CN101670109A - 掺杂有药物的有机干凝胶药物缓释载体材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物工程技术领域，特别涉及通过药物分子在有机凝胶骨架中的掺杂，使药物在足够长的时间段内缓慢释放的掺杂有药物的有机干凝胶药物缓释载体材料及其制备方法。本发明的材料是由分子通式为R－XCOCH(NHCOOC4H9)CH2CH2COX－R的氨基酸类衍生物凝胶剂和有机溶剂混合形成有机凝胶后，药物分子掺杂在有机凝胶中，再将有机溶剂经真空干燥除去得到有机干凝胶，制备成具有药物缓释功能的材料。该材料的三维网络结构可以提供药物缓释的有效矩阵，有效抑制亲水性药物分子和疏水性药物分子的初始过度释放，可在较长的时间内缓慢释放。本发明涉及的材料合成简单，制备方便，可以实现对亲水性或疏水性药物分子的缓释。
Description
技术领域
本发明涉及生物工程技术领域，特别涉及通过药物分子在有机凝胶骨架中的掺杂，使药物在足够长的时间段内缓慢释放的掺杂有药物的有机干凝胶药物缓释载体材料及其制备方法。
背景技术
一般的给药方式，使人体内的药物浓度只能维持较短的时间，血液中或是体内组织中的药物浓度上下波动较大，有时超过病人的药物最高耐受剂量，有时又低于有效剂量，这样不但起不到应有的疗效，而且还可能产生副作用。频繁的小剂量给药可以调节血药浓度，避免上述现象，但往往使患者难以接受，实施起来有很多困难。因此，制备能够缓慢释放药物成份的药物缓释体系在治疗中是非常需要的。药物控制释放体系就是将药物制成一定的剂型，控制药物的释放度，使药物按照设计的剂量、在要求的时间范围内以一定的速度缓慢释放，以达到治疗某种疾病的目的。药物缓慢释放可以保持平稳的血药浓度，减少给药次数，因此增强了药物的安全性，提升了患者对药物的耐受性。
要制备缓释长效药品，关键是要制备能使被承载的药物缓慢释放的载体材料。现已有多种缓释材料，例如，用天然的或者合成的高分子作为缓释载体等。由于药物释放系统所用的天然药物载体材料不能完全适合应用要求，故近年来，合成的生物降解聚合物材料愈来愈受重视，包括聚酯类(如聚乳酸、聚ε-己内酯等)、聚酯类与其它物质的共聚物(如乳酸-羟基乙酸共聚物、聚ε-己内酯和聚醚嵌段共聚物)聚原酸酯、聚磷脂以及聚氨基酸类等。(Mi，F.L.；Shyu，S.S.；Lin，Y.M.etal.Chitin/PLGA blend microspheres as abiodegradable drug delivery system：a new delivery system for protein.Biomaterials，2003，(24)：5023.Kim，S.Y.；Ha，J.C.；Lee，Y.M.；Poly(ethyleneoxide)-poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide)/poly(ε-caprolactone)(PCL)amphiphilic block copolymeric nanospheres II.Thermo-responsive drug releasebehaviors.Journal of Controlled Release 2000，65(3)：345.Qiu，Y.；Park，K.；Environment-sensitive hydrogels for drug delivery.Advanced Drug DeliveryReviews 2001，(53)：321.)。
与此同时，低分子量有机凝胶体系因其具有，安全、无毒、易生物降解、良好的生物相容性及对皮肤刺激性小等特性而日益引起人们的关注。这类有机凝胶是由低分子量的胶凝剂(Low Molecular Weight Gelator)，在溶剂中加热溶解，在冷却过程中，通过氢键、配位、范德华作用、静电、π-π堆积等分子间相互作用自组装形成纤维状结构，这些纤维结构进一步缠绕形成三维网络结构，从而通过液固界面张力使溶剂分子失去流动性而形成凝胶。这类超分子凝胶有别于高分子形成的凝胶属于物理凝胶，具有热可逆性，将是药物缓释系统的一个非常有用的补充，因此开发出有机凝胶或干凝胶骨架缓释材料以提供药物在理想的治疗时间内释放的需求不断增加。
发明目的
本发明的目的是提供掺杂有药物的有机干凝胶药物缓释载体材料，该材料是基于氨基酸衍生物的有机凝胶体系，能通过凝胶骨架有效抑制药物的过度释放，实现较长时间的稳定的释放。
本发明的再一目的是提供一种掺杂有药物的有机干凝胶药物缓释载体材料的制备方法。
发明内容
本发明的掺杂有药物的有机干凝胶药物缓释载体材料，是由低分子量的胶凝剂和有机溶剂混合形成有机凝胶后，再制得有机干凝胶骨架；以有机干凝胶为缓释骨架，在有机干凝胶缓释骨架中掺杂有药物。
所述的药物与有机干凝胶缓释骨架的重量比为1∶100～1∶2。
所述的低分子量的胶凝剂包括基于氨基酸结构单元的系列化合物，其结构特点是谷氨酸的羧基位置通过酰胺键或酯键连接两个烷基长链，氨基位置采用叔丁氧羰基保护，其结构通式如下：
分子通式如下：
R-XCOCH(NHCOOC4H9)CH2CH2COX-R，其中R为CH3(CH2)nCH2，18≥n≥6；
X为NH或O。手性碳为R或S构型。
所述的有机溶剂可选自常规技术中的所用的各种有机溶剂，如甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙三醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙醚、N-甲基吡咯烷酮、植物油或矿物油中的至少一种。
所述的药物包括布洛芬、葛根素、5-氟尿嘧啶或钙黄绿素。
本发明的掺杂有药物的有机干凝胶药物缓释载体材料的制备方法，在含有药物的有机溶剂中加入基于氨基酸衍生物的低分子量胶凝剂，加热使胶凝剂溶解于有机溶剂中，冷却后得到由胶凝剂与有机溶剂形成的有机凝胶体系后，制得有机凝胶骨架，且在有机凝胶骨架中掺杂有药物，然后除去有机溶剂，得到有机干凝胶骨架，且在有机干凝胶骨架中掺杂有药物，即得掺杂有药物的有机干凝胶药物缓释载体材料。
所述的除去有机溶剂是在真空干燥的条件下除去有机溶剂。
所述的加热的温度以不高于所用有机溶剂的沸点为限，冷却的温度以不低于所用有机溶剂的凝固点为限。
所述的基于氨基酸衍生物的低分子量胶凝剂在有机溶剂中的浓度为1mg/mL～20mg/mL。
所述的药物与胶凝剂的重量比约为1∶100～1∶2。
本发明的掺杂有药物的有机干凝胶药物缓释载体材料，在不同的有机溶剂中形成的有机凝胶性质也有所不同，从宏观性质来看，有的是透明凝胶；有的是不透明白色凝胶；从微观结构来看，这些凝胶骨架都是线状或带状结构，具有很高的长径比(从图1a，图1b中可以看出)，并且彼此交联形成三维网络状结构，这种三维网络状凝胶骨架有效的限制了药物分子的释放，从而减少给药次数，克服了多次给药带来的药物浓度在体内波动性大的缺点，也能为患者提供方便。
与常见的亲酯性小分子有机凝胶不同，本发明中涉及的低分子量有机干凝胶不仅能实现对亲水性药物分子(如5-氟尿嘧啶)的缓慢释放，对脂溶性的药物分子(如布洛芬)也有很好的缓释效果。本发明涉及的剂型中的药物缓释可能是通过胶凝剂分子与药物分子的相互作用及凝胶的三维网络骨架限制药物分子扩散起作用的。实验中，药物分子掺杂在有机凝胶中，发现药物分子被分散在有机干凝胶的三维网络状结构中(图1b)，任何药物分子从载体中释放都要经历这种骨架结构的限制作用，从而实现了对药物分子扩散的有效控制。
为了证实本发明中的有机干凝胶作为缓释载体的有效性，本发明还制备了药物分子与胶凝剂的复合物。即将药物分子和胶凝剂溶解在四氢呋喃中，控制胶凝剂的浓度，使其无法有效的胶凝四氢呋喃溶剂，即不能形成四氢呋喃的有机凝胶，旋转蒸发除去四氢呋喃，得到含有药物分子的固体粉末，即为药物分子与胶凝剂的复合物。
本发明的材料具有三维网络结构，可以提供药物缓释的有效矩阵，有效抑制亲水性药物分子和疏水性药物分子的初始过度释放，可在较长的时间内缓慢释放。本发明涉及的材料合成简单，制备方便，可以实现对亲水性或疏水性药物分子的缓释。
附图说明
图1a.本发明涉及的胶凝剂，R-XCOCH(NHCOOC4H9)CH2CH2COX-R，其中R为CH3(CH2)nCH2，n＝18，X为NH，手性碳为R构型，简写为C18LBG，C18LBG在乙醇中形成的白色凝胶的SEM照片(标尺为2μm)。
图1b.本发明实施例1中的布洛芬缓释制剂1的SEM照片(标尺为2μm)。
图2.曲线a为本发明实施例1中的布洛芬缓释制剂1药物释放-时间曲线；曲线b为实施例1中布洛芬与胶凝剂C18LBG复合物的药物释放-时间曲线。
图3.本发明实施例2中的布洛芬缓释制剂2药物释放-时间曲线。
图4.本发明实施例3中的布洛芬缓释制剂3药物释放-时间曲线。
图5.曲线a为本发明实施例4中的5-氟尿嘧啶缓释制剂药物释放-时间曲线；曲线b为实施例4中5-氟尿嘧啶与胶凝剂C18LBG复合物的药物释放-时间曲线。
图6.曲线a为本发明实施例5中的钙黄绿素缓释制剂药物释放-时间曲线；曲线b为实施例5中钙黄绿素与胶凝剂C18LBG复合物的药物释放-时间曲线。
图7.曲线a为本发明实施例6中的葛根素缓释制剂药物释放-时间曲线；曲线b为实施例6中葛根素与胶凝剂C18DBG复合物的药物释放-时间曲线。
具体实施方式
实施例1
取布洛芬溶解在乙醇中，准确配置2.5mg/mL的布洛芬乙醇溶液10mL，准确称取上述结构式所述的胶凝剂C18LBG(其中R为CH3(CH2)nCH2，n＝18，X为NH，手性碳为R构型，简写为C18LBG)20mg置于5mL玻璃瓶中，移液管移取4mL布洛芬的乙醇溶液至该瓶中。加热使胶凝剂C18LBG完全溶解，室温冷却即可得到C18LBG浓度为5mg/mL的乙醇凝胶。冷却到室温，通风厨中放置48小时后，再于真空干燥箱中干燥彻底除去乙醇，得白色固体，可得掺杂有布洛芬药物的有机干凝胶C18LBG布洛芬缓释制剂1，胶凝剂LBG与布洛芬的重量比为2∶1。
准确配置2.5mg/mL的布洛芬四氢呋喃溶液10mL，准确称取胶凝剂LBG20mg置于5mL玻璃瓶中，移液管移取4mL布洛芬的四氢呋喃溶液至该瓶中。加热使胶凝剂C18LBG完全溶解，由于胶凝剂C18LBG在四氢呋喃中的成胶浓度较高，室温冷却也不能得到四氢呋喃的有机凝胶。旋转蒸发除去四氢呋喃后，真空干燥，彻底除去四氢呋喃，得白色固体，为布洛芬和胶凝剂胶凝剂C18LBG的复合物，胶凝剂LBG与布洛芬的重量比为2∶1。
缓释效果的检测
按《中国药典》2000年版缓释制剂体外药物释放检测的桨法进行。取20mg掺杂有布洛芬药物的C18LBG有机干凝胶布洛芬缓释制剂1，置于透析袋中(截留分子量为3500)，模拟体内条件(温度37°，转速100转/分)，以500mL 0.1M，pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液(PBS)作为缓冲介质，通过药物智能溶出试验仪(ZRS-8G，天津大学无线电厂产品)，测定药物释放情况；为了与其相对比，胶凝剂与布洛芬的复合物于同样条件下测定布洛芬的释放情况，结果见图2。结果表明，当胶凝剂C18LBG浓度为5mg/mL，胶凝剂C18LBG与布洛芬的重量比为2∶1时，该掺杂有布洛芬药物的C18LBG有机干凝胶布洛芬缓释制剂1有明显的缓释特性，布洛芬的释放可维持至少120小时。
实施例2
准确配置2mg/mL的布洛芬的植物油溶液10mL，准确称取上述结构式所述的胶凝剂C12LBG(其中R为CH3(CH2)nCH2，n＝12，X为NH，手性碳为R构型，简写为C12LBG)40mg置于5mL玻璃瓶中，移液管移取4mL布洛芬的植物油溶液至该瓶中。加热使化合物完全溶解，室温冷却即可得到浓度为10mg/mL的植物油凝胶。室温放置48小时后，真空干燥，除去植物油，得白色固体，可得掺杂有布洛芬药物的C12LBG有机干凝胶布洛芬缓释制剂2，胶凝剂C12LBG与布洛芬的重量比为5∶1。
缓释效果的检测
检测方法同实施例1，结果见图3。结果表明，当胶凝剂C12LBG浓度为10mg/mL，胶凝剂与布洛芬的比值为5∶1时，该掺杂有布洛芬药物的C12LBG有机干凝胶布洛芬缓释制剂2有明显的缓释特性，布洛芬的释放可维持至少120小时。
实施例3
准确配置1mg/mL的布洛芬的乙酸乙酯溶液10mL，准确称取上述结构式所述的胶凝剂C6LBG(其中R为CH3(CH2)nCH2，n＝6，X为NH，手性碳为R构型，简写为C6LBG)80mg置于5mL玻璃瓶中，移液管移取4mL布洛芬的乙酸乙酯溶液至该瓶中。加热使化合物完全溶解，室温冷却即可得到浓度为20mg/mL的乙酸乙酯凝胶。室温放置48小时后，真空干燥，除去乙酸乙酯，得白色固体，可得掺杂有布洛芬药物的C6LBG有机凝胶布洛芬缓释制剂3，胶凝剂C6LBG与布洛芬的重量比为20∶1
缓释效果的检测
检测方法同实施例1，结果见图4。结果表明，当胶凝剂浓度为20mg/mL，胶凝剂与布洛芬的重量比为20∶1时，该掺杂有布洛芬药物的C6LBG有机干凝胶布洛芬缓释制剂3有明显的缓释特性，布洛芬的释放可维持至少144小时。
实施例4
准确配置0.5mg/mL的5-氟尿嘧啶的二甲亚砜溶液10mL，准确称取上述结构式所述的胶凝剂C18LBG 20mg置于5mL玻璃瓶中，移液管移取4mL 5-氟尿嘧啶的二甲亚砜溶液至该瓶中。加热使胶凝剂C18LBG完全溶解，室温冷却即可得到掺杂有5-氟尿嘧啶的浓度为5mg/mL的二甲亚砜凝胶。室温放置48小时后，真空干燥，除去二甲亚砜，得白色固体，可得掺杂有5-氟尿嘧啶药物的C18LBG有机干凝胶缓释制剂，胶凝剂LBG与5-氟尿嘧啶的重量比为10∶1。
准确配置0.5mg/mL的5-氟尿嘧啶四氢呋喃溶液10mL，准确称取上述结构式所述的胶凝剂C18LBG 20mg置于5mL玻璃瓶中，移液管移取4mL5-氟尿嘧啶的四氢呋喃溶液至该瓶中。加热使胶凝剂C18LBG完全溶解，室温冷却不能得到有机凝胶。旋转蒸发，真空干燥，除去四氢呋喃，得白色固体，为胶凝剂C18LBG和5-氟尿嘧啶的复合物，胶凝剂C18LBG与5-氟尿嘧啶的重量比为10∶1。
缓释效果的检测
检测方法同实施例1，结果见图5。结果表明，当胶凝剂C18LBG浓度为5mg/mL，胶凝剂C18LBG与5-氟尿嘧啶的重量比为10∶1时，该掺杂有5-氟尿嘧啶药物的C18LBG有机干凝胶缓释制剂有明显的缓释特性，5-氟尿嘧啶的释放可维持至少30小时。释放速度要明显慢于5-氟尿嘧啶与胶凝剂C18LBG的复合物。
实施例5
准确配置0.05mg/mL的钙黄绿素甲醇溶液10mL，准确称取上述结构式所述的胶凝剂C18LBG 20mg置于5mL玻璃瓶中，移液管移取4mL钙黄绿素甲醇溶液至该瓶中。加热使胶凝剂C18LBG完全溶解，室温冷却即可得到掺杂有钙黄绿素的C18LBG浓度为5mg/mL的甲醇凝胶。室温放置48小时后，真空干燥，除去甲醇，得黄色固体，可得掺杂有钙黄绿素药物的C18LBG有机干凝胶缓释制剂，胶凝剂LBG与钙黄绿素的重量比为100∶1。
准确配置0.05mg/L的钙黄绿素四氢呋喃溶液10mL，准确称取上述结构式所述的胶凝剂C18LBG 20mg置于5mL玻璃瓶中，移液管移取4mL钙黄绿素的四氢呋喃溶液至该瓶中。加热使胶凝剂C18LBG完全溶解，室温冷却不能得到有机凝胶。旋转蒸发，除去四氢呋喃，得黄色固体，为胶凝剂C18LBG和钙黄绿素的复合物，胶凝剂LBG与钙黄绿素的重量比为100∶1。
缓释效果的检测
检测方法同实施例1，结果见图6。结果表明，当胶凝剂C18LBG浓度为5mg/mL，胶凝剂C18LBG与钙黄绿素的重量比为100∶1时，该掺杂有钙黄绿素药物的C18LBG有机干凝胶缓释制剂有明显的缓释特性，钙黄绿素的释放可维持至少30小时。释放速度要明显慢于钙黄绿素与胶凝剂C18LBG的复合物。
实施例6
准确配置1mg/mL的葛根素乙醇溶液10mL，准确称取上述结构式所述的胶凝剂C18DBG(其中R为CH3(CH2)nCH2，n＝18，X为NH，手性碳为S构型，简写为C18DBG)准确称取胶凝剂C18DBG 20mg置于5mL玻璃瓶中，移液管移取4mL葛根素乙醇溶液至该瓶中。加热使胶凝剂C18DBG完全溶解，室温冷却即可得到掺杂有葛根素的浓度为5mg/mL的乙醇凝胶。胶凝剂C18DBG与葛根素的重量比为5∶1。室温放置48小时后，真空干燥，除去乙醇，得白色固体，可得掺杂有葛根素药物的C18DBG有机干凝胶缓释制剂。
准确配置1mg/mL的葛根素四氢呋喃溶液10mL，准确称取胶凝剂C18DBG20mg置于5mL玻璃瓶中，移液管移取4mL葛根素的四氢呋喃溶液至该瓶中。加热使胶凝剂C18DBG完全溶解，室温冷却不能得到有机凝胶。旋转蒸发，真空干燥，除去四氢呋喃，得白色固体，为胶凝剂C18DBG和葛根素的复合物，胶凝剂C18DBG与葛根素的重量比为5∶1。
缓释效果的检测
检测方法同实施例1，结果见图7。结果表明，当胶凝剂C18DBG浓度为5mg/mL，胶凝剂C18DBG与葛根素的重量比为5∶1时，该掺杂有葛根素药物的C18DBG有机干凝胶缓释制剂有明显的缓释特性，葛根素的释放可维持至少30小时。释放速度要明显慢于葛根素与胶凝剂C18DBG的复合物。
Claims (9)
1.一种掺杂有药物的有机干凝胶药物缓释载体材料，是由胶凝剂和有机溶剂混合形成有机凝胶后，再制得有机干凝胶骨架；其特征是：以有机干凝胶为缓释骨架，在有机干凝胶缓释骨架中掺杂有药物。
2.根据权利要求1所述的药物缓释载体材料，其特征是：所述的药物与有机干凝胶缓释骨架的重量比为1∶100～1∶2。
3.根据权利要求1所述的药物缓释载体材料，其特征是：所述的胶凝剂的分子通式为：
R-XCOCH(NHCOOC4H9)CH2CH2COX-R，其中R为CH3(CH2)nCH2，18≥n≥6；X为NH或O；手性碳为R或S构型。
4.根据权利要求1所述的药物缓释载体材料，其特征是：所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙三醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙醚、N-甲基吡咯烷酮、植物油或矿物油中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的药物缓释载体材料，其特征是：所述的药物包括布洛芬、葛根素、5-氟尿嘧啶或钙黄绿素。
6.一种根据权利要求1～5任一项所述的药物缓释载体材料的制备方法，在含有药物的有机溶剂中加入胶凝剂，加热使胶凝剂溶解于有机溶剂中，冷却后得到由胶凝剂与有机溶剂形成的有机凝胶，制得有机凝胶骨架，且在有机凝胶骨架中掺杂有药物，经真空干燥除去有机溶剂，得到有机干凝胶骨架，且在有机干凝胶骨架中掺杂有药物，即得掺杂有药物的有机干凝胶药物缓释载体材料。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征是：所述的加热温度以不高于所用有机溶剂的沸点为限，冷却的温度以不低于所用有机溶剂的凝固点为限。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征是：所述的胶凝剂在有机溶剂中的浓度为1mg/mL～20mg/mL。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征是：所述的药物与胶凝剂的重量比为1∶100～1∶2。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20100317 |