CN101474148A - 含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂及其制备方法，要解决的技术问题是实现对100微米以下微细颗粒的缓释微囊包衣。本发明包含的重量比为：可待因0.1～1.0％、氯苯那敏0.01～1.0％、离子交换树脂0.1～10.0％、助悬剂0.5～30.0％、缓释材料0.001～5.0％、酸度调节剂0.1～5％、重金属离子络合剂0.01～5％，其余为水。制备方法包括：制备复方可待因、氯苯那敏树脂微粒、介质、搅拌。本发明与现有技术相比，采用表面修饰方法将具有离子交换能力基团的缓释材料直接与离子交换树脂吸附药物后空余基团结合，在药物树脂外层形成一层紧密的缓释膜，控制药物的释放行为，实现对100微米以下微细颗粒的缓释微囊包衣。

Description

含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种西药口服缓释液体制剂及其制备方法，特别是一种复方可待因口服缓释混悬液及其可工业化应用的制备方法。

背景技术

液体缓释制剂具有药物缓释的安全性，可以进行剂量分割的服用方便性，尤其适合与有吞咽困难的儿童和老人等特殊人群，一直以来是药物制剂领域研究的热点，不同于常规的缓释制剂，比如片剂和胶囊剂，由于液体缓释制剂受工业化应用难度大成本高的技术瓶颈制约，鲜有缓释液体制剂上市。复方缓释液体制剂能够同时发挥两种活性药物的协同作用，大大提高疗效，提高患者顺应性是一种非常具有市场前景的药物制剂形式，具有协同作用，疗效更好，更安全的优点。但由于复方液体缓释制剂要求技术难度更高，风险更大，目前国内外进行产业化研究报道不多。中国专利申请号ZL200510102145.3公开的复方磷酸可待因缓释液体制剂及其制备方法，其制备方法中缓释性能主要是通过流化床粉体包衣来完成，通过调整包衣膜的厚度来控制可待因和扑尔敏的释放时间，取得了非常好的缓释效果。在实际工业化生产中，现有技术的流化床粉体包衣的产业化方法难以突破对100微米以下微细颗粒的缓释微囊包衣。此外，一整套流化床设备费用非常昂贵；为了保证制备的液体制剂具有良好的质量特性，小粒径离子交换树脂是首选；但由于可待因和氯苯那敏树脂复合物属于微细颗粒，其缓释性能的实现需要大量的缓释包衣材料，甚至要超过100％用量，增加了产业化生产的难度和生产成本。

发明内容

本发明的目的是提供一种含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂及其制备方法，要解决的技术问题是实现对100微米以下微细颗粒的缓释微囊包衣。

本发明采用以下技术方案：一种含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂，包含的重量比为：可待因0.1～1.0％、氯苯那敏0.01～1.0％、离子交换树脂0.1～10.0％、助悬剂0.5～30.0％、缓释材料0.001～5.0％、酸度调节剂0.1～5％、重金属离子络合剂0.01～5％，常规剂量防腐剂、矫味剂、着色剂，其余为水。

一种含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：一、按重量比可待因0.1％～1.0％、氯苯那敏0.01～1.0％，分别加入纯化水搅拌使其溶解后，按与可待因和氯苯那敏比例相适应的比例加入总重量比0.1％～10.0％的离子交换树脂，搅拌，静置使药物树脂沉降、过滤，取出滤留物干燥后过80～200目筛整粒，得到可待因树脂和氯苯那敏树脂微粒；二、将可待因树脂和氯苯那敏树脂微粒混合，得到复方可待因、氯苯那敏树脂微粒；三、在去离子水中按重量比加入助悬剂0.5％～30.0％、金属离子络合剂0.01％～5％和酸度调节剂0.1％～5％，搅拌成均匀介质；四、将重量比为0.001～5.0％的缓释材料用异丙醇或乙醇溶解，加入复方可待因、氯苯那敏树脂微粒，在30～80℃条件下，转速100～800转/分钟，反应1～6个小时，沉降、过滤，将滤留物加入到混悬介质中，搅拌均匀，得到含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂。

本发明的方法将重量比为0.001～5.0％的缓释材料用异丙醇或乙醇溶解，加入复方可待因、氯苯那敏树脂微粒，在30～80℃条件下，转速100～800转/分钟，反应1～6个小时，沉降、过滤后，取出滤留物干燥后过80～200目筛整粒，再加入到混悬介质中。

本发明的方法可待因、氯苯那敏，分别加入纯化水搅拌使其溶解后，加入离子交换树脂，搅拌为转速100～800转/分钟，时间1～6个小时。

本发明的方法将可待因树脂和氯苯那敏树脂微粒混合，时间10～40分钟。

本发明的方法在去离子水中按重量比加入助悬剂0.5％～30.0％、金属离子络合剂0.01％～5％和酸度调节剂0.1％～5％，搅拌溶解时，同时按液体制剂的常规剂量和方法加入防腐剂、矫味剂及着色剂。

本发明的方法干燥采用热风干燥或减压干燥，热风干燥温度为30～80℃。

本发明的方法复方可待因和氯苯那敏树脂微粒粒度为100～25μm。

本发明的方法可待因选用磷酸可待因、盐酸可待因和硫酸可待因中一种以上；氯苯那敏选用马来酸氯苯那敏；离子交换树脂选用苯乙烯强酸性阳离子交换树脂、苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂、丙烯酸或甲基丙烯酸弱酸性阳离子交换树脂中一种以上；助悬剂选用羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、蔗糖、丙二醇、甘油、山梨醇、麦芽糖醇、乳糖、卡伯姆、黄原胶、西黄蓍胶、聚维酮、聚丙烯酸交联聚合物、微晶纤维素一种以上；缓释材料为聚丙烯酸树脂类材料；酸度调节剂选用磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸钠中一种以上；重金属离子络合剂选用枸橼酸、枸橼酸钠、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠，乙二胺四乙酸二钠钙、二乙基三胺五乙酸二钠钙中一种以上。

本发明的方法缓释材料为符合中国药典(2005年版)标准的聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III、聚丙烯酸树脂IV、聚甲丙烯酸铵酯I、聚甲丙烯酸铵酯II或德国Degussa公司生产的

 E100、

 EPO、L100-55、

 L30D-55、

 L100、

 S100、

RL100、 RL PO、

 RL30D、

 RS100、

 RSPO、

 RS30D、

 NE30D、

 FS30D中一种以上。

本发明与现有技术相比，采用表面修饰方法将具有离子交换能力基团的缓释材料直接与离子交换树脂吸附药物后空余基团结合，在药物树脂外层形成一层紧密的缓释膜，控制药物的释放行为，实现对100微米以下微细颗粒的缓释微囊包衣，制备的可待因和氯苯那敏口服缓释混悬液，无砂砾感，口感更好，沉降体积比大，性能更稳定，而且生产成本更低，适合于工业化生产。

附图说明

图1是本发明实施例1的缓释微囊包衣微细颗粒的粒径分布图。

图2是本发明实施例1的缓释微囊包衣微细颗粒的扫描电镜照片。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。本发明的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂，包含的重量比为：可待因0.1％～1.0％、氯苯那敏0.01％～1.0％、离子交换树脂0.1％～10.0％、助悬剂0.5％～30.0％、缓释材料0.001％～5.0％、酸度调节剂0.1％～5％、重金属离子络合剂0.01％～5％，常规剂量防腐剂、矫味剂、着色剂，其余为纯化水。

可待因选用磷酸可待因、盐酸可待因和硫酸可待因中一种以上的混合物；氯苯那敏选用马来酸氯苯那敏；离子交换树脂选用苯乙烯强酸性阳离子交换树脂、苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂、丙烯酸或甲基丙烯酸弱酸性阳离子交换树脂中一种以上的混合物；助悬剂选用羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、蔗糖、丙二醇、甘油、山梨醇、麦芽糖醇、乳糖、卡伯姆、黄原胶、西黄蓍胶、聚维酮、聚丙烯酸交联聚合物、微晶纤维素中一种以上的混合物；缓释材料选用丙烯酸树脂，主要为符合中国药典(2005年版)标准的聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III、聚丙烯酸树脂IV、聚甲丙烯酸铵酯I、聚甲丙烯酸铵酯II或德国Degussa公司生产的

 E100、

 EPO、

 L100-55、

 L30D-55、 L100、

 S100、

 RL100、

 RL PO、

 RL30D、

 RS100、

RSPO、

 RS30D、

 NE30D、

 FS30D中一种以上；酸度调节剂选用磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸钠中一种以上的混合物；金属离子络合剂选用枸橼酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠，乙二胺四乙酸二钠钙、二乙基三胺五乙酸二钠钙中一种以上的混合物。

本发明的制备方法将活性成份可待因、氯苯那敏分别在离子交换树脂上，形成平均粒径在50微米微粒；两种微粒按处方量混匀后，经缓释材料表面修饰制备复方可待因—氯苯那敏缓释微粒；缓释微粒再与制剂中常用助悬剂、酸度调节剂、重金属离子络合剂、防腐剂、矫味剂、着色剂和纯化水等混匀制备成复方可待因—氯苯那敏缓释混悬液体制剂。表面修饰工艺原理是利用具有离子交换能力基团的缓释材料直接与离子交换树脂吸附药物后空余基团结合，在药物树脂外层形成一层紧密的缓释膜，控制药物的释放行为。

本发明的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：

一、含药树脂的制备，将两种主药活性成份可待因、氯苯那敏与离子交换树脂结合；可待因树脂微粒的制备：按重量比0.1％～1.0％取可待因加入装有纯化水的容器中，不断搅拌(日本EYELA，MAZELA Z型液体搅拌机)使其溶解后，加入重量比总量为0.1％～10.0％中的与可待因相适应的离子交换树脂，转速100～800转/分钟，持续搅拌1～6个小时，然后静置使药物树脂沉降、过滤，取出滤留物装于托盘中，将其置于30～80℃温度中进行热风干燥(重庆四达实验仪器有限公司CS101-2E型电热鼓风干燥箱)，或减压干燥(日本EYELA，VOS-451SD型真空干燥箱)，干燥后过80～200目筛整粒，得可待因树脂微粒；氯苯那敏树脂微粒的制备：按重量比0.01％～1.0％取氯苯那敏加入装有纯化水的容器中，不断搅拌(日本EYELA，MAZELA Z型液体搅拌机)使其溶解后，加入重量比总量为0.01％～10.0％中的与氯苯那敏相适应的其余离子交换树脂，转速100～800转/分钟，持续搅拌1～6个小时，然后静置使药物树脂沉降、过滤，取出滤留物装于托盘中，将其置于30～80℃温度中进行热风干燥(重庆四达实验仪器有限公司CS101-2E型电热鼓风干燥箱)，或减压干燥(日本EYELA，VOS-451SD型真空干燥箱)，干燥后过80～200目筛整粒，即得氯苯那敏树脂微粒。

二、制备复方可待因、氯苯那敏树脂微粒，将含可待因和氯苯那敏的离子交换树脂微粒，三维多项混合10～40分钟(江阴瑰宝橡塑机械有限公司的SDH-50型多项运动混合机)，得复方可待因氯苯那敏树脂微粒。采用扫描电镜(荷兰飞利浦FEI公司的Quanta 400热场发射扫描电镜，)观察，复方可待因、氯苯那敏树脂微粒为100～25μm之间的微细颗粒。

三、制备混悬介质，在容器中加入去离子水，按重量比加入助悬剂0.5％～30.0％、金属离子络合剂0.01％～5％和酸度调节剂0.1％～5％，搅拌溶解(日本EYELA，MAZELA Z型液体搅拌机)，同时按液体制剂的常规剂量和方法加入防腐剂、矫味剂及着色剂，搅拌成均匀介质备用。

四、树脂复合物表面修饰、缓释混悬液制备，按重量比称取缓释材料0.001％～5.0％，用异丙醇或乙醇溶解至缓释材料/异丙醇或乙醇溶液浓度为0.01％～50％，加入复方可待因、氯苯那敏树脂微粒，在30～80°度条件下，搅拌100～800转/分钟(日本EYELA，MAZELA Z型液体搅拌机)，反应1～6个小时，沉降、过滤，将滤留物加入到混悬介质中，搅拌均匀(日本EYELA，MAZELAZ型液体搅拌机)，时间10～40分钟，转速100～800转/分，得到含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂，按规格装瓶。或取出滤留物装于托盘中，将其置于30℃～80℃温度中进行热风干燥(重庆四达实验仪器有限公司CS101-2E型电热鼓风干燥箱)，或减压干燥(日本EYELA，VOS-451SD型真空干燥箱)，干燥后过80～200目筛整粒，加入到混悬介质中，搅拌均匀(日本EYELA，MAZELA Z型液体搅拌机)，时间10～40分钟，转速100～800转/分，得到含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂，按规格装瓶。采用扫描电镜(荷兰飞利浦FEI公司Quanta400热场发射扫描电镜)观察，缓释微囊包衣后为100微米以下的微细颗粒。

本发明的方法制备的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂，按中国药典2005年版二部的方法测定，相对密度为1.050～1.15，久置不沉降，口服无砂砾感；含有两种作用于不同部位并具有协同作用的可待因和氯苯那敏，12小时缓释，从而达到长效镇咳和抗过敏的作用。

本品供口服，每12小时给药1次，一天两次，每次5～20毫升，安全方便。当药物被服用后，微米级药物缓释微粒在肠胃道内分布面积大、吸收均匀，生物利用度高，疗效重现性好，对胃肠道局部无刺激，很少受胃排空的影响，减少了个体差异。

本发明制备的可待因和氯苯那敏口服缓释混悬液含有镇咳药可待因和抗过敏药氯苯那敏，可用于无痰干咳以及剧烈、频繁的咳嗽，暂时缓解一般性感冒或吸入刺激物引发的咳嗽，暂时缓解由于干热、其他上呼吸道过敏或过敏性鼻炎导致的流鼻涕、喷嚏、鼻子和喉咙搔痒或眼睛不适等症状。复方可待因—氯苯那敏液体缓释制剂，可待因与扑尔敏组方，可待因抑制延脑的咳嗽中枢止咳，氯苯那敏为羟胺类抗组胺药抗过敏，二者作用于不同部位且具有协同作用，疗效更好，更安全。

本发明的制备方法可用于制备长效混悬剂，可根据不同需要进行剂量分割。所得含药树脂缓释微粒也可与药剂学上常规辅料混合，按药剂学公知技术制得胶囊剂、片剂、颗粒剂或干混悬剂。

实施例1，含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂1000ml，配方：

磷酸可待因                  1.48g

马来酸氯苯那敏              0.1g

苯乙烯强酸性阳离子交换树脂  1.0g

黄原胶                      3.0g

乙二胺四乙酸二钠            0.1g

磷酸二氢钠                  1.0g

丙烯酸树脂                  0.01g

羟丙基甲基纤维素            1.2g

微晶纤维素                  1.0g

尼伯金乙酯                  2.7g

苯甲酸钠                  2.0g

色素                      0.02g

香精                      0.07g

纯化水                    至1000ml

如图1和图2所示，粒径统计平均直径为50.39微米。

实施例2，含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂1000ml，配方：

磷酸可待因                   14.8g

马来酸氯苯那敏               1.0g

苯乙烯强酸性阳离子交换树脂   105.0g

蔗糖                         212.5g

乙二胺四乙酸                 22.0g

柠檬酸                       50.0g

柠檬酸钠                     35.0g

微晶纤维素                   4.8g

黄原胶                       3.6g

羧甲基纤维素钠               1.2g

 RL30D                 52g

尼伯金甲酯                   2.7g

尼伯金丙酯                   0.6g

色素                         0.05g

香精                         0.07g

纯化水                       至1000ml

实施例3，含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂1000ml，配方：

磷酸可待因                 5.67g

马来酸氯苯那敏             0.8g

苯乙烯强酸性阳离子交换树脂 15.0g

麦芽糖醇                   320.0g

乙二胺四乙酸二钠           2.2g

 RS100              2.0g

磷酸二氢钠                 12.0g

尼伯金乙酯                 2.7g

邻苯二甲酸二乙酯           0.6g

色素                       0.18g

香精                       0.7g

纯化水                     至1000ml

实施例4，含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂1000ml，配方：

磷酸可待因                    5.67g

马来酸氯苯那敏                0.8g

苯乙烯强酸性阳离子交换树脂    15.0g

山梨醇                        221.5g

枸橼酸                        2.5g

二乙基三胺五乙酸二钠钙        2.5g

枸橼酸钠                      2.0g

黄原胶                        4.3g

 RS PO          1.0g

羟丙纤维素             25.0g

尼伯金甲酯             2.0g

尼伯金丙酯             0.6g

色素                   0.18g

香精                   0.7g

纯化水                 至1000ml

实施例5，含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂1000ml，配方：

磷酸可待因                   2.84g

马来酸氯苯那敏               0.8g

苯乙烯强酸性阳离子交换树脂   9.0g

蔗糖                         221.5g

丙二醇                       33.6g

枸橼酸                       2.5g

枸橼酸钠                     2.0g

西黄蓍胶                     4.3g

 RL PO                1.0g

乙二胺四乙酸二钠             2.2g

羟丙基甲基纤维素             21.7g

尼伯金甲酯                   2.7g

尼伯金丙酯                   0.6g

色素                         0.18g

香精                       0.7g

纯化水                     至1000ml

实施例6，含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂1000ml，配方：

磷酸可待因                  2.84g

马来酸氯苯那敏              0.4g

苯乙烯强酸性阳离子交换树脂  8.0g

蔗糖                        221.5g

甘油                        33.6g

枸橼酸                      2.5g

枸橼酸钠                    2.0g

黄原胶                      4.3g

 RS 100              1.0g

羟丙基甲基纤维素            21.7g

乙二胺四乙酸二钠            2.2g

尼伯金甲酯                  0.9g

尼伯金丙酯                  2.7g

邻苯二甲酸二乙酯            0.6g

色素                        0.18g

香精                        0.7g

纯化水                      至1000ml

实施例7，含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂1000ml，配方：

磷酸可待因                   5.67g

马来酸氯苯那敏               0.8g

苯乙烯强酸性阳离子交换树脂   15.0g

微晶纤维素                   114.0g

羟丙基甲基纤维素             21.7g

羧甲基纤维素钠               6.0g

乙二胺四乙酸                 2.2g

乳糖                         3.5g

枸橼酸                       2.5g

枸橼酸钠                     2.0g

黄原胶                       4.3g

聚甲丙烯酸铵酯I              1.5g

尼伯金甲酯                   0.9g

尼伯金丙酯                   2.7g

色素                         0.18g

香精                         0.7g

纯化水                       至1000ml

实施例8，含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂1000ml，配方：

磷酸可待因                    5.67g

马来酸氯苯那敏                0.8g

苯乙烯强酸性阳离子交换树脂    15.0g

蔗糖                          221.5g

甘油                          33.6g

枸橼酸                      2.5g

枸橼酸钠                    2.0g

乙二胺四乙酸二钠            2.2g

卡伯姆934P                  4.0g

聚甲丙烯酸铵酯II            1.5g

尼伯金甲酯                  0.9g

尼伯金丙酯                  2.7g

色素                        0.18g

香精                        0.7g

纯化水                      至1000ml

上述实施例的制备工艺参数列入表1。

样品质量标准测定

(一)体外释放试验

方法：参照中国药典2005年版中释放度测定法第一法，采用溶出度测定法第二法装置，分别以37℃的0.05M KCl溶液900ml为本发明口服缓释混悬液中可待因(Code)的释放介质和以37℃的0.5M KCl溶液900ml为本发明口服缓释混悬液中氯苯那敏(CPM)的释放介质，转速为每分钟75转，依法操作，在1小时、4小时、8小时和10小时时，分别取溶液5ml，用0.45μm滤膜滤过，并即时在溶出杯中补充相同体积、相同温度的释放介质，精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算本发明口服缓释混悬液中可待因和氯苯那敏在不同时间的释放量。高效液相色谱条件：采用美国Agilent1100高效液相色谱仪，用苯基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.8g，加水适量溶解，加入己烷磺酸钠0.5g和盐酸三乙胺5g，加水稀释至1000ml，摇匀，用磷酸调节pH值至2.50±0.05)(20：80)为流动相；采用紫外检测器(美国Agilent1100)，波长为220nm。体外药物释放试验结果列入表2。

结论：本发明制备的可待因和氯苯那敏口服缓释混悬液中的可待因和氯苯那敏在1小时、4小时和10小时的释放量分别相应为标示量的15％～50％、45％～75％和70％以上，表明本发明制备的混悬液在体外具有明显的药物缓释作用。

(二)样品稳定性检测

取制备样品，放入恒温恒湿箱(45℃，湿度75％)加速3个月，检与样品零天对照。根据中国药典2005版口服混悬剂及相关标准要求，对所制备样品进行理化性质检测，考察参数：

沉降体积比：用具塞量筒取供试品50ml，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度H₀，静置3小时，记下混悬剂的高度H，

沉降体积比＝H/H₀

pH值：取供试品，用pH计测定pH值

主药含量：取供试品10ml，用解离液(0.7M KCl)解离24小时，高效液相测定含量。

溶出度：见(一)体外释放试验

口感：取供试品，受试者品尝，有无砂砾感。

详细对照见表3。

实施例中仅列举磷酸可待因，盐酸可待因和硫酸可待因与磷酸可待因具有共同的活性成分可待因，因此适用于本发明的方法。

表1 实施例1～8的制备工艺参数

表2 体外药物释放试验结果

表3 样品稳定性考察

Claims (10)

1.一种含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂，其特征在于：包含的重量比为：可待因0.1～1.0％、氯苯那敏0.01～1.0％、离子交换树脂0.1～10.0％、助悬剂0.5～30.0％、缓释材料0.001～5.0％、酸度调节剂0.1～5％、重金属离子络合剂0.01～5％，常规剂量防腐剂、矫味剂、着色剂，其余为水。

2.一种含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：一、按重量比可待因0.1％～1.0％、氯苯那敏0.01～1.0％，分别加入纯化水搅拌使其溶解后，按与可待因和氯苯那敏比例相适应的比例加入总重量比0.1％～10.0％的离子交换树脂，搅拌，静置使药物树脂沉降、过滤，取出滤留物干燥后过80～200目筛整粒，得到可待因树脂和氯苯那敏树脂微粒；二、将可待因树脂和氯苯那敏树脂微粒混合，得到复方可待因、氯苯那敏树脂微粒；三、在去离子水中按重量比加入助悬剂0.5％～30.0％、金属离子络合剂0.01％～5％和酸度调节剂0.1％～5％，搅拌成均匀介质；四、将重量比为0.001～5.0％的缓释材料用异丙醇或乙醇溶解，加入复方可待因、氯苯那敏树脂微粒，在30～80℃条件下，转速100～800转/分钟，反应1～6个小时，沉降、过滤，将滤留物加入到混悬介质中，搅拌均匀，得到含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂。

3.根据权利要求2所述的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述将重量比为0.001～5.0％的缓释材料用异丙醇或乙醇溶解，加入复方可待因、氯苯那敏树脂微粒，在30～80℃条件下，转速100～800转/分钟，反应1～6个小时，沉降、过滤后，取出滤留物干燥后过80～200目筛整粒，再加入到混悬介质中。

4.根据权利要求3所述的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述可待因、氯苯那敏，分别加入纯化水搅拌使其溶解后，加入离子交换树脂，搅拌为转速100～800转/分钟，时间1～6个小时。

5.根据权利要求4所述的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述将可待因树脂和氯苯那敏树脂微粒混合，时间10～40分钟。

6.根据权利要求5所述的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述在去离子水中按重量比加入助悬剂0.5％～30.0％、金属离子络合剂0.01％～5％和酸度调节剂0.1％～5％，搅拌溶解时，同时按液体制剂的常规剂量和方法加入防腐剂、矫味剂及着色剂。

7.根据权利要求6所述的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述干燥采用热风干燥或减压干燥，热风干燥温度为30～80℃。

8.根据权利要求7所述的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述复方可待因和氯苯那敏树脂微粒粒度为100～25μm。

9.根据权利要求8所述的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述可待因选用磷酸可待因、盐酸可待因和硫酸可待因中一种以上；氯苯那敏选用马来酸氯苯那敏；离子交换树脂选用苯乙烯强酸性阳离子交换树脂、苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂、丙烯酸或甲基丙烯酸弱酸性阳离子交换树脂中一种以上；助悬剂选用羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、蔗糖、丙二醇、甘油、山梨醇、麦芽糖醇、乳糖、卡伯姆、黄原胶、西黄蓍胶、聚维酮、聚丙烯酸交联聚合物、微晶纤维素一种以上；缓释材料为聚丙烯酸树脂类材料；酸度调节剂选用磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸钠中一种以上；重金属离子络合剂选用枸橼酸、枸橼酸钠、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠，乙二胺四乙酸二钠钙、二乙基三胺五乙酸二钠钙中一种以上。

10.根据权利要求9所述的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述缓释材料为符合中国药典(2005年版)标准的聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III、聚丙烯酸树脂IV、聚甲丙烯酸铵酯I、聚甲丙烯酸铵酯II或德国Degussa公司生产的 E100、 EPO、

 L100-55、

 L30D-55、

 L100、

 S100、

 RL100、

 RLPO、

 RL30D、

 RS100、 RSPO、 RS30D、

 NE30D、

 FS30D中一种以上。

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