CN101461792A - 明胶肠溶胶囊壳材料 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种明胶肠溶胶囊壳材料，所述的材料含有以下重量组分：(A)明胶10～25重量份；(B)肠溶型材料10～30重量份；(C)水13～30重量份；(D)pH调节剂0.01～20重量份；所述材料中基本不含有机溶剂。本发明提供了一种性能良好、不需要有机溶剂，而且又适合在原明胶硬及软胶囊生产线进行生产的肠溶胶囊壳材料。

Description

明胶肠溶胶囊壳材料

技术领域

本发明涉及材料领域，更具体地涉及明胶肠溶胶囊壳的组分及生产方法。

背景技术

目前，肠溶硬及软胶囊剂的膜(也即肠溶胶囊壳材料)是以牛、羊及猪等动物骨或皮等材料提炼出的明胶为原料，制得胃溶型硬及软胶囊剂毛坯，再用肠溶型材料如虫胶、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂类、纤维素衍生物(邻苯二甲酸乙酸纤维素、1.2.4-苯三甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、1.2.4-苯三甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸纤维素及琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素)等的有机溶媒的胶液，在制得的胃溶型硬及软胶囊剂毛坯外蘸胶或喷雾包衣，从而制得肠溶型硬及软胶囊壳材料。因生产明胶肠溶硬及软胶囊是二次蘸胶，所以生产明胶肠溶硬及软胶囊壳的工艺比较繁琐。另外，肠溶型材料还需使用大量有机溶媒而易引发火灾和爆炸事件。

为克服明胶肠溶硬及软胶囊的上述缺陷，本领域迫切需要开发新的性能良好、不需要有机溶剂，而且又适合在原明胶硬及软胶囊生产线进行生产的肠溶胶囊壳材料。

发明内容

本发明的目的在于获得一种性能良好、不需要有机溶剂，而且又适合在原明胶硬及软胶囊生产线进行生产的肠溶胶囊壳材料。

本发明的第二目的在于获得一种性能良好、不需要有机溶剂，而且又适合在原明胶硬及软胶囊生产线进行生产的肠溶胶囊壳。

本发明的第三目的在于获得一种性能良好、不需要有机溶剂，而且又适合在原明胶硬及软胶囊生产线进行生产的肠溶胶囊壳的制备方法。

在本发明的第一方面，提供了一种明胶肠溶胶囊壳材料，所述的材料含有以下重量组分：

(A)明胶10～25重量份；

(B)肠溶型材料5～30重量份；

(C)水13～30重量份；

(D)pH调节剂0.01～20重量份；

所述材料中基本不含有机溶剂。

本发明的第二方面提供一种肠溶胶囊壳，它用本发明所述的明胶肠溶胶囊壳材料制成。

本发明的第三方面提供一种明胶肠溶胶囊壳的生产方法，其特征在于，包括步骤：

(a)提供权利要求1所述的组分；所述组分与0～80重量份的水混合得到溶解的胶液；且所述胶液中基本不含有机溶剂；

(b)步骤(a)得到的胶液用蘸胶法、滴制法或压制法制得明胶肠溶胶囊壳材料；和

(c)将步骤(b)得到的明胶肠溶胶囊壳材料烘干，得到明胶肠溶胶囊壳。

具体实施方式

本发明人经过长期深入而广泛的研究，从解决明胶肠溶硬及软胶囊生产工艺缺陷出发，根据胶体材料的特性，发现将明胶与肠溶材料按一定比例复配形成的胶体，并调节胶体pH，组成硬及软胶囊壳材料，并制得理想的明胶肠溶硬及软胶囊壳。在此基础上完成了本发明。

发明人发现，在明胶与肠溶材料(也即肠溶型材料)以特定比例进行复配并调节pH以后，不需要大量的有机溶媒也可以制备非明胶肠溶硬胶囊壳材料。在一个优选实施方式中，进一步与亲水性凝胶剂复配以后，可以基本不需要有机溶媒，且可以采用一次蘸胶法制备非明胶肠溶硬胶囊壳材料，而且得到的材料破裂速度快，透明性好。

以下对本发明的各个方面进行详述：

明胶

本发明中的明胶为传统的牛、羊及猪等动物骨或皮等材料提炼出的明胶。

所述明胶均为市售可得的，其分子或分子量没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。

明胶通常为10～25重量份，优选10～12重量份。

肠溶型材料

本发明中的肠溶型材料为聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂类、邻苯二甲酸乙酸纤维素、1.2.4-苯三甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、1.2.4-苯三甲酸羟丙基甲基纤维素、肠溶型丙烯酸树脂、琥珀酸乙酸纤维素、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素或其组合。

在一优选例中，所述组分(B)的肠溶材料选自邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、1.2.4-苯三甲酸乙酸纤维素、丙烯酸树脂类或其组合。所述丙烯酸树脂通常为肠溶型丙烯酸树脂。

本文中所述的“纤维素”还包括其金属盐的形式，例如为碱金属盐，具体地如钠盐，如羧甲基纤维素钠。

本发明的肠溶型材料均为市售可得的化合物，其分子或分子量没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。

肠溶型材料的含量通常为5～30重量份；优选12～25重量份。

水

本发明的水没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。例如为纯净水、去离子水、蒸馏水、矿泉水或其组合。

本发明明胶肠溶硬胶囊壳中的水的含量通常为13～30份。

pH调节剂

本发明中的pH调节剂为：氨水、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化氨、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氨、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二铵、三乙醇胺或其组合。

pH调节剂的含量通常为0.01～20重量份，优选0.1～8重量份。

现有技术中，肠溶型材料和明胶制备胶囊时，通常都需要大量的有机溶媒(也即有机溶剂)，因此对环境造成污染，而且溶剂在产品中可能会有所残留。发明人为了解决上述问题，通过大量实验发现，通过对特定种类和比例的肠溶型材料和明胶的混合物进行pH调节到6.5～7.5之间，可以不需要有机溶媒也可以获得良好的性能，从而大大降低了环境的污染。

亲水性凝胶剂

本发明可任选地含有亲水性凝胶剂。可用于本发明的凝胶剂皆为亲水性凝胶剂，代表性例子包括(但并不限于)：乙酰化结冷胶、去乙酰化结冷胶、κ型卡拉胶、1型卡拉胶、β型卡拉胶、琼脂、果胶、海藻酸钠、黄原胶、西黄芪胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、红藻胶、罗望子胶(Tamarind Gum)、他拉胶、菌核葡聚糖、微生物藻酸盐、卡波姆(Carbomer)或其组合。

本发明的亲水性凝胶剂均为市售可得的化合物，其分子量或分子量没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。

本发明的微生物藻酸盐中的微生物为本领域常用的微生物品种，没有具体限制，只要可作为亲水性凝胶剂即可。

在本发明的明胶肠溶硬及软胶囊壳材料或制得的明胶肠溶硬及软胶囊壳中，亲水性凝胶剂的含量通常为0～18重量份，优选0.1～8重量份。

所述组分(G)选自下组的增塑剂：甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、乙二醇、乙酸乙酯、1，3—丁二醇、1，4—丁二醇、木糖醇、甘油二乙酸酯、甘油三醋酸酯、甘油单醋酸酯、甘露醇、肌醇、麦芽糖醇、葡萄糖、聚丙二醇或其组合。

在一优选例中，所述乙酰化结冷胶为高乙酰化结冷胶。

上述的“乙酰化结冷胶”包括高乙酰化结冷胶和低乙酰化结冷胶。

本发明的“高乙酰化结冷胶”属于市售可得的化合物，其乙酰化程度为本领域常规程度。例如，所述高乙酰化结冷胶是指一种结冷胶多糖分子的重复单元中的D-葡萄糖残基的C6有约50±10％被乙酰基取代，具有阻碍分子间架网形成凝胶的作用，因而具有很好的粘弹性，称之为高酰基结冷胶。

本发明的“低乙酰化结冷胶”属于市售可得的化合物，其乙酰化程度为本领域常规程度。例如，所述低乙酰化结冷胶是通过高温下碱处理的方法脱去大部分乙酰基后的低酰基结冷胶。这种类型的结冷胶具有良好的凝胶性。

助凝剂

本发明的硬胶囊壳可视需要添加助凝剂。代表性的助凝剂包括(但并不限于)：氯化钾、氯化钙、磷酸钾、柠檬酸钾及其混合物。

助凝剂的含量通常为0.01～5重量份，优选0.1～4重量份。大体上，助凝剂的用量与亲水性凝胶剂用量成反比。

增塑剂

本发明的硬胶囊壳材料可视需要加入增塑剂。

代表性的增塑剂包括(但并不限于)：甘油、山梨糖醇、聚乙二醇及其混合物、乙二醇、乙酸乙酯、1，3—丁二醇、1，4—丁二醇、木糖醇、甘油二乙酸酯、甘油三醋酸酯、甘油单醋酸酯、甘露醇、肌醇、麦芽糖醇、葡萄糖、聚丙二醇或其组合。

增塑剂的含量通常为0.01～80重量份，优选0.1～40重量份。通常，增塑剂的用量与胶囊成品软硬程度有关，并一般随亲水性凝胶剂的用量增加而增加。

明胶肠溶硬及软胶囊壳材料

发明人发现，通过采用特定的明胶、肠溶型材料、pH调节剂的复配，可以使得配方中不需要大量有机溶媒(有机溶剂)而获得符合需要的明胶肠溶胶囊壳。

为此，申请人提供以下具体技术方案：一种明胶肠溶胶囊壳材料，所述的材料含有以下重量组分：(A)明胶10～25重量份；(B)肠溶型材料5～30重量份；(C)水13～30重量份；(D)pH调节剂0.01～20重量份；所述材料中基本不含有机溶剂。所述“基本不含有机溶剂”是指，所述用于制备明胶肠溶胶囊材料的组合物中含有机溶剂的量可以不高于10％，通常不高于1％(所述含量是以制备成肠溶胶囊壳后的重量计算的，不包括制备过程中加入的水)。优选地，所述材料中含有机溶剂的量不高于1重量％，更优选不高于0.1重量％，最优选不含有机溶剂上述组分。本发明的“有机溶剂”包括各种用于溶解肠溶型材料的有机溶剂，例如为醇类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、烷烃类溶剂、芳香烃类溶剂或其组合。在一优选例中，(A)+(B)+(C)+(D)的重量总和占所述肠溶硬胶囊壳材料总重量的85～100重量％。

所述材料中还可以含有其它组分：(E)亲水性凝胶剂0～18重量份；和/或(F)助凝剂0～5重量份；(G)增塑剂0～80重量份。

发明人还发现，本发明的配方通过进一步与亲水性凝胶剂复配以后，可以基本不需要有机溶媒，且可以采用一次蘸胶法制备非明胶肠溶硬胶囊壳材料，而且得到的材料破裂速度快，透明性好。

为此，本发明提供一种优选的具体实施方式，也即本发明明胶肠溶硬及软胶囊壳材料的主要成分为亲水性凝胶剂、明胶、肠溶型材料、增塑剂、pH调节剂和水。更优选地，本发明的肠溶硬及软胶囊壳材料基本上由亲水性凝胶剂、明胶、肠溶型材料、可任选的增塑剂、可任选的助凝剂、pH调节剂和水组成。

本发明的硬及软胶囊壳材料还可以视需要添加其他添加剂，所述其它添加剂的含量不大于硬胶囊壳材料总重量的15重量％。所述其它添加剂的组分没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。例如防腐剂、抗氧化剂、颜料、调味剂、香味剂、遮光剂等。代表性的防腐剂包括(但并不限于)：苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯及其混合物。防腐剂的含量通常为0.001～0.2％，较佳地为约0.01～0.19％，以硬胶囊壳材料总重量计。防腐剂用量与粘合剂用量大体成正比。代表性的抗氧剂包括(但并不限于)：没食子酸丙酯、茶多酚、植酸、磷脂、L～抗坏血酸及其混合物。抗氧剂的含量通常为0.001～0.2％，较佳地为约0.01～0.19％，以硬胶囊壳材料总重量计。另外，可以通过加入增塑剂调节胶囊壳的软硬程度，这在本领域是已知的。所述增塑剂应当具有水溶性，从而不对本发明的发明目的构成限制。

本发明还提供明胶肠溶胶囊壳的生产方法，包括步骤：(a)提供权利要求1所述的组分；得到溶解的胶液；(b)步骤(a)得到的胶液用蘸胶法、滴制法或压制法制得明胶肠溶胶囊壳预制产品；(c)将步骤(b)得到的明胶肠溶胶囊壳预制产品烘干，得到明胶肠溶胶囊壳。在一优选例中，所述烘干温度为20～35℃。在一优选例中，所述明胶肠溶胶囊壳的含水量为13～30重量％，以明胶肠溶胶囊壳的总重量计算。更优选地，所述蘸胶法是一次蘸胶法。

在另一优选例中，可以先混合0.1～8重量份数的亲水性凝胶剂，10～25重量份数的明胶，5～25重量份的肠溶型材料，0.1～15重量份的pH调节剂，0.1～5重量份数的增塑剂形成混合物；将50～80重量份数的水加热至75～95℃，然后将混和物溶入使胶体均匀溶解，获得液料；经保温后将料液采用蘸胶法制得肠溶硬及软胶囊壳。经干燥后，囊壳尚含有一定量的水，一般成品含水量约13～30％。

本发明的明胶肠溶硬及软胶囊壳的制备方法可在现有制备明胶硬及软胶囊壳的设备上进行。在无须另配设备的条件下，只要根据配方相应调整干燥温度、湿度、涂膜厚度、运转速度、模具尺寸等参数即可制得所需的明胶肠溶硬及软胶囊壳。

本发明的优点

与现有技术相比，本发明的主要优点在于：

(1)本发明一次蘸胶成型制备明胶肠溶硬胶囊，克服了明胶肠溶硬及软胶囊二次蘸胶成型制备。

(2)本发明克服了制备明胶肠溶硬及软胶囊的肠溶型材料还需使用大量有机溶媒而易引发火灾和爆炸事件。

本发明所提供的化合物可以通过市售原料和传统化学转化方式合成。

本发明的其他方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。

以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如是《贝尔斯坦有机化学手册》(化学工业出版社，1996年)中的条件，或按照制造厂商所建议的条件。比例和百分比基于重量，除非特别说明。

除非另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。此外任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。

本发明所提供的化合物可以通过市售原料和传统化学转化方式合成。

上述合成方法只是本发明部分化合物的合成路线，根据上述例子，本领域技术人员可以通过调整不同的方法来合成本发明的其他化合物，或者，本领域技术人员根据现有公知技术可以合成本发明的化合物。合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。

合成化学改造、保护官能团方法学(保护或去保护)对合成应用化合物是很有帮助的，并且是现有技术中公知的技术，如R.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，PrOtective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley andSons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)中都有公开。

本发明的其他方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件进行。除非另外说明，否则所有的份数为重量份，所有的百分比为重量百分比。

除非另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。此外任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。

实施例1

明胶肠溶硬胶囊壳材料1

 

配方	用量
		高乙酰化结冷胶(乙酰化程度50％)	0.5克
明胶	10克
		邻苯二甲酸羟丙甲纤维素	12克
氯化钙	0.4克
		氨水	10ml(10克)
去离子水	67.1克

制作方法为：取高乙酰化结冷胶，邻苯二甲酸羟丙甲纤维素，氨水，氯化钙，倒入去离子水中，加热至100℃。溶解均匀，再将温度降低80℃下，将明胶加入搅拌均匀，经保温、消泡后，采用一次蘸胶得到硬胶囊壳，在35℃烘干，胶囊壳含水量在13％，制得的明胶肠溶硬胶囊壳光滑、有弹性。

根据中国药典2005版的肠溶硬胶囊崩解标准进行测定，胶囊崩解时间45分钟。

实施例2

明胶肠溶硬胶囊壳材料2

 

配方	用量
		ι型卡拉胶	2.5克
明胶	10克
		1.2.4-苯三甲酸乙酸纤维素	18.75克
氯化钙	1.25克
		去离子水	61.25克
碳酸钠	6.25克

制作方法为：取ι型卡拉胶，明胶，氯化钙，1.2.4-苯三甲酸乙酸纤维素，碳酸钠倒入去离子水中，加热至100℃。溶解均匀，经保温、消泡后，采用一次蘸胶得到肠溶硬胶囊壳，在30℃烘干，胶囊壳含水量在16％，制得的非明胶肠溶硬胶囊壳光滑、有弹性。

根据中国药典2005版的肠溶硬胶囊崩解标准进行测定，胶囊崩解时间35分钟。

实施例3

明胶肠溶硬胶囊壳材料3

 

原料配方	用量
		明胶	15克
κ型卡拉胶	1克
		肠溶丙烯酸树脂	25克
氢氧化钠	0.5克

 

氯化钾	0.2克
		L～抗坏血酸抗氧剂	0.1克
去离子水	56.2克
		甘油	2克

制作方法为：称取κ型卡拉胶1克、肠溶丙烯酸树脂25克、甘油2克、氯化钾0.2克、L～抗坏血酸0.1克、氢氧化钠0.5克倒入72克去离子水，加热至90℃，溶解均匀，再将明胶15克倒入，搅拌均匀，消气泡后将料液降温至50℃，采用一次蘸胶法制得胶囊壳。在约35℃烘干，将胶囊膜含水量控制在16％以内，最终得到的明胶肠溶硬胶囊壳透明、弹性好。

实施例4

 

原料配方	用量
		明胶	15克
邻苯二甲酸羟丙甲纤维素	15克
		氢氧化钠	0.5克
L～抗坏血酸	0.1克
		去离子水	36.4克
甘油	33克

制作方法为：称取邻苯二甲酸羟丙甲纤维素15克、甘油33克、L～抗坏血酸0.1克、氢氧化钠0.5克倒入36.4克去离子水，加热至90℃，溶解均匀，再将明胶15克倒入，搅拌均匀，消气泡后将料液降温至50℃，采用一步压制法制得软胶囊壳。在约35℃烘干，将胶囊膜含水量控制在25％以内，最终得到的明胶肠溶软胶囊壳透明、弹性好。

根据中国药典2000版的肠溶硬胶囊标准进行测定，胶囊崩解时间50分钟。

对比例

对比例采用与实施例1类似的方法，不同在于未调节pH值。

对比结果如下表1：

 

项目	本发明实施例1	常规制备的肠溶胶囊(对比例)
			制备方法	一次蘸胶制备，肠溶材料用pH调节，不用有机溶剂	二次蘸胶制备，肠溶材料需要用有机溶剂溶解
说明	胶囊壳不含有有机溶剂	胶囊壳可能有有机溶剂残留

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种明胶肠溶胶囊壳材料，其特征在于，所述的材料含有以下重量组分：

(A)明胶10～25重量份；

(B)肠溶型材料5～30重量份；

(C)水13～30重量份；

(D)pH调节剂0.01～20重量份；

所述材料中基本不含有机溶剂。

2.如权利要求1所述的材料，其特征在于，所述的组分(A)的明胶源自动物骨或皮材料。

3.如权利要求1所述的材料，其特征在于，所述组分(B)的肠溶材料选自下组的肠溶型材料：聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂类、邻苯二甲酸乙酸纤维素、1.2.4-苯三甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、肠溶型丙烯酸树脂、1.2.4-苯三甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸纤维素、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素或其组合。

4.如权利要求1所述的材料，其特征在于，所述pH调节剂(C)选自：氨水、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化氨、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氨、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二铵、三乙醇胺、或其组合。

5.如权利要求1所述的材料，其特征在于，所述材料中还含有：

(E)亲水性凝胶剂0～18重量份；和/或

(F)助凝剂0～5重量份；和/或

(G)增塑剂0～80重量份。

6.如权利要求5所述的材料，其特征在于，

所述组分(E)选自下组的亲水性凝胶剂：乙酰化结冷胶、去乙酰化结冷胶、κ型卡拉胶、

型卡拉胶、β型卡拉胶、琼脂、果胶、海藻酸钠、黄原胶、西黄芪胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、红藻胶、罗望子胶、他拉胶、菌核葡聚糖、微生物藻酸盐、卡波姆或其组合；和/或

所述组分(F)选自下组的助凝剂：氯化钾、氯化钙、磷酸钾、柠檬酸钾或其组合；和/或

所述组分(G)选自下组的增塑剂：甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、乙二醇、乙酸乙酯、1，3—丁二醇、1，4—丁二醇、木糖醇、甘油二乙酸酯、甘油三醋酸酯、甘油单醋酸酯、甘露醇、肌醇、麦芽糖醇、葡萄糖、聚丙二醇或其组合。

7.一种肠溶胶囊壳，其特征在于，它用权利要求1所述的明胶肠溶胶囊壳材料制成。

8.一种明胶肠溶胶囊壳的生产方法，其特征在于，包括步骤：

(a)提供权利要求1所述的组分；所述组分与0～80重量份的水混合得到溶解的胶液；且所述胶液中基本不含有机溶剂；

(b)步骤(a)得到的胶液用蘸胶法、滴制法或压制法制得明胶肠溶胶囊壳材料；和

(c)将步骤(b)得到的明胶肠溶胶囊壳材料烘干，得到明胶肠溶胶囊壳。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(c)中的烘干温度为20～35℃。

10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(c)中得到的明胶肠溶胶囊壳的含水量为13～30重量％，以明胶肠溶胶囊壳的总重量计算。