CN101461795A - 氯霉素眼用制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及眼用制剂，它含有氯霉素和β－环糊精或其衍生物，任选地也含常规添加剂和水，其特征在于：含有至少一种β－环糊精或其衍生物，其含量与氯霉素的摩尔比为1～2∶1，并用合适的方法制备成稳定的制剂。本发明与目前国内外已上市的氯霉素滴眼液相比在常温下更稳定。
Description
技术领域
本发明涉及一种氯霉素眼用制剂及其制备方法，具体地说，涉及含有特殊辅料组成并用特定方法制备的比目前市售氯霉素滴眼液更稳定的氯霉素眼用制剂。
背景技术
氯霉素(Chloramphenicol，C11H12Cl2N2O5，分子量323.13)属酰胺醇类抗生素，主要抗菌谱包括肺炎链球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、淋球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、李司德菌、布氏杆菌、败血出血性巴斯德杆菌、白喉杆菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体和一些厌氧菌。其滴眼液用于治疗由大肠杆菌、流感嗜血杆菌、克雷伯菌属、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌和其他敏感菌所致眼部感染，如沙眼、结膜炎、角膜炎、眼睑缘炎等。
由于氯霉素在水溶液中不稳定，易分解产生二醇物等有关物质，所以目前已上市的氯霉素滴眼液包括那些在包装盒和说明书中标明其有效期为二年的产品，在常温下放置8～10个月后，根据中国药典2005年版二部中的氯霉素滴眼液质量标准检验就不合格(含量过低或二醇物含量过高)。虽然现在技术已有报道解决氯霉素滴眼液不稳定的技术，如CN 1872038A公开了一种滴丸型氯霉素滴眼液及其制备方法，但是该技术没有解决氯霉素在水中溶解性不好的问题(氯霉素在水中微溶)，在患者使用时氯霉素较难溶解在缓冲液中；且此包装复杂，使用不方便。目前仍需要一种在常温下更加稳定且使用方便的氯霉素滴眼液。
发明内容
为了实现上述目的，本发明先用注射用水在加热下溶解β-环糊精或其衍生物，再加入氯霉素，在加热搅拌下形成混合物，另取注射用水溶解滴眼液中其它成份，包括等渗调节剂、防腐剂、pH值调节剂等，然后再混合两种溶液，加热灭菌，定容，分装。也可以将氯霉素和β-环糊精或其衍生物形成的混合物溶液于0～5℃放置约10小时，在冷却后析出固体混合物，过滤，将所得固体干燥，测出此混合物中氯霉素的含量，再根据处方中氯霉素的用量称取一定量的此固体混合物，辅以缓冲液、防腐剂、等渗调节剂和注射用水，配制成滴眼液，或者再辅以凝胶基质，配制成眼用凝胶。还可以将此固体混合物制成颗粒或片剂等固体剂型，另配制含有等渗调节剂、防腐剂的滴眼液用缓冲液，临用前将此固体加入上缓冲液中，振摇使溶解后使用。
在本发明中，其主要成份氯霉素的含量为0.1～2.5％(重量)，优选为0.25％(重量)；β-环糊精或其衍生物和氯霉素用量的摩尔比为1～2∶1，优选为1∶1；溶解β-环糊精或其衍生物所用的纯化水的量为β-环糊精或其衍生物5～20倍(重量)，优选为8～12倍的水；加热温度为40℃～80℃，优选为60℃；在保温下继续搅拌时间为2～5小时，优选为2小时。
本发明产生了出乎意料的结果：
1、本发明与目前已上市的氯霉素滴眼液相比较，其在常温下更稳定，有效期相当于市售氯霉素的2倍。
2、氯霉素和β-环糊精或其衍生物形成的混合物极易溶于水，解决了氯霉素在常温下微溶于水的难题，这样就可以将氯霉素和配制滴眼液的缓冲液分开包装，在临用前再将混合物加入到缓冲液中溶解后使用，同样解决了氯霉素在水溶液中不稳定的问题。
下列各实施例仅用来阐明本发明，毫无限制本发明保护范围之意。
实施例1
处方：
β-环糊精 8.78g
氯霉素 2.5g
硼酸 11g
硼砂 1.2g
对羟基苯甲酸乙酯 0.3g
氯化钠 5g
注射用水 加至 1000ml
制备方法：
1、取注射用水约150ml置400ml烧杯中，加热至60℃，在搅拌下加入β-环糊精，溶解后，在保温和搅拌下加入氯霉素，溶解后再继续保温搅拌2小时，得β-环糊精氯霉素混合溶液。
2、取注射用水850ml，加入硼酸、硼砂、对羟基苯甲酸乙酯和氯化钠，加热搅拌使之溶解，然后加入上述β-环糊精氯霉素混合溶液，加热灭菌，冷却，定容，过滤，灌装即得。
实施例2
处方：
β-环糊精 8.78g
氯霉素 2.5g
硼酸 11g
硼砂 1.2g
对羟基苯甲酸乙酯 0.3g
氯化钠 5g
玻璃酸钠 1.0g
注射用水 加至 1000ml
制备方法：
1、取注射用水约150ml置400ml烧杯中，加热至60℃，在搅拌下加入β-环糊精，溶解后，在保温和搅拌下加入氯霉素，溶解后再继续保温搅拌2小时，得β-环糊精氯霉素混合溶液。
2、取注射用水400ml，加入玻璃酸钠浸泡使之溶解，另取注射用水约450ml，加入硼酸、硼砂、对羟基苯甲酸乙酯和氯化钠，加热搅拌使之溶解，加热灭菌，冷却至约60℃，然后加入上述β-环糊精氯霉素混合溶液和玻璃酸钠溶液，搅匀，冷至室温，定容，过滤，灌装即得。
实施例3
取注射用水1000ml，置2000ml烧杯中，加热至60℃；称取β-环糊精100g，在搅拌下加入其中；再称取氯霉素28.4g，在搅拌下加入到上述溶液中，继续搅拌，使之全溶，在保温下继续搅拌2小时，放冷，于0～5℃放置约10小时，过滤，得β-环糊精氯霉素混合物，将其低温真空干燥，用高效液相法测定其氯霉素含量为20.66％。再按以下处方和制备方法配制氯霉素滴眼液：
处方：
β-环糊精氯霉素混合物 12.1g(含氯霉素2.5g)
硼酸 11g
硼砂 1.2g
对羟基苯甲酸乙酯 0.3g
氯化钠 5g
注射用水 加至 1000ml
制备方法：
取注射用水1000ml，加入羟苯乙酯，加热使之溶解，再加入硼酸、硼砂、氯化钠，搅拌使之溶解，加热灭菌，冷至约60℃，加入β-环糊精氯霉素混合物，冷却，定容，过滤，灌装即得。
实施例4
取实施例3中制备的β-环糊精氯霉素混合物，再按以下处方和制备方法配制氯霉素滴眼液：
处方：
β-环糊精氯霉素混合物 4.84g(含氯霉素1g)
硼酸 11g
硼砂 1.2g
对羟基苯甲酸乙酯 0.3g
甘油 14.4g
注射用水 加至 1000ml
制备方法：
同实施例3，只是将其中的氯化钠改为甘油。
实施例5
取实施例3中制备的β-环糊精氯霉素混合物，按以下处方和制备方法配制氯霉素眼用凝胶：
处方：
β-环糊精氯霉素混合物 60.5g(含氯霉素12.5g)
卡波姆980NF 1.75g
对羟基苯甲酸乙酯 0.15g
甘油 13g
三乙醇胺 适量
注射用水 加至 500g
制备方法：
1、取注射用水约400ml，加入对羟基苯甲酯乙酯，加热使之溶解。
2、将卡波姆980NF加入到甘油中，搅拌使卡波姆湿润，再加入上述溶液中，浸泡使之溶解，搅拌均匀，再加入β-环糊精氯霉素混合物，搅拌使之溶解，加水至约500ml，用三乙醇胺调pH至6.0～7.5，加热灭菌，冷却，分装即得。
实施例6
取注射用水2000ml，置3000ml烧杯中，加热至60℃；称取β-环糊精100g，在搅拌下加入其中；再称取氯霉素14.2g，在搅拌下加入到上述溶液中，继续搅拌，使之全溶，在保温下继续搅拌2小时，放冷，于0～5℃放置约10小时，过滤，得β-环糊精氯霉素混合物，将其低温真空干燥，用高效液相法测定其氯霉素含量为10.23％。再按以下处方和制备方法配制氯霉素滴眼液：
处方：
β-环糊精氯霉素混合物 24.44g(含氯霉素2.5g)
硼酸 11g
硼砂 1.2g
对羟基苯甲酸乙酯 0.3g
氯化钠 5g
注射用水 加至 1000ml
制备方法：
同实施例3。
实施例7
取实施例6中制备的β-环糊精氯霉素混合物24.44g，加入易溶于水的常用片剂粘合剂制粒，均匀分装成1000份，包装。另按下述处方和方法配制缓冲液：
处方：
硼酸 11g
硼砂 1.2g
对羟基苯甲酸乙酯 0.3g
氯化钠 5g
注射用水 加至 1000ml
制备方法：
取注射用水1000ml，加入对羟基苯甲酯乙酯、硼酸、硼砂和氯化钠，加热搅拌使之溶解，加热灭菌，冷却，定容，过滤，按10ml/支分装。
将每支缓冲液和每份β-环糊精氯霉素混合物做为一个整体包装，在临用前，将β-环糊精氯霉素混合物加入到缓冲液中振摇使之全溶后便可以使用。
实施例8
同实施例7配制缓冲和包装使用，只是在将β-环糊精氯霉素混合物制粒时加入易溶于水片剂常用崩解剂后按24.4mg片重压片。
实施例9
取注射用水500ml，置1000ml烧杯中，加热至40℃；称取二甲基β-环糊精50g，在搅拌下加入其中；再称取氯霉素13.87g，在搅拌下加入到上述溶液中，继续搅拌，使之全溶，在保温下继续搅拌5小时，放冷，于0～5℃放置约10小时，过滤，得二甲基β-环糊精氯霉素混合物，将其低温真空干燥，用高效液相法测定其氯霉素含量为21.70％。再按以下处方和制备方法配制氯霉素滴眼液：
处方：
二甲基β-环糊精氯霉素混合物 11.52g(含氯霉素2.5g)
硼酸 11g
硼砂 1.2g
对羟基苯甲酸乙酯 0.3g
氯化钠 5g
注射用水 加至 1000ml
制备方法：
同实施例3。
实施例10
取注射用水250ml，置500ml烧杯中，加热至80℃；称取羟丙基β-环糊精50g，在搅拌下加入其中；再称取氯霉素10.5g，在搅拌下加入到上述溶液中，继续搅拌，使之全溶，在保温下继续搅拌2小时，放冷，于0～5℃放置约10小时，过滤，得羟丙基β-环糊精氯霉素混合物，将其低温真空干燥，用高效液相法测定其氯霉素含量为17.22％。再按以下处方和制备方法配制氯霉素滴眼液：
处方：
羟丙基β-环糊精氯霉素混合物 14.52g(含氯霉素2.5g)
硼酸 11g
硼砂 1.2g
对羟基苯甲酸乙酯 0.3g
氯化钠 5g
注射用水 加至 1000ml
制备方法：
同实施例3。
影响因素试验
分别按下列处方配制滴眼液：
制备方法：处方1和处方2按实施例2的制备方法配制，处方3按常规的滴眼液配制方法配制。
将上述配制的3个处方样品分别灌装于聚乙烯眼用塑料瓶中，于60℃条件下放置5天，并分别用中国药典2005年版二部中氯霉素滴眼液质量标准中有关物质和含量测定方法分析3个处方的样品，结果如下：
Claims (10)
1、眼用制剂，它含氯霉素活性成分，任选地也含常规添加剂和水，其特征在于：含有至少一种β-环糊精或其衍生物，其含量与氯霉素的摩尔比为1～2∶1，并用合适的方法制备成稳定的制剂。
2、根据权利要求1的制剂，其特征在于：含有至少一种β-环糊精或其衍生物，其中β-环糊精衍生物可以是二甲基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、单糖基-β-环糊精、双糖基-β-环糊精、三糖基-β-环糊精、二单糖基-β-环糊精、二双糖基-β-环糊精等。
3、根据权利要求1和2的制剂，其特征在于：制剂含有氯霉素作为活性成分，其含量为0.1～2.5％(重量)，优先为0.25％(重量)，β-环糊精或其衍生物与氯霉素的摩尔比为1～2∶1，优选为摩尔1∶1。
4、根据权利要求1、2、3的制剂，其制备方法为：取β-环糊精或其衍生物约5～20倍的注射用水，加热至40℃～80℃，在保温搅拌下加入β-环糊精或其衍生物，使之全溶，然后加入氯霉素，搅拌使之溶解，并在保温下继续搅拌2～5小时；另取配制氯霉素滴眼液或凝胶所需剩下量的注射用水，加入其它辅料，加热溶解，再加入上述β-环糊精或其衍生物和氯霉素的混合溶液，加热灭菌，冷却，定容，过滤，灌装即得。
5、根据权利要求1、2、3的制剂，其制备方法也可以为：取β-环糊精或其衍生物约5～20倍的注射用水，加热至40℃～80℃，在保温搅拌下加入β-环糊精或其衍生物，使之全溶，然后加入氯霉素，搅拌使之溶解，并在保温下继续搅拌2～5小时；另取配制氯霉素滴眼液或凝胶所需剩下的注射用水，加入其它辅料，加热溶解及灭菌，降温到40℃～80℃后再加入上述β-环糊精或其衍生物和氯霉素的混合溶液，冷却，定容，过滤，灌装即得。
6、根据权利要求1、2、3的制剂，其制备方法也可以为：取β-环糊精或其衍生物约5～20倍的注射用水，加热至40℃～80℃，在保温搅拌下加入β-环糊精或其衍生物，使之全溶；然后加入氯霉素，搅拌使之溶解，并在保温下继续搅拌2～5小时；放冷，于0～5℃放置约10小时，过滤，将所得固体干燥，测定氯霉素含量，根据其含量计算配制氯霉素滴眼液或凝胶时该固体的投料量。
7、根据权利要求4的制剂，溶解β-环糊精或其衍生物的水优选为10倍的水。
8、根据权利要求4的制剂，加热的温度优选为60℃。
9、根据权利要求4的制剂，在保温下继续搅拌的时间优选为2小时。
10、根据权利要求1和6的制剂，其特征是所得固体既可以直接用来配制氯霉素滴眼液或眼用凝胶，也可以将固体制备成颗粒、片剂等固体制剂形式，另根据滴眼液的常规处方配制缓冲溶液，在临用前，将固体投入缓冲溶液中，溶解后使用。
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| CNA2007101957693A CN101461795A (zh) | 2007-12-17 | 2007-12-17 | 氯霉素眼用制剂及其制备方法 |
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN102961329A (zh) * | 2012-12-18 | 2013-03-13 | 河南辅仁怀庆堂制药有限公司 | 氯霉素注射液配制工艺 |
| CN104548103A (zh) * | 2013-10-17 | 2015-04-29 | 江西中医药大学 | 氧化石墨烯和氟尿嘧啶或氯霉素直接结合的制备方法 |
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2007
- 2007-12-17 CN CNA2007101957693A patent/CN101461795A/zh active Pending
Cited By (3)
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| CN104548103B (zh) * | 2013-10-17 | 2018-04-10 | 江西中医药大学 | 氧化石墨烯和氯霉素直接结合的复合物的制备方法 |
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