CN105287359B - 甲氨蝶呤口服缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甲氨蝶呤口服缓释制剂及其制备方法。该甲氨蝶呤口服缓释制剂是通过将甲氨蝶呤吸附于大孔吸附树脂上得到的，所采用的大孔吸附树脂包括任何具有较大比表面积、能吸附甲氨蝶呤的非极性到中极性大孔吸附树脂，大孔吸附树脂通过疏水作用或疏水作用与氢键作用吸附甲氨蝶呤，吸附的甲氨蝶呤在胃肠道内缓慢释放，达到缓释的作用。非极性的大孔吸附树脂为以聚二乙烯苯为骨架的大孔吸附树脂，弱极性到中极性的大孔吸附树脂为以聚二乙烯苯为骨架并含有极性基团如酯基、腈基和酰胺基的大孔吸附树脂。
Description
技术领域
本发明涉及药物控制释放领域，具体是一种利用大孔吸附树脂吸附甲氨蝶呤，实现甲氨蝶呤的缓释。
背景技术
甲氨蝶呤广泛用于治疗自身免疫疾病(如类风湿关节炎、牛皮癣、红斑狼疮等)和恶性肿瘤(如儿童急性淋巴细胞性白血病、骨肉瘤、肺癌、乳腺癌等)，甲氨蝶呤的用药途径包括口服、静脉注射、皮下注射等，其中口服途径具有方便、患者可在家里服用、痛苦小等优点，是首选的用药途径。在治疗疾病的同时，甲氨蝶呤也会产生严重的与血药浓度相关的毒副作用，即常规给药后患者血液中的甲氨蝶呤的浓度很快达到峰值，然后又快速下降，在较高的血药浓度时会产生严重的毒副作用，而且为了达到在治疗所需的最低血药浓度以上，需频繁服药。
发明内容
本发明提供一种将甲氨蝶呤吸附于非极性到中极性的大孔吸附树脂上作为甲氨蝶呤口服缓释制剂的方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：将甲氨蝶呤和大孔吸附树脂分散于水中使甲氨蝶呤吸附于大孔吸附树脂上，得到甲氨蝶呤的口服缓释制剂。所采用的大孔吸附树脂包括任何具有较大比表面积、能吸附甲氨蝶呤的非极性到中极性大孔吸附树脂。大孔吸附树脂通过疏水作用或疏水作用与氢键作用吸附甲氨蝶呤，吸附的甲氨蝶呤在胃肠道内缓慢释放，达到缓释的作用。非极性的大孔吸附树脂为以聚二乙烯苯为骨架的大孔吸附树脂，弱极性到中极性的大孔吸附树脂为以聚二乙烯苯为骨架并含有极性基团如酯基、腈基和酰胺基的大孔吸附树脂。极性基团的引入可以调节疏水作用力，并可以与吸附质形成氢键。本发明所采用的非极性到中极性大孔吸附树脂可选择但不限于如下列出的商品化的大孔吸附树脂：ADS-5、ADS-8、ADS-17、D3520、D101和H103(购自天津南开和成科技有限公司)，DA201-A、DA201-B、DA201-C、DA201-D、DA201-H和DA201-M(购自江苏苏青水处理工程集团有限公司)，Amberlite XAD-24、Amberlite XAD-4和Amberlite XAD-16(购自Rohm andHaas)等。所述的吸附过程为：将相当于所用大孔吸附树脂干重(通过树脂的含水量换算)的5％到30％的甲氨蝶呤分散于相当于大孔吸附树脂干重的5倍到50倍的水中，然后将大孔吸附树脂分散于上述水相中，在一定的温度下搅拌一定的时间进行吸附。所述的一定的温度是室温、或室温到50摄氏度的范围内；所述的一定的时间是在5小时到72小时的范围内。所述的吸附结束后，通过过滤将水相去掉，将过滤后所得到的吸附甲氨蝶呤的大孔吸附树脂用少量水洗涤一次，即得到所述的吸附甲氨蝶呤的大孔吸附树脂即甲氨蝶呤口服缓释制剂。
将吸附甲氨蝶呤的大孔吸附树脂分散于模拟胃肠道环境的缓冲溶液中在37摄氏度下搅拌，在预定的时间点吸取溶液样品，通过定量分析溶液中的甲氨蝶呤的浓度，得到在模拟胃肠道环境下的缓释数据。结果表明，吸附甲氨蝶呤的大孔吸附树脂具有理想的甲氨蝶呤的缓释性能。通过实验动物大鼠体内的缓释实验证明，吸附甲氨蝶呤的大孔吸附树脂具有理想体内缓释性能。
本发明的有益效果是：缓释制剂的制备方法简单；不使用有机溶剂，绿色环保；吸附甲氨蝶呤的大孔吸附树脂具有理想的甲氨蝶呤的缓释性能。
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
附图说明
图1是吸附甲氨蝶呤的DA201-B大孔吸附树脂在模拟胃肠道的环境下的缓释曲线；
图2是吸附甲氨蝶呤的ADS-17大孔吸附树脂在模拟胃肠道的环境下的缓释曲线；
图3是吸附甲氨蝶呤的D3520大孔吸附树脂在模拟胃肠道的环境下的缓释曲线；
图4是吸附甲氨蝶呤的Amberlite XAD-16大孔吸附树脂的体内缓释曲线；
图5是吸附甲氨蝶呤的DA201-M大孔吸附树脂的体内缓释曲线；
图6是吸附甲氨蝶呤的D3520大孔吸附树脂的体内缓释曲线；
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，其目的仅在于更好地理解本发明的内容。应当理解，本发明的内容不应局限于实施例的范围，本发明的保护范围由所附权利要求书的范围确定。
实施例1
将50mg甲氨蝶呤分散于20mL水中，然后将2g DA201-A(湿重)分散于上述水相中，体系在室温下搅拌5小时进行吸附。所述的吸附结束后，通过过滤将水相去掉，将过滤后所得到的大孔吸附树脂用少量水洗涤一次，测定吸附量为80mg/g(换算成干树脂的吸附量)。
实施例2
将100mg甲氨蝶呤分散于25mL水中，然后将1.8g D3520(湿重)分散于上述水相中，体系在40℃下搅拌12小时进行吸附。所述的吸附结束后，通过过滤将水相去掉，将过滤后所得到的大孔吸附树脂用少量水洗涤一次，测定吸附量为108mg/g(换算成干树脂的吸附量)。
实施例3
将150mg甲氨蝶呤分散于50mL水中，然后将2.0g Amberlite XAD-4(湿重)分散于上述水相中，体系在40℃下搅拌24小时进行吸附。所述的吸附结束后，通过过滤将水相去掉，将过滤后所得到的大孔吸附树脂用少量水洗涤一次，测定吸附量为133mg/g(换算成干树脂的吸附量)。
实施例4
将300mg甲氨蝶呤分散于50mL水中，然后将1.6g H103(湿重)分散于上述水相中，体系在50℃下搅拌72小时进行吸附。所述的吸附结束后，通过过滤将水相去掉，将过滤后所得到的大孔吸附树脂用少量水洗涤一次，测定吸附量为239mg/g(换算成干树脂的吸附量)。
实施例5
将200mg甲氨蝶呤分散于30mL水中，然后将2.7g ADS-8(湿重)分散于上述水相中，体系在室温下搅拌72小时进行吸附。所述的吸附结束后，通过过滤将水相去掉，将过滤后所得到的大孔吸附树脂用少量水洗涤一次，测定吸附量为157mg/g(换算成干树脂的吸附量)。
实施例6
将200mg甲氨蝶呤分散于30mL水中，然后将2.0g DA201-M(湿重)分散于上述水相中，体系在室温下搅拌48小时进行吸附。所述的吸附结束后，通过过滤将水相去掉，将过滤后所得到的大孔吸附树脂用少量水洗涤一次，测定吸附量为114mg/g(换算成干树脂的吸附量)。
实施例7
将30mg吸附甲氨蝶呤的DA201-B大孔吸附树脂(吸附量为102mg/g，换算成干树脂的吸附量)分散于50mL 0.1mol/L HCl溶液中，在37摄氏度下搅拌，在第1和第2小时的时间点分别吸取0.5mL的样品，然后将溶液去掉，换成50mL 30mmol/L的磷酸缓冲液(pH 6.6)，在37摄氏度下搅拌，分别在第4、6、8、11、14、19、24、30、36小时的时间点吸取0.5mL样品，每次取样后加入0.5mL缓冲液以保持释放液的体积不变。通过HPLC定量分析所取样品溶液中的甲氨蝶呤的浓度，得到在模拟胃肠道环境下的缓释数据如图1所示。
实施例8
将50mg吸附甲氨蝶呤的ADS-17大孔吸附树脂(吸附量为82mg/g，换算成干树脂的吸附量)分散于50mL 0.1mol/L HCl溶液中，在37摄氏度下搅拌，在第1和第2小时的时间点分别吸取0.5mL的样品，然后将溶液去掉，换成50mL 30mmol/L的磷酸缓冲液(pH 6.6)，在37摄氏度下搅拌，分别在第4、6、8、11、14、19、24、30、36小时的时间点吸取0.5mL样品，每次取样后加入0.5mL缓冲液以保持释放液的体积不变。通过HPLC定量分析所取样品溶液中的甲氨蝶呤的浓度，得到在模拟胃肠道环境下的缓释数据如图2所示。
实施例9
将25mg吸附甲氨蝶呤的D3520大孔吸附树脂分散于50mL 0.1mol/L HCl溶液中，在37摄氏度下搅拌，在第1和第2小时的时间点分别吸取0.5mL的样品，然后将溶液去掉，换成50mL 30mmol/L的磷酸缓冲液(pH 6.6)，在37摄氏度下搅拌，分别在第4、6、8、11、14、19、24、30、36小时的时间点吸取0.5mL样品，每次取样后加入0.5mL缓冲液以保持释放液的体积不变。通过HPLC定量分析所取样品溶液中的甲氨蝶呤的浓度，得到在模拟胃肠道环境下的缓释数据如图3所示。
实施例10
将实验用大鼠(250±50g)随机分组，每组4只，大鼠禁食、自由饮水12小时后，将吸附甲氨蝶呤的Amberlite XAD-16大孔吸附树脂(吸附量为172mg/g，换算成干树脂的吸附量)灌胃，剂量为60mg甲氨蝶呤/kg体重，于给药后24小时内不同时间点(设12个采血时间点)，采用大鼠静脉滞留针取血0.5ml，置于1.5ml离心管中，样品以10000r/min离心10min，分离血清，-20℃保存，以高效液相色谱法测定血清中甲氨蝶呤的浓度，其药时曲线如图4。
实施例11：
将实验用大鼠(250±50g)随机分组，每组4只，大鼠禁食、自由饮水12小时后，将吸附甲氨蝶呤的DA201-M大孔吸附树脂灌胃，剂量为60mg甲氨蝶呤/kg体重，于给药后24小时内不同时间点(设12个采血时间点)，采用大鼠静脉滞留针取血0.5ml，置于1.5ml离心管中，样品以10000r/min离心10min，分离血清，-20℃保存，以高效液相色谱法测定血清中甲氨蝶呤的浓度，其药时曲线如图5。
实施例12：
将实验用大鼠(250±50g)随机分组，每组4只，大鼠禁食、自由饮水12小时后，将吸附甲氨蝶呤的D3520大孔吸附树脂灌胃，剂量为60mg甲氨蝶呤/kg体重，于给药后24小时内不同时间点(设12个采血时间点)，采用大鼠静脉滞留针取血0.5ml，置于1.5ml离心管中，样品以10000r/min离心10min，分离血清，-20℃保存，以高效液相色谱法测定血清中甲氨蝶呤的浓度，其药时曲线如图6。
Claims (7)
1.一种甲氨蝶呤口服缓释制剂，其特征在于甲氨蝶呤口服缓释制剂是由非极性到中极性的大孔吸附树脂和吸附于树脂上的甲氨蝶呤组成。
2.按照权利要求1所述的甲氨蝶呤口服缓释制剂，其特征在于所述的非极性大孔吸附树脂为以聚二乙烯苯为骨架的大孔吸附树脂；弱极性到中极性的大孔吸附树脂为含有酯基、腈基或酰胺基的聚二乙烯苯大孔吸附树脂。
3.按照权利要求2所述的甲氨蝶呤口服缓释制剂，其特征在于所用的大孔吸附树脂可以是下列大孔吸附树脂的任何一种：ADS-5、ADS-8、ADS-17、D3520、D101、H103、DA201-A、DA201-B、DA201-C、DA201-D、DA201-H、DA201-M、Amberlite XAD-2、Amberlite XAD-4和Amberlite XAD-16。
4.按照权利要求1所述的甲氨蝶呤口服缓释制剂，其特征在于制剂的组成为：树脂与吸附于树脂上的甲氨蝶呤的质量比为1∶0.05-1∶0.3。
5.按照权利要求1所述的甲氨蝶呤口服缓释制剂的制备方法，其特征在于通过将甲氨蝶呤和大孔吸附树脂悬浮于水中，在搅拌下使甲氨蝶呤吸附于大孔吸附树脂上而制得。
6.按照权利要求5所述的甲氨蝶呤口服缓释制剂的制备方法，其特征在于吸附温度为室温到50摄氏度。
7.按照权利要求5所述的甲氨蝶呤口服缓释制剂的制备方法，其特征在于吸附时间为5小时到72小时。
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