.28(m，4H)，3.20(bb，0.5H)2.69-2.23(m，3H)，2.20-1.08(m，16H)，0.87(s，3H)，0.81(s，3H)。
实施例34
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富马酸盐(I-bh)
按照实施例1中的描述，以6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-n，制备例12，60mg)和2-氨基乙氧基胺二盐酸盐(28mg)为原料进行制备，产率56％。20h之后，用快速色谱纯化粗产物(SiO2，CH2Cl2/MeOH/26％NH4OH 93/7/0.7)。向浓缩的级分中加入化学计算量的富马酸MeOH溶液。加入Et2O，之后过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-bh。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ6.42(s，2H)，4.59(m，1H)，4.06(t，2H)，3.39(m，0.5H)，2.98(t，2H)，2.92(bb，0.5H)，2.41(m，2H)，2.31(bb，1H)，2.22-1.03(m，15H)，0.93(s，1.5H)0.91(s，1.5H)，0.80(s，3H)。
实施例35
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-7a-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐(I-bi)
按照实施例1中的描述，以7a-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-o，制备例13，80mg)和2-氨基乙氧基胺二盐酸盐(37mg)为原料进行制备，产率58％。用Et2O研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色固体的I-bi。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ7.66(bb，3H)，4.72(t，1H)，4.06(t，2H)，3.14(m，1H)，3.02(m，2H)，2.99(m，0.5H)，2.42(m，0.5H)，2.30-1.12(m，17H)，1.06(s，1.5H)1.05(s，1.5H)，0.79(s，3H)。
实施例36
(E，Z)3-(3-N-甲基氨基丙氧基亚胺基)-7a-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐(I-bj)
按照实施例1中的描述，以7a-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-o，制备例13，75mg)和3-N-甲基氨基丙氧基胺二盐酸盐(III-b，制备例16，41mg)为原料进行制备，产率71％。用Et2O研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色固体的I-bj。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ4.70(m，1H)，3.97(t，2H)，3.13(m，1H)，2.98-2.84(m，3H)，2.54(s，3H)，2.44(m，1H)，2.28-1.09(m，18H)，1.06(s，1.5H)1.05(s，1.5H)，0.78(s，3H)。
实施例37
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-7a-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐(I-bk)
按照实施例1中的描述，以7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-o，制备例13，95mg)和3-(R)-吡咯烷氧基胺二盐酸盐(III-c，制备例17，58mg)为原料进行制备，产率69％。用Et2O研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色固体的I-bk。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ8.89(bb，2H)，4.71(m，2H)，3.41-3.05(m，5H)，2.93(m，1H)，2.43(m，1H)，2.30-1.09(m，18H)，1.06(s，1.5H)1.05(s，1.5H)，0.78(s，3H)。
实施例38
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氧杂-5β-雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐(I-bl)
按照实施例1中的描述，以6-氧杂-5β-雄甾烷-3，7，17-三酮(II-p，制备例14，360mg)和2-氨基乙氧基胺二盐酸盐(176mg)为原料进行制备，产率30％。用Et2O研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色固体的I-bl。 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ7.88(bb，3H)，4.41(bb，1H)，4.11(m，2H)，3.16(m，0.5H)，3.05(m，2H)，2.76(m，1H)，2.70(m，0.5H)，2.61-1.93(m，5H)，1.74-1.08(m，10H)，1.02(s，3H)，0.82(s，3H)。
实施例39
(E)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富马酸盐(I-bm)
在室温下将3(E)-[2-(9H-芴-9-基甲基羰基)氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳-雄甾烷-7，17-二酮(II-q，制备例18，720mg)与1M四丁基氟化铵的THF(1.49mL)溶液的混合物搅拌2h。将溶液浓缩至小体积并用快速色谱纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/26％NH4OH 86/14/1.4)。向浓缩的级分中加入化学计算量的富马酸MeOH溶液并蒸发至干。用Et2O研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-bm(340mg，57％)。1H-NMR(300MHz，D2O，相对于TMS的ppm)：δ7.37(bb，1H)，6.66(s，2H)，4.25(m，2H)，3.76(m，1H)，3.30(m，2H)，3.01(m，1H)， 2.69-1.10(m，18H)，0.97(s，3H)，0.92(s，3H)。
实施例40
(Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富马酸盐(I-bn)
在室温下将3(Z)-[2-(9H-芴-9-基甲基羰基)氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳-雄甾烷-7，17-二酮(II-r，制备例18，688mg)与1M四丁基氟化铵的THF(1.5mL)溶液的混合物搅拌2h。将溶液浓缩至小体积并用快速色谱纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/26％NH4OH 86/14/1.4)。向浓缩的级分中加入化学计算量的富马酸MeOH溶液并蒸发至干。用Et2O研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-bn(320mg，56％)。1H-NMR(300MHz，D2O，相对于TMS的ppm)：δ7.38(bb，1H)，6.56(s，2H)，4.26(m，2H)，3.75(m，1H)，3.32(m，3H)，2.66-1.16(m，18H)，0.97(s，3H)，0.92(s，3H)。
实施例41
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-B-加碳雄甾烷-17-酮盐酸盐(I-bo)
按照实施例1中的描述，以B-加碳雄甾烷-3，17-二酮(50mg，H.J.Ringold，J.Am.Chem.Soc.1960，961)和2-氨基乙氧基胺二盐酸盐(25mg)为原料进行制备。在Na2SO4上干燥合并的有机萃取物、过滤并蒸发至干。用EtOAc研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-bo(57mg，87％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ7.40(s，2H)，4.06(m，2H)，3.04(m，2H)，2.88(m，0.5H)，2.81(m，0.5H)，2.44-0.80(m，23H)，0.90(s，3H)，0.77(s，3H)。
实施例42
(E，Z)-3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-B-加碳雄甾烷-17-酮盐酸盐(I-bp)
按照实施例1中的描述，以B-加碳雄甾烷-3，17-二酮(50mg，H.J.Ringold，J.Am.Chem.Soc.1960，961)和3-(R)-吡咯烷氧基胺二盐酸盐(III-c，制备例17，58mg)为原料进行制备。在Na2SO4上干燥合并的有机萃取物、过滤并蒸发至干。在Na2SO4上干燥合并的有机萃取物、过滤并蒸发至干。用Et2O研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-bp(96mg，69％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ9.02(bb，2H)，4.71(m，12H)，3.40-3.05(m，4H)，2.81(m，0.5H)，2.75(m，0.5H)，2.45-0.82(m，25)，0.91(s，3H)，0.78(s，3H)。
实施例43
(E，Z)-3-(3-N-甲基氨基丙氧基亚胺基)-6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富马酸盐(I-bq)
按照实施例1中的描述，以6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-n，制备例12，210mg)和3-N-甲基氨基丙氧基胺二盐酸盐(III-b，117mg)为原料进行制备，产率49％。20h之后，用快速色谱纯化粗产物(SiO2，CH2Cl2/MeOH/26％NH4OH 90/10/0.1)。向浓缩的级分中加入化学计算量的富马酸MeOH溶液。加入Et2O，之后过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-bq。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ6.42(s，2H)，4.58(m，1H)，3.98(m，2H)，3.23(m，0.5H)，2.89-1.0(m，22.5H)，2.47(s，3H)，0.92(s，1.5H)，0.91(s，1.5H)，0.79(s，3H)。
实施例44
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富马酸盐(I-br)
按照实施例1中的描述，以6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-n，制备例12，210mg)和3(R)-吡咯烷氧基胺二盐酸盐(III-c，117mg)为原料进行制备，产率51％。2h之后，用快速色谱纯化粗产物(SiO2，CH2Cl2/MeOH/26％NH4OH 90/10/0.1)。向浓缩的级分中加入化学计算量的富马酸MeOH溶液。加入Et2O，之后过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-br。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ6.44(s，2H)，4.74(m，1H)，4.62(dd，0.5H)，4.54(dd，0.5H)，3.40-1.00(m，25H)，0.92(s，1.5H)0.91(s，1.5H)，0.79(s，3H)。
实施例45
(E，Z)-3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-17-酮盐酸盐(I-bs)
按照实施例1中的描述，以6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-s，制备例19，35mg)和2-氨基乙氧基胺二盐酸盐(17mg)为原料进行制备。在Na2SO4上干燥合并的有机萃取物、过滤并蒸发至干。用EtOAc研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-bs(43mg，94％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ7.87(bb，3H)，4.08(m，2H)，3.78-3.40(m，3H)，3.18(m，0.5H)，3.04(m，2H)，2.94(dd，0.5H)，2.50-1.75(m，18H)，0.90(s，1.5H)，0.90(s，1.5H)，0.79(s，3H)。
实施例46
(E，Z)-3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-7a-氧杂-7a-加碳雄甾烷-17-酮盐酸盐(I-bt)
按照实施例1中的描述，以7a-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-t，制备例20，85mg)和2-氨基乙氧基胺二盐酸盐(41mg)为原料进行制备。在Na2SO4上干燥合并的有机萃取物、过滤并蒸发至干。用EtOAc研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-bt(80mg，72％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ7.83(bb，3H)，4.07(m，2H)，3.65-3.35(m，3H)，3.02(m，2H)，2.46-1.01(m，18H)，0.95(s，1.5H)，0.94(s，1.5H)，0.79(s，3H)。
实施例47
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐(I-bu)
按照实施例1中的描述，以6-氮杂雄甾烷-3，7，17-三酮(II-u，制备例21，147mg)和3-(2-氨基乙氧基胺二盐酸盐(72mg)为原料进行制备。在Na2SO4上干燥合并的有机萃取物、过滤并蒸发至干。用EtOAc研磨粗产物并过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-bu(141mg，73％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ7.88(bb，3H)，7.46(s，0.5H)，7.37(s，0.5H)，4.09(m，3H)，3.17(m，0.5H)，3.04(m，3.5H)，2.40-1.00(m，16H)，0.90(s，3H)，0.82(s，3H)。
实施例48
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-6-氮杂雄甾烷-7，17-二酮富马酸盐(I-bv)
按照实施例1中的描述，以6-氮杂雄甾烷-3，7，17-三酮(II-u，制备例21，55mg)和3(R)-吡咯烷氧基胺二盐酸盐(III-c，32mg)为原料进行制备，产率58％。2h之后，加入2M NaOH并用CH2Cl2(3×)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物、在Na2SO4上干燥并蒸发至干。将剩余物溶解在MeOH中，加入化学计算量的富马酸MeOH溶液。加入EtOAc，之后过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物I-bv。 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ7.46(s，0.5H)，7.33(s，0.5H)，6.42(s，2H)，4.72(m，1H)，3.30-2.95(m，6H)，2.40-1.00(m，18H)，0.89(s，3H)，0.81(s，3H)。
制备例1
6-氮杂-7a-加碳-雄甾烷-3，7，17-三酮(II-a)
向搅拌的3，3：17，17-双(亚乙二氧基)雄甾烷-6-酮(4.5g)的THF(92mL)溶液中快速滴加羟基胺盐酸盐(2.4g)、Na2HPO4·12H2O(12.33g)的H2O(44.5mL)溶液。24小时之后用EtOAc(3×)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机萃取物、在Na2SO4上干燥、过滤并蒸发至干，得到3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-6(E)-羟基亚胺基雄甾烷(4.65g，100％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ10.37(s，1H)，3.92-3.67(m，8H)，3.15(bb，1H)，2.16(m，1H)，1.95-1.07(m，17H)，0.94(s，1H)，0.74(s，3H)，0.64(s，3H)。
0℃下向搅拌的3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-6(E)-羟基亚胺基雄甾烷(7.2g)的吡啶(115mL)溶液中加入甲苯磺酰氯(10.15g)。在室温下经24h之后将溶液加热至40℃并保持48h。冷却至室温之后加入水(5.5ml)。48h之后，用5％的NaHCO3水溶液淬灭至pH 8。蒸发溶液，加入水(180mL)并用CH2Cl2(3×80mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物、在Na2SO4上干燥并蒸发至干。用快速色谱纯化粗产物(SiO2，己烷/Et2O 90/10)，得到3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7-酮(6.56g，91％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ7.03(bb，1H)，3.93-3.69(m，8H)，3.47-3.37(m，1H)，2.32(m，1H)，1.98-1.10(m，17H)，0.76(s，3H)，0.72(s，3H)。
在回流下将3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7-酮(2.42g)和pTSA·H2O(5.67g)在丙酮(190mL)和水(19mL)中的溶液搅拌2h。加入5％的NaHCO3水溶液中和溶液并蒸发丙酮。用CH2Cl2(3×50mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物、在Na2SO4上干燥并蒸发至干。用EtOAc/Et2O 40/60混合物研磨剩余物并过滤沉淀物，得到为白色固体的标题化合物II-a(1.50g，95％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ7.23(bb，1H)，3.86-3.73(m，1H)，2.64-1.04(m，19H)，0.92(s，3H)，0.80(s，3H)。
制备例2
6-氮杂-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-b)
在N2(40mL)下，向搅拌的3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7-酮(制备例1，1.00g)的THF溶液中加入NaH(60％，分散于490mg矿物油中)。1h之后加入MeI(1.064mL)。在室温下搅拌1.5h，之后加入H2O(30mL)淬灭混合物并用EtOAc(3×)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物、在Na2SO4上干燥并蒸发至干，得到3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-6-氮杂-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-7-酮(1.00g，97％)。 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ3.95-3.70(m，9H)，2.76(s，3H)，2.50(m，1H)，2.14-2.00(m，2H)，1.94-1.08(m，15H)，1.04-0.92(m，1H)，0.79(s，3H)，0.75(s，3H)。
按照上述6-氮杂-7a-加碳-雄甾烷-3，7，17-三酮(制备例1)的制备步骤，由3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-6-氮杂-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-7-酮制备6-氮杂-6-甲基-7a-加碳-雄甾烷-3，7，17-三酮(II-b)，产率85％。用H2O洗涤合并的有机萃取物、在Na2SO4上干燥并蒸发至干，得到标题化合物II-b。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ4.32(m，1H)，3.04-2.93(m，1H)，2.76(m，1H)，2.73(s，3H)，2.46-1.05(m，17H)，0.83(s，3H)，0.79(s，3H)。
制备例3
3(E)-[2-(9H-芴-9-基甲基羰基)氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-6-甲基-7a-加碳-雄甾烷-7，17-二酮(II-c)和
3(Z)-[2-(9H-芴-9-基甲基羰基)-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮(II-d)
在0℃的CH2Cl2(35mL)中，于N2下向(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐(I-ae)(430mg，35/65比例)和Et3N(301μL)的搅拌溶液中加入9-芴基甲氧基羰基氯(301mg)。在室温下搅拌过夜之后加入水并用CH2Cl2萃取混合物。用5％NaHCO3洗涤有机相、在Na2SO4上干燥并蒸发至干。用快速色谱纯化剩余物(SiO2；正己烷/EtOAc 70/30)，得到3(E)-[2-(9H-芴-9-基甲基羰基)氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮(II-c，205mg，33％)和3(Z)-[2-(9H-芴-9-基甲基羰基)氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮(II-d，168mg，27％)。II-c： 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ7.87(bb，2H)，7.67(bb，2H)，7.45-7.26(m，5H)，4.31-4.15(m，3H)，4.02-3.80(m，3H)，3.27-3.16(m，2H)，2.75(s，3H)，2.72-2.52(m，2H)，2.46-1.78(m，7H)，1.68-0.98(m，12H)，0.74(s，3H)，0.66(s，3H)。II-d：1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ7.88(bb，2H)，7.66(bb，2H)，7.45-7.27(m，5H)，4.34-4.15(m，3H)，4.02-3.78(m，3H)，3.21(m，2H)，2.92(m，1H)，2.75(s，3H)，2.76-2..35(m，3H)，2.82-1.00(m，17H)，0.78(s，3H)，0.77(s，3H)。
制备例4
6-氮杂-7a-加碳-7-硫代雄甾烷-3，17-二酮(II-e)
向搅拌的6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-a，制备例1，52mg)的甲苯(2mL)溶液中加入Lawesson试剂(40mg)，在室温下搅拌3h。加入SiO2并将混合物蒸发至干。用快速色谱纯化剩余物(己烷/丙酮65/35)，得到标题化合物II-e(48mg，88％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ9.72(bb，1H)，4.13(m，1H)， 2.91-2.70(m，3H)，2.46-2.30(m，2H)，2.22(m，1H)，2.13-1.89(m，4H)，1.80-1.08(m，9H)，0.93(s，3H)，0.81(s，3H)。
制备例5
6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-f)
在室温、N2(35mL)下，经5分钟向搅拌的3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7-酮(1.175g)的THF溶液中逐份加入LiAlH4(0.607mg)，在回流下搅拌混合物1h。用冰浴冷却悬浮液，之后小心地加入H2O(0.6mL)和4N NaOH(0.6mL)进行淬灭。用Celite垫过滤混合物并用THF(3×10mL)洗涤滤饼。用盐水洗涤滤液、在Na2SO4上干燥、蒸发至干并用快速色谱纯化剩余物(SiO2，CH2Cl2/MeOH/26％NH4OH 92/8/0.8)，得到3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷(880mg，77％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ3.87-3.07(m，8H)，2.84(m，1H)，2.64-2.51(m，2H)，1.91-0.99(m，19H)，0.76(s，3H)，0.75(s，3H)，0.67(m，1H)。
按照上述6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(制备例1)的制备步骤，由3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷制备6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮，产率95％。用H2O洗涤合并的有机萃取物、在Na2SO4上干燥并蒸发至干，得到标题化合物II-f。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ2.94-2.76(m，2H)，2.63(m，1H)，2.46-2.21(m，3H)，2.14-1.89(m，5H)，1.82-1.02(m，11H)，0.97(s，3H)，0.84(m，1H)，0.79(s，3H)。
制备例6
6-氮杂-6-甲酰基-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-g)
在0℃下将甲酸在CHCl3(3.9mL)中的1M溶液滴加至DCC(403mg)的CHCl3溶液中。再搅拌混合物5min，之后将其加入到冰冷的6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-f，制备例5，300mg)的吡啶(2.9mL)溶液中。然后在冰浴下搅拌混合物1h。蒸发溶剂，之后加入EtOAc得到沉淀物，过滤除去沉淀物并用EtOAc洗涤。将合并的有 机萃取物蒸发至干，用快速色谱纯化剩余物(SiO2，己烷/丙酮1/1)，得到标题化合物II-g(250mg，76％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ8.29(s，1H)，3.81-3.72(m，2H)，3.29(m，1H)，2.93(m，1H)，2.47-0.97(m，18H)，0.97(s，3H)，0.76(s，3H)。
制备例7
6-氮杂-7a-加碳-7-(Z)-羟基亚胺基雄甾烷-3，17-二酮(II-h)
按照上述6-氮杂-7a-加碳-7-硫代雄甾烷-3，17-二酮(制备例4)的制备步骤，由3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷(制备例5，567mg)制备3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-6-氮杂-7a-加碳-7-硫代雄甾烷，产率62％。用快速色谱纯化粗产物(SiO2，己烷/EtOAc 40/60)。 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ9.55(bb，1H)，3.92-3.65(m，9H)，2.80-2.58(m，2H)，1.99-0.98(m，17H)，0.77(s，3H)，0.73(s，3H)。
向搅拌的3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-6-氮杂-7a-加碳-7-硫代雄甾烷(600mg)的吡啶(30mL)溶液中加入羟基胺盐酸盐(789mg)。在60℃下经48h之后冷却溶液并用5％的NaHCO3水溶液将其淬灭至pH 8。蒸发溶液，之后加入水(180mL)，用CH2Cl2(3×80mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物、在Na2SO4上干燥并蒸发至干。用快速色谱纯化粗产物(SiO2，CH2Cl2/异丙醇/MeOH 94/3/3)，得到3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-6-氮杂-7a-加碳-7-(Z)-羟基亚胺基雄甾烷(510mg，85％)。 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ8.70(s，1H)，4.90(bb，1H)，3.94-3.68(m，8H)，2.12-1.07(m，19H)，0.86(bb，1H)，0.75(s，3H)，0.70(s，3H)。
按照上述6-氮杂-7a-加碳-雄甾烷-3，7，17-三酮(制备例1)的制备步骤，由3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-6-氮杂-7a-加碳-7-(2)-羟基亚胺基雄甾烷(461mg)制备6-氮杂-7a-加碳-7-(Z)-羟基亚胺基雄甾烷-3，17-二酮，产率95％。用快速色谱纯化粗产物(SiO2，CH2Cl2/iPrOH 95/5)，得到标题化合物II-h(369mg)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ8.83(s，1H)，5.14(bb，1H)，3.67(m，1H)，2.70(m，1H)， 2.48-1.90(m，9H)，1.81-1.02(m，9H)，0.91(s，3H)，0.73(s，3H)。
制备例8
6-氮杂-7a-加碳7-(Z)-甲氧基亚胺基雄甾烷-3，17-二酮(II-i)
向搅拌的3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-6-氮杂-7a-加碳-7-硫代雄甾烷(制备例6)(240mg)的吡啶(6.5mL)溶液中加入甲氧基胺盐酸盐(380mg)。在60℃下于密封高压贮罐中经历48h之后，冷却溶液并用5％的NaHCO3水溶液将其淬灭至pH 8。蒸发溶液，之后加入水(180mL)，用CH2Cl2(3×80mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物、在Na2SO4上干燥并蒸发至干。用快速色谱纯化粗产物(SiO2，丙酮/己烷50/50)，得到3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-6-氮杂-7a-加碳-7-(Z)-甲氧基亚胺基雄甾烷(210mg，85％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ4.90(bb，1H)，3.96-3.65(m，8H)，3.57(s，3H)，2.12-1.10(m，19H)，0.94-0.80(m，1H)，0.75(s，3H)，0.70(s，3H)。
按照上述6-氮杂-7a-加碳-雄甾烷-3，7，17-三酮(制备例1)的制备步骤，由3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-6-氮杂-7a-加碳-7-(Z)-甲氧基亚胺基雄甾烷(210mg)制备6-氮杂-7a-加碳-7-(Z)-甲氧基亚胺基雄甾烷-3，17-二酮，产率95％。用快速色谱纯化粗产物(SiO2，己烷/EtOAc 5/95)，得到标题化合物II-i(176mg)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ5.32(bb，1H)，3.69(m，1H)，3.57(s，3H)，2.73(m，1H)，2.47-1.90(m，8H)，1.81-0.99(m，10H)，0.90(s，3H)，0.79(s，3H)。
制备例9
7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-j)
在大气压下的H2中将3，3：17，17-双(亚乙二氧基)雄甾-5-烯-7-酮(5.99g)和10％Pd/C(0.599g)在二氧杂环己烷(186mL)中的混合物搅拌7h。用Celite过滤混合物并将滤液蒸发至干。用快速色谱纯化粗产物(SiO2，己烷/EtOAc 75/25)。用己烷/Et2O 1/1研磨产物并过滤沉淀物，得到3，3：17，17-双(亚乙二氧基)雄甾烷-7-酮(4.06g，67％)。 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ3.94-3.74(m，8H)，2.47(m，1H)，2.40(m，1H)，2.20(m，1H)，1.94-1.02(m，17H)，1.13(s， 3H)，0.82(s，3H)。
按照上述3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-6(E)-羟基亚胺基雄甾烷(制备例1)的制备步骤，由3，3：17，17-双(亚乙二氧基)雄甾烷-7-酮(2.20g)以定量的产率制得3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-7(E)-羟基亚胺基雄甾烷。 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ10.17(s，1H)，3.88-3.71(m，8H)，2.89(bb，1H)，2.23-2.05(m，2H)，1.89-0.97(m，16H)，0.90(s，3H)，0.80(m，1H)，0.77(s，3H)。
按照上述6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(制备例1)的制备步骤，由3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-7(E)-羟基亚胺基雄甾烷(1.1g)制备7(E)-羟基亚胺基雄甾烷-3，17-二酮，产率59％。用快速色谱纯化粗产物(SiO2，CH2Cl2/丙酮/己烷20/20/60)，得到7(E)-羟基亚胺基雄甾烷-3，17-二酮(508mg)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ10.37(s，1H)，3.00(bb，1H)，2.57-2.30(m，5H)，2.15-1.88(m，4H)，1.74-0.89(m，10H)，1.13(s，3H)，0.82(s，3H)。
按照上述3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7-酮(制备例1)的制备步骤，由7(E)-羟基亚胺基雄甾烷-3，17-二酮(490mg)制备7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮，产率79％。 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ7.00(bb，1H)，3.62(bb，1H)，2.95-2.82(m，1H)，2.54-2.24(m，2H)，2.27-1.30(m，14H)，1.15(s，3H)，1.11(m，2H)，0.79(s，3H)。
制备例10
7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-k)
按照上述3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷(制备例1)的制备步骤，由3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-7(E)-羟基亚胺基雄甾烷(制备例9，640mg)制备3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7-酮，产率91％。用9/1的己烷/Et2O研磨粗产物，得到3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7-酮(583mg)。 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ6.74(bb，1H)，3.88-3.71(m，8H)，3.30(m，1H)，2.75-2.65(m，1H)，1.99-1.10(m，17H)， 0.96(m，1H)，0.92(s，3H)，0.75(s，3H)。
按照上述3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷(制备例5)的制备步骤，由3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7-酮(296mg)制备3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷，产率44％。用快速色谱纯化粗产物，得到3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷(125mg)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ3.90-3.60(m，8H)，2.74-2.57(m，2H)，2.25(m，1H)，1.93-1.08(m，19H)，0.85(m，1H)，0.80(s，3H)，0.75(s，3H)。
按照上述6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(制备例5)的制备步骤，由3，3：17，17-双(亚乙二氧基)-7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷(395mg)制备7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮，产率42％。用快速色谱纯化粗产物(SiO2，CH2Cl2/MeOH/26％NH4OH 93/7/0.7)，得到标题化合物II-k(128mg)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ2.80-2.60(m，2H)，2.45-2.24(m，3H)，2.15-1.16(m，16H)，1.15-0.93(m，2H)，1.05(s，3H)，0.79(s，3H)。
制备例11
7a-氮杂-7a-甲酰基-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-l)
按照上述6-氮杂-6-甲酰基-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(制备例6)的制备步骤，由7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-k，制备例1055mg)以定量的产率制得7a-氮杂-7a-甲酰基-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮。用快速色谱纯化粗产物(SiO2，己烷/丙酮60/40)，得到标题化合物II-l(60mg)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ8.13(s，1H)，4.15(m，1H)，3.52-3.39(m，1H)，3.18(m，1H)，2.47-1.08(m，19H)，0.91(s，3H)，0.89(s，3H)。
制备例12
7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3，6，17-三酮(II-m)和
6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-n)
0℃下向搅拌的6α-羟基雄甾烷-3，17-二酮(4.90g)的吡啶(10mL)溶液中加入DMAP(94mg)和Ac2O(4.55mL)。在室温下搅拌过夜之后蒸发溶液。用水处理剩余物并用EtOAc(2×)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物、在Na2SO4上干燥、过滤并蒸发至干，得到6α-乙酰氧基雄甾烷-3，17-二酮(5.57g，100％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ4.66(m，1H)，2.47-2.33(m，2H)，2.30-2.01(m，4H)，2.00(s，3H)，1.98-1.08(m，12H)，1.05(s，3H)，1.00(m，1H)，0.84(m，1H)，0.80(s，3H)。
在0℃、N2下经15min向搅拌的6α-乙酰氧基雄甾烷-3，17-二酮(5.57g)的MeOH(188mL)溶液中逐份加入NaBH4(615mg)。在室温下搅拌1.5h之后，小心地加入H2O(200mL)来淬灭混合物。蒸发MeOH并用EtOAc萃取浓缩的溶液。用盐水洗涤合并的有机萃取物、在Na2SO4上干燥并蒸发至干。用快速色谱纯化混合物(SiO2，环己烷/Et2O/丙酮60/20/20)，得到6α-乙酰氧基雄甾烷-3β，17β-二醇和6α-乙酰氧基雄甾烷-3α，17β-二醇(90/10的混合物，5.30g，95％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ4.55(m，1H)，4.49(bb，1H)，4.43(bb，1H)，3.41(m，1H)，3.28(m，1H)，1.97(s，3H)，1.88-0.82(m，19H)，0.79(s，3H)，0.64(m，1H)，0.61(s，3H)。
0℃下向搅拌的6α-乙酰氧基雄甾烷-3β，17β-二醇和6α-乙酰氧基雄甾烷-3α，17β-二醇(90/10的混合物，5.30g)的DMF(120mL)溶液中加入咪唑(4.53g)和叔丁基二甲基氯硅烷(5.02g)。在室温下搅拌过夜之后，加入H2O(150mL)来淬灭混合物。蒸发DMF并用Et2O萃取浓缩的溶液。用盐水洗涤合并的有机萃取物、在Na2SO4上干燥并蒸发至干。用快速色谱纯化混合物(SiO2，环己烷/Et2O 95/5)，得到3β，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)-6α-乙酰氧基雄甾烷和3α，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)-6α-乙酰氧基雄甾烷(90/10的混合物，7.58g，87％)。 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6/丙酮-d6，相对于TMS的ppm)：δ4.60(m，1H)，3.59(m，1H)，3.55(m，1H)，1.95(s，3H)，1.93-0.88(m，20H)，0.85(m，20H)，0.68(s，3H)，0.68(m，1H)，0.03-0.00(m，12H)。
向搅拌的3β，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)-6α-乙酰氧基雄甾烷和3α，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)-6α-乙酰氧基雄甾烷 (90/10的混合物，7.58g)在MeOH/二氧杂环己烷1/4(100mL)中的溶液中加入K2CO3(896mg)。在40℃下搅拌72h，之后加入H2O淬灭混合物。蒸发有机溶剂并用EtOAc萃取浓缩的溶液。用盐水洗涤合并的有机萃取物、在Na2SO4上干燥并蒸发至干，得到3β，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)雄甾烷-6α-醇和3α，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)雄甾烷-6α-醇(90/10的混合物，6.30g，85％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ4.30(bb，1H)，3.55(bb，1H)，3.47(m，1H)，2.05(bb，1H)，1.92-1.73(m，2H)，1.68-0.87(m，17H)，0.84(s，18H)，0.72(s，3H)，0.62(s，3H)，0.56(m，1H)，0.02(s，3H)，0.01(s，6H)，0.01(s，3H)。
在N2下向3β，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)雄甾烷-6α-醇和3α，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)雄甾烷-6α-醇(90/10的混合物，6.30g)的CH2Cl2(60mL)溶液中加入NMNO(4.07g)、TPAP(0.412g)和 
的分子筛(3.50g)。搅拌混合物2h，之后加入SiO2。用快速色谱纯化混合物(SiO2，n-己烷/Et2O 50/50)，得到3β，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)-雄甾烷-6-酮和3α，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)雄甾烷-6-酮(90/10的混合物，6.30g，100％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ3.68(m，1H)，3.67-3.57(m，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.20-2.12(m，1H)，1.99-1.05(m，18H)，0.90(s，9H)，0.88(s，9H)，0.75(s，3H)，0.74(s，3H)，0.07-0.03(s，12H)。
0℃下经15min向搅拌的3β，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)雄甾烷-6-酮和3α，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)雄甾烷-6-酮(混合物90/10，660mg)的CH2Cl2(10mL)溶液中逐份加入3-氯过苯甲酸(～70％，1.20g)。在室温下搅拌72h之后，小心地加入5％的K2CO3水溶液(200mL)来淬灭混合物。用Na2SO3溶液、盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥并蒸发至干。用快速色谱纯化混合物(SiO2，环己烷/EtOAc 13/1)，得到3β，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)-7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-6-酮和3α，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)-7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-6-酮(90/10的混合物，101mg，14％)。1H-NMR(300MHz， 丙酮-d6，相对于TMS的ppm)：δ4.21-4.09(m，1H)，3.93(m，1H)，3.69-3.57(m，1H)，3,64(m，1H)，3,10(m，1H)，2.02-1.02(m，17H)，0.89(s，9H)，0.88(s，9H)，0.86(s，3H)，0.77(s，3H)，0.06(s，6H)，0.04(s，3H)，0.03(s，3H)，3β，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)-6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7-酮和3α，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)-6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7-酮(90/10的混合物，203mg，28％)的1H-NMR(300MHz，丙酮-d6，相对于TMS的ppm)：δ4.48(m，1H)，3.72-3.60(m，1H)，3，65(m，1H)，2.64-2.53(m，1H)，2.34-2.25(m，1H)，2.602-1.00(m，17H)，0.90(s，3H)，0.89(s，9H)，0.88(s，9H)，0.76(s，3H)，0.07(s，6H)，0.04(s，3H)，0.03(s，3H)。
向搅拌的3β，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)-7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-6-酮和3α，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)-7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-6-酮(90/10的混合物，680mg)的THF(15mL)溶液中加入TBAF在THF(7.40mL)中的1M溶液。48h之后用5％的Na2HPO4水溶液淬灭混合物并用CH2Cl2萃取。用H2O洗涤合并的有机萃取物、在Na2SO4上干燥并蒸发至干。用快速色谱纯化剩余物(SiO2，CH2Cl2/丙酮80/20)，得到3β，17β-二羟基-7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-6-酮和3α，17β-二羟基-7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-6-酮(90/10的混合物，390mg，98％)。 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ4.56(bb，1H)，4.52(bb，1H)，4.14(m，1H)，3.83(bb，1H)，3.46-3.36(m，1H)，3.31(m，1H)，3.03(m，1H)，1.93-0.87(m，17H)，0.74(s，3H)，0.63(s，3H)。
按照上述3β，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)-雄甾烷-6-酮和3α，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)-雄甾烷-6-酮(90/10的混合物，制备例12)的制备步骤，由3β，17β-二羟基-7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-6-酮和3α，17β-二羟基-7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-6-酮(90/10的混合物，390mg)制备7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3，6，17-三酮，产率84％。用快速色谱纯化粗产物(SiO2，己烷/丙酮80/20)，得到7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3，6，17-三酮(II-m，330mg)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ4.31(bb，1H)，4.05(bb，1H)，3.60(m，1H)，2.84(bb，1H)， 2.47-1.10(m，16H)，0.94(s，3H)，0.82(s，3H)。
按照上述3β，17β-二羟基-7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-6-酮和3β，17β-二羟基-7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-6-酮(90/10的混合物，制备例12)的制备步骤，由3β，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)-6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7-酮和3β，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)-6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7-酮(90/10的混合物，1.32g)制备3β，17β-二羟基-6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7-酮和3α，17β-二羟基-6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7-酮(90/10的混合物)，产率96％。用快速色谱纯化粗产物(SiO2，己烷/丙酮60/40)，得到3β，17β二羟基-6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7-酮和3β，17β-二羟基-6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7-酮(90/10的混合物，740mg)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ4.72(bb，1H)，4.51(bb，1H)，4.43(m，1H)，3.46-3.36(m，1H)，3.32(m，1H)，2.16(m，1H)，2.13(m，1H)，1.96-0.81(m，17H)，0.76(s，3H)，0.62(s，3H)。
按照上述3β，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)雄甾烷-6-酮和3α，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)雄甾烷-6-酮(90/10的混合物，制备例12)的制备步骤，由3β，17β-二羟基-6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7-酮和3β，17β-二羟基-6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7-酮(90/10的混合物620mg)制备6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮，产率70％。用快速色谱纯化粗产物(SiO2，己烷/丙酮/CH2Cl250/25/25)，得到标题化合物II-n(440mg)。1H-NMR(300MHz，丙酮-d6，相对于TMS的ppm)：δ4.81(m，1H)，2.87-2.67(m，2H)，2.57-2.40(m，4H)，2.33-2.22(m，1H)，2.17-1.21(m，12H)，01.15(s，3H)，0.92(s，3H)。
制备例13
7a-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-o)
按照上述3，3：17，17-双(亚乙二氧基)雄甾烷-7-酮(制备例9)的制备步骤，由3β，17β-二羟基雄甾-5-烯-7-酮(700mg)制备3β，17β-二羟基雄甾烷-7-酮，产率96％。用快速色谱纯化粗产物(SiO2，己烷/丙酮/CH2Cl210/10/10)，得到3β，17β-二羟基雄甾烷-7-酮(670mg)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ4.53(bb，1H)，4.44(bb，1H)， 3.47-3.27(m，2H)，2.45-2.31(m，2H)，2.05-1.91(m，1H)，1.89-0.78(m，17H)，0.99(s，3H)，0.59(s，3H)。
按照上述3β，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)-7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-6-酮和3α，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)-7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-6-酮(90/10的混合物，制备例12)的制备步骤，由3β，17β-二羟基雄甾烷-7-酮(730mg)制备3β，17β-二羟基-7a-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7-酮，产率86％。用快速色谱纯化粗产物(SiO2，己烷/丙酮/CH2Cl240/30/30)，得到3β，17β-二羟基-7a-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7-酮(660mg)。 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ4.55(bb，2H)，4.40(bb，1H)，3.54-3.43(m，1H)，3.32(m，1H)，2.99(m，1H)，1.93-0.94(m，18H)，0.91(s，3H)，0.61(s，3H)。
按照上述3β，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)雄甾烷-6-酮和3α，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)雄甾烷-6-酮(90/10的混合物，制备例12)的制备步骤，由3β，17β-二羟基-7a-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7-酮(300mg)制备7a-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮，产率81％。用快速色谱纯化粗产物(SiO2，己烷/丙酮/CH2Cl250/25/25)，得到标题化合物II-o(240mg)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ4.73(m，1H)，3.16(m，1H)，2.47-2.27(m，3H)，2.13(m，1H)，2.08-1.33(m，13H)，1.22(m，1H)，1.16(s，3H)，0.80(s，3H)。
制备例14
6-氧杂-5β-雄甾烷-3，7，17-三酮(II-p)
在60℃、剧烈搅拌下，向3β-羟基雄甾-5-烯-7，17-二酮的搅拌的t-BuOH(385mL)溶液和0.25M的K2CO3水溶液(97.5mL)中加入0.37M的NaIO4水溶液(63.4mL)和0.05M的KMnO4水溶液(7.3mL)。15分钟之后，加入0.05M的KMnO4水溶液(5mL)，之后经0.5h滴加0.37M的NaIO4水溶液(253.6mL)。5分钟之后加入0.05M的KMnO4水溶液(3mL)。在60℃下经1.5h后用冰浴冷却所述悬浮液，之后小心地加入10％的NaHSO3水溶液进行淬灭。向浓缩的水溶液中加入NaCl(100g)，之后用CH2Cl2萃取。用H2O洗涤合并的有机萃取物、 在Na2SO4上干燥并蒸发至干，得到3β-羟基-5，17-二氧代-5，7-断-B-降雄甾-7-羧酸(4.16g，78％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ12.17(bb，1H)，4.65(bb，1H)，4.17(bb，1H)，3.05(bb，1H)，2.44-2.13(m，3H)，2.13-1.18(m，10H)，0.90(s，3H)，0.76(s，3H)。
0℃下向3β-羟基-5，17-二氧代-5，7-断-B-降雄甾-7-羧酸(200mg)在甲苯(2.9mL)和MeOH(4mL)中所形成的搅拌溶液中滴加2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷(0.412mL)溶液。2h之后加入SiO2并用快速色谱纯化混合物(SiO2，CH2Cl2/MeOH 90/10)，得到3β-羟基-5，17-二氧代-5，7-断-B-降雄甾-7-羧酸甲酯(180mg，88％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ4.66(bb，1H)，4.19(bb，1H)，3.43(s，3H)，2.98(m，1H)，2.43-2.24(m，3H)，2.11-1.95(m，2H)，1.91-1.19(m，11H)，0.87(s，3H)，0.77(s，3H)。
在0℃、N2下，经15min向3β-羟基-5，17-二氧代-5，7-断-B-降雄甾-7-羧酸甲酯(900mg)的THF(9mL)溶液中逐份加入NaBH4(306mg)。在室温下搅拌1.5h之后，小心地加入1N HCl调节至酸性pH以淬灭混合物，并用CH2Cl2/tBuOH 9/1萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机萃取物并蒸发至干，得到3β，17β-二羟基-6-氧杂-5β-雄甾烷-7-酮(800g，94％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ4.61(bb，1H)，4.49(bb，1H)，4.24(bb，1H)，3.57(bb，1H)，3.45(m，1H)，2.42(m，1H)，2.08-1.11(m，14H)，1.04(m，1H)，0.97-0.85(m，1H)，0.93(s，3H)，0.64(s，3H)。
向搅拌的NaBrO3(664mg)的H2O(9mL)溶液中加入RuO2二水合物(24mg)和EtOAc(18mL)。10分钟之后加入3β，17β-二羟基-6-氧杂-5β-雄甾烷-7-酮(450mg)。在室温下搅拌15分钟之后，小心地加入i-PrOH来淬灭混合物并用EtOAc萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机萃取物并蒸发至干。用己烷/Et2O 1/1研磨粗产物并过滤沉淀物，得到标题化合物II-p(360mg，80％)。1H-NMR(300MHz，丙酮-d6，相对于TMS的ppm)：δ4.61(bb，1H)，2.98-2.87(m，1H)，2.83-2.73(m，2H)，2.64-2.18(m，5H)，1.94-1.46(m，8H)，1.32-1.18(m，1H)，1.25(s，3H)， 0.92(s，3H)。
制备例15
2-N-甲基氨基乙氧基胺二盐酸盐(III-a)
在剧烈搅拌下，向氢氧化钾(19.7g)的DMSO(200mL)悬浮液中加入苯甲酮肟(20.2g)。滴加N-甲基-2-氯乙胺盐酸盐(5.2g)的DMSO(40mL)溶液。在室温下经2.5小时之后将反应倾入到冰/水(400mL)中，用37％的HCl酸化至pH为2.5，并用Et2O洗涤。用粉末状的KOH将水层处理至pH为10，用Et2O萃取3次；用水洗涤合并的有机层、在Na2SO4上干燥并将溶剂蒸发至干。用快速色谱纯化(SiO2，CHCl3∶MeOH∶AcOH从9∶1∶0.1到7∶3∶0.3)，得到呈粘稠油状的苯甲酮O-(2-N-甲基氨基乙基)肟(4.65g，62％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ7.51-7.25(10H，m)，4.13(2H，t)，2.72(2H，t)，2.26(3H，s)，1.60(1H，bb)。
将苯甲酮O-(2-N-甲基氨基乙基)肟(4.65g)悬浮在6N HCl(24mL)中，将混合物回流2小时。冷却反应并用Et2O萃取。将水层蒸干，得到标题化合物III-a(1.78g，80％)，其为吸湿的白色固体。 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ10.5(5H，bb)，4.26(2H，t)，3.22(2H，t)，2.55(3H，s)。
制备例16
3-N-甲基氨基丙氧基胺二盐酸盐(III-b)
按照上述苯甲酮O-(2-N-甲基氨基乙基)肟(制备例15)的制备步骤，由苯甲酮肟和N-甲基-3-氯丙基胺盐酸盐制备苯甲酮O-(3-N-甲基氨基丙基)肟，产率62％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ9.20(2H，bb)，7.37(10H，m)，4.14(2H，t)，2.70(2H，t)，2.36(3H，s)，1.87(2H，m)，1.83(3H，s)。
按照上述2-N-甲基氨基乙氧基胺二盐酸盐(III-a，制备例15)的制备步骤，由苯甲酮O-(3-N-甲基氨基丙基)肟制备标题化合物III-b，产率80％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ11.08(3H，bb)，9.10(2H，bb)，4.10(2H，t)，2.91(2H，m)，2.50(3H，s)， 1.96(2H，m)。
制备例17
3(R)-吡咯烷氧基胺二盐酸盐(III-c)
0℃下向(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(15.0g)和三乙胺(37.3mL)的MeOH(150mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(29.2g)。在室温下搅拌3h之后，蒸发溶剂。用CH2Cl2稀释剩余物，用水洗涤并将有机相蒸发至干，从而获得N-叔丁氧基羰基-(S)-吡咯烷醇(21.4g，95％产率)，不经纯化则将其用于下一步骤中。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS 的ppm)：δ4.87(1H，d)，4.19(1H，m)，3.30-3.00(4H，m)，1.90-1.60(2H，m)，1.37(9H，s)。
0℃下向N-叔丁氧基羰基-(S)-吡咯烷醇(10.0g)和三乙胺(8.2mL)的CH2Cl2(150mL)溶液中加入甲磺酰氯(4.34mL)。在室温下搅拌3h之后，将反应混合物倾入冰/水中并用CH2Cl2萃取。用5％的NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤有机相，干燥并蒸发至干，得到一种油，其在冷藏库中放置过夜后发生固化。用Et2O研磨所述固体，得到为浅黄色固体的N-叔丁氧基羰基-(S)-3-吡咯烷基甲磺酸酯(13.0g，92％)。 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ5.23(1H，m)，3.60-3.10(4H，m)，3.23(3H，s)，2.11(2H，m)，1.39(9H，s)。
在剧烈搅拌下向KOH粉末(4.86g)的DMSO(250mL)悬浮液中加入苯甲酮肟(7.86g)。在室温下搅拌30min后加入N-叔丁氧基羰基-(S)-3-吡咯烷基甲磺酸酯(10g)的DMSO(70mL)溶液。在室温下经18h之后，将反应倾入到冰水(900mL)中并用Et2O萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥并蒸发溶剂。得到为白色固体的苯甲酮O-[(R)-3-吡咯烷基]肟(13.0g，96％)，其不经纯化则用于下一步骤中。 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ7.50-7.20(10H，m)，4.84(1H，m)，3.50-3.00(4H，m)，2.01(2H，m)，1.38(9H，s)。
将苯甲酮O-[(R)-3-吡咯烷基]肟(13.0g)悬浮在6N HCl(250mL)中并回流混合物2h。冷却之后用Et2O萃取反应。蒸发水层，得到粗的棕色固体，在回流下用0.34g溶于绝对EtOH(255mL)的活性碳处理所述固体2h。用96％的EtOH(40mL)重结晶由蒸发而获得的固体，得到为乳白色固体的标题化合物III-c(2.98g，72％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ11.22(3H，bb)，9.74(1H，bb)，9.54(1H，bb)，4.98(1H，m)，3.60-3.00(4H，m)，2.40-2.00(2H，m)。
制备例18
3(E)-[2-(9H-芴-9-基甲基羰基)氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳-雄甾烷-7，17-二酮(II-q)和
3(Z)-[2-(9H-芴-9-基甲基羰基)-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮(II-r)
按照上述3(E)-[2-(9H-芴-9-基甲基羰基)氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-6-甲基-7a-加碳-雄甾烷-7，17-二酮(II-c)和3(Z)-[2-(9H-芴-9-基甲基羰基)-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮(II-d，制备例3)的制备步骤，由(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐(I-aa，实施例1，1.24g)制备标题化合物的混合物。用快速色谱纯化粗产物(SiO2，环己烷/iPrOH/CH2Cl250/5/45)，得到3(Z)-[2-(9H-芴-9-基甲基羰基)氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳-雄甾烷-7，17-二酮(II-r，820mg，46％)和3(E)-[2-(9H-芴-9-基甲基羰基)氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳-雄甾烷-7，17-二酮(II-q，830mg，47％)。II-r：1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ7.88(m，2H)，7.77(m，2H)，7.40(m，2H)，7.37(bb，1H)，7.31(m，2H)，7.17(bb，2H)，4.10(m，3H)，3.93(t，2H)，3.35(m，1H)，3.22(m，2H)，3.06(m，1H)，2.50-0.70(m，18H)，0.78(s，3H)，0.76(s，3H)。II-q： 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ7.88(m，2H)，7.67(m，2H)，7.40(m，2H)，7.34(bb，1H)，7.31(m，2H)，7.17(bb，1H)，4.25(m，3H)，3.93(t，2H)，3.39(m，1H)，3.21(m，3H)，2.85(m，1H)，2.50-0.80(m，18H)，0.79(s，3H)，0.75(s，3H)。
制备例19
6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-s)
在0℃的N2(14mL)下，向LiAlH4(165mg)在THF中的搅拌悬浮液中滴加3β，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)-6-氧杂-7a-加碳-雄甾烷-7-酮(制备例12，240mg)和BF3·Et2O(1.96mL)的THF(14mL)溶液，45分钟之后将混合物回流1h。用冰浴冷却悬浮液，之后小心地加入THF/H2O 1/1溶液，随后再加入2N HCl进行淬灭。用Et2O(3×)萃取混合物，之后再用CH2Cl2萃取。用5％的NaHCO3水溶液洗涤合并的有机萃取物、在Na2SO4上干燥、过滤并蒸发至干。用快速色谱纯化剩余物(SiO2，环己烷/CH2Cl2/丙酮1/1/1)，得到6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3β，17β-二醇(50mg，25％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ4.51(d，1H)，4.30(d，1H)，3.70-3.20(m，5H)，1.87-0.60(m，19H)，0.76(s，3H)，0.62(s，3H)。
按照上述3β，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)雄甾烷-6-酮和3α，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)雄甾烷-6-酮(制备例12)的制备步骤，由6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3，17-二醇制备6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮。搅拌混合物2h，之后加入SiO2。用快速色谱纯化混合物(SiO2，环己烷/丙酮85/15)，得到6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(35％)。1H-NMR(300MHz，丙酮-d6，相对于TMS的ppm)：δ3.90-3.50(m，3H)，2.06-0.90(m，19H)，1.11(s，3H)，0.88(s，3H)。
制备例20
7a-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-t)
按照上述6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3β，17β-二醇(制备例19)的制备步骤，由7a-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(制备例13)制备7a-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3β，17β-二醇。搅拌混合物2h，之后加入SiO2。用快速色 谱纯化(SiO2，环己烷/丙酮/CH2Cl2 1/1/1)，得到7a-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3，17-二醇(65％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ4.45(d，1H)，4.41(d，1H)，3.57-3.01(m，5H)，1.90-0.75(m，19H)，0.79(s，3H)，0.60(s，3H)。
按照上述的、6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(制备例19)的制备步骤，由7a-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3，17-二醇制备7a-氧杂-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮。搅拌混合物2h，之后加入SiO2。用快速色谱纯化混合物(SiO2，环己烷/丙酮/CH2Cl270/15/15)，得到标题化合物II-t(85％)。 1H-NMR(300MHz，丙酮-d6，相对于TMS的ppm)：δ3.75-3.50(m，3H)，2.15-1.15(m，19H)，1.18(s，3H)，0.87(s，3H)。
制备例21
6-氮杂雄甾烷-3，7，17-三酮(II-u)
按照上述3β，17β-二羟基-7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-6-酮和3α，17β-二羟基-7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-6-酮(制备例12)的制备步骤，由3β-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-氮杂雄甾烷-7，17-二酮制备3β-羟基-6-氮杂雄甾烷-7，17-二酮(Heterocycles，38(1994)5，1053-1060)。搅拌混合物2h，之后加入SiO2。用快速色谱纯化混合物(SiO2，EtOAc/EtOH/CH2Cl250/10/40)，得到3β-羟基-6-氮杂雄甾烷-7，17-二酮(83％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ7.25(s，1H)，446(d，1H)，3.39(m，1H)，2.91(dd，1H)，2.40-0.90(m，17H)，0.80(s，3H)，0.78(s，3H)。
按照上述3β，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)雄甾烷-6-酮和3α，17β-二(二甲基叔丁基甲硅烷基氧基)雄甾烷-6-酮(制备例12)的制备步骤，由3β-羟基-6-氮杂雄甾烷-7，17-二酮制备6-氮杂雄甾烷-3，7，17-三酮。搅拌混合物35分钟，之后加入SiO2并蒸发至干。用快速色谱纯化混合物(SiO2，丙酮/甲苯1/1)，得到6-氮杂雄甾烷-3，7，17-三酮(75％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相对于TMS的ppm)：δ7.34(s，1H)，3.31(dd，1H)，2.57-1.07(m，17H)，0.99(s，3H)，0.83(s，3H)。
生物学研究和结果
本发明的化合物对Na+，K+-ATP酶显示出亲合力并抑制其酶活性。 为了试验对活性的抑制作用，按照Jorghensen(Jorghensen P.，BBA，1974，356，36)和Erdmann(Erdmann E.et al.，Arzneim.Forsh.，1984，34，1314)纯化Na+，K+-ATP酶，并测量在存在和不存在试验化合物的情况下的抑制作用，将其表达为32P-ATP的水解％(Mall F.et al.，Biochem.Pharmacol.，1984，33，47；参见表1)。如参考化合物22b((EZ)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)雄甾烷-6，17-二酮盐酸盐)所报道的，S.DeMunari等人在J.Med.Chem.2003，46(17)，3644-3654中已经进行了描述。
表1.对狗肾Na+，K+-ATP酶的抑制
使用具有遗传动脉高血压的动物模型，尤其是具有自发高血压的 米兰大鼠(MHS)，和根据Ferrari P.等人的J.Pharm.Exp.Ther.1998，285，83-94，通过缓慢滴注哇巴因而致使高血压的大鼠，试验这些化合物降低血压的能力(Bianchi G.，Ferrari P.，Barber B.The MilanHypertensive strain.In Handbook of hypertension，第4卷：Experimental and genetic models of hypertension，Ed.W.dejong-Elsevier Science Publishers B.V.，1984：328-349)。
当在上述模型上试验所述化合物的抗高血压活性时，所用的步骤如下：用间接尾套法测量收缩压(SBP)和心率(HR)。
为了在MHS模型中试验所述化合物，将一个月大的高血压大鼠(MHS)分成两组，每组至少7个动物，一组接受所述化合物，而另一组，即空白组只接受载体。将悬浮在Methocel 0.5％(w/v)中的所述化合物经口给药5周。在治疗后6小时时测量SBP和HR，每周一次。
与S.De Munari等人在J.Med.Chem.2003，46(17)，3644-3654中报道的化合物22b((EZ)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)雄甾烷-6，17-二酮盐酸盐)相比，本发明的化合物具有更高的效力和疗效。在5周的治疗期结束时，在患有自发性高血压的MHS大鼠中，参考化合物22b和一些新化合物在降低血压方面的活性如下表所示，其被表达为相对于只接受载体的空白组，收缩压的降低值(表示为mmHg和百分率两种降低值)和心率的变化(心跳/分钟)。
在自发性高血压大鼠(MHS)体内的收缩压下降
| 实施例 n° | RATS | DOSE＊ μg/kg/os | SBP -mmHg | SBP -％ | HR 心跳/min. | HR ％ |
| 化合物I-aa | 8 | 10 | 12.3+/-1.1 | 7.1 | -7.5 | -2.1 |
| 化合物I-aa | 8 | 1 | 10.0+/-2.1 | 6.0 | -12.4 | -3.6 |
| 化合物I-aa | 8 | 0.1 | 11.3+/-1.5 | 6.5 | -16.3 | -4.8 |
| 化合物I-aa | 8 | 0.01 | 8.8+/-1.6 | 5.2 | -7.5 | -4.8 |
| 化合物I-aa | 8 | 0.001 | 1.0+/-1.1 | 0.0 | -17.5 | -5.0 |
| 化合物I-ac | 8 | 10 | 7.2+/-0.7 | 4.2 | 0.0 | 0.0 |
| 化合物22b | 7 | 100 | 10.7+/-7.5 | 6.6 | -7.2 | -2.0 |
| 化合物22b | 7 | 10 | 3.6+/-4.8 | 2.2 | -15.8 | -4.3 |
＊在Methocel 0.5％w/v中
正如在哇巴因敏感的高血压大鼠中的血压降低效果所进一步证明的，以10μg/kg/日的剂量将悬浮在Methocel 0.5％(w/v)中的化合物每日经口给药4周。在治疗后6小时时测量SBP和HR，每周一次。
在对哇巴因敏感的高血压大鼠(OS大鼠)中的收缩压下降
| 实施例n° | RATS | SBP mmHg | SBP -mmHg | SBP -％ | HR 心跳/min. |
| 化合物I-aa | 8 | 153.0 | 17.0 | 10.0 | 385 |
| 化合物I-ap | 8 | 154.0 | 15.0 | 9.4 | 387 |
| OS大鼠 | 8 | 170.0 | - | - | 368 |
| 空白 | 8 | 150.0 | - | - | 376 |
而且，正如根据Cerri等(Cerri A.et al.，J.Med.Chem.2000，43，2332)、在麻醉的豚鼠中进行缓慢的静脉滴注后所显示的，本发明的化合物具有增加肌收缩力的特性，并且与标准的强心类固醇，例如地高辛相比其具有低毒性。与S.De Munari等人在J.Med.Chem.2003，46(17)，3644-3654中报道的化合物22b((EZ)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)雄甾烷-6，17-二酮盐酸盐)相比，本发明的化合物具有更高的效力和/或更好的治疗比和/或更长的作用时间。
化合物I-ba和I-bk在上述试验中的活性如下表2所示。对肌收缩力的影响显示为：收缩力的最大增加值(Emax，以+dP/dTmax测量)、诱导最大的肌肉收缩增加效果的剂量(EDmax)、影响肌肉收缩的效力(ED80，使+dP/dTmax提高80％的剂量)；毒性，其表示为致死剂量和影响肌肉收缩的效力之间的比例(在死亡动物中计算得到)；在存活的动物中滴注的最大剂量；影响肌收缩力的时间，其表示为相对于滴注结束后20分钟时所测量的EDmax而言，所述效果的降低值。
表2.在麻醉的豚鼠体内的肌收缩作用和致死剂量
如表2所表报道的，化合物I-ba和I-bk与地高辛和化合物22b相比，在肌收缩力增加作用方面显示出更高的安全比例。事实上，由于没有动物死亡，因此并未确定致死剂量/ED80比。此外，正如停止滴注之后对肌收缩力的持久影响所显示的，I-ba和I-bk具有更长时间的作用。由于I-ba和I-bk的收缩力的最大增加值高于地高辛和化合物22b，因此并未试验这两个化合物的最高剂量。
Claims (12)
1.具有通式(I)的化合物：
其中：
A为选自下列的二价基团：
CH2CH2CH2 
CH(OR3)CH2CH2 
CH2CH(OR3)CH2 
C(＝X)CH2CH2 
CH2C(＝X)CH2 
BCH2CH2 
CH2BCH2 
BCH2 BC(＝X)CH2 
C(＝X)BCH2 
BC(＝X)
其中
符号表示使A基团与雄甾烷骨架在5或8位连接的α或β单键；
B为氧或NR4；
R3为H或C1-C6烷基；
X为氧、硫或NOR5；
R4为H、C1-C6烷基，或当A为
BCH2CH2 
CH2BCH2 或BCH2 
时，R4还为甲酰基；
R5为H或C1-C6烷基；
R1不存在，雄甾烷骨架的17位上的键
为双键；
R2为DNR6R7或基团
其中基团D或Z与氧原子连接；
D为C2-C6直链或支链亚烷基；
R6和R7相同或不同，为H、C1-C6烷基；
R8为H、C1-C6直链或支链烷基，任选地被一个或多个羟基、甲氧基、乙氧基取代；
Z为单键；
Y为CH2；
n为1；
m为1。
2.权利要求1的化合物，其中A选自
CH2CH2CH2 
BCH2CH2 
BC(＝X)CH2 
和C(＝X)BCH2 
3.权利要求1或2的化合物，其选自下组：
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐；
(E，Z)3-(3-N-甲基氨基丙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富马酸盐；
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富马酸盐；
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳-7-硫代雄甾烷-17-酮盐酸盐；
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-17-酮二盐酸盐；
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-17-酮二盐酸盐；
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-6-甲酰基-7a-加碳雄甾烷-17-酮盐酸盐；
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基)-6-氮杂-6-甲酰基-7a-加碳雄甾烷-17-酮盐酸盐；
3-(E，Z)-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳-7-(Z)-羟基亚胺基雄甾烷-17-酮盐酸盐；
3-(E，Z)-(3-N-甲基氨基丙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳-7-(Z)-羟基亚胺基雄甾烷-17-酮盐酸盐；
3-(E，Z)-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳-7-(Z)-羟基亚胺基雄甾烷-17-酮盐酸盐；
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳-7-(Z)-甲氧基亚胺基雄甾烷-17-酮盐酸盐；
3-(E，Z)-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳-7-(Z)-甲氧基亚胺基雄甾烷-17-酮盐酸盐；
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐；
(E，Z)3-(3-N-甲基氨基丙氧基亚胺基)-7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐；
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐；
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-17-酮二富马酸盐；
(E，Z)3-(3-N-甲基氨基丙氧基亚胺基)-7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-17-酮二富马酸盐；
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-7a-氮杂-7a-加碳雄甾烷-17-酮二富马酸盐；
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-7a-氮杂-7a-甲酰基-7a-加碳雄甾烷-17-酮盐酸盐；
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富马酸盐；
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-6，17-二酮盐酸盐；
(E，Z)-3-(3-N-甲基氨基丙氧基亚胺基)-7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-6，17-二酮盐酸盐；
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-7-氧杂-7a-加碳雄甾烷-6，17-二酮盐酸盐；
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-7a-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐；
(E，Z)3-(3-N-甲基氨基丙氧基亚胺基)-7a-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐；
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-7a-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐；
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氧杂-5β-雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐；
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-B-加碳雄甾烷-17-酮盐酸盐；
(E，Z)-3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-B-加碳雄甾烷-17-酮盐酸盐；
(E，Z)-3-(3-N-甲基氨基丙氧基亚胺基)-6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富马酸盐；
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富马酸盐；
(E，Z)-3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氧杂-7a-加碳雄甾烷-17-酮盐酸盐；
(E，Z)-3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-7a-氧杂-7a-加碳雄甾烷-17-酮盐酸盐；
(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂雄甾烷-7，17-二酮盐酸盐；
(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基]氧基亚胺基-6-氮杂雄甾烷-7，17-二酮富马酸盐；
(E)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富马酸盐；和
(Z)3-(2-氨基乙氧基亚胺基)-6-氮杂-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富马酸盐。
4.制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括使通式(II)的化合物
其中符号A和
与权利要求1中的定义具有相同的含义，并且其中R1不存在，
与通式(III)的化合物反应，
R2ONH2 (III)
其中R2与权利要求1中的定义具有相同的含义，
所述反应在极性溶剂中于0℃至回流温度下进行。
5.权利要求1-3中任一项的化合物用于制备药物的用途，其中所述药物用于治疗心血管疾病。
6.权利要求5的用途，其中所述心血管疾病为心力衰竭和/或高血压。
7.权利要求1-3中任一项的化合物用于制备药物的用途，其中所述药物用于治疗由内生哇巴因的高血压作用引起的疾病。
8.权利要求7的用途，其中由内生哇巴因的高血压作用引起的疾病包括常染色体显性多囊性肾病的肾衰竭加剧、先兆子痫高血压和具有有内收蛋白多态现象的病人的蛋白尿和肾衰竭加剧。
9.药物组合物，该药物组合物包含与赋形剂和/或药理学上可接受的稀释剂结合的一种或多种权利要求1或3的化合物。
10.制备权利要求9的药物组合物的方法，该方法包括使一种或多种权利要求1-3中任一项的化合物与适当的赋形剂、稳定剂和/或药学上可接受的稀释剂混合。
11.权利要求1-3中任一项的化合物用于制备药物的用途，其中所述药物用于治疗患有心血管病症的哺乳动物。
12.权利要求1-3中任一项的化合物用于制备药物的用途，其中所述药物用于治疗患有由内生哇巴因的高血压作用引起的疾病的哺乳动物。
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