CN101443656B - 介电传感方法和系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于检测一般的感兴趣的目标分析物的存在和浓度的传感设备和方法。所述传感设备和方法的基础在于检测感兴趣的目标分析物引起的有效介电常数的变化。本发明的应用范围包括但不限于检测和表征感兴趣的化学和生物目标分析物的存在，以及检测和表征来自分离装置中的目标分析物。在本发明的一个实施方案中，所述设备在刚性结构如固体表面中包含至少两个电极，其中所述电极的大小和电极间距离与感兴趣的目标分析物的大小相近，从而改进所述设备的灵敏度。通过电子学方法测量由感兴趣的目标分析物的存在引起的有效介电常数的变化，以及因此引起的电容的变化。所述变化可用来检测感兴趣的目标分析物的存在并用于表征其存在。

Description

介电传感方法和系统
相关美国申请的交叉引用
本专利申请涉及2006年3月16日以英文文本递交的标题为“DIELECTRIC SENSING METHOD AND SYSTEM”的美国临时专利申请第60/782,542号，并要求其优先权，其全文通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及使用介电传感检测化学和/或生物的感兴趣的目标分析物的存在的方法和设备。
背景技术
在很多领域包括涉及化学、制药、生物学和医学的那些领域中加工大量的化学物质。在所述领域中，常常需要从混合物中分离感兴趣的目标分析物。例如，在例如化学和制药工业领域中合成化学分析物，而化学合成倾向于产生包含感兴趣的目标分析物以及其它物质例如(可能为多种)副产物和未反应的反应物的反应混合物。又例如在生物、医学、食品和其它工业中，易于获得的混合物包含多种感兴趣的目标分析物和其它物质。
通常，人们期望检测和/或表征感兴趣的目标分析物(例如测定其浓度)；例如检测并确定食品中的细菌浓度，测定血液中的葡萄糖浓度等。很多其它实例对本领域技术人员而言十分显而易见。从混合物中直接检测和/或表征感兴趣的目标分析物相当普遍。同样相当普遍的是对目标混合物进行分离过程，从而获得更高纯度的感兴趣的目标分析物以有助于其检测、表征以及进一步的应用。
分离和/或检测方法包括但不限于薄膜色谱、快速柱色谱、高效液相色谱(HPLC)和电泳。分离方法本质上可以是分析性的以用于表征混合物，或本质上是制备性的以以定量的产量产生分离物。为了从混合物中分离感兴趣的目标分析物，分离方法使混合物通过多种物质，并利用了不同物质和感兴趣的目标分析物以不同的速率通过所述物质这一事实。
例如，在液相色谱中，使混合物通过柱中的多种填充物质。感兴趣的目标分析物和多种其它物质以不同速率通过分离物质，所述速率取决于多种因素例如由溶剂性质引起的不同物质或感兴趣的目标分析物间的不同相互作用、填充物质的化学性质、填充物质中孔的存在及其大小等。在成功的分离过程中，混合物中感兴趣的目标分析物和多种其它物质在不同的时间脱离柱，因此能够被分离。如果感兴趣的目标分析物具有明显的可见颜色，则可以使用肉眼测定感兴趣的目标分析物脱离分离装置的时间。然而，如果感兴趣的目标分析物不具有明显的可见颜色，就必须测量感兴趣的目标分析物的其它物理性质以帮助从混合物中的其它物质中挑选出目标分析物。特别期望能够定量测量目标分析物从其它物质中的分离程度的方法和设备。
对于所述目的最常使用光学测量法。例如，使用表面等离子体共振(SPR)监测感兴趣的目标分析物与表面的结合并由此检测所述目标分析物的存在。在色谱和电泳中，常使用紫外(UV)和/或可见光分光法来获得感兴趣的目标分析物和其它物质的吸收光谱并以此监测它们的分离。取决于感兴趣的目标分析物和其它物质的化学性质和结构，其吸收强度可能不同。用于光学测量的装置可以包括紫外灯、激光、透镜、检测器和其它光学元件，并且往往体积大且相对昂贵。此外，感兴趣的目标分析物和其它物质经常不具有适合的紫外光或可见光吸收性质并且不能使用光学方法。另外，很多感兴趣的生物目标分析物例如蛋白质的获得量常常很少，因此需要极高的检测灵敏度和高信噪比。为了克服这些困难，光学方法和设备依靠标记物例如荧光标记物。然而，这需要修饰感兴趣的目标分析物，这通常是不期望的并且需要大量的人力和时间以及由此造成的高昂费用。依靠折射率的体积指数测量的光学设备和方法往往对溶剂的温度和压力敏感。例如，由温度和压力变化引起的机械变形造成信号变化，其与由感兴趣的目标分析物引起的信号变化相竞争。此外，当进行色谱例如HPLC时，常常需要使用梯度洗脱，即使用包含两种或更多种组分的溶剂混合物并在分离进行的过程中系统地改变混合物中存在的组分的分数。由于溶剂的折射率随组分分数的变化而显著地变化，因此很难检测到由少量感兴趣的目标分析物引起的折射率的微小变化。因此，在折射率测量中不使用梯度洗脱。
很多发明涉及基于电路中电阻(或等效电阻率、电导或电导率)的变化检测感兴趣的目标分析物的存在。美国专利第6,824,974 B2号教导了使用跨越两个电极之间的间隙的生物分子来检测感兴趣的目标分析物。感兴趣的目标分析物的结合改变了两个电极之间的电导率。
美国专利第6,458,327B1号教导了一种电子设备，特别是包含纳米颗粒结构的化学传感器，其经过设置使得电流通路被限定为通过所述纳米颗粒结构，并且分析物分子可改变所述结构的电导率。
美国专利第5,194,133号公开了用于分析样品流体的传感器设备，所述传感设备包含延长的通道、处于通道中导致样品流体分离的物质、酶以及沿通道壁设置的传感电极对。通道中的酶与样品流体中的酶底物反应，改变了样品流体的电导率，并由此给出酶底物存在的信号。
美国专利第4,920,047号描述了通过测量电极电阻抗的任意变化来测定液体介质中是否存在免疫活性物质及其浓度的方法和装置。所述电极具有免疫活性物质例如抗原或抗体，而其又分别为互补的免疫活性物质例如抗体或抗原提供结合位点。如果将电极暴露于互补的免疫活性物质，则会使结合位点变为无效；否则结合位点仍然有效。随后，将电极暴露于也能够与结合位点结合并能够产生不溶性反应产物的酶。所述不溶性反应产物可沉积并附着到电极上，从而改变其阻抗并间接地给出在液体介质例如水或盐水中是否存在互补的免疫活性物质及其浓度的信号。
基于电阻的方法和设备受限于感兴趣的目标分析物的影响与导电介质例如水等的影响之间的竞争。结果使需要在所述介质中进行操作并试图直接检测感兴趣的目标分析物的设备和方法的灵敏度受到限制。为了克服所述困难，设备和方法可以采用灵敏度的放大(例如通过使用酶来产生对信号检测显著的产物)或将设备从所述介质中移出；然而，这些方法需要额外的步骤，并且因此需要额外的资源，例如时间和费用等。此外，在色谱应用如HPLC中，常常期望检测非导电性且溶于非导电性介质的感兴趣的目标分析物。
因此，已有多个发明旨在基于电容C的变化来探测感兴趣的目标分析物的存在。所述发明利用了在被电容器的电场感测的区域中电容与介质的介电常数成正比这一原理。如果此区域包含介电常数分别为εA和εB的两种介质A和B的混合物，则电容与有效介电常数ε成正比，所述ε是εA、εB以及A和B的体积分数的函数。对于大型平行板电容器，接近于C＝ε A/d，其中A为面积，d为平行板间的距离。平行板电容器的实例仅用于说明目的，而并非用于限制本发明的范围。上述用于平行板电容器的电容的公式假设电场位于平行板之间的体积A·d中。实际上，对于尺寸有限的平板，存在从平行板边缘延伸出大约为d的长度尺度(length scale)的边缘电场；尽管如此，C仍然与ε成正比。在频率ω下电容器的阻抗ZC为ZC＝(jωC)-1。当电容器受随时间变化的电压V驱动时，所述电压产生在区域内感测ε的随时间变化的电场。取决于所述电场感测的ε，所述电场在此区域内引起极化现象，进而在电容器上引起随时间变化的电荷。所得电容电流I为I＝V/ZC＝jωCV。为了便于测量，通常将电容电流放大RG，产生测量电压VG＝jωRGCV。对于平行板电容器，VG＝jωRGεAV/d；因此，测量到的跨越电容器的电压与ε成比例。
因此，在基于电容的方法和设备中，ε的变化产生VG的变化。例如，当具有第一介电常数的感兴趣的目标分析物进入由电场感测的区域并替换区域中具有不同数值的第二有效介电常数的介质时，会发生所述ε的变化。如果感兴趣的目标分析物具有小的介电常数并且介质包括由于其非绝缘性质而具有大的有效介电常数的溶剂例如水、盐水、电解质等时，可以实现ε的大范围变化。如果将感兴趣的目标分析物置于电场感测的区域，并且将感兴趣的目标分析物与具有大的有效介电常数的物体(例如导电珠)连接，从而替换具有较小有效介电常数的介质，同样可以产生ε的大范围变化。所述ε的大范围变化已经被应用于多种设计用于检测感兴趣的目标分析物的设备和方法中。
美国专利第6,764,583 B2号教导了通过测量电场中的电极之间的阻抗来检测电场中捕获的病原体的存在的方法。病原体通过改变电极间的介电物质来改变电极之间的阻抗。随后，Miles等人在专利6,846,639B2中教导了使用包被有抗体的珠辅助病原体的检测。所述珠粘附至电场中捕获的病原体，使阻抗产生额外的变化。
美国专利公开第2005/0227373A1号公开了用于高灵敏度地检测DNA和其它探针的存在的方法和设备。通过将目标样品与基质上的选择性结合位点结合，使用导电性标签直接或间接地标记所述目标样品，并由电容检测所述导电性标签的存在来由电容检测基质上的目标样品的存在。
美国专利公开第2002/0192653A1号涉及基于阻抗的化学和生物成像传感器设备和方法。所述成像传感器由阻抗电极元件的二维阵列组成，其通过流体不可渗透层与包含在流体中的化学或生物样品分隔。在电极元件的询问(interrogation)过程中检测由于流体不可渗透层外表面的阻抗变化造成的电容的变化。成像芯片不会对干燥的花粉做出响应，但是如果将颗粒悬浮在稀释的磷酸盐缓冲液和微量的表面活性剂中，则相反地所述颗粒能够显像。
美国专利第5,846,708号教导了使用试验位点的单片机阵列鉴定样品基质中的分子结构的方法和设备。在所述发明的电子学实施方案中，将具有某分子结构的物质施用至试验位点，各试验位点具有能够与已知分子结构结合(杂交)的探针。根据所述发明的一个实施方案，可以通过检测在实验位点处形成的电容器的耗散(dissipation)的变化来检测杂交的分子。在DNA分子在水溶液中的共振频率下，ε的虚数部分可以比其在不含DNA的水溶液中的值大约10至100倍。所述专利教导可以使用LCR计测量电阻。
美国专利第5,187,096号公开了使用电极对阵列监测细胞-基质阻抗的设备和方法。各电极对包括大的对电极和小的有源电极。在每对电极之间施加AC电流，同时使用相敏检波器监测电压。在小电极上培养细胞。随着细胞附着并平展于电极表面时造成系统电阻抗的大范围变化。
美国专利公开第2006/0216203号涉及具有集成的阻抗测量电极的多孔样品模块，其可以在各孔中产生电场并测量各孔中内含物的阻抗变化。由电极产生的电场大体上从电极延伸至电极间的间隔。细胞经受此电场。测量总电流使得可以由测量阻抗来计算细胞阻抗。通过测量由施加的交流电压产生的电流进行阻抗测量。幅值(magnitude)和相位都是阻抗的一部分。
美国专利第4,822,566号公开了用于检测流体介质中是否存在分析物和/或测量分析物浓度的设备。所述设备依靠生化结合系统和分析物间的生物特异性结合改变电容性亲和传感器的介电性质。通过以下方法对生物亲和传感器进行优化：(1)调节钝化层的厚度和介电性质以大体上匹配生物结合系统的阻抗；和(2)使(非绝缘流体系统的)双层电容最小化从而使与生物结合系统相关的电容的变化最大化。
人们期望得到不用标记并且能够测量有效介电常数的极小变化的通用方法和设备。举例而言，在色谱分离中，感兴趣的目标分析物可能为绝缘性的并且溶于同样绝缘的溶剂例如烷烃或苯中。在所述情况下，溶剂的有效介电常数与溶剂和感兴趣的目标分析物的混合物的有效介电常数之间的差别很小。以平行板电容器的几何形状为例，为了产生甚至用于这种用途的足够大的测量电压的变化，期望选择有利的RG、ω、A、d和V。增大V和RG可引起测量电压的较大变化。增大ω同样引起测量电压的较大变化。测量不同ω下的电压并对所述测量结果进行回归分析可提高测定ε的变化的准确性。可以对A和d(通常用于非平行板电容器，由电场感测的体积)进行设计以优化测量电压的变化。如果电场感测的体积过小，则仅有一小部分被感兴趣的目标分析物占据的空间被感测到，这是不合乎需要的。如果体积过大，则由感兴趣的目标分析物引起的ε的变化将会很小，这也是不合乎需要的。优选居中的选择。在本发明的一个光学实施方案中，可以使用近场光学原理将电场限制在比远场光学小得多的体积中。通过对电极的大小、形状、间距、方向等进行设计，有可能以电子学的方式操控电场。因此本领域的技术人员将理解，对于给定的感兴趣的目标分析物而优化电场通常不但对于以电子学的方式而且对于以电磁学的方式检测ε的变化都是可能并且期望的。
为了增大由感兴趣的目标分析物引起的ε的变化，进而引起的VG的变化，人们期望使电场感测的区域中由感兴趣的目标分析物占据的体积分数最大化。这可以通过按上文的公开设计电场，并进一步将原子物质、官能团、分子和更广泛的与感兴趣的目标分析物相互作用的化学和/生物鉴别成分引入电场感测区域来实现。例如，如果电场感测区域在表面上或接近于表面，并且感兴趣的目标分析物是DNA链，那么使用互补的DNA链将所述表面官能化可以在表面附近产生比溶液中高的DNA链浓度。以所述方式可以使用多种相互作用来增加感兴趣的目标分析物的浓度，所述相互作用对于本领域的技术人员而言是显而易见的。所述相互作用包括电磁和/或量子相互作用，例如引起抗原-抗体配对、DNA杂交和其它生物物质之间相互作用的那些电磁和/或量子相互作用，各种化学现象，例如结合、溶解性等。所述相互作用产生不同程度的化学和/或生物鉴别力，并且对于本领域的技术人员是显而易见的。所述浓度的增加具有能够克服依赖测定整体性质例如导电性和整体介电常数的设备和方法中常出现的问题的优点。随着梯度洗脱过程中溶剂组成变化，整体性质发生很大的变化，造成很难检测由感兴趣的目标分析物产生的微小变化。增大电场感测区域中感兴趣的目标分析物的体积份数有利于减少溶剂的体积分数并减轻更改溶剂组成的不利影响。
如果溶解感兴趣的目标分析物的介质是非绝缘性的，则所述介质将具有有限的导电性，并因此具有电阻。因此，所述介质会产生电容耗散、在测量的电压中产生实部(real component)、在ε中产生复数成分(complexcomponent)并在与电阻和电容两者有关的测量电压中产生复数成分。特别是在增大RG以检测ε的微小变化时，随着电阻减小，电流增大，导致电子饱和。使得难以测定电容阻抗并因此难以测定微小的ε变化。为了解决此问题，需要开发使用能阻止外电流的绝缘区域的方法和设备从而容许检测极小的ε变化。
因此，特别需要易于使用、价格低廉、不用标记、便携、定量、坚固耐用、灵敏、结构上稳定且化学上稳定并且可广泛应用的用于检测、鉴别和表征感兴趣的目标分析物和其它物质的发明。尤其是特别需要基于所有感兴趣的目标分析物普遍具有的性质(例如ε)，并且对除了感兴趣的目标分析物引起的变化以外的变化不敏感的发明。除了监测混合物的分离以外，所述发明还将有很多其它应用。这些应用包括但不限于监测用化学和/或生物鉴别成分(例如，未官能化的分子、单官能化的分子、双官能化的分子、多官能化的分子、低聚物、聚合物、催化剂、细胞、细菌、病毒、酶、蛋白质、半抗原(heptan)、糖类、脂类、糖原、酶抑制剂、酶底物、神经递质、激素、抗原、抗体、DNA和/或RNA)和制药、生物和/或医学相关化合物(例如，药物、DNA、RNA、蛋白质、抗原、抗体、半抗原、糖类、脂类、糖原、酶抑制剂、酶底物、神经递质、激素、病毒、细菌、细胞等)官能化的表面之间的相互作用。本发明也可以用于质量控制试验，其中将使用对照体系获得的结果与使用实验体系获得的结果进行比较。例如，所述试验可用来监测化学品是否被污染。本发明还可以用于监测水质的试验。所述发明的其它应用对于本领域技术人员而言是显而易见的。
发明内容
本发明的主要目的是提供介电传感设备和介电传感方法。在本发明的一个实施方案中，所述设备包括至少两个集成在单片机结构上的电极以保证刚性和机械稳定性。向所述电极中的至少一个电极施加随时间变化的电压并测量由所述随时间变化的电压引起的电流。可以通过电路将电流放大并且可以测量其相对于电压的幅值和相位的幅值和相位。所述测量提供了关于电极的电容的信息。例如，将电极制造为大小和/或间距与感兴趣的目标分析物的大小尺度近似，从而提高电容测量的信噪比。例如，在检测纳米大小的感兴趣的目标分析物时，可以使用具有大小和/或间距为纳米尺度的电极。如果纳米大小的感兴趣的目标分析物形成较大的结构例如多层结构或其它集合体(aggregate)，则优选体系上相应较大的大小和/或间距的电极。当感兴趣的目标分析物接近所述电极时，由于电极感测的有效介电常数的变化，电极处测量的电容会发生变化。为了促进电容电流的充分放大，并因此促进检测有效介电常数的微小变化，增加电导的电阻分量是有利的。因此，本发明的优点在于使用了充分绝缘的区域以阻止外电流流入和/或流出所述电极。
可以使用化学和/或生物鉴别成分来改进感兴趣的目标分析物的检测。当感兴趣的目标分析物接近所述电极并与化学和/或生物鉴别成分相互作用一段时间时，电极感测的有效介电常数会发生变化。通过化学和/或生物鉴别成分与感兴趣的目标分析物之间的相互作用可以增进变化的性质(quality)例如其幅值、持续时间、鲁棒性、特异性、选择性、灵敏度等。例如，当使用非极性化学和/或生物鉴别成分时有利于感兴趣的非极性目标分析物之间的相互作用；当使用极性化学和/或生物鉴别成分时有利于感兴趣的极性目标分析物之间的相互作用；当使用结合抗体化学和/或生物鉴别成分时有利于感兴趣的抗原目标分析物之间的相互作用；等等。
例如，化学和/或生物鉴别成分可与两电极间的刚性结构、一个电极或多个电极相结合。此外，在本发明的该实施方案中，将电路方法用于电容测量可提供多个优点，包括小型化、一体化、便携性、高信噪比、高灵敏度、成分易于获得、成分的选择范围广泛、模块性(modularity)和低制造成本。
本发明的一个方面提供了用于感测目标分析物的传感设备，其包含用于感测目标分析物的传感设备，所述传感设备包含
a)用于在第一元件附近的区域内施加随时间变化的电场的装置，所述电场自所述第一元件散发以感测有效介电常数；和
b)用于检测时间响应变化的检测装置，所述时间响应变化由所述区域内的所述感兴趣的目标分析物引起的所述有效介电常数的变化造成，其中所述区域：
i)使用刚性结构保持固定；并且
ii)体积足够大以感测感兴趣的目标分析物的大部分且足够小以产生可用的灵敏度和信噪比；以及
d)充分绝缘的区域，所述区域能阻止外电流流入和/或流出所述第一元件从而容许检测所述时间响应中的所述变化进行。
所述设备可以包括至少一种化学和/或生物鉴别成分。
所述设备也可以容纳一种物质，感兴趣的目标分析物和其它物质以不同的速率通过所述物质。
本发明的另一个方面提供了感测感兴趣的目标分析物的方法，所述方法包括以下步骤：
在第一元件附近的区域内施加随时间变化的电场，所述电场自所述第一元件散发以感测有效介电常数；和
检测时间响应变化，所述时间响应变化由所述区域内的所述感兴趣的目标分析物引起的所述有效介电常数的变化造成，和
基于所述有效介电常数的所述变化测定所述感兴趣的目标分析物是否存在，其中所述区域：
使用刚性结构保持固定；
尺寸足够大以感测大部分的感兴趣的目标分析物且足够小以产生可用的灵敏度和信噪比；且
包含充分绝缘的区域，所述区域能阻止外电流流入和/或流出所述第一元件。
所述方法可包括使用位于所述第一元件附近的所述区域内的至少一种化学和/或生物鉴别成分。
所述方法可包括使用一种物质，感兴趣的目标分析物和其它物质以不同的速率通过所述物质。
本发明还提供了分离设备，所述分离设备包含：
一种物质，感兴趣的目标分析物和其它物质以不同的速率通过所述物质；
用于感测感兴趣的目标分析物的传感系统，所述传感系统包含传感设备，在区域内感测有效介电常数(effective dielectric)的随时间变化的电场，第一元件，所述电场自所述第一元件散发至所述区域以感测所述有效介电常数，用于检测所述传感设备的时间响应变化的装置，其中所述时间响应变化由所述感兴趣的目标分析物引起的所述有效介电常数的变化造成，其中所述区域：
使用刚性结构保持固定；
尺寸足够大以感测感兴趣的目标分析物的大部分且足够小以产生可用的灵敏度和信噪比；且
包含充分绝缘的区域，所述区域能阻止外电流流入和/或流出所述第一元件。
所述分离设备可包括位于所述第一元件附近的所述区域内的至少一个化学和/或生物鉴别成分。
本发明的其它特征将描述于或体现于下文的详细说明中。
附图说明
将仅通过实施例的方式，并参考附图对本发明进行说明，其中：
图1显示根据本发明制造的用于感测感兴趣的目标分析物的介电传感设备的实施方案，所述介电传感设备利用了当存在感兴趣的目标分析物时所述传感设备的介电行为的变化；
图2显示介电传感设备的另一个实施方案；
图3显示介电传感设备的另一个实施方案；
图4显示介电传感设备的另一个实施方案；
图5显示介电传感设备的另一个实施方案；
图6显示介电传感设备的另一个实施方案；
图7显示本发明在柱液相色谱中的应用；以及
图8显示介电传感器的一个实施方案，其中使用载玻片作为刚性支持物。
具体实施方式
通常，本文所描述的系统是指能够用于检测多种感兴趣的目标分析物的传感设备和方法。根据需要，本文公开了本发明的实施方案。然而，所公开的实施方案仅作为示例，并且应当理解的是本发明可通过多种不同的形式体现。附图并未按照比例，某些特征可能被放大或缩小以显示具体元件的细节，而可能已忽略相关元件以防止其使得新颖的方面不明显。因此，本文中公开的具体结构和功能性细节不应解释为限制性的，而仅是作为权利要求的基础和作为用于教导本领域技术人员以不同的方式应用本发明的代表性的基础。出于教导而非限制的目的，所列举的实施方案涉及传感设备和传感方法。
在与度量、温度或其它物理性质或特征的范围连用时，本文所述术语“约”旨在涵盖可以存在于度量范围上限和下限内的微小变化，从而不会将平均起来多数度量满足条件但是在统计学上度量可能超出此范围的实施方案排除在外。
本发明具有多种应用。下文仅通过实施例的方式来介绍，而不应被解释为对本发明的限制或限定。
本发明涉及可用于检测多种感兴趣的目标分析物的新型传感设备和方法。参考图1，10大体地显示了根据本发明制备的电容式传感设备。所述传感设备10包含多个特征：区域14中感测电介质的随时间变化的电场，第一元件16，所述电场自其中散发以感测电介质，用于检测传感设备10的时间响应变化的检测装置18，其中所述时间响应变化由感兴趣的目标分析物20引起的介电区域14的变化造成，其中，介电区域14使用刚性结构22保持固定，尺寸足够大以感测大部分的感兴趣的目标分析物20且足够小以产生可用的灵敏度和信噪比，并且包含至少一种化学和/或生物鉴别成分24以改进感兴趣的目标分析物的检测的选择性、灵敏度和特异性。所述随时间变化的电场可以是振荡电场。所述化学和/或生物鉴别成分24可包含未官能的化分子、单官能化的分子、双官能化的分子、多官能化的分子、低聚物、聚合物、催化剂、细胞、细菌、病毒、酶、蛋白质、半抗原、糖类、脂类、糖原、酶抑制剂、酶底物、神经递质、激素、抗原、抗体、DNA和/或RNA中的至少一种。
并非与第一元件16不同，检测装置18可以是与第一元件16至少部分集成的集成检测装置19，或者可以是与刚性结构22至少部分集成的集成检测装置。充分绝缘区域17阻止外电流流入和/流出所述第一元件16，从而容许感测时间响应中的所述变化。
图2中的30大体地显示了本发明的一个实施方案，所述传感设备包含两个或多个电极32，通过刚性结构22使电极的相对位置固定。例如，在平行板电容器模型中，电极具有接近于C＝εA/d所给出的互电容C，其中ε是介电常数，A是电极的横截面积，d是电极间距离。通常，电极具有与有效介电常数和几何因数的乘积成比例的互电容。当向电极32施加随时间变化的电压时，产生随时间变化的电场。电场在电极间的区域34内集中，但在超出电极32边缘的区域也具有显著的幅值。例如，在平行板电容器模型中，电场超出电极边缘的长度范围约为d的若干倍。通过刚性结构22固定电极32的相对位置的显著益处在于由此基本上减少了由于几何因数变化造成电容变化从而产生的不良噪音。因此，由于电场感测的电介质的变化造成电容变化的信号更容易被检测到。
可将电极32直接焊接到结构22上。在本发明的一个实施方案中，使用载玻片作为结构22，电极32包含铟，这是由于铟可牢固地粘附到载玻片上，能在相对低的温度下熔解，并因此易于焊接。
在另一个实施方案中，将结构22置于真空室中，通过荫罩(shadow mask)通过热蒸发或化学气相沉积将电极32沉积至结构22上，所述荫罩决定了电极32的边界。通过使用掩模、光刻(lithography)和本领域技术人员所熟知的构图(patterning)方法，可以在毫米至亚微米的长度级之内选择电极的大小和电极间距离。
通过沉积极薄的膜，有可能在结构22上形成颗粒膜。所述颗粒膜可被理解为包含大量形成电极网络的电极。可按这种方式制造具有大小可以接近于纳米的尺寸和电极间距离的电极。可以用来形成电极的物质包括但不限于各种半导体和金属，例如金、铝和银。如果需要，可以在刚性结构22上的电极32之间沉积用于电极的粘结层。例如，铬或硅烷可用于粘结层。
在一个实施方案中，可以通过向区域17加入物质如有机化合物(例如，自组装单层、聚合物等)和/或无机化合物(例如电极的天然氧化物、氮化硅、氧化硅等)从而通过区域17使电极32充分绝缘。
在大体地显示于图3中50的本发明的另一个实施方案中，可使用双官能分子自组装电极。例如，双官能分子52(氨基硅烷和巯基硅烷)可与氧化物56例如氧化硅或氧化铝一起自组装至刚性结构54上。自组装由第一官能度(functionality)例如硅烷和氧化物间的相互作用驱动。可使用第二官能度例如氨基或硫醇基团连接结构例如金属纳米颗粒58，其中可以认为金属纳米颗粒形成电极的自组装网络。
在大体地显示于图4中70的另一个实施方案中，设备70包括纳米颗粒的自组装网络，其通过双官能分子52的帮助自组装至刚性结构88上。通过重复使用自组装扩展纳米颗粒的自组装网络，所述自组装交替地使用双官能分子72例如二胺和二硫醇和纳米颗粒结构例如金属纳米颗粒74。优选充分绝缘的双官能分子72从而使得能够检测由感兴趣的目标分析物引起的介电变化。因此，在一个实施方案中，刚性结构包含通过充分绝缘的双官能分子连接剂连接的纳米颗粒以阻止外电流流入和/或流出第一元件并容许检测所述时间响应的所述变化。
为了便于连接电极与检测装置如外电路80，可将电极与导电垫片82电连接，所述导电垫片82通过例如蒸发、焊接、化学气相沉积等方法形成。
施加到电极的电压在两个电极之间以及电极相邻的区域中感测电场。如果其改变了电场感测的有效介电常数，则在这些区域存在的感兴趣的目标分析物将通过感兴趣的目标分析物的介电常数扰乱电场。通常，由于电容与有效介电常数成比例，因此可以通过监测电极电容来感测感兴趣的目标分析物的存在。也可以通过改变电极间的距离来改变电容。如上文所述，本发明的优点在于随时间变化的电场感测的区域由刚性结构88夹持固定。
在本发明的一个实施方案中，通过刚性结构88固定电极的相对位置，因此消除了由于改变几何因数造成的电容的所述不良变化。
在图5所示的本发明的另一个实施方案中，所述感测设备包含在刚性结构上的至少一个电极100，其中所述刚性结构包含半导体层104和充分地阻止外电流流入和/或流出所述电极100的充分绝缘区域102。可以在半导体层104上生长或沉积绝缘区域102，其中所述绝缘区域102可以包含无机和/或有机物质，例如硅氧化物、硅氮化物、自组装膜等。
优选制造电极100以使其在绝缘区域102上的足点(foot point)最小化，所述足点提供了不能用于感测感兴趣的目标分析物的电场的测量方法。同时，还优选制造电极100以使其在电极附近的区域106产生显著的电场，其中所述电场可以用来感测并适合用来感测有效介电常数和/或与感兴趣的目标分析物相关的有效介电常数的变化。例如，通过使用狭缝、掩模、蒸发、光刻和电镀或本领域技术人员所熟知的其它方法和设备制造相对长的电极，使电极100的边缘为适合的长度。
如图5和图6所示，可形成具有表面轮廓的绝缘层102从而得到具有凸出壁的孔和形成在凸出壁侧面的电极。
缩小足点的结果是减少了产生寄生电容的电场的相对贡献并且同时增加了用于感测接近孔壁的电极100附近的区域106内的有效介电常数的电场的相对贡献。这两个结果都能够增大信噪比背景。区域106的高度尺寸优选足够大以感测感兴趣的目标分析物的大部分且足够小以产生可用的灵敏度和信噪比。例如，如果化学和/或生物鉴别成分包括疏水部分如十八烷基硅烷，并且感兴趣的目标分析物是可形成厚度为几纳米的多层的疏水分子，则优选区域106的高度足够大以感测多层的大部分且足够小以产生可用的灵敏度和信噪比。此实例选自于与高效液相色谱(HPLC)相关的应用；然而，对于本领域技术人员而言，很多此类选自化学和/或生物实例是显而易见的。如图5显示的实施方案中，当向电极100和半导体层104之间施加随时间变化的电压时，发射电场以感测电极100附近的区域106内的有效介电常数。
通过改变区域106的有效介电常数，进入区域106的感兴趣的目标分析物改变了电极100和半导体层104之间的电容。可以通过测量响应随时间变化的电压的电流的异相分量来检测所述电容变化。由于感兴趣的目标分析物和化学和/或生物鉴别成分108之间的相互作用，区域106内的化学和/或生物鉴别成分108能够增加区域106内的感兴趣的目标分析物相对于区域106之外的感兴趣的目标分析物的体积分数，从而有利于检测。
在图6所示的本发明的另一个实施方案中，将介电常数大于绝缘区域102的介电常数的物质110与至少位于区域106内的传感器的表面连接。物质110能够作为连接化学和/或生物鉴别成分的方便的支架并且能够增大区域106内的电场。物质110的实例包括多种自组装纳米结构(例如纳米颗粒)、分子以及沉积的有机和/或无机膜。
本发明传感设备的灵敏度依赖于电场探测区域的大小。例如，电场探测区域由电极的大小和电极间距离决定。因此，为了以足够的灵敏度和信噪比完成感兴趣的目标分析物的有效检测，所述区域的大小尺度应该足够大以感测感兴趣的目标分析物的大部分且足够小以产生可用的灵敏度和信噪比。
感兴趣的目标分析物的大小尺度可在纳米级至亚毫米级的范围。化学合成的新进展使制备纳米结构物质如金属纳米颗粒的成为可能。在本发明的一个实施方案中，所述传感设备可包含起检测纳米尺度的感兴趣的目标分析物的大量纳米尺度电极的作用的金属纳米颗粒。由于这些纳米结构物质能够化学地自组装以制备传感设备而无需昂贵的微光刻技术，因此可能实现快速且低成本的制备。在本发明的另一个实施方案中，使用本领域技术人员所熟知的标准光刻方法，可以通过电极的大小和电极间距离对电极的感测区域进行调整。
在一个实施方案中，可以使电极适合于探测一区域，所述区域足够大以感测大肠杆菌(大小通常为5微米)的大部分且其尺寸也足够小以产生可用的灵敏度和信噪比。
在本发明的另一个实施方案中，所述区域足够大以感测细菌病毒或噬菌体(大小通常为0.5微米)的大部分且其尺寸也足够小以产生可用的灵敏度和信噪比。这些实施方案仅以实施例的方式提供，而不限定或者限制本发明。
本发明使用对电介质敏感的测量方法检测感兴趣的目标分析物。例如，在本发明的一个实施方案中，可向电极施加随时间变化的电压(例如正弦电压)并且可以使用锁相(phase-lock)检测法测量具有相似的随时间的变化的所得电流。由于仅在调制电压的相同频率的成倍处检测电流，因此可以显著地降低噪声，并因此可以检测电容的微小变化。电容与有效介电常数成比例，而有效介电常数又是电容器内多种物质介电常数的函数。因此，由于感兴趣的目标分析物的存在引起并由电容器的电场感测的有效介电常数的变化造成了电容的变化。电容的变化则引起了调制电压和电流之间相位的变化并且可通过锁相检测方法测量。由感兴趣的目标分析物浓度的变化引起的电容的变化可用于检测所述目标分析物的浓度。
通过电介质的变化检测感兴趣的目标分析物不需要“外电流”的通过。“外电流”是指电路中不存储能量的不可逆电流。外电流响应随时间变化的电压平稳地流动，所施加的随时间变化的电压与外电流幅值的比值为电阻。另一方面，介电感测系统通过极化反应发生作用。例如，在本发明的一个实施方案中，在应用随时间变化的电压后，由于电极间的电场使电容器的电极发生极化。
本发明包括阻止外电流流入和/或流出元件附近的区域的充分绝缘的区域的存在或应用，所述电场自所述元件发散以感测所述有效介电常数。所述绝缘区域用于增加感测介电常数时的信噪比。在本发明的一个应用中，将介电传感器暴露于包含感兴趣的目标分析物和离子物质的溶液中。通常，暴露于随时间变化的电场后，所述离子物质会发生迁移并常被氧化或还原，在检测装置中产生显著的同相响应。所述显著的同相响应使得难以测量微小的异相响应。例如，常期望显著放大所述微小的异相响应；然而，由于所述显著的同相响应，显著的放大会导致饱和。因此，绝缘区域有利于改进设备对有效介电常数及其变化的灵敏度。
在本发明的一个实施方案中，电极可包含由双官能分子连接剂连接的纳米颗粒。可用的分子连接剂有多种选择：如果使用较短的分子，则外电流可以通过量子隧穿效应和热辅助过程在纳米颗粒之间流动。使用足够长的绝缘分子能够基本上减小外电流。在两种情况下，极化电流均可流动。由于电容测量可能使用所述极化电流，因此电路不一定是导电的；也就是说，本发明中也可以使用绝缘且不容许可测量的外电流流动的连接剂分子。
化学和/或生物鉴别成分24(参见图1)可用来改进目标分析物的检测中的选择性、特异性和灵敏度。可以将化学和/或生物鉴别成分与结构、电极或两者相结合。然而，能够进行感测的重要前提是鉴别成分的位置必须能够使区域14或16中的感兴趣的目标分析物结合。鉴别成分24包含多种具有或不具有官能团的化学物质。例如，具有极性官能团的鉴别成分有助于区分极性的感兴趣的目标分析物与非极性的物质。鉴别成分可包括化学物质，例如未官能化的分子、官能化的分子、低聚物和聚合物，以及多种生物聚集体，例如细胞、细菌、病毒和/或较小的生物成分例如酶、蛋白质、抗原、抗体、DNA、RNA等。在一个实施方案中，鉴别成分可通过自组装引入，其中所述鉴别成分具有能够将鉴别成分与传感设备相连接的官能团，并且尽管与所述传感设备连接，但所述鉴别成分可以与感兴趣的目标分析物相互作用。与其它物质的非特异性相互作用可以通过漂洗传感设备来识别。
以下提供的实施例仅用于说明的目的，而不应被认为是对本发明权利要求的限制。
实施例
参考图7，在本发明在柱液相色谱中的应用中，介电感测系统包含外壳142、介电传感器140和电路144。
由于特氟龙或聚醚醚酮对多种化学物质的化学稳定性并且由于其易于加工，因此外壳142可由其制成。外壳142可包含特氟龙或聚醚醚酮的空心块，所述空心块的一个末端适合分离柱的底部。感兴趣的目标分析物和其它物质可在溶液中流过放置有介电传感器140的外壳142。
在本发明的一个实施方案中，可参考例如Musick等(1997)和Brust等(1998)的公开制备用于感测纳米尺度的感兴趣的目标分析物的介电传感器140，所述文献列于引用的参考文献中并描述了以逐层的方式进行的分子连接的纳米颗粒膜的自组装。参考图8，可使用载玻片作为刚性结构152。在Piranha溶液(硫酸与30％过氧化氢的3:1的混合物)中清洗载玻片。然后，可以在结构152的边缘沉积金垫片156。随后，将结构152浸入绝缘分子例如长链正烷基硫醇的溶液中。随后，将结构152浸入双官能分子例如氨基硅烷的溶液中。硅烷基团与结构152表面连接，留下可用于将金属纳米颗粒连接到结构152的表面的氨基。可以通过交替地将结构152浸入纳米颗粒和二硫醇的溶液中来生长分子连接的纳米颗粒膜158。为此目的，可使用烷基二硫醇和金纳米颗粒。
由于介电传感设备不需要外电流，因此可选择长链分子。相反，基于电导或电阻测量的感测方法局限于使用短链分子。还需要较厚的膜以得到可测的电导或电阻。对于所述介电传感设备，较少的暴露循环可能已经足够，所述介电传感设备包含多个具有纳米尺度的电极间距离的纳米尺度的电极。所述设备适于检测纳米尺度的感兴趣的目标分析物。
随后，可以将介电传感设备插入外壳142中，并可以将两条导线162与结构152上的金垫片156连接。向两条导线中的第一条施加具有适当选择的频率的正弦电压154。将两条导线中的第二条与电流-电压转换器180连接，将所述电流-电压转换器的输出值作为输入信号输入锁相放大器182。锁相放大器182使用锁相检测来获得介电传感设备的电容。检测可在与正弦电压相同的频率下完成。可选择频率以使信噪比最大化。锁相检测提供了正弦电压和正弦电流之间的相位和幅值的关系的信息，由此提供了介电传感设备的电容的信息。
可使用计算机184记录来自锁相放大器182的电容数据。监测电容数据可获得与感兴趣的目标分析物的存在和浓度有关的实时信息。电路组件，包括正弦电压源、电流-电压转换器和锁相检测器的可以低成本地制造，并且具有极易携带的优点。
本文所用术语“包含”应被理解为是包括的并且是开放性的而非排他性的。具体而言，当用于本说明书(包括权利要求)时，术语“包含”及其变体是指包括的所列举的特征、步骤或成分。此术语不应被解释为排除其它特征、步骤或成分的存在。
应当理解以上仅以实例的方式描述本发明。本发明的多种变化对于本领域技术人员而言是显而易见的，无论是否明确描述，所述明显的变化均在所述的本发明的范围之内。
参考文献
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6,846,639 B2         1/2005           Miles等
6,905,586 B2         6/2005           Lee等
美国专利公开         公开日           发明人
2002/0192653 A1      12/2002          Stetter等
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Claims (33)

1.用于感测感兴趣的目标分析物的传感设备，所述传感设备包括，
a)用于在电极附近的区域内施加随时间变化的电场的装置，所述电场自所述电极散发以感测有效介电常数；
b)用于检测时间响应变化的检测装置，所述时间响应变化由所述区域内的所述感兴趣的目标分析物引起的所述有效介电常数的变化造成，其中所述区域：
i)使用刚性结构保持固定；并且
ii)具有能够感测一部分感兴趣的目标分析物且产生可用的灵敏度和信噪比的尺寸；和
c)能阻止外电流流入和/或流出所述电极从而容许检测所述时间响应中的所述变化的区域；
其中
i)所述阻止外电流的区域的表面轮廓限定出具有凸出壁的孔，所述凸出壁使相邻的孔分离；
ii)所述电极位于所述凸出壁的上表面；以及
iii)同时设置所述电极以在所述电极附近的所述区域内产生显著的电场，所述电场可以用来感测并适合用来感测与感兴趣的目标分析物相关的有效介电常数和/或有效介电常数的变化。
2.如权利要求1所述的传感设备，其中所述传感设备包括位于所述电极附近的所述区域的至少一种化学和/或生物鉴别成分。
3.如权利要求1所述的传感设备，其中所述随时间变化的电场为振荡电场。
4.如权利要求1所述的传感设备，其中所述用于检测所述传感设备的时间响应变化的检测装置包括锁相检测器。
5.如权利要求1至4之一所述的传感设备，其中所述阻止外电流的区域是绝缘层，并且其中所述刚性结构包含半导体层，所述绝缘层位于所述半导体层上，并且其中设置位于所述绝缘层上的所述电极以使其在绝缘层上的足点最小化。
6.如权利要求5所述的传感设备，其中所述绝缘层包含无机和/或有机物质，所述无机和/或有机物质选自沉积于所述半导体层上的硅氧化物、硅氮化物和自组装膜。
7.如权利要求5所述的传感设备，其中所述绝缘层涂覆有介电常数大于所述绝缘层的介电常数的物质，所述物质作为支架用于将化学和/或生物鉴别成分连接至其上。
8.如权利要求1至4之一所述的传感设备，所述传感设备包括自组装至所述刚性结构上的纳米颗粒的自组装网络，其中所述自组装网络的纳米颗粒由双官能分子连接剂连接，所述双官能分子连接剂阻止外电流流入和/或流出所述电极并因此容许检测所述时间响应的所述变化。
9.如权利要求8所述的传感设备，其中所述纳米颗粒为导电性的纳米颗粒。
10.如权利要求1至4之一所述的传感设备，其中所述传感设备包括能够使来自分离装置的感兴趣的目标分析物和其它物质流至将用于感测的传感设备的装置。
11.如权利要求1至4之一所述的传感设备，其中所述检测装置和所述电极形成电集成系统。
12.如权利要求2所述的传感设备，其中所述化学和/或生物鉴别成分包含未官能化的分子、单官能化的分子、双官能化的分子、多官能化的分子、低聚物、聚合物、催化剂、细胞、细菌、病毒、酶、蛋白质、半抗原、糖类、脂类、糖原、酶抑制剂、酶底物、神经递质、激素、抗原、抗体、DNA和RNA中的至少一种。
13.分离装置，所述分离装置包含
一种物质，感兴趣的目标分析物和其他物质以不同的速率通过所述物质；
用于感测感兴趣的目标分析物的传感系统，所述传感系统包含传感设备，在电极附近的区域内感测有效介电常数的随时间变化的电场，所述电场自所述电极散发至所述区域中以感测所述有效介电常数，用于检测所述传感设备的时间响应变化的装置，所述时间响应变化由所述感兴趣的目标分析物引起的所述有效介电常数的变化造成，其中所述区域
使用刚性结构保持固定；
具有能够感测一部分感兴趣的目标分析物且产生可用的灵敏度和信噪比的尺寸；且
包含能阻止外电流流入和/或流出所述电极的区域；
其中
i)所述阻止外电流的区域的表面轮廓限定出具有凸出壁的孔，所述凸出壁使相邻的孔分离；
ii)所述电极位于所述凸出壁的上表面；以及
iii)同时设置所述电极以在所述电极附近的所述区域内产生显著的电场，所述电场可以用来感测并适合用来感测与感兴趣的目标分析物相关的有效介电常数和/或有效介电常数的变化。
14.如权利要求13所述的分离装置，其中所述分离装置包括位于所述电极附近所述区域的至少一种化学和/或生物鉴别成分。
15.如权利要求14所述的分离装置，其中所述化学和/或生物鉴别成分包含未官能化的分子、单官能化的分子、双官能化的分子、多官能化的分子、低聚物、聚合物、催化剂、细胞、细菌、病毒、酶、蛋白质、半抗原、糖类、脂类、糖原、酶抑制剂、酶底物、神经递质、激素、抗原、抗体、DNA和RNA中的至少一种。
16.如权利要求13所述的分离装置，其中所述随时间变化的电场为振荡电场。
17.如权利要求13所述的分离装置，其中所述用于检测所述传感设备的时间响应变化的装置包含锁相检测器。
18.如权利要求13至17之一所述的分离装置，其中所述阻止外电流的区域是绝缘层，并且其中所述刚性结构包含半导体层，所述绝缘层位于所述半导体层之上，并且其中设置位于所述绝缘层上的所述电极以使其在绝缘层上的足点最小化。
19.如权利要求18所述的分离装置，其中所述绝缘层包含无机和/或有机物质，所述无机和/或有机物质选自沉积于所述半导体层上的硅氧化物、硅氮化物和自组装膜。
20.如权利要求18所述的分离装置，其中所述绝缘层涂覆有介电常数大于所述绝缘层的介电常数的物质，所述物质作为支架用于将化学和/或生物鉴别成分连接至其上。
21.如权利要求13至17之一所述的分离装置，所述分离装置包括自组装至所述刚性结构之上的纳米颗粒的自组装网络，其中所述自组装网络的纳米颗粒由双官能分子连接剂连接，所述双官能分子连接剂阻止外电流流入和/或流出所述电极并因此容许检测所述时间响应的所述变化。
22.如权利要求21所述的分离装置，其中所述纳米颗粒为导电性的纳米颗粒。
23.用于感测感兴趣的目标分析物的方法，所述方法包括以下步骤：
在电极附近的区域内施加随时间变化的电场，所述电场自所述电极散发以感测有效介电常数；和
检测时间响应变化，所述时间响应变化由所述区域内的所述感兴趣的目标分析物引起的有效介电常数的变化造成，和
基于所述有效介电常数的所述变化测定是否存在所述感兴趣的目标分析物，其中所述区域：
使用刚性结构保持固定；
具有能够感测一部分感兴趣的目标分析物且产生可用的灵敏度和信噪比的尺寸；且
包含能阻止外电流流入和/或流出所述电极的区域；
其中
i)所述阻止外电流的区域的表面轮廓限定出具有凸出壁的孔，所述凸出壁使相邻的孔分离；
ii)所述电极位于所述凸出壁的上表面；以及
iii)同时设置所述电极以在所述电极附近的所述区域内产生显著的电场，所述电场可以用来感测并适合用来感测与感兴趣的目标分析物相关的有效介电常数和/或有效介电常数的变化。
24.如权利要求23所述的方法，所述方法包括位于所述电极附近的所述区域中的至少一种化学和/或生物鉴别成分。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述化学和/或生物鉴别成分包含未官能化的分子、单官能化的分子、双官能化的分子、多官能化的分子、低聚物、聚合物、催化剂、细胞、细菌、病毒、酶、蛋白质、半抗原、糖类、脂类、糖原、酶抑制剂、酶底物、神经递质、激素、抗原、抗体、DNA和RNA中的至少一种。
26.如权利要求23至25之一所述的方法，其中所述阻止外电流的区域是绝缘层，并且其中所述刚性结构包含半导体层，所述绝缘层位于所述半导体层之上，并且其中设置位于所述绝缘层上的所述电极以使其在绝缘层上的足点最小化。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述绝缘层包含无机和/或有机物质，所述无机和/或有机物质选自沉积于所述半导体层上的硅氧化物、硅氮化物和自组装膜。
28.如权利要求26所述的方法，其中所述绝缘层涂覆有介电常数大于所述绝缘层的介电常数的物质，所述物质作为支架用于将化学和/或生物鉴别成分连接至其上。
29.如权利要求23至25之一所述的方法，所述方法包括自组装至所述刚性结构之上的纳米颗粒的自组装网络，其中所述自组装网络的纳米颗粒由双官能分子连接剂连接，所述双官能分子连接剂阻止外电流流入和/或流出所述电极，并因此容许检测所述时间响应的所述变化。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述纳米颗粒为导电性的纳米颗粒。
31.如权利要求23至25之一所述的方法，其中所述随时间变化的电场为振荡电场。
32.如权利要求23至25之一所述的方法，其中所述检测时间响应变化的步骤通过使用锁相检测器进行。
33.如权利要求23至25之一所述的方法，所述方法包括将所述电极附近的所述区域置于所述感兴趣的目标分析物和其他物质以不同的速率通过的物质的下游，从而在用于检测所述感兴趣的目标分析物的样品中优先检测所述感兴趣的目标分析物。
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