CN101455715A - 一种用于治疗妇科疾病的栓剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种用于治疗妇科疾病的栓剂及其制备方法，其特征在于是由苦参、珍珠层粉、枯矾、苦木、蛇床子、盐酸小檗碱、薄荷脑、冰片、硼酸、沙棘籽油、混合脂肪酸甘油酯原辅料经过加工制成的，与现有技术相比，本发明具有疗效更好，无刺激性，且无任何毒副作用。本发明主要用于阴道炎、宫颈炎及宫颈糜烂，疗效显著，治愈率高。

Description

一种用于治疗妇科疾病的栓剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗阴道炎、宫颈炎、宫颈糜烂的中药制剂及其制备方法，属于中药制药技术领域。

技术背景

阴道炎、宫颈炎、宫颈糜烂是妇科常见病、多发病。从各种妇科病普查资料来看，患各种阴道炎及宫颈炎的妇女约占三分之二，由于女性的特殊生理特点，导致了妇科病的多发性，隐秘性和顽固性，严重的影响了女性的生活质量及身心健康。

现有技术中，妇炎平制剂临床应用多年取得了一定的效果，但是妇炎平散使用不方便，妇炎平栓(外用)胶囊壳溶化缓慢；妇炎平泡腾片产生的泡沫增加了药物与用药部位的接触，但由于内含大量的酸碱泡腾剂，使用时对粘膜易产生刺激性，且不易被人体吸收。中国专利公报2002年7月31日公开了申请号为：00136924.5，名称为“一种纳米妇炎平制剂药物及其制备方法”，目前纳米技术在中药制药技术(药材粉碎至粒径为0.1—200nm)中几乎不能被实施。2005年1月12日公开了申请号为：200410017292.6，名称为“妇炎平软胶囊及其制备方法”，其为口服制剂，起效慢，辅料多，疗效一般。2006年2月15日公开了申请号为：200510032089.0，名称为“妇炎平溶液剂及其制备方法”其为外用洗剂，使用不方便，且不易保存，疗效不佳。2006年3月15日公开了申请号为：200410046738.8，名称为“一种妇炎平制剂及其制备方法”其研究粗糙，具体实施例2按其工艺制成泡腾片每片为15.38g，不符合实际。

中国专利公报2005年1月5日公开了申请号为：200410022962.3，名称为“妇炎平栓及制备方法”在应用过程中，我们发现效果不够理想，而且对粘膜组织有较强的刺激性，栓剂融变时限易受季节影响。

本申请人为了解决现有技术所存在的缺陷，通过发掘祖国丰富的中药资源，结合大量的中医组方理论及临床药效学研究，特选栓剂为最佳剂型，针对中国专利公报2005年1月5日公开了申请号为：200410022962.3，名称为“妇炎平栓及制备方法”发明所存在的缺陷，在近几年的时间里，我们在原来的基础上，通过大量的实验摸索，意外的发现加入适量的沙棘籽油后，可以完全避免其对阴道粘膜组织的刺激性，对阴道炎和宫颈炎的疗效显著增强，而且对宫颈糜烂也有很好的治疗作用；其对妇科疾病的治愈率显著提高，收到了意想不到的效果。

迄今为止，没有任何报道记载了本发明所属药物的具体原料配比关系，也没有人披露过选择本发明所述的原料配比关系所制成的药物具有出人意料的治疗效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种疗效更为显著的治疗阴道炎、宫颈炎的中药制剂及其制备方法，且无任何毒副作用。

本发明是这样实现的：制成该药物组合物有效成分的原料如下：苦参500g、珍珠层粉5g、枯矾100g、苦木400g、蛇床子400g、盐酸小檗碱40g、薄荷脑4g、冰片10g、硼酸60g、沙棘籽油250ml、混合脂肪酸甘油酯1200g。所述中药制剂为栓剂。

主要药效学试验证明：

本发明栓剂组：本发明栓剂原料重量配比为：苦参500g、珍珠层粉5g、枯矾100g、苦木400g、蛇床子400g、盐酸小檗碱40g、薄荷脑4g、冰片10g、硼酸60g、沙棘籽油250ml、混合脂肪酸甘油酯1200g。

妇炎平栓组、(申请号为：200410022962.3，名称为“妇炎平栓及制备方法”)组由苦参500g、珍珠层粉5g、枯矾100g、苦木400g、蛇床子400g、盐酸小檗碱40g、薄荷脑4g、冰片10g、硼酸60g、基质(硬脂酸、半合成脂肪酸脂、凡士林、液状石蜡、吐温—80、卵磷脂、甘油、明胶、聚乙二醇、对羟基苯甲酸乙脂)适量。

结论：本发明栓剂组与妇炎平栓组相比药效学实验结果有显著提高。

主要药效学试验：

实验药品

1、本发明栓剂组

本发明栓剂组原料：苦参500g、珍珠层粉5g、枯矾100g、苦木400g、蛇床子400g、盐酸小檗碱40g、薄荷脑4g、冰片10g、硼酸60g、沙棘籽油250ml、混合脂肪酸甘油酯1200g。

本发明栓剂工艺：取珍珠层粉、盐酸小檗碱、枯矾、硼酸研成细粉，过筛，备用。另取蛇床子粉碎成细粉，过100目筛，备用。将苦参、苦木分加6倍量的80％乙醇加热回流各二次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇(-0.08Mpa，65～70℃)滤液浓缩至相对密度1.17-1.21(60℃)，干燥，研成细粉，加入上述细粉，混合均匀，过筛。将冰片、薄荷脑研成细粉溶于沙棘籽油中混匀，备用。将混合脂肪酸甘油酯加热使熔化，滤过，与沙棘籽油混匀后，于40-50℃保温，加入药粉，混匀，制得栓粒1000粒。

2、妇炎平栓组

妇炎平栓组原料：苦参500g、珍珠层粉5g、枯矾100g、苦木400g、蛇床子400g、盐酸小檗碱40g、薄荷脑4g、冰片10g、硼酸60g、基质(硬脂酸、半合成脂肪酸脂、凡士林、液状石蜡、吐温—80、卵磷脂、甘油、明胶、聚乙二醇、对羟基苯甲酸乙脂)适量。

妇炎平栓组工艺：

取苦参、苦木及蛇床子粉碎成粗粉加80％乙醇渗漉或加热回流浓缩，喷雾干燥，得干膏粉备用；珍珠层粉、盐酸小檗碱、枯矾、硼酸、冰片、薄荷脑粉碎成细粉，与上述干膏粉混匀备用；另取基质适量，加热溶化，温度降至约50℃，加入上述药粉，搅匀，注入栓剂模具中，待凝固后取出，包装既得。

试验方法与结果

一、抗炎作用

1、对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响

健康成年雌性昆明种小鼠50只，体重18～22g，随机分成5组，每组10只。对照组给等量生理盐水；妇炎平栓组给药日剂量为0.64g生药/kg；本发明栓剂组给药的小、中、大日剂量分别为0.16、0.32、0.64g生药/kg。阴道给药，每天2次，每次间隔6h，连续给药7d。在末次给药30min后，在小鼠右耳相同部位涂二甲苯0.5ml，左耳不作任何处理，30min后以断髓法处死小鼠，用直径6mm打孔器在小鼠左右耳廓相同部位打孔取材，称重，以二耳片重量差值作为肿胀度，并求出抑制率。见表1

表1 对小鼠耳廓二甲苯所致肿胀的影响(x±s)

与对照组相比＊＊P<0.01；与妇炎平栓组比△P<0.05，#P>0.05。

结果：本发明栓剂组和妇炎平栓组对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀具有明显的抑制作用，与对照组相比有显著性差异。本发明栓剂组比妇炎平栓组抗炎作用强。

2、对大鼠棉球肉芽肿重量的影响

健康成年SD雌性大鼠50只，体重200～220g，随机分成5组，每组10只。乙醚麻醉，在无菌条件下左腹沟处植入20mg灭菌干棉球，缝合皮肤，每只肌注5万单位青霉素。分别阴道给药，对照组给赋行栓；妇炎平栓组给药日剂量为0.32g生药/kg；本发明栓剂组给药的小、中、大日剂量分别为0.08、0.16、0.32g生药/kg。当天阴道给药，每天给药2次，每次间隔6h，连续7d，第8d处死取出棉球，将每个棉球称湿重，称重后放置于搪瓷盘内放入70℃烘箱中2h后称干重(肉芽肿的重量＝湿重-干重)。见表2

表2 对大鼠棉球肉芽肿重量的影响(x±s)

与对照组相比＊＊P<0.01；与妇炎平栓组比△P<0.05，#P>0.05。

结果：本发明栓剂组和妇炎平栓组对埋置棉球所致的小鼠肉芽肿有显著的抑制作用，与对照组相比有显著性差异。本发明栓剂组比妇炎平栓组的抗炎作用强。

3、对角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀的影响

健康成年SD雌性大鼠50只，体重200～220g，随机分成5组，每组10只。对照组给等量生理盐水；妇炎平栓组给药剂量为0.32g生药/kg；本发明栓剂组给药的小、中、大剂量分别为0.08、0.16、0.32g生药/kg。实验前以千分卡测量各组大鼠右足跖厚度，然后涂抹给药0.2ml/只，给药1h后，在大鼠右足跖部皮下注射0.5％新鲜配制的角叉菜胶0.1ml/只致炎，同时再涂药1次，以后每隔1h涂药1次，测量致炎后1h、2h、3h、4h大鼠右足跖的厚度，测出肿胀度。(肿胀度＝致炎后的厚度—致炎前的厚度)见表3

表3 对角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀的影响(x±s)

与对照组相比＊＊P<0.01；与妇炎平栓组比△P<0.05，#P>0.05。

结果：本发明栓剂组和妇炎平栓组从2小时开始均有显著减少足跖肿胀的作用，对角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀有显著的对抗作用，与对照组相比有显著性差异。本发明栓剂组比妇炎平栓组的抗炎作用强。

二、镇痛作用

健康成年昆明雌性小鼠50只，体重18～22g，随机分成5组，每组10只。对照组给等量生理盐水；妇炎平栓组给日药剂量为0.64g生药/kg；本发明栓剂组给药的小、中、大日剂量分别为0.16、0.32、0.64g生药/kg。阴道给药，每天2次，每次间隔6h，连续给药7d。在末次给药2h后，每只小鼠均腹腔注射0.6％醋酸0.2ml，记录20min内小鼠扭体次数及抑制率。

见表4

表4 对醋酸所致小鼠扭体反应的影响(x±s)

与对照组相比＊＊P<0.01；与妇炎平栓组比△P<0.05，#P>0.05。

结果：本发明栓剂组和妇炎平栓组能使小鼠扭体次数减少，有较好的量效反应关系，随着剂量的加大，扭体次数减少，对醋酸所致小鼠扭体具有抑制作用，与对照组相比有显著性的差异。本发明栓剂组比妇炎平栓组的镇痛作用强。

三、对磷酸组织胺致痒反应的影响

豚鼠50只，体重240～300g，雌雄各半，随机分为5组，每组10只，对照组给等量生理盐水；妇炎平栓组给药剂量为0.30g生药/kg；本发明栓剂组给药的小、中、大剂量分别为0.08、0.15、0.30g生药/kg。实验前一日，给各组豚鼠右后足背剃毛并涂药1次，0.2ml/只，实验当日用粗砂纸擦伤右后足背剃毛处，面积约1cm²，再涂药1次，涂药后10min，在豚鼠创面处滴0.01％磷酸组织按0.05mL/只，以后每隔3min依0.01％、0.02％、0.03％……递增浓度。每次均为0.05mL/只，直至出现豚鼠回头舔右后足背，以最后出现豚鼠回头舔右后足背时所给予的磷酸组织胺总量为致痒阈。见表5

表5 对磷酸组织胺致痒反应的影响(x±s)

与对照组相比＊＊P<0.01；与妇炎平栓组比△P<0.05，#P>0.05。

结果：本发明栓剂组和妇炎平栓组能显著提高磷酸组织胺致痒反应的致痒阈，与对照组相比有显著性的差异。本发明栓剂组比妇炎平栓组止痒作用增强。

四、对小鼠耳廓微循环的影响

健康成年昆明雌性小鼠50只，体重18～22g，随机分成5组，每组10只。对照组给等量生理盐水；妇炎平栓组给药剂量为0.64g生药/kg；本发明栓剂组给药的小、中、大剂量分别为0.16、0.32、0.64g生药/kg。小鼠腹腔注射乌拉坦1.8g/kg麻醉后固定耳廓，在微循环显微镜下放大80倍，以集合毛细血管为观察对象，观察管径的变化，管径以目镜测微尺测量。然后各组腹腔注射给药，0.2ml/只，给药5、10、20、30min后测量管径的变化，计算给药后各个时间管径变化率。管径变化率＝(药后值-药前值/药前值)见表6

表6 对小鼠耳廓微循环的影响(x±s)

与对照组相比＊＊P<0.01；与妇炎平栓组比△P<0.05，#P>0.05。

结果：本发明栓剂组和妇炎平栓组能明显减少管径的缩小，扩张管径的作用，与对照组相比有差异。本发明栓剂组比妇炎平栓组改善微循环作用强。

五、对实验性子宫炎症的影响

健康成年SD雌性大鼠50只，体重200～220g，无孕，随机分成5组，每组10只，对照组给等量生理盐水；妇炎平栓组给药剂量为0.32g生药/kg；本发明栓剂组给药的小、中、大剂量分别为0.08、0.16、0.32g生药/kg。将大鼠用乙醚轻度麻醉，剪去下腹部毛，75％乙醇消毒，于下腹部正中切口2cm，暴露子宫，沿左侧子宫角上1cm处作一横切口，将一管径2mm，长0.5cm，重约2mg的消毒塑料管置于子宫内与切口缝合固定，防止脱落，伤口处滴入硫酸庆大霉素1滴，以防感染。然后缝合内外腹壁，消毒伤口，术后2h开始阴道给药，每天给药2次，每次间隔6h，连续7d，于第8d处死动物，取出二侧子宫分别称重，计算炎症肿胀程度。(炎症肿胀程度＝左侧子宫重—右侧子宫重)。见表7

表7 对实验性子宫炎症的影响(x±s)

与对照组相比＊＊P<0.01；与妇炎平栓组比△P<0.05，#P>0.05。

结果：本发明栓剂组和妇炎平栓组对大鼠实验性子宫炎症有明显的抑制作用，与对照组相比有显著性的差异。本发明栓剂组比妇炎平栓组对子宫炎症抑制的作用强。

六、体外抑菌试验

1、供试品的制备：

妇炎平栓和妇炎平栓分别用20％二甲基亚砜以1：4稀释成混悬液。

2、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌、绿浓杆菌培养方法：

取若干灭菌带塞试管，各加入无菌MH肉汤4.5ml，在无菌条件下，分别吸取4.5ml供试品混悬液，加入第一试管，充分混匀。然后吸取4.5ml加入第二试管中，如此对倍稀释至倒数第二管，并弃去4.5ml，最后一管作空白对照。每管加入0.5ml10⁶CFU/ml新鲜菌液，于37℃培养18h，观察有无细菌生长。另设一管培养基(5ml)对照，在同样条件下培养。无细菌生长的试管中所含药物浓度即为最小抑菌浓度(MIC)。

2、枯草芽胞杆菌培养方法：

取若干灭菌带塞试管，各加入无菌MH肉汤4.5ml，在无菌条件下，分别吸取4.5ml供试品混悬液，加入第一试管，充分混匀。然后吸取4.5ml加入第二试管中，如此对倍稀释至倒数第二管，并弃去4.5ml，最后一管作空白对照。每管加入0.5ml10⁶cfu/ml新鲜菌液，于37℃培养24h、48h、72h，观察有无细菌生长。另设一管培养基(5ml)对照，在同样条件下培养。记录72h最终细菌生长情况。无细菌生长的试管中所含药物浓度即为最小抑菌浓度(MIC)。见表8、9

表8 本发明栓剂对细菌MIC测定结果

表9 妇炎平栓对细菌MIC测定结果

结果：本发明栓剂组对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌、绿浓杆菌、枯草芽胞杆菌最小抑菌浓度(MIC)分别为1/80、1/40、1/40、1/20、1/10。妇炎平栓组对五种菌的最小抑菌浓度(MIC)分别为1/40、1/40、1/20、1/10、1/10。本发明栓剂组比妇炎平栓组对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌、绿浓杆菌、枯草芽胞杆菌抑菌作用强。

七、对家兔细菌性阴道炎实验性的治疗

健康成年雌性未孕家兔48只，体重1.8～2.2kg，随机分成6组，每组8只。将实验菌株金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿浓杆菌复苏、传代，用无菌生理盐水配制成10⁶CFU/ml菌液，按1：1：1的比例将三种菌液混合成感染菌液。先用无菌的0.01ML/LPBS(pH8.5)冲洗家兔阴道3次，每次间隔5min，然后用无菌的棉拭子蘸取感染菌液反复涂擦家兔阴道1～2min，隔日再涂一次。接种细菌后逐日观察家兔阴道病变情况，并取阴道分泌物涂片染色镜检。当家兔阴道明显充血、红肿并伴有大量脓性分泌物，取分泌物涂片，镜下可见大量的感染菌和坏死细胞时，家兔细菌性阴道炎模型制备成功。40只试验家兔接种细菌后12d全部呈现阴道炎症状。分别阴道给药，模型组给予赋行剂阴道栓；本发明栓剂组给药日剂量为0.16g生药/kg；本发明栓剂组给药的小、中、大日剂量分别为0.04、0.08、0.16g生药/kg；正常对照组家兔不接种细菌，给予赋行栓。每天2次，每次间隔6h，连续7d。观察记录感染动物给药后7d阴道病变情况。取阴道拭子涂片染色镜检，家兔活杀后取阴道组织，用新鲜配制的3.6％甲醛固定，石蜡包埋，病理切片，HE染色，镜检。见表10

判定标准

痊愈：阴道外观无充血、红肿，无脓性分泌物，阴道拭子涂片镜检无感染菌和坏死细胞，组织切片中阴道粘膜完整，粘膜下组织基本正常。

好转：阴道外观有轻度充血、红肿，有少量脓性分泌物，阴道拭子涂片镜检可见少量感染菌和少量坏死细胞，阴道组织切片镜检可见阴道粘膜有轻微的缺损，粘膜下组织中毛细血管扩张、红细胞增多，组织中有少量中性粒细胞浸润。

无效：阴道外观充血、红肿，有大量脓性分泌物，阴道拭子涂片镜检可见大量感染菌和坏死细胞，阴道组织切片镜检可见阴道粘膜有缺损，粘膜下组织中大量毛细血管扩张、红细胞增多，组织中有大量中性粒细胞浸润。

表10 对家兔细菌性阴道炎实验性治疗结果

结果：本发明栓剂组对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿浓杆菌混合感染引起的家兔细菌性阴道炎治疗的有效率分别为75.0％、87.5％、100％，妇炎平栓组治疗的有效率为75.0％。本发明栓剂组比妇炎平栓组对家兔细菌性阴道炎治疗的效果好。

八、对阴道毛滴虫引起的小鼠皮下脓肿模型的作用

健康成年昆明小鼠120只，雌雄各半，体重18～22g，随机分成6组，每组20只。正常对照组用灭菌的生理盐水，其它各组的所有动物均用滴虫悬液，按0.2ml/只注射于小鼠以剪去毛的背部左侧皮下，测量皮泡的大小，观察72h。当皮肤局部检查，出现红肿等炎症反应及皮下肿块，表明实验动物模型建立成功，100只小鼠接种细菌72h后，模型制备成功。正常对照组、模型组用含吐温-80的灭菌淀粉溶液；妇炎平栓组给药剂量为0.64g生药/kg；本发明栓剂组给药的小、中、大剂量分别为0.16、0.32、0.64g生药/kg。用棉拭子法，涂抹接种部位皮肤，每天1次，连续给药7d。第8d称重后处死所有实验动物，肉眼观察皮下脓肿部位，测量脓肿大小，检测脓肿中是否有活动的滴虫，姬姆萨染色镜检。同时检测腹腔内、肝脏、脾脏等脏器有无滴虫性脓肿，摘取皮下脓肿标本，用新鲜配制的3.6％甲醛固定，石蜡包埋，病理切片，HE染色，镜检。见表11

判定标准

痊愈：皮肤外观无充血、红肿，解剖后无皮下脓肿，腹腔内、肝脏、脾脏等脏器无滴虫性脓肿。

好转：皮肤外观有轻微的充血、红肿，解剖后有极少的皮下脓肿，腹腔内、肝脏、脾脏等脏器无滴虫性脓肿。脓肿组织切片中可见干酪样坏死组织，涂片可见死亡的滴虫，无活动的滴虫。

无效：皮肤外观有充血、红肿，解剖后有皮下脓肿，腹腔内、肝脏、脾脏等脏器有或无滴虫性脓肿。脓肿组织切片中可见干酪样坏死组织和滴虫，涂片可见死亡的滴虫和活动的滴虫。粘膜下组织中有毛细血管扩张，组织中有大量的中性粒细胞和巨噬细胞浸润。

表11 对阴道毛滴虫引起的小鼠皮下脓肿的影响

结果：本发明栓剂组和妇炎平栓组对阴道毛滴虫引起的小鼠皮下脓肿具有抑制作用，随着给药剂量增加，其对脓肿抑制作用增强。本发明栓剂组比妇炎平栓组对阴道毛滴虫的抗菌作用强。

九、对白色念珠菌引起的家兔实验性阴道炎作用

健康成年雌性未孕家兔48只，体重1.8～2.2kg，随机分成6组，每组8只。所有动物均用生理盐水冲洗阴道3次，每次间隔5min，正常对照组选择灭菌的生理盐水，其它各组动物均选择白色念珠菌悬液，用棉拭子反复涂抹家兔阴道1～2min，隔日再涂一次持续5d。阴道局部检查，出现炎症反应，分泌物增加或出现白色块状或拉丝状的脓性分泌物，用棉拭子取阴道分泌物涂片，革兰染色镜检，镜下可见大量的感染菌和坏死细胞时，这样白色念珠菌性的霉菌性阴道炎模型建立成功。40只试验家兔接种细菌后5d全部呈现阴道炎症状。分别阴道给药，正常对照组、模型组给予赋行栓；妇炎平栓组给药日剂量为0.16g生药/kg；本发明栓剂组给药的小、中、大日剂量分别为0.04、0.08、0.16g生药/kg。每天2次，每次间隔6h，连续给药7d。第8d称重后处死所有实验动物，肉眼观察阴道炎症反应及分泌物情况并涂片，革兰染色镜检。摘取动物阴道标本，用新鲜配制的3.6％甲醛固定，石蜡包埋，病理切片，HE染色，镜检。见表12

判定标准

痊愈：阴道粘膜无充血、红肿、表面光滑，无白色豆腐渣样及拉丝状的脓性分泌物，阴道涂片镜检无白色念珠菌及脱落细胞，组织切片可见粘膜完整，粘膜下组织正常。

好转：阴道粘膜有轻度充血、红肿、表面略显粗糙，少量白色豆腐渣样及拉丝状的脓性分泌物，阴道涂片镜检可见少量白色念珠菌及脱落细胞，组织切片可见阴道粘膜有轻微的缺损，粘膜下组织中可见毛细血管扩张，组织中有少量中性粒细胞浸润。

无效：阴道粘膜充血、红肿、表面粗糙，有大量白色豆腐渣样及拉丝状的脓性分泌物，阴道涂片镜检可见大量白色念珠菌及脱落细胞，组织切片可见阴道粘膜有缺损性损伤，粘膜下组织中可见大量毛细血管扩张，组织中有大量中性粒细胞和巨噬细胞浸润。

表12 对白色念珠菌引起的家兔霉菌性阴道炎治疗的治疗作用

结果：本发明栓剂组和妇炎平栓组对白色念珠菌引起的家兔霉菌性阴道炎具有明显的治疗作用，随着给药剂量增加，其对霉菌性阴道炎治疗作用增强。本发明栓剂组比妇炎平栓组对家兔霉菌性阴道炎的治疗作用强。

十、对实验性大鼠宫颈糜烂病理形态学的影响

健康成年SD雌性大鼠60只，体重200～220g，无孕，随机分成6组，每组10只，对照组和模型组给等量生理盐水；妇炎平栓组给药剂量为0.32g生药/kg；本发明栓剂组给药的小、中、大剂量分别为0.08、0.16、0.32g生药/kg。除对照组外各组动物将金葡菌液(20亿/ml)用注射器(针尖磨平)从阴道插人至宫颈处(子宫分角处)，来回几次反复摩擦后注入，每只大鼠0.2ml。当日用同样方法和剂量再造模一次。造模后第3d用注射器(针尖磨平)从阴道插人至宫颈处给药，每日1次，连续10d。给药后第11d，处死各组动物，解剖取出阴道至子宫分角处组织，置20％福尔马林溶液中固定，做常规石蜡切片，HE染色，镜下观察阴道至子宫组织形态学变化及黏膜，黏膜下间质形态学的炎症改变程度。见表13

评分标准：

炎性浸润：间质散在中性白细胞或淋巴细胞，记1分；中性白细胞在血管周围明显增多，记2分；多数视野中有较多炎细胞，但无明显坏死及钙化，记3分；有明显的脓肿或钙化，记4分。

黏膜上皮增生：单层柱状上皮有顶浆分泌，记1分；柱状上皮，有顶浆分泌，记2分；出现鳞状上皮，但鳞状上皮的层次较少，记3分；鳞状上皮层次增多，排列混乱或有角化，记4分。

糜烂水肿：有轻度糜烂水肿，记1分；糜烂水肿明显，记2分；糜烂水肿波及肌肉浅层，记3分；糜烂水肿波及肌肉深层，记4分.

表13 对实验性大鼠宫颈糜烂病理形态学的影响(x±s)

与模型组相比＊＊P<0.01；与妇炎平栓组比○P<0.01。

结果：本发明栓剂组和妇炎平栓组对金葡菌所致大鼠宫颈糜烂有明显的保护和改善作用，与模型组相比有显著性差异。本发明栓剂组和妇炎平栓组相比有显著性差异。本发明栓剂组比妇炎平栓组治疗实验性大鼠宫颈糜烂作用强。

急性毒性实验结果表明：本发明栓剂24h内对小鼠连续阴道给药3次，每次间隔4h，累积药物总量达6g生药/kg，为临床人用量的237倍。给药7d后小鼠活动正常，动物皮毛光泽，口鼻无分泌物，无腹泻发生。无1只小鼠死亡。第8d处死后解剖每只小鼠肉眼观察心、肝、脾、肺、肾、脑、胸腺、肾上腺、卵巢、子宫、胃、肠等均未发现颜色及形态异常。表明本发明栓剂组无急性毒性反应。

长期毒性实验结果表明，本发明栓剂组的低、中、高剂量分别为0.5、1.0、2.0g生药/kg/d，相当于临床剂量的19.7、39.5、79.0倍，阴道给药90d和停药14d后与对照组比较，大鼠的一般状况、血液学、血液生化学、心电图均无明显的影响，系统解剖、脏器系数及组织病理学检查也未发现异常病理改变。故本发明栓剂在长期毒性试验中，未发现明显毒性反应和延迟毒性反应。可见，2.0g生药/kg/d以下大鼠阴道给药是安全的剂量。

结论：本发明栓剂组和妇炎平栓组对二甲苯所致的小鼠耳廓肿胀、埋置棉球所致的肉芽肿、角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀具有显著的对抗作用；能显著提高磷酸组织胺致痒反应的致痒阈；对小鼠耳廓微循环有显著扩张管径的作用；能减少小鼠扭体的次数；对大鼠实验性子宫炎症有明显的抑制作用；对金葡菌所致大鼠宫颈糜烂有明显的保护和改善作用；体外抑菌试验表明对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌、绿浓杆菌、枯草芽胞杆菌具有抑菌作用；对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿浓杆菌混合感染引起的家兔细菌性阴道炎具有治疗作用；对阴道毛滴虫引起的小鼠皮下脓肿具有抑制作用；对白色念珠菌引起的家兔霉菌性阴道炎具有明显的治疗作用。试验表明，本发明栓剂组比妇炎平栓组的抗炎消肿、止痒、镇痛、改善微循环、抗菌及对细菌性、霉菌性、滴虫性阴道炎、宫颈糜烂治疗作用强，阐明了临床上，本发明栓剂比妇炎平栓用于湿热下注，赤白带下，阴痒阴肿，以及细菌、霉菌、滴虫引起的阴道炎、外阴炎、宫颈糜烂的治疗效果好。

本发明临床应用：

病例一：×××患者，35岁，被诊断为霉菌性阴道炎，主要表现为尿频、白带有异味症状，经连续外用本发明栓剂一个疗程后，尿频症状消失，白带异味症状明显减轻，继续用药两个疗程后，症状全部消失，经检查化验已痊愈。

病例二：××患者，45岁，被诊断为细菌性阴道炎，主要表现为尿频、阴部瘙痒、灼痛、赤白带下、白带有异味症状，经连续外用本发明栓剂一个疗程后，尿频、灼痛症状消失，阴部瘙痒、赤白带下、白带有异味症状明显减轻，继续用药一个疗程后，症状全部消失，经检查化验已痊愈。

病例三：×××患者，38岁，被诊断为宫颈炎，主要表现为尿频、尿急、腹痛，并伴有白带分泌增多，经连续外用本发明栓剂三个疗程后，尿频、尿痛症状消失，白带分泌正常，继续用药两个疗程后，症状全部消失，经检查化验已痊愈。

本发明具体实施方式：

本发明栓剂组方配比：

苦参  500g         珍珠层粉  5g           枯矾        100g

苦木  400g         蛇床子   400g          盐酸小檗碱  40g

薄荷脑   4g       冰片             10g           硼酸 60g

沙棘籽油 250ml    混合脂肪酸甘油酯 1200g

本发明栓剂的制备方法：

取珍珠层粉、盐酸小檗碱、枯矾、硼酸研成细粉，过筛，备用。另取蛇床子粉碎成细粉，过100目筛，备用。取苦参、苦木分加6倍量的80％乙醇加热回流各二次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇(-0.08Mpa，65～70℃)滤液浓缩至相对密度1.17-1.21(60℃)，干燥，研成细粉，加入上述细粉，混合均匀，过筛。将冰片、薄荷脑研成细粉溶于沙棘籽油中混匀，备用。将混合脂肪酸甘油酯加热使熔化，滤过，与沙棘籽油混匀后，于40-50℃保温，加入药粉，混匀，制得栓粒1000粒。

Claims (4)

1、一种用于治疗妇科疾病的栓剂，其特征在于它是由下述重量配比的原料组成：

苦参    400—600g      珍珠层粉     1—10g      枯矾      50—150g

苦木    300—500g      蛇床子       300—500g   盐酸小檗碱30—50g

薄荷脑  1—8g          冰片         5—15g      硼酸      50—70g

沙棘籽油200—300ml                   混合脂肪酸甘油酯     1100—1300g

2、根据权利要求1所述治疗妇科疾病的栓剂，其特征在于各原料最佳重量配比是：

苦参     500g       珍珠层粉     5g       枯矾      100g

苦木     400g       蛇床子       400g     盐酸小檗碱40g

薄荷脑   4g         冰片         10g      硼酸      60g

沙棘籽油 250ml                     混合脂肪酸甘油酯 1200g

3、根据权利要求1或2所述栓剂，其特征在于：所述的栓剂是子弹型栓剂。

4、根据权利要求3所述栓剂的制备方法，其特征在于：取珍珠层粉、盐酸小檗碱、枯矾、硼酸研成细粉，过筛，备用。另取蛇床子粉碎成细粉，过100目筛，备用。取苦参、苦木分加6倍量的80％乙醇加热回流各二次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇(-0.08Mpa，65～70℃)滤液浓缩至相对密度1.17-1.21(60℃)，干燥，研成细粉，加入上述细粉，混合均匀，过筛。将冰片、薄荷脑研成细粉溶于沙棘籽油中混匀，备用。将混合脂肪酸甘油酯加热使熔化，滤过，与沙棘籽油混匀后，于40-50℃保温，加入药粉，混匀，制得栓粒1000粒。