CN101475533B - 一种3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的一锅法生产方法 - Google Patents
一种3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的一锅法生产方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的一锅法清洁生产方法，其以氰乙酰胺与吗啉为原料，以水为溶剂，在原甲酸三甲酯催化下，以水为溶剂反应，得到中间体与水合肼成环，最后与硫酸反应成盐，合成3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐。本发明具有收率高、溶剂无毒性及生产环境无污染的优点。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的制备方法，尤其涉及一种以氰乙酰胺和吗啉为原料的3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的一锅法生产方法。
二、背景技术
3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐是抗通风良药别嘌醇的医药中间体，为白色至类白色结晶性粉末；现有的一种以氰乙酰胺和吗啉为原料的制备路线图如下：
该生产方法为先将氰乙酰胺、吗啉、原甲酸三乙酯和乙腈投入反应瓶中，搅拌反应后抽滤得2-氰基-3-吗啉丙酰胺粗品，用乙醇洗涤粗品，再烘干；再将水加入到反应瓶，升温至55～65度后加入2-氰基-3-吗啉丙酰胺和水合肼，再升温至90～100度，并保持15～20分钟，降温至55～65度，滴加硫酸，后冷却至0～10度，抽滤得3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐粗品，用纯水洗涤粗品，再用丙酮洗涤粗品，烘干，得到白色固体3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐；该生产方法分为两步，先由第一步制得2-氰基-3-吗啉丙酰胺，其收率小于80％，再由第二步制得3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐，其收率小于90％，但二步总收率小于73％；同时该生产方法中使用的溶剂乙腈毒害性较大，在生产过程中残留溶剂容易污染生产环境，从而对生产人员的身体产生很大的毒副作用。
三、技术内容
针对上述缺点，本发明的目的在于提供一种收率高、溶剂无毒性及生产环境无污染的3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的一锅法生产方法。
本发明的技术内容为：一种3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的一锅法生产方法，其生产过程如下：
(1)、将氰乙酰胺和吗啉加入到水中，搅拌溶解，氰乙酰胺和吗啉的摩尔比为1∶0.80～1.20，氰乙酰胺和水的重量比为1∶0.50～1.50；
(2)、将上述溶液加热到45～70℃，再滴加原甲酸三甲酯，滴完回流2～8小时；原甲酸三甲酯的滴加量和氰乙酰胺的摩尔比为0.05～1∶1；
(3)、将步骤(2)中制得的溶液降温至20～40℃后加进质量浓度为75～85％的水合肼，滴完回流0.5～2.5小时，水合肼的加入量和氰乙酰胺的摩尔比为0.7～1.5∶1；
(4)、向步骤(3)中制得的溶液降温至20～40℃后滴加质量浓度为45～55％的硫酸，滴完回流0.5～2小时，再冷却至-5～15℃，抽滤得3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐粗品；
(5)、用纯水洗涤3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐粗品，再烘干得到精制成品，烘干温度为55～65℃。
本发明采用氰乙酰胺与吗啉反应，在原甲酸三甲酯催化下，以水为溶剂反应，得到中间体与水合肼成环，最后与硫酸反应成盐，合成3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐。
本发明中的3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐制备路线图如下：
本发明与现有工艺相比所具有的优点如下：
1、以水代替传统工艺中的乙腈、丙酮等溶剂；原甲酸三甲酯代替以往工艺中的原甲酸三乙酯，且原甲酸三甲酯的用量为催化量，使得成品中不含毒性溶剂，也使得生产环境安全环保，不会对人体产生危害。
2、同时本发明生产的产品无需精制，含量超过99.0％，综合收率超过85％。
3、本发明将原先的两步法简化为一锅法，缩短了工艺步骤，节约了成本。
四、具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
氰乙酰胺质量浓度≥99％，吗啉质量浓度≥99％，原甲酸三甲酯质量浓度≥99％，均为工业级，水为工业用水。
例1、将氰乙酰胺84g、吗啉85.4g、水42g投入反应瓶中，搅拌，升温至50～55℃，滴加原甲酸三甲酯14.8g，滴完回流6小时，降温至25～30℃，加进质量浓度为80％水合肼60g，滴完回流2小时，降温至20～25℃，滴加质量浓度为50％的硫酸176.4g，滴完回流0.5小时，冷却至-5～0℃，抽滤得3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐粗品，用纯水洗涤粗品两次，再在烘箱中烘干，温度为60℃，得到白色固体154g，为精制3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐成品，面积归一法含量99.6％；收率：88％。
例2、将氰乙酰胺210g、吗啉213.5g、水105g投入反应瓶中，搅拌，升温至50～55℃，滴加原甲酸三甲酯37g，滴完回流6小时，降温至25～30℃，加进质量浓度为80％水合肼150g，滴完回流2小时，降温至20～25℃，滴加质量浓度为50％的硫酸441g，滴完回流0.5小时，冷却至-5～0℃，抽滤得3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐粗品，用纯水洗涤粗品两次，再在烘箱中烘干，温度为60℃，得到白色固体389g，为精制3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐成品，面积归一法含量99.8％；收率：89％。
例3、将氰乙酰胺8.4kg、吗啉8.5kg、水4.2kg投入反应瓶中，搅拌，升温至50～55℃，滴加原甲酸三甲酯1.5kg，滴完回流6小时，降温至25～30℃，加进质量浓度为80％水合肼6.0kg，滴完回流2小时，降温至20～25℃，滴加质量浓度为50％的硫酸17.6kg，滴完回流0.5小时，冷却至-5～0℃，抽滤得3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐粗品，用纯水洗涤粗品两次，再在烘箱中烘干，温度为60℃，得到白色固体15.7kg，为精制3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐成品，面积归一法含量99.9％；收率：89.7％。
Claims (1)
1.一种3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的一锅法生产方法，其生产过程如下：
(1)、将氰乙酰胺和吗啉加入到水中，搅拌溶解，氰乙酰胺和吗啉的摩尔比为1∶0.80～1.20，氰乙酰胺和水的重量比为1∶0.50～1.50；
(2)、将上述溶液加热到45～70℃，再滴加原甲酸三甲酯，滴完回流2～8小时；原甲酸三甲酯的滴加量和氰乙酰胺的摩尔比为0.05～1∶1；
(3)、将步骤(2)中制得的溶液降温至20～40℃后加进质量浓度为75～85％的水合肼，滴完回流0.5～2.5小时，水合肼的加入量和氰乙酰胺的摩尔比为0.7～1.5∶1；
(4)、向步骤(3)中制得的溶液降温至20～40℃后滴加质量浓度为45～55％的硫酸，滴完回流0.5～2小时，再冷却至-5～15℃，抽滤得3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐粗品；
(5)、用纯水洗涤3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐粗品，再烘干得到精制成品，烘干温度为55～65℃。
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| 陈绘如 等.3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的合成.《化工时刊》.2008,第22卷(第6期),39-40. |
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