CN105640956B - 不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液及其制备方法 - Google Patents
不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液的制备方法及其制备方法。该方法包括配制含处方量的复方磷酸可待因口服溶液的活性成分的第一溶液、向第一溶液中溶于pH调节剂、甜味剂、香精配制成第二溶液、向第二溶液加入糖浆溶解后加入纯化水进行定容配制成第三溶液、取出部分第三溶液与剩余的第三溶液进行混合处理得到第四溶液、将第四溶液采用微孔滤膜过滤处理后进行无菌罐装处理和另配制将pH调节液的步骤。本发明不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液的制备方法通过调节pH值至酸性、过滤、无菌灌装等方式抑制微生物生长，保证制剂在长期贮存中稳定、无菌，操作简单，无需特殊设备，制备周期短，成本低，而且质量稳定。
Description
技术领域
本发明属于药物控制剂领域，具体的涉及一种不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液及其制备方法。
背景技术
防腐剂是能够防止由微生物引起的腐败变质，延长食品保质期的添加剂。它对微生物的生长具有持续的抑制作用，特别是在一般灭菌作用不充分时仍具有持续性的效果。防腐剂必须严格按照ADI值(即每天每公斤体重允许摄入的毫克数)及相关规定添加，SFDA已要求对药品中的防腐剂含量进行定量测量，以保证防腐剂的添加量安全、有效。然而，防腐剂普遍存在于食品、药品中，在保证产品质量的同时，也可能给人民的健康带来一定的麻烦。使用不当或长期过量摄入会对人体健康造成一定的损害，尤其是对孕妇、儿童、老年人等特殊人群。广泛使用的防腐剂苯甲酸及其钠盐曾有蕴积中毒的报道，欧共体儿童保护集团认为它不宜用于儿童食品中，日本也对它的使用做出了严格的限制。苯甲酸钠、山梨酸钾和亚硝酸盐等防腐及过量食用会在一定程度上抑制骨骼生长、危害肾脏、肝脏的健康。因此，不含有防腐剂的儿童药品可避免防腐剂对儿童身体健康产生的不良影响。
目前多采用以下方法确保口服液微生物限度合格：(1)添加防腐剂；(2)在溶液配制前对所有涉及的原辅料和包材进行灭菌处理，使之符合无菌要求；(3)根据注射液等无菌制剂的制备工艺，将药液经0.22μm微孔滤膜过滤；(4)将配置好的口服溶液置于符合无菌要求的A级灌装车间进行灌装，或在灌装后灭菌。目前公开了一种三氧化二砷口服液的生产方法，其中添加了防腐剂，并经微孔滤膜过滤后灌装。公开的另一种抗均抗病毒的胎盘口服液，因其中所含胎盘球蛋白本身有抑菌作用，只采用过滤及无菌灌装方式避免微生物污染。此外，还还公开了一种葡萄糖保健口服液及其制备方法，采用过滤及终端灭菌的方式杀灭微生物。但其在制备中同时采用了添加防腐剂、0.22μm微孔滤膜除菌过滤、终端灭菌等方式，并未避免防腐剂的加入，且工艺复杂。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液及其制备方法。旨在解决现有复方磷酸可待因口服液需要另加防腐剂和工艺复杂的技术问题。
为了实现上述发明目的，本发明实施例的技术方案如下：
一种不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液的制备方法，其包括如下步骤：
将处方量的复方磷酸可待因口服溶液的活性成分溶解于纯化水中，配制成第一溶液；
向所述第一溶液中加入酸性pH调节剂、甜味剂、香精并溶解，配制成第二溶液；其中，所述酸性pH调节剂将所述第二溶液的pH控制为2-2.8；
向所述第二溶液加入糖浆溶解后，加入纯化水进行定容，配制成第三溶液；其中，所述第三溶液的pH控制为2-3；所述糖浆在所述第三溶液中的浓度为磷酸可待因口服溶液的活性成分磷酸可待因投料量的10-80000倍；
从配制所述第三溶液的容器出液口放出部分溶液，并将放出的所述部分溶液从配制所述第三溶液的容器加料口加入，进行混合处理，得到第四溶液；
将所述第四溶液采用微孔滤膜过滤处理后进行无菌罐装处理；
另配制将pH调节液，并将所述pH调节液单独无菌罐装；其中，所述pH调节液将经微孔滤膜过滤处理后所述第四溶液的pH调至3-7。
以及，一种不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液，其由上述的不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液的制备方法制备获得。
上述不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液的制备方法通过调节pH值至酸性、过滤、无菌灌装等方式抑制微生物生长，保证制剂在长期贮存中稳定、无菌，实现了不添加防腐剂的目的，从而避免了对儿童健康造成不良影响。另外，该不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液的制备方法操作简单，无需特殊设备，制备周期短，成本低，而且质量稳定。
由上述不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液的制备方法制备的不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液在长期贮存中保持稳定、无菌，不含有防腐剂，由其对儿童安全。
附图说明
图1为使用本发明实施例不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液制备方法流程图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明作进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供了一种不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液的制备方法。该方法工艺流程如图1所示，其包括如下步骤：
步骤S01.将处方量的复方磷酸可待因口服溶液的活性成分经灭菌处理后溶解于纯化水中，配制成第一溶液；
步骤S02.向所述第一溶液中加入酸性pH调节剂、甜味剂、香精并溶解，配制成第二溶液；其中，所述酸性pH调节剂将所述第二溶液的pH控制为2-2.8；
步骤S03.向所述第二溶液加入糖浆溶解后，加入纯化水进行定容，配制成第三溶液；其中，所述第三溶液的pH控制为2-3；糖浆的加入量为磷酸可待因口服溶液的活性成分磷酸可待因投料量的10-80000倍；
步骤S04.从配制所述第三溶液的容器出液口放出部分溶液，并将放出的所述部分溶液从配制所述第三溶液的容器加料口加入，进行混合处理，得到第四溶液；
步骤S05.将所述第四溶液采用微孔滤膜过滤处理后进行无菌罐装处理；
步骤S06.另配制将pH调节液，并将所述pH调节液单独无菌罐装；其中，所述pH调节液将经微孔滤膜过滤处理后所述第四溶液的pH调至3-7。
具体地，在上述步骤S01中复方磷酸可待因口服溶液的活性成分溶解于纯化水中后，在一实施例中，该活性成分总质量占配制成第一溶液总质量的5％～10％。
为了使得该复方磷酸可待因口服溶液的活性成分能够充分溶解，在一实施例中，将复方磷酸可待因口服溶液的活性成分溶解于纯化水的方法如下：
先将处方量的马来酸溴苯那敏、磷酸可待因、盐酸麻黄碱先加入纯化水中进行溶解处理，再将处方量的愈创木酚甘油醚于20-60℃，优选为40℃的纯化水中进行溶解处理，最后，将两溶液进行合并，并进行混合处理，直至混合均匀，从而配制成第一溶液。
为了使得本发明复方磷酸可待因组合口服液临床药效更加明显，在一实施例中，该步骤S01中的复方磷酸可待因口服溶液的活性成分包括如下质量份数的组分：
在一具体实施例中，该磷酸可待因10份、愈创木酚甘油醚300份、盐酸麻黄碱50份、马来酸溴苯那敏20份。
在另一具体实施例中，该磷酸可待因15份、愈创木酚甘油醚450份、盐酸麻黄碱70份、马来酸溴苯那敏30份。
在又一具体实施例中，该磷酸可待因5份、愈创木酚甘油醚150份、盐酸麻黄碱25份、马来酸溴苯那敏10份。
上述各复方磷酸可待因口服溶液的活性成分的处方量实施例中，通过对各活性成分的组分和量的控制，使得各活性成分药理作用相辅相成，取长补短。其含有小剂量磷酸可待因是一种阿片受体激动剂，对延脑的咳嗽中枢有直接抑制作用，其镇咳作用强而迅速，类似吗啡，但该药物治疗剂量服用无成瘾性，组合物中磷酸可待因含量也很少。祛痰剂愈创木酚甘油醚作用于黏膜，反射性促进呼吸腺体分泌，通过扩张支气管及降低支气管分泌物黏度，从而稀释化痰，可弥补磷酸可待因使痰液变稠不易咳出的缺点，使患者得到有效镇咳的同时痰液易于咳出。抗组胺药物马来酸溴苯那敏可竞争性拮抗组胺H1受体而消除组胺导致的变态反应。减充血剂麻黄碱可通过扩张支气管以减轻支气管痉挛，可协同抗组胺药舒张支气管，对抗磷酸可待因的支气管收缩作用。因此，上述各复方磷酸可待因口服溶液的活性成分组合物实施例是一种良好的兼具镇咳、祛痰、缓解鼻塞症状、缓解过敏症状的组合物。
上述步骤S02中，向第一溶液中加入酸性pH调节剂，其目的是将溶液的pH调至酸性，具体的调至下述步骤S03中的pH 2-3以下。由于能够导致复方磷酸可待因口服液变质的主要原因是由于残存的微生物的生长。又由于大多数微生物适宜在中性或偏碱性环境中生存，药品中重点监测的各项微生物中，细菌生长的最适pH范围为6.5～7.5，真菌、霉菌和酵母菌的最适pH范围为4-6。因此，本发明实施例通过将含有复方磷酸可待因口服液活性成分的溶液调至酸性，达到抑制微生物的生长，从而达到在不添加防腐剂的前提下，达到防腐，保证复方磷酸可待因组合口服液的贮存中稳定、无菌。因此，
在一实施例中，该酸性pH调节剂将所述第二溶液的pH控制为2-2.8。
在另一实施例中，该酸性pH调节剂选用酒石酸、枸橼酸、乳酸、苹果酸、乙酸、已二酸、富马酸、磷酸中的任意一种或两种以上的混合物。
该步骤S02中甜味剂、香精均是起到辅助作用，调节和改善复方磷酸可待因组合口服液的口感和气味。
因此，甜味剂、香精的选用和添加量均可以按照复方磷酸可待因口服溶液常规的量进行添加。结合本发明实施例不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液，在一实施例中，该甜味剂在所述第二溶液中的浓度为0.001-5g/100ml。在另一实施例中，该甜味剂选用糖精钠、阿斯巴甜、三氯蔗糖、AK糖中的至少一种。
在一实施例中，上述香精在所述第二溶液中的质量浓度为0.1-10％。在另一实施例中，该香精选用柠檬香精、香蕉香精、甜橙香精、杨桃香精中的至少一种。
在步骤S02中，在上述各实施例的基础上，在配制所述第二溶液的步骤中，向所述第一溶液中还加入有EDTA-2Na。该EDTA-2Na能对活性成分起到有效的络合剂的作用，以提高该不含防腐剂的复方磷酸可待因溶液和药效的稳定性。
因此，在一实施例中，该所述EDTA-2Na在所述第二溶液中的质量含量为0.001-3％。
上述步骤S03中，向所述第二溶液加入糖浆，一方面能够调节溶液的渗透压，从而达到抑制微生物繁殖生长的目的；另一方面，能有效改善本申请实施例口服液的口感，特别适合于儿童服用。从抑制微生物生长的角度看，在一实施例中，该糖浆的加入量为磷酸可待因口服溶液的活性成分磷酸可待因投料量的10-80000倍。
该步骤S03中，向所述第二溶液加入纯化水的目的是对复方磷酸可待因口服溶液的活性成分的浓度进行调整。为了实现不添加防腐剂的前提下达到防腐目的，在一实施例中，第三溶液的pH控制为2-3。
上述步骤S04中，从配制所述第三溶液的容器出液口放出部分溶液再返回容器中的目的是为了使得上述步骤S01步骤S02、步骤S03中加入的各组分能够混合的更加均匀。因此，在一实施例中，从配制所述第三溶液的容器出液口放出部分溶液占所述第三溶液总体积的5-30％。
上述步骤S05中，对配制的第四溶液进行微孔滤膜过滤处理是通过过滤膜的过滤，将微生物细胞体进行除去，实现无菌的目的。为了提高过滤除菌的效果，在一实施例中，该对所述第四溶液采用微孔滤膜过滤处理的方法为：先将所述第四溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，然后在A级罐装环境中采用0.22μm微孔滤膜过滤。
待对所述第四溶液采用微孔滤膜过滤后，进行无菌灌装。
上述步骤S06中，配制将pH调节液的方法是将碱性pH调节剂溶于水中配制成碱性缓冲溶液。其中，在一实施例中，该pH调节液的pH为7-10。在另一实施例中，该碱性pH调节剂选用苹果酸钠、酒石酸钠、枸橼酸钠、乳酸钠、乙酸钠、磷酸钠中一种或两种以上的混合物。因此，该pH调节液选用苹果酸钠、酒石酸钠、枸橼酸钠、乳酸钠、乙酸钠、磷酸钠中一种或两种以上的混合物的缓冲溶液。
该pH调节液是与上述步骤S05中的经微孔滤膜过滤处理后的第四溶液进行分开灌装。其目的是在患者使用本发明实施例不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液时候，将该pH调节液直接加入第四溶液中，将第四溶液的pH调节至患者可接受的酸度。因此，在一实施例中，该pH调节液将所述第四溶液的pH调至3-7，优选为3-4.5。在另一实施例中，该经微孔滤膜过滤后的所述第四溶液与所述pH调节液的体积比为1：(1-5)，优选为1：(1.5-3)。
应当理解的是，上述步骤S01-S05与步骤S06之间没有先后顺序。另外，上述步骤S01-S06各步骤中在配制各溶液的过程，伴随有如搅拌或超声等混合处理，使得各成分能够均匀混合，从而形成稳定溶液。
由上述，本发明实施例不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液通过调节pH值至酸性、过滤、无菌灌装等方式抑制微生物生长，保证制剂在长期贮存中稳定、无菌，实现了不添加防腐剂的目的，从而避免了对儿童健康造成不良影响。另外，通过将pH调节液与含有复方磷酸可待因口服溶液的活性成分溶液进行分开罐装，即可实现不含防腐剂又能有效抑制微生物生长，保证含有复方磷酸可待因口服溶液的活性成分溶液的稳定性和无菌，还能根据患者的个人喜好进行对含有复方磷酸可待因口服溶液的活性成分溶液的酸味进行调整，方便患者尤其是儿童的服用。另外，该不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液的制备方法操作简单，无需特殊设备，制备周期短，成本低，而且质量稳定。
相应地，基于上文所述的不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液的制备方法的基础上，本发明实施例还提供了一种关于不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液。该口服液包括分开包装的含有复方磷酸可待因活性成分的且pH为2-3的溶液和pH调节液。其中，该含有复方磷酸可待因活性成分的且pH为2-3的溶液由上文所述不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液的制备方法中的步骤S01-S05制备获得。pH调节液由上文所述不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液的制备方法中的步骤S06制备获得。
因此，上述不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液不含防腐剂，能够在长期贮存中保持稳定、无菌，由其对儿童安全。而且通过优化含有复方磷酸可待因活性成分的配伍，进一步提高了该不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液的临床疗效。
以下结合具体实施例对不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液及其制备方法进行详细说明。
实施例1
一种不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液及其制备方法。该不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液包括分开包装的复方磷酸可待因口服溶液组分和调节液组分。其中，
复方磷酸可待因口服溶液组分的配方如下：
pH调节液配方：枸橼酸钠125kg、纯化水1500L。
该不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液及其制备方法如下：
S11.将100L纯水加入调配搅拌槽中，将处方量的马来酸溴苯那敏、磷酸可待因、盐酸麻黄碱加入调配搅拌槽中，至少搅拌20min，直至溶解。
S12.在另外一个容器中，用100L温度为40℃的纯水溶解处方量的愈创木酚甘油醚，搅拌使溶解，然后把该溶液倒入步骤2的调配搅拌槽中，并将溶液搅拌均匀。
S13.将处方量的枸橼酸，糖精钠，柠檬香精，EDTA-2Na依次加入到调配搅拌槽中，搅拌至少30min，直至溶解并混合均匀。
S14.保持调配搅拌槽搅拌状态，将处方量的糖浆加入步骤4的调配搅拌槽内。搅拌混合30min，以保证其充分混合均匀。
S15.完成上述混合步骤后，停止搅拌，当液体完全静止后，加入纯水至要求水位之下，然后开启搅拌，直至液体澄清见底。
S16.停止搅拌，检查水位并慢慢加纯水至1500L水位。
S17.从搅拌槽出料口放出约50L上述已混合液体，再从加料口中倒入调配搅拌槽内，搅拌15min使其混合均匀。
S18.混合结束后，得到澄明黄色液体。
S19.取中间体检测，合格后，经0.45μm微孔滤膜过滤后转移至A级环境。
S110.将1000L纯化水加入调配搅拌槽中，将处方量的枸橼酸钠加入其中，搅拌直至溶解，加纯化水之1500L水位，搅拌至溶液清澈见底。
S111.将口服溶液及pH调节液分别经0.22μm微孔滤膜过滤后，分别灌装。
本实施例1提供的不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液使用方法：将复方磷酸可待因口服溶液与相应的pH调节液按体积比1:1.5混合均匀，混合后pH为3.8。
实施例2
一种不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液及其制备方法。该不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液包括分开包装的复方磷酸可待因口服溶液组分和调节液组分。其中，
复方磷酸可待因口服溶液组分的配方如下：
pH调节液配方：酒石酸钠80kg、纯化水1500L。
该不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液及其制备方法如下：
S21.将100L纯水加入调配搅拌槽中，将处方量的马来酸溴苯那敏、磷酸可待因、盐酸麻黄碱加入调配搅拌槽中，至少搅拌20min，直至溶解。
S22.在另外一个容器中，用100L温度为40℃的纯水溶解处方量的愈创木酚甘油醚，搅拌使溶解，然后把该溶液倒入步骤2的调配搅拌槽中，并将溶液搅拌均匀。
S23.将处方量的枸橼酸，糖精钠，柠檬香精，EDTA-2Na依次加入到调配搅拌槽中，搅拌至少30min，直至溶解并混合均匀。
S24.保持调配搅拌槽搅拌状态，将处方量的糖浆加入步骤4的调配搅拌槽内。搅拌混合30min，以保证其充分混合均匀。
S25.完成上述混合步骤后，停止搅拌，当液体完全静止后，加入纯水至要求水位之下，然后开启搅拌，直至液体澄清见底。
S26.停止搅拌，检查水位并慢慢加纯水至1500L水位。
S27.从搅拌槽出料口放出约50L上述已混合液体，再从加料口中倒入调配搅拌槽内，搅拌15min使其混合均匀。
S28.混合结束后，得到澄明黄色液体.
S29.取中间体检测，合格后，经0.45μm微孔滤膜过滤后转移至A级环境。
S210.将1000L纯化水加入调配搅拌槽中，将处方量的酒石酸钠加入其中，搅拌直至溶解，加纯化水之1500L水位，搅拌至溶液清澈见底。
S211.将口服溶液及pH调节液分别经0.22μm微孔滤膜过滤后，分别灌装。
本实施例2提供的不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液使用方法：将复方磷酸可待因口服溶液与相应的pH调节液按体积比1:2混合均匀，混合后pH为4.0。
实施例3
一种不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液及其制备方法。该不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液包括分开包装的复方磷酸可待因口服溶液组分和调节液组分。其中，
复方磷酸可待因口服溶液组分的配方如下：
pH调节液配方：乙酸钠80kg、纯化水1500L。
该不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液及其制备方法如下：
S31.将100L纯水加入调配搅拌槽中，将处方量的马来酸溴苯那敏、磷酸可待因、盐酸麻黄碱加入调配搅拌槽中，至少搅拌20min，直至溶解。
S32.在另外一个容器中，用100L温度为40℃的纯水溶解处方量的愈创木酚甘油醚，搅拌使溶解，然后把该溶液倒入步骤2的调配搅拌槽中，并将溶液搅拌均匀。
S33.将处方量的枸橼酸，糖精钠，柠檬香精，EDTA-2Na依次加入到调配搅拌槽中，搅拌至少30min，直至溶解并混合均匀。
S34.保持调配搅拌槽搅拌状态，将处方量的糖浆加入步骤4的调配搅拌槽内。搅拌混合30min，以保证其充分混合均匀。
S35.完成上述混合步骤后，停止搅拌，当液体完全静止后，加入纯水至要求水位之下，然后开启搅拌，直至液体澄清见底。
S36.停止搅拌，检查水位并慢慢加纯水至1500L水位。
S37.从搅拌槽出料口放出约50L上述已混合液体，再从加料口中倒入调配搅拌槽内，搅拌15min使其混合均匀。
S38.混合结束后，得到澄明黄色液体。
S39.取中间体检测，合格后，经0.45μm微孔滤膜过滤后转移至A级环境。
S310.将1000L纯化水加入调配搅拌槽中，将处方量的乙酸钠加入其中，搅拌直至溶解，加纯化水之1500L水位，搅拌至溶液清澈见底。
S311.将口服溶液及pH调节液分别经0.22μm微孔滤膜过滤后，分别灌装。
本实施例3提供的不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液使用方法：将复方磷酸可待因口服溶液与相应的pH调节液按体积比1:3混合均匀，混合后pH为4.1。
不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液的相关性能实验
1.将上述实施例1-3提供的不含防腐剂的磷酸可待因组合口服溶液中的复方磷酸可待因口服溶液与pH调节液开盖后混合均匀，于48小时测试其性状、含量、pH值及微生物限度，其中，实施例1检测结果如表1所示：
表1实施例1不含防腐剂的磷酸可待因组合口服溶液混合后48小时质量检测结果
经检测，实施例2、3提供的不含防腐剂的磷酸可待因组合口服溶液经混合后48小时的性状、含量、pH值及微生物限度检测结果与实施例1表1中接近。
由此可知，本发明实施例提供的不含防腐剂的磷酸可待因组合口服溶液经混合后，形状稳定，微生物含量符合标准，且pH值适合口服要求。
2.将上述实施例1-3提供的不含防腐剂的磷酸可待因组合口服溶液的质量及稳定性实验：
2.1质量测试项目和方法：质量标准研究项目和方法详见表2：
表2质量标准的项目、测定方法和限度
2.2稳定性研究：参考中国药典，具体实施如下：
2.2.1影响因素试验：
对实施例1-3制备的复方磷酸可待因口服溶液，选用10ml小铝袋包装进行了光照，高温的影响因素试验，于影响因素条件下放置10天，并于第5天，10天取样检测。根据拟订的复方磷酸可待因口服溶液质量标准进行检测，检测项目包括性状、pH值、主药含量和微生物限度。
2.2.2加速稳定性试验：
将实施例1-3的复方磷酸可待因口服溶液置于40℃±2℃，相对湿度75％±5％恒温稳定箱内放置6个月，于储存期内第0、1、2、3、6个月各取样检测一次，根据拟订的复方磷酸可待因口服溶液质量标准进行检测，检测项目包括性状、pH值、主药含量和微生物限度。
2.2.3长期稳定性试验：
将实施例1-3制备的复方磷酸可待因口服溶液置于25℃±2℃，相对湿度60％±10％的恒温稳定箱内放置36个月，于储藏期内第0，3，6，9，12，18，24，36个月各取样检测一次，根据拟订的复方磷酸可待因口服溶液质量标准进行检测，检测项目包括性状、pH、主药含量和微生物限度。
2.3稳定性试验结果：
2.3.1影响因素试验结果：
实施例1稳定性试验结果如表3、表4所示：
表3实施例1不含防腐剂的磷酸可待因组合口服溶液光照加速试验结果
由表3结果表明：实施例1不含防腐剂的磷酸可待因组合口服溶液在4500Lx±500Lx光照射条件下考察10天，其性状、pH值、主药含量和微生物等考察项目均无明显变化，表明复方磷酸可待因口服溶液对光稳定，采用复合膜包装能够有效的保护口服溶液。
经检测，实施例2、3提供的不含防腐剂的磷酸可待因组合口服溶液经光照加速试验结果与实施例1表3接近。
表4实施例1不含防腐剂的磷酸可待因组合口服溶液高温加速试验结果
由表4结果表明：实施例1所制的不含防腐剂的磷酸可待因组合口服溶液在60℃±2℃恒温稳定箱中放置10天，于第5天，10天取样检测，其性状、pH值、主药含量和微生物限度等考察项目均无明显变化。
经检测，实施例2、3提供的不含防腐剂的磷酸可待因组合口服溶液经高温加速试验结果与实施例1表4接近。
2.3.2加速稳定性试验：
实施例1加速稳定性试验结果如表5所示：
表5实施例1不含防腐剂的磷酸可待因组合口服溶液加速稳定性试验结果(40℃±2℃，相对湿度75％±5％)
由表5结果表明：实施例1制备的不含防腐剂的磷酸可待因组合口服溶液在40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下考察6个月，其性状、pH值、主药含量、防腐剂含量和微生物限度等考察项目均无明显变化，均符合质量标准要求。说明在高温条件下复方磷酸可待因口服溶液质量稳定。
经检测，实施例2、3提供的不含防腐剂的磷酸可待因组合口服溶液经高温加速试验结果与实施例1表5接近。
2.3.3长期稳定性结果
实施例1长期稳定性试验结果如表6所示：
表6实施例1不含防腐剂的磷酸可待因组合口服溶液长期稳定性试验结果：(30℃±2℃，相对湿度60％±5％)
由表5结果表明：实施例1制备的不含防腐剂的磷酸可待因组合口服溶液在30℃±2℃，相对湿度60％±5％条件下考察36个月，其性状、pH值、主药含量、防腐剂含量、微生物限度等考察项均无明显变化，符合拟订的质量标准，表明此条件下实施例1制备得到的复方磷酸可待因口服溶液稳定。
经检测，实施例2、3提供的不含防腐剂的磷酸可待因组合口服溶液经高温加速试验结果与实施例1表4接近。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液的制备方法，其包括如下步骤：
将处方量的复方磷酸可待因口服溶液的活性成分溶解于纯化水中，配制成第一溶液；
向所述第一溶液中加入酸性pH调节剂、甜味剂、香精并溶解，配制成第二溶液；其中，所述酸性pH调节剂将所述第二溶液的pH控制为2-2.8；
向所述第二溶液加入糖浆溶解后，加入纯化水进行定容，配制成第三溶液；其中，所述第三溶液的pH控制为2-3；所述糖浆的加入量为磷酸可待因口服溶液的活性成分磷酸可待因投料量的10-80000倍；
从配制所述第三溶液的容器出液口放出部分溶液，并将放出的所述部分溶液从配制所述第三溶液的容器加料口加入，进行混合处理，得到第四溶液；
将所述第四溶液采用微孔滤膜过滤处理后进行无菌灌装处理；
另配制pH调节液，并将所述pH调节液单独无菌灌装；其中，所述pH调节液将经微孔滤膜过滤处理后所述第四溶液的pH调至3-7；
配制的复方磷酸可待因口服溶液的活性成分包括如下质量份数的组分：
2.根据权利要求1所述的不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液的制备方法，其特征在于：在配制所述第二溶液的步骤中，向所述第一溶液中还加入有EDTA-2Na。
3.根据权利要求2所述的不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液的制备方法，其特征在于：所述EDTA-2Na在所述第二溶液中的质量含量为0.001％-3％。
4.根据权利要求1-3任一所述的不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液的制备方法，其特征在于：所述pH调节剂选用酒石酸、枸橼酸、乳酸、苹果酸、乙酸、已二酸、富马酸、磷酸中的任意一种或两种以上的混合物。
5.根据权利要求1-3任一所述的不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液的制备方法，其特征在于：对所述第四溶液采用微孔滤膜过滤处理的方法为：先将所述第四溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，然后在A级灌装环境中采用0.22μm微孔滤膜过滤。
6.根据权利要求1-3任一所述的不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液的制备方法，其特征在于：所述pH调节液选用苹果酸钠、酒石酸钠、枸橼酸钠、乳酸钠、乙酸钠、磷酸钠中一种或两种以上的混合物的缓冲溶液；和/或
所述pH调节液的pH为7-10。
7.根据权利要求6所述的不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液的制备方法，其特征在于：所述经微孔滤膜过滤后的所述第四溶液与所述pH调节液的体积比为1：(1-5)。
8.一种不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液，其由权利要求1-7任一所述的不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液的制备方法制备获得。
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