CN113979945A - 一种制备3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的新方法 - Google Patents
一种制备3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的新方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种制备3‑氨基吡唑‑4‑甲酰胺半硫酸盐的新方法，采用以氰乙酰胺、N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛等为原料，经缩合、环化和成盐反应制得3‑氨基吡唑‑4‑甲酰胺半硫酸盐，整个反应过程可在同一反应器中分步或连续反应完成，制备方法简单，工艺清洁环保，操作难度小，反应条件温和，产率高，生产成本低。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种制备3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的新方法。
背景技术
别嘌醇是一种经典的抗痛风药物，它可有效抑制黄嘌呤氧化酶，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少尿酸的生成，使身体中尿酸的含量降到正常水平。3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐是合成别嘌醇的一种重要的中间体，目前合成的方法主要有三种。第一种方法是以吡啶酰胺基腙与乙氧基亚甲基丙二腈等为原料，经加成、环合、成盐反应合成得到3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐，但该方法所用主原料价格贵，反应总收率不高，工业化推广有一定的困难(Reuken GJones.Reactions oforthoesters with activemethylenecompounds[J].J.Am.Chem.Soc.1952,74(5):4889-4891)。第二种方法是以丙二腈、原甲酸三乙酯、水合肼和硫酸等反应制备3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐，但该方法的反应步骤较长,所用的丙二腈等原料成本昂贵(丁敬敏,陈绘如,张文雯,等.3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的合成[J].应用化工,2009,38(1):77-78)。第三种是国内常用的生产方法，即先以氰乙酰胺、原甲酸三乙酯和吗啉为原料经缩合反应生成2-氰基-3-吗啉丙酰胺，再与分别与水合肼和硫酸经环化和成盐反应生成3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐。但是该方法的产品收率最高在80％左右，在生产中产生大量的乙腈废液和吗啉废气等，环境治理成本大，且近年原甲酸三乙酯等原料的价格上涨，压缩了别嘌醇生产的利润空间(专利CN 104926728 A，CN101774970 A)。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的上述缺陷，提供一种制备3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的新方法，该方法收率高，反应条件温和，成本低，污染小，溶剂可回收，具有工业应用价值。
为实现上述目的，本发明提供了一种制备3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的新方法，其特征在于包含如下步骤：
3)将氰乙酰胺溶于1,4-二氧六环中，再加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛醛，反应完全后，去除反应液，得到2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酰胺；
4)将无水乙醇和水合肼加入到步骤1)得到的产物中，回流反应完全后，用质量百分比50％硫酸调节溶液的pH1～2，继续搅拌20～30min，抽滤，滤饼依次用水和丙酮洗涤，得白色固体粉末3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐。
优选地，在步骤1)中，对得到的2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酰胺用氰乙酰胺物质的量的1.5～3倍1,4-二氧六环洗涤、干燥。
优选地，步骤(1)中所述氰乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛和1,4-二氧六环的摩尔比为1:1:10～1:2:40，所述反应温度为40～60℃，反应时间为2～4小时。
优选地，步骤(2)中所述水合肼和乙醇的用量分别是氰乙酰胺物质的量的1～3倍和10～30倍，所述回流反应温度为70～80℃，反应时间为5～8小时，洗涤所用水和丙酮的用量分别为氰乙酰胺物质的量的8～20倍和2～5倍。
所述3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的合成路线如下：
本发明的有益效果是：
1.本发明采用氰乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛等为原料，整个反应过程可在同一反应器中分步或连续反应完成，制备方法简单，操作难度小，反应条件温和，产率高，收率可达90％以上。
2.在本发明中，过滤方式去除去的溶液(如1,4-二氧六环和乙醇)经蒸馏后可以重复利用，整个反应过程与现有的合成路线相比清洁环保，生产成本低。
附图说明
图1为实施例1中2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酰胺的IR谱图；
图2为实施例2中3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的IR谱图；
图3实施例1中2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酰胺1HNMR谱图；
图4为实施例2中3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐1H NMR谱图。
具体实施方式
现结合附图和实施例详细说明本发明的技术方案。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例12-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酰胺的合成
将2.5g(0.03mol)氰乙酰胺溶于30mL(0.35mol)1,4-二氧六环中，再加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛3.9g(0.033mol)，在50℃下反应3h。TLC监测反应完全后，减压蒸去1,4-二氧六环，所得固体用冷的1,4-二氧六环5mL(0.06mol)洗涤，干燥得白色产品4.03g，收率96％。mp:145-147℃。IR(KBr)，ν/cm-1：3461，3154(-NH2)；2188(-CN)；1665(C＝O)；1559(C＝C)。1HNMR(DMSO-d6):3.23(s,6H)；5.87(s,2H)；7.75(s,1H)。
实施例23-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的合成
将40mL(0.77mol)无水乙醇和2.0g(0.04mol)水合肼加入到4.17g(0.03mol)2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酰胺中，然后在80℃回流5h。TLC监测反应完全后，用质量百分比50％硫酸调节溶液的pH1-2，继续搅拌20min，抽滤，滤饼依次用5mL水(0.28mol)和5mL(0.07mol)丙酮洗涤，得白色固体粉末3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐3.26g，产率93％。mp:224-226℃。IR(KBr)，ν/cm-1：3447,3310,3187(N-H)；1660(C＝O)；1563(C＝C)；1HNMR(DMSO-d6)δ8.05(s,4H,NH2)。
实施例3 3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的一步合成
将2.5g(0.03mol)氰乙酰胺溶于104mL(1.20mol)1,4-二氧六环中，再加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛7.08g(0.06mol)，在40℃下反应2h。TLC监测反应完全后，减压蒸去溶剂。所得固体用冷的1,4-二氧六环7.6mL(0.09mol)洗涤，再向上述反应体系加入52.5mL无水乙醇(0.9mol)和4.5g(0.09mol)水合肼，在70℃回流5h。TLC监测反应完全后，用质量百分比50％硫酸调节溶液的pH1-2，继续搅拌25min，抽滤，滤饼依次用4.3mL水(0.24mol)和4.4mL(0.06mol)丙酮洗涤，得白色固体粉末3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐4.68g，产率88.8％。
实施例4 3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的一步合成
将2.5g(0.03mol)氰乙酰胺溶于30mL(0.35mol)1,4-二氧六环中，再加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛3.9g(0.033mol)，在60℃下反应2h。TLC监测反应完全后，减压蒸去溶剂。所得固体用冷的1,4-二氧六环5mL(0.06mol)洗涤，再向上述反应体系加入50mL无水乙醇(0.86mol)和2.25g(0.045mol)水合肼，在70℃回流8h。TLC监测反应完全后，用质量百分比50％硫酸调节溶液的pH1-2，继续搅拌30min，抽滤，滤饼依次用10mL水(0.56mol)和10mL(0.14mol)丙酮洗涤，得白色固体粉末3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐4.71g，产率89.5％。
实施例5 3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的一步合成
将2.5g(0.03mol)氰乙酰胺溶于30mL(0.35mol)1,4-二氧六环中，再加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛7.09g(0.06mol)，在40℃下反应4h。TLC监测反应完全后，减压蒸去溶剂。再向上述反应体系加入50mL无水乙醇(0.86mol)和4.5g(0.09mol)水合肼，在80℃回流6h。TLC监测反应完全后，用质量百分比50％硫酸调节溶液的pH1-2，继续搅拌30min，抽滤，滤饼依次用10mL水(0.56mol)和10mL(0.14mol)丙酮洗涤，得白色固体粉末3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐4.78g，产率90.8％。
实施例6 3-氨基-4-吡唑甲酰胺半硫酸盐的一步合成
将2.5g(0.03mol)氰乙酰胺溶于26mL(0.30mol)1,4-二氧六环中，再加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛3.54g(0.03mol)，在60℃下反应4h。TLC监测反应完全后，减压蒸去溶剂。所得固体用冷的1,4-二氧六环3.8mL(0.045mol)洗涤，再向上述反应体系加入17.5mL无水乙醇(0.3mol)和1.5g(0.03mol)水合肼，在80℃回流8h。TLC监测反应完全后，用质量百分比50％硫酸调节溶液的pH1-2，继续搅拌30min，抽滤，滤饼依次用10.8mL水(0.6mol)和11mL(0.15mol)丙酮洗涤，得白色固体粉末3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐4.70g，产率89.2％。
Claims (4)
1.一种制备3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的新方法，其特征在于包含如下步骤：
1)将氰乙酰胺溶于1,4-二氧六环中，再加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛醛，反应完全后，去除反应液，得到2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酰胺；
2)将无水乙醇和水合肼加入到步骤1)得到的产物中，回流反应完全后，用质量百分比50％硫酸调节溶液的pH1～2，继续搅拌20～30min，抽滤，滤饼依次用水和丙酮洗涤，得白色固体粉末3-氨基-4-吡唑甲酰胺半硫酸盐。
2.一种如权利要求1所述的制备3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的新方法，其特征在于：在步骤1)中，对得到的2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酰胺用氰乙酰胺物质的量的1.5～3倍1,4-二氧六环洗涤、干燥。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述氰乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛和1,4-二氧六环的摩尔比为1:1:10～1:2:40，所述反应温度为40～60℃，反应时间为2～4小时。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述水合肼和乙醇的用量分别是氰乙酰胺物质的量的1～3倍和10～30倍，所述回流反应温度为70～80℃，反应时间为5～8小时，洗涤所用水和丙酮的用量分别为氰乙酰胺物质的量的8～20倍和2～5倍。
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