CN101394876A - 可佩戴式肾 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种可佩戴式腹膜透析系统(10)和可佩戴式腹膜透析系统中的可置换柱(32)，该可置换柱再生腹膜透析液而不除去溶液中(因此患者中)的带正电的必需离子。本发明还涉及使用可佩戴式腹膜透析系统(10)除去患者中的尿毒性代谢废物的方法。可佩戴式腹膜透析系统(10)连续或半连续运行，并且可以被患者舒适地佩戴而没有明显的负担。

Description

可佩戴式肾
相关申请
本申请是部分继续申请，要求享有2006年3月8日提交的美国申请No.11/371,216的优先权。上述申请的全部内容引入本文作为参考。
发明背景
肾功能障碍或肾衰竭，特别是晚期肾病，使机体丧失清除水和矿物质和排泄有害代谢物、保持酸-碱平衡和将电解质和矿物质浓度控制在生理范围内的能力。毒性的尿毒性代谢废物，包括尿素、肌酐和尿酸，在体内组织中积累，如果肾脏的过滤功能没有替代，则可能导致个体死亡。
通常利用透析清除这些废毒素和过量的水，来代替肾脏的功能。在一种类型的透析治疗——血液透析中，利用血液透析机在外部过滤患者血液中的毒素。血液从患者开始通过透析器，与外部供应的大量透析液之间通过半透膜隔开。废物和毒素通过半透膜从血液中透析到透析液中，然后弃去透析液。血液透析治疗一般持续数小时，并且必须在医疗监护下进行，每周进行三次或四次，这显著降低了患者的自主性和生活质量。另外，由于血液透析定期进行而不是连续进行，患者的状况和总体健康在血液透析之前(当毒素水平高时)和之后(当电解质失衡时)较差，导致患者具有从恶心呕吐到水肿的症状。
腹膜透析是另一种类型的用于代替肾脏功能的透析治疗，该治疗将无菌的、不含热原的透析液注入到患者的腹腔中。腹膜起到天然透析器的作用，毒性尿毒性代谢废物和各种离子通过渗透梯度从患者的血流通过腹膜扩散到透析液中。
以半连续或连续的方式将透析液除去、丢弃以及更换为新鲜的透析液。尽管不是所有的腹膜透析系统都需要在治疗中心进行医疗监护，但是腹膜透析所需的排出、丢弃和更换大体积的溶液仍然是不方便的、难以操作的和昂贵的。
为了解决这一问题，已经设计出了将血液透析和/或腹膜透析使用过的透析液进行重建而不是丢弃的装置。溶液可以在使用清除溶液中尿素的装置的机器中再生。例如，最初的(REcirculatingDYalysis)Sorbent System(Blumenkrantz等，Artif.Organs 3(3)：230-236，1978)由具有五个层的吸附柱构成，含有尿毒性代谢废物的透析液通过这些层流动，从而再生。用过的透析液通过以下的层流动：纯化层，其除去重金属(例如铜和铅)和氧化剂(例如氯和氯胺)；氧化铝层，其含有与一些氧化铝结合的脲酶，脲酶将透析液中的尿素降解为碳酸铵；磷酸锆层，其吸附尿素降解产生的铵离子以及其它阳离子(例如钾、镁和钙)；水合氧化锆层，其结合磷酸根和其它阴离子(例如氟离子和硫酸根)，交换乙酸根；活性炭层，其吸附其它有机化合物(例如肌酐和尿酸)。
一般来说，如
Figure A200780007691D00072
 Sorbent System的装置中使用的离子交换树脂不仅吸附尿素降解产物，而且吸附必需离子，如已经扩散到腹膜透析液中的钙和镁。然后患者必须迅速补充这些离子；然而，当前还没有容易或方便的机制来做到这一点。此外，尽管血液透析和腹膜透析的透析液可以再生，但是还没有设计出既能连续运行、又能有效清除尿毒性代谢废物并且足够小和/或足够轻从而使患者实际上可以舒适佩戴的装置。
现在需要一种与现有的装置和方法相比能够显著改善患者生活质量的安全、有效的透析装置。所需要的是定期运行的透析装置，它使患者在明显的一段时间内不会感觉到不适，并且不会耗费患者的大量时间、不需要医疗监护、不需要导致患者必须实际上保持固定的太大的透析液体积，也不会除去必须靠外部补充的患者中的必需离子和矿物质。系统足够安全从而使患者能够没有顾虑地连续佩戴并且进行正常活动也是有利的；也就是说，系统不涉及血液过滤(例如血液透析)，因为血液循环系统内可能容易发生故障或断开，导致迅速的血液损失和死亡。因此，透析系统真正使患者能够独立工作是非常有益的。能够重建透析液而不除去患者中的必需离子的腹膜透析装置是进一步有益的。
发明内容
本发明提供一种可被患者每周7天、每天24小时连续舒适地佩戴的腹膜透析装置，作为传统血液透析或腹膜透析治疗的替代。该透析装置将利用可置换柱(replaceable cartridge)再生的腹膜透析液再循环，该可置换柱使患者的阳离子损失最小化。这种透析治疗可以是连续的或半连续的。
相应地，本发明涉及一种可佩戴式腹膜透析系统。在一个实施方案中，该系统包括闭合的流体系统环路，该环路通过一个或多个入口(access port)将一定体积的腹膜透析液循环进入和离开患者的腹腔。可佩戴式腹膜透析系统的流体系统环路上连接有：至少一个泵，用于将腹膜透析液转移进入和离开患者的腹腔；可置换的排出容器，用于除去由于流体从患者身体到腹膜透析液内渗透而产生的过量的流体；过滤器，用于除去腹膜透析液中的颗粒和残渣；和连接到流体系统环路中的可置换柱，用于再生腹膜透析液，该可置换柱具有由排斥阳离子(例如钙、镁、钠、钾)的材料组成的尿素清除层，使阳离子保留在腹膜透析液中，因此保留在患者中。
在一个实施方案中，可佩戴式腹膜透析系统进一步包括连接到流体系统环路上的混合容器，该混合容器在需要时将再生的腹膜透析液和另外的渗透剂再混合，从而实现所需的腹膜渗透流动。在另外一个实施方案中，可佩戴式腹膜透析装置进一步包括连接到流体系统环路中的过滤器，该过滤器除去再生的腹膜透析液中的细菌污染物。微处理器可以与流体系统环路部件通讯，以控制泵的流速和透析系统部件的时间和顺序，其中微处理器也可以设计为在外部控制。
本发明还涉及一种再生腹膜透析液的可置换柱，该可置换柱包括纯化层、排斥阳离子的尿素清除层和离子交换层。纯化层清除腹膜透析液中的重金属、氧化剂和其它尿毒性代谢废物，在一个实施方案中，它由活性炭组成。离子交换层清除腹膜透析液中的磷酸根和硫酸根，并且可以由聚合物磷酸根结合剂或无机吸附剂组成。
尿素清除层由排斥阳离子而允许尿素通过的材料组成。这样，患者中的尿素被清除，而必需离子如钙和镁则保留在患者中，并且防止其它阳离子如钠和钾在可置换柱中积累，延长了柱的寿命。在一个实施方案中，排斥阳离子的材料是由离子选择性纳米过滤膜组成的空心纤维、含有排斥阳离子的材料层的空心纤维、离子交换膜或围绕尿素清除成分的包封(encapsulation)，该包封由排斥阳离子的材料组成。组成阳离子排斥材料或包封的离子排斥材料可以是通过静电排斥力、疏水性、大小排阻、分隔或以上的组合而排斥阳离子的材料。
除了排斥阳离子的材料以外，在一个实施方案中，尿素清除层还包括清除腹膜透析液中的尿素的材料。在一个实施方案中，尿素清除层包括吸收尿素的强酸性阳离子交换树脂以及碱性树脂。在另一个实施方案中，尿素清除层进一步包括尿素降解酶和至少一种吸附尿素降解产物的离子交换吸附剂。在一个实施方案中，尿素降解酶是脲酶，在另一个实施方案中，脲酶连接到树脂珠上或者空心纤维或实心纤维的壁上。
本发明进一步涉及一种使用可佩戴式腹膜透析系统清除患者中的尿毒性代谢废物的方法，该方法包括将一定体积的腹膜透析液通过一个或多个入口泵送到患者的腹腔内，使患者的尿毒性代谢废物穿过腹膜扩散到腹膜透析液中；将含有尿毒性代谢废物的透析液从患者中泵送到系统内；将过量的流体排出到可置换的排出容器中；过滤腹膜透析液中的颗粒和残渣；使用具有包含排斥阳离子的材料的尿素清除层的可置换柱再生含有尿毒性代谢废物的腹膜透析液；以及将再生的腹膜透析液返回到患者的腹腔内。
与现今的透析系统不同，本发明的可佩戴式腹膜透析系统提供一种使患者能够保持相对正常的、积极的生活方式的透析装置。因此，该可佩戴式腹膜透析系统远比可佩戴式血液透析和/或过滤系统安全，后者存在非常现实的管线断裂或者与患者断开的危险，可能导致快速的和致命的血液损失。由于腹膜透析液再生，可佩戴式腹膜透析系统中只需要相对较小体积的溶液循环，这使系统能够小型化和具有较轻的重量，因此适于整体佩戴。由于可佩戴式腹膜透析系统通过腹膜透析液的再生能够连续运行，它显著改善了患者的总体健康状况和生活质量，将患者从劳动密集、耗费时间和/或其运行需要医疗监护的透析系统中解放出来。连续可佩戴式腹膜透析系统中的腹膜透析液的再生也意味着患者不必频繁地连接和断开通向腹膜的液体连接器，而这在传统腹膜透析中是必需的，常常在连接部位处引起感染。而且，可佩戴式腹膜透析系统将腹膜透析液再生，而不除去溶液中及最终患者体内的必需离子。这是最有利的，因为目前还不能在必要时给患者快速或者有效地补充这些必需离子。
附图说明
图1说明了本发明的可佩戴式腹膜透析系统的流体系统环路。
图2说明了本发明的可佩戴式腹膜透析系统的改良的流体系统环路。
图3说明了本发明的可佩戴式腹膜透析系统的可置换柱。
图4说明了含有强酸性阳离子交换吸附剂和碱性树脂的可置换柱的尿素清除层中的空心纤维装置。
图5说明了具有排斥阳离子的涂层的可置换柱中的空心纤维。
图6说明了含有降解尿素的脲酶和吸收尿素降解产生的铵的吸附剂的可置换柱中的空心纤维装置。
图7是一张表格，概括了可佩戴式腹膜透析系统的包括可置换柱的流体系统环路的规格。
发明详述
本发明一般性地涉及连续的、可佩戴式腹膜透析系统，该系统清除患有与尿毒性毒素积累有关的疾病(例如慢性肾衰竭)的患者中的尿毒性代谢废物。该系统可以用来治疗疾病，如肾病，例如，包括早期肾病、肾功能障碍或肾衰竭(例如晚期肾病)。本文使用的术语“尿毒性代谢废物”是指机体作为废物产生的化合物，如含氮化合物，包括如尿素、尿酸、肌酐和β2-微球蛋白的化合物和其它矿物质(参见Vanholder R.等人，Kidney International 63：1934-1943，2003)。肾衰竭或功能障碍导致当患者中的尿毒性代谢废物水平比具有正常肾功能个体中的毒素水平升高时，发生尿毒性。
因此，本发明涉及一种可佩戴式腹膜透析系统，与以前的系统和装置不同，该系统在尺寸上可以足够小，从而患者可以每周7天、每天24小时佩戴，而不会成为明显的负担。腹膜透析可以连续或半连续进行，因为该系统含有可置换柱，该柱使腹膜透析液再生，然后腹膜透析液在系统中再循环。可佩戴式腹膜透析系统设计为相对较小的尺寸，例如总体积为500-1000立方厘米(cc)。或者，腹膜透析系统的部件也可以装配为小型或便携式家用装置。在这种情况下，装置的每个部件可以较大或者以可用于室内治疗的方式制造(例如
Figure A200780007691D0011163744QIETU
或
Figure A200780007691D0011163754QIETU
系统)。
可佩戴式腹膜透析系统包括一个或多个连接到部件上的入口，以提供向患者腹腔内的流入和流出，该部件可以包括医学上适宜的塑料管、双腔导管或者两个单腔导管。可佩戴式腹膜透析系统也含有一定体积的腹膜透析液，该腹膜透析液被注入和排出患者的腹腔，使腹膜透析液除去通过腹膜扩散到腹膜透析液内的尿毒性代谢废物。优选地，该系统连续地再循环腹膜透析液，以通过腹膜最大量地转运尿毒性毒素，尽管周期性的停留时间可能有利于流体去除。可以使用任何腹膜透析液(例如Delflex)，这些溶液可以作为商品获得(例如Fresenius Medical Care North America)并且是本领域公知的。可以将大约0.5-3升体积的腹膜透析液引入到可佩戴式腹膜透析系统中，优选注入大约2升的溶液。腹膜透析液也可以包含添加到溶液中用于结合附着到血清蛋白质上的尿毒性毒素的材料。例如，可以向腹膜透析液中添加白蛋白以除去这些与蛋白质结合的毒素。
参见图1，可佩戴式腹膜透析系统10包括闭合的流体系统环路12，流体系统环路12将腹膜透析液从患者开始通过入口14在流体系统环路12的整个部件中沿流体路径16循环，并返回患者。在一个实施方案中，至少有一个泵连接到流体系统环路中，以向患者腹腔内注入腹膜透析液，并且将含有尿毒性代谢废物的腹膜透析液转移到腹腔之外进入流体系统环路12内。流体系统环路中可以至少有一个这样的泵，以帮助腹膜透析液的循环。如图1所示，通过流入泵18向患者体内注入腹膜透析液，并且通过流出泵20将含有已经通过腹膜扩散到腹膜透析液内的尿毒性代谢废物和其它离子的腹膜透析液转移到患者体外。所述一个或多个泵可以是本领域所知的任何小型的和/或微型的泵(例如Harvard Shuttle泵)。在一个实施方案中，通过流体环路系统以大约50-500毫升/分钟(mL/min)的速度泵送腹膜透析液。在另一个实施方案中，通过具有一个泵(例如泵20)的系统转移腹膜透析液(参见图2中的可佩戴式腹膜透析系统11)。
在流体系统环路12上也可以连接有可置换的排出容器22，它排出过量的由于患者体内渗透而添加到腹膜透析液中的流体24。可佩戴式腹膜透析系统10可以进一步包括与流体系统环路12连接的三通阀26(为可置换排出容器22的出口)和调节过量流体24排出的开关28(位于三通阀26和可置换排出容器22之间)。过量流体的排出(超滤)可以以技术人员确定的适宜速度进行，优选以每24小时大约0.5-2升的速度进行。过量流体的排出可以随连续透析定期进行，患者定期从可置换排出容器中排空过量的流体。或者，透析可以进行一段特定时间，而过量流体的排出可以在透析后的一段时间之内进行。例如，可以每天进行20小时透析，每天进行4小时超滤。或者，可以每天进行12小时透析，每天进行4小时超滤，每天有8小时使腹腔中不含腹膜透析液(即“干的”)。使腹腔每天数小时保持为干据报道可以延长患者腹膜的功能寿命。因此，在这个和其它的具有较短透析周期(例如2小时)的实施方案中，不需要排出容器(参见图2)。
可佩戴式腹膜透析系统10也可以包括与流体系统环路12连接的过滤器30，它除去含有尿毒性代谢废物的腹膜透析液中的颗粒、残渣和(需要时)某些蛋白质。可以使用大量具有适宜大小和分子量截断值(MWCO)的过滤器，它们可以作为商品获得(例如Millipore)。过滤器30可以由任何有效的膜材料组成，一般由诸如纤维素、尼龙、聚偏氟乙烯、聚砜、聚醚砜和聚丙烯的材料制成。优选地，过滤器30易于更换和/或是一次性的，使得过滤器可以在例如充满颗粒和/或残渣时更换。在本发明的一个实施方案中，过滤器在直径上不大于可置换柱，使其可以佩戴，并且具有大约100kDa的MWCO。
通过流体系统环路12连续循环的腹膜透析液被连接到流体系统环路中的可置换柱32再生。可置换柱由三个主要部分构成：清除腹膜透析液中的重金属、氧化剂和其它尿毒性代谢废物的纯化层34，清除溶液中的尿素但是排斥带正电离子(例如钠、钾、钙、镁)从而使阳离子保持在溶液中的尿素清除层36，以及除去腹膜透析液中的磷酸根和硫酸根的离子交换层38(参见图3)。本发明的可置换柱的部件在大小上小于现有的装置，使得该装置易于佩戴在患者身体上。为了可以佩戴，可置换柱的尺寸优选地尽可能小，突出最少。有利地，可以将柱和它的部件替换，因此当各个层的内容物被每个层结合和/或清除的特定试剂饱和时，可以将柱的层/部分和/或整个柱本身取下并且容易地更换。而且，该装置的部分可以灭菌和/或再生以备再次使用。
相应地，在可置换柱中，腹膜透析液首先流经一般由活性炭/炭组成的纯化层34。该溶液然后流经由尿素清除成分和排斥阳离子的材料组成的尿素清除层36。本文使用的术语“尿素清除成分”是指通过吸附(例如通过强酸性阳离子交换树脂)或分解(例如通过尿素降解酶)尿素以及结合和/或清除(例如使用强酸性阳离子交换树脂或离子交换吸附剂)尿素清除反应副产物而清除尿素的可置换柱的成分。尿素清除层36也可以由能够排斥已经通过浓度梯度从患者扩散到患者腹腔中的腹膜透析液内的阳离子的材料组成。阳离子排斥材料可以由阻止阳离子从腹膜透析液中清除的离子选择性成分组成，并且包括由离子选择性纳米过滤膜制成的空心纤维或膜(例如平面膜)、涂覆有离子排斥材料的空心纤维或膜、离子交换膜(例如
Figure A200780007691D00141
 
Figure A200780007691D00142
 AFX阴离子交换膜)或围绕尿素清除成分的包封。
因此，在一个实施方案中，尿素清除层由强酸性阳离子交换树脂(例如苯乙烯/二乙烯基苯磺酸阳离子交换树脂)和碱性(碱)阴离子交换树脂(例如Dowex 1(OH))或双重性质树脂(例如Bio-Rad AG51-X8)制成以清除尿素(参见图4)。本文使用的术语“双重性质树脂”是指既能作为强酸性阳离子交换树脂又能作为碱性(碱)阴离子交换树脂的离子交换树脂。除了强酸性和碱性树脂以外，尿素清除层还可以由空心纤维54组成，空心纤维54由离子选择性纳米过滤膜(例如可以获自Amerida、Koch、GE、Hoechst和Dow)制成或者含有阻止阳离子从腹膜透析液向外扩散的阳离子排斥材料层(例如乙酸纤维素)。另外，在另一个实施方案中，离子排斥成分可以是围绕强酸性和碱性树脂或双重性质树脂的离子选择性包封(例如乙酸纤维素)，该包封允许尿素通过但是排斥阳离子。在另外一个实施方案中，尿素清除层可以由尿素降解酶(例如脲酶)和离子交换树脂(例如强酸性阳离子交换)或无机吸附剂(例如磷酸锆)、阳离子排斥材料(例如乙酸纤维素)包封的酶和吸附剂组成。在该实施方案中，排斥阳离子的材料也可以由离子选择性材料制成的空心纤维或含有离子排斥材料层的空心纤维组成。覆盖空心纤维或围绕尿素清除成分的材料最可能带正电或者相对地不能透过极性分子，使其排斥阳离子。
为了完成腹膜透析液的再生，溶液然后流经离子交换层38，离子交换层38除去腹膜透析液中的磷酸根和硫酸根。离子交换层可以由聚合磷酸根结合剂(例如
Figure A200780007691D00143
)或离子交换吸附剂(例如水合氧化锆)组成。可佩戴式腹膜透析系统的可置换柱优选地以大约8-12毫升/分钟(mL/min)的速度除去患者中的磷酸根，并以大约10-30mL/min的速度清除患者中的尿素。为了在24小时内清除20g尿素，以10-15mL/min的速度清除尿素，而在12小时内清除20g尿素需要尿素清除速度为20-30mL/min。硫酸根优选地以每24小时大约50毫当量(mEq)的速度从患者中清除，类似地，氢离子以每24小时大约60-70mEq的速度从患者中清除。在可佩戴式腹膜透析系统中再循环的腹膜透析液在可置换柱中的再生允许在系统中使用小体积的溶液，使其足够轻和紧凑，可以被患者容易地佩戴。
可佩戴式腹膜透析系统10可以进一步包括与流体系统环路12连接的混合容器42，这样必要时可以添加渗透剂(例如葡萄糖、葡萄糖聚合物、氨基酸)，以保持腹膜中正确的渗透诱导的流动。相应地，可佩戴式腹膜透析系统可以进一步包括：与流体系统环路12连接的三通阀40，它用作混合容器42的出口；位于三通阀40和混合容器42之间的流动开关44，它调节再生的腹膜透析液向容器内的流动；和位于开关44和含有含渗透剂溶液的混合容器42之间的流动泵46，该泵用于向含有再生的腹膜透析液的混合容器中注入渗透剂溶液。在一个实施方案中，渗透剂是葡萄糖，添加其以达到或保持可达大约4.25％的浓度。另外，可佩戴式腹膜透析系统可以含有三通阀48，它将重新混合的和再生的腹膜透析液流连接到流体系统环路的初始起点。然而，这些部件不是必需的，在透析期较短和/或为半连续的实施方案中，混合容器可以省略(参见图2)。
能够从再生的腹膜透析液中除去细菌污染物的过滤器50也可以连接到可佩戴式透析系统的流体系统环路12中。除去和/或清除细菌的过滤器在本领域中公知，并且可以作为商品获得(例如，JMC、A-MSystems、Millipore和Direct Med..Inc)。过滤器可以由适合基于细菌的大小和/或化学或生物学性质排除和/或隔离溶液中的细菌的任何材料(例如纤维素、聚醚砜、尼龙、聚酯或聚苯乙烯)制成，并且只需要是适配于可佩戴式腹膜透析系统的正确的形状和大小。因此，过滤器的直径设计为不大于可置换柱，并且过滤截断值为大约0.1微米或更小。细菌过滤器50优选地也是可移除的、可再生的和/或可置换的。
作为控制可佩戴式腹膜透析系统的部件的工具，在本发明的一个实施方案中，微处理器52可以与系统部件(例如流入泵18、流出泵20、三通阀26和/或三通阀40)通讯。微处理器52可以响应于预编程的指令或者由技术人员决定按照患者的需要，控制、改变和调节泵的流速以及透析系统部件的时间和顺序。可佩戴式腹膜透析系统10也可以具有能够测定尿毒性毒素浓度的传感器，使微处理器52能够计算相关的生物统计学数据(例如清除的尿毒性代谢废物或吸附的离子的水平)，并且进行编程，以相应地调节泵速，例如，使患者接受最有效的治疗。微处理器52优选地位于容纳可佩戴式腹膜透析系统10本身的单元内，引导和协调透析系统的部件。也可以存在外部的无线控制系统(例如另外一个微处理器)，需要时它能够通过可佩戴式透析系统单元本身内的微处理器52引导和调节可佩戴式腹膜透析系统。
可佩戴式腹膜透析系统也可以与一种或多种能够降解尿毒性代谢废物的酶的来源一起使用，如O′Loughlin等人，Tissue Eng.10：1446-1455，2004和O′Loughlin等人.U.S.2005/0123529所述，其全部教导在此引入作为参考。O′Loughlin等人公开了通过使患者口服肾功能障碍酶(通常是包封的)或者能够清除和/或降解尿毒性毒素的生物和/或细胞来降低尿毒性毒素体内浓度的方法。患者可以口服包封的能够降解尿毒性代谢废物的酶，在胃肠道中该酶降解该代谢物。口服酶与使用腹膜透析系统相结合减轻了需要用可佩戴式腹膜透析系统从患者中除去的尿毒性代谢废物的负载，允许系统含有较少的用于再生透析液的尿素清除成分，因此更容易佩戴。进一步地，口服的酶通过分解尿毒性代谢废物使较少的降解产物更容易被可佩戴式腹膜透析系统和/或患者的肠清除。酶的来源可以包括已知降解尿毒性代谢废物的酶，例如尿酸酶、脲酶或肌酸酐酶，或者本领域技术人员已知的任何其它合适的酶，或者天然存在的细胞或遗传工程细胞，该细胞通过表达一种或多种降解酶或调节一种或多种酶的表达或活性的蛋白质而降解尿毒性代谢废物。
这些酶可以通过任何适当的方法给予，包括直接给予酶(例如作为适当载体中的药物组合物)、在包封(例如胶囊、缓释丸剂或脂质体)中给予、或者直接给予表达该酶的细胞(例如在适当载体中的微生物、酵母或哺乳动物细胞)。在一个特定实施方案中，酶可以包封在如硅氧烷、聚苯乙烯、藻酸盐、其它聚合物、纤维素的材料、上述材料的任意组合或本领域技术人员所知的其它适于医用的无毒材料中。围绕吸附剂和/或酶的包封也可以排斥阳离子，使这些离子不被吸附剂吸收，并且不从患者体内清除。可以包封一种酶，或者可以包封一种或多种酶，只要这一种或多种酶能够分解尿素。降解的尿毒性代谢废物可以被输送到肠中并且被肠清除。酶可以与吸附尿素降解产物的吸附剂(即离子交换吸附剂，如磷酸锆)一起给予。在一个优选实施方案中，吸附剂与一种或多种酶一起被包封，在另一个实施方案中，与一种或多种酶分开包封。通常，吸附剂也可口服。如果尿毒性代谢废物被细胞(例如微生物)降解，则细胞本身可以隔离降解产物，然后用细胞从患者体内除去降解产物。
给予患者的足以减轻尿毒性代谢废物负载的酶或细胞的量可以由本领域技术人员确定，并且因不同患者而不同。剂量取决于肾衰竭或功能障碍的严重程度、患者的年龄、体重、总体健康状况和在特定给药条件下选择的特定试剂。优选地，剂量对患者没有不良效果。一种或多种酶的来源可以在24小时内一次或数次给药，给药日程取决于患者满足特定尿毒性代谢废物清除水平的需要和如熟练技术人员确定的患者的耐受性，并且基于实验模型和临床结果。
本发明进一步涉及一种用于该系统的可置换柱，该柱再生系统中的腹膜透析液，而不吸收已经通过浓度梯度从患者体内扩散到腹膜内的腹膜透析液中的过量的阳离子(例如钙、镁、钠、钾)。用于可佩戴式腹膜透析系统的可置换柱含有纯化层、排斥腹膜透析液中的阳离子的尿素清除层和离子交换层。该柱和/或其成分或层可以置换(例如膜、尿素降解酶)、再生(例如树脂、吸附剂)和/或灭菌，以在必要时(例如饱和、损害、消耗时)重新使用。另外，(例如)当柱的再生效率降低(例如由于层饱和)或柱用旧或损害时，可以将整个柱置换，因而从可佩戴式腹膜透析系统中移除。如图3所示，腹膜透析液进入可置换柱，首先遇到纯化层34，如
Figure A200780007691D0017163919QIETU
 URS System(RenalSolutions，Inc.)装置的纯化层，纯化层34使用活性炭，一般使用炭，除去重金属(例如铅、汞、砷、镉、铬和铊)、氧化剂(例如氯和氯胺)和其它尿毒性代谢废物(例如肌酐和尿酸)。优选地，活性炭每体积具有较大的表面积、具有用于吸收各种大小的尿毒性毒素的宽范围的孔径大小、和高纯度和/或USP级。通过多次酸洗和/或水洗除去任何水溶性杂质可以获得高纯度的炭。为了限制所需的泵功率，炭为颗粒或压缩形式也是有利的。适当的活性炭的例子包括：Nuchar Aquaguard40、Norit ROX和Norit E Supra。
腹膜透析液然后流经尿素清除层36，该层可以利用多种方式清除溶液中的尿素，而使带正电的离子和(在有些情况下)必需离子保留在其中。在一个实施方案中，该层由强酸性阳离子交换树脂、强碱阴离子树脂和排斥阳离子的材料组成。强酸性和碱性树脂可以是分开的树脂，或者是一种双重性质的混合珠树脂。强酸性阳离子树脂是本领域公知的(例如，AmberlystTM 36，131，15，31，35，39，40和70；DOWEXTM C，C-10，C-350，C-400，650C(H)，575C NG(H)，N406，G-26(H)，HCR-S/S，HCR-W2，HGR-W2，MSC，88，M-31，MP-525C(H)，DR-2030，MC-575(H)，MSC-1，88MB和88；RexynTM树脂)，并且可以作为商品获得(例如Rohm and Haas，Dow and Fisher-Scientific)。阳性反离子(例如氢和/或钠)可以在强酸性阳离子树脂中通过离子交换过程释放。释放的氢离子被碱性(碱)树脂结合，从而将腹膜透析液的pH保持在所需的(例如生理)范围内。碱性(碱)树脂可以是可以获得的任何适宜的聚胺离子(例如阴离子)交换树脂，或其酸式盐复合物，包括：DOWEX 66，77，WBA，WBA-2，WB-500，M-43，XUS43594.00和XUS 43568.00，Amberlite IRA67，IRA743，IRA96等，这些树脂例如可从Dow和Rohm and Haas获得。如图4所示，强酸性树脂和碱性树脂是不同的，排斥带正电离子的材料是空心纤维，该空心纤维含有排斥离子的材料层或者由离子选择性纳米过滤膜组成。腹膜透析液流经空心纤维54，尿素通过空心纤维54并且被强酸性阳离子树脂56吸附。如上所述，碱性离子交换树脂58有助于使溶液保持适当的pH(例如生理pH)。通过排斥阳离子，空心纤维使这些离子保留在腹膜透析液中，腹膜透析液被返回患者中。有利的是，由于尿素未被分解，没有形成尿素降解产物(例如碳酸铵)，因此也不必从腹膜透析液中清除。
图5显示了空心纤维由离子排斥材料制成或涂覆的一个实施方案。通过涂覆允许尿素通过但是排斥带正电离子的材料，或者与该材料共挤出，可以在空心纤维上形成一个层。覆盖空心纤维的材料可以是本领域技术人员所知的能够有效排斥阳离子因此使该离子保留在腹膜透析液中的任何材料(例如脂肪酸或聚合物链如乙酸纤维素)。或者，该材料可以带正电荷；也就是说，该材料可以具有许多与聚合物膜连接的带正电荷的基团(例如季铵基团)，该聚合物膜与空心纤维材料共挤出，或者涂覆到制造后的纤维上。在一个实施方案中，用来覆盖空心纤维的材料是乙酸纤维素，特别是二乙酸纤维素和/或三乙酸纤维素。空心纤维可以作为商品获得(例如Fresenius Medical CareNorth America)，并且为了用于本发明，只需要能够覆盖上所需的阳离子排斥材料。或者，空心纤维可以由离子选择性纳米过滤膜组成，类似于可从大量来源(例如Amerida，Koch，GE，Hoechst和Dow)购得的那些。这些膜的孔径大小阻止离子物质通过膜扩散。例如，存在能够排斥带有一个以上正电荷的离子(例如钙、镁)而允许带有一个电荷的离子(例如钠)通过的纳米过滤膜。在任一情况中，可以获得多种尺寸的空心纤维装置，并且只需要小到足以适应可置换柱，可置换柱的大小可以为舒适地佩戴或者用于室内系统的大小。
在另一个实施方案中，阳离子排斥材料可以是覆盖有带正电的材料如上述材料的平面膜。另外，该膜可以是限制带正电的离子通过的离子交换(例如阴离子)膜(例如，
Figure A200780007691D0019164009QIETU
 
Figure A200780007691D0019164018QIETU
 AFX阴离子交换膜，PCA GmbH PC-SA阴离子交换膜)。有利地，该离子交换膜也能够吸附磷酸根，减少对可置换柱的离子交换层中磷酸根清除材料的需要/降低其水平。
在另一个实施方案中，强酸性和碱性(碱)树脂或双重性质树脂(例如混合床)本身可以被一种材料包封，尿素可以通过这种材料，但是阳离子不能通过。因此，腹膜透析液流入由包封的树脂组成的尿素清除层中，腹膜透析液中的尿素通过包封扩散，在包封处被强酸性或双重性质树脂吸收。在一个特定实施方案中，强酸性阳离子交换树脂是质子化氢(H+)形式的基于磺酸的树脂。产生的阳性反离子被同样存在于包封中的碱性离子交换树脂吸收或被双重性质树脂吸收。腹膜透析液中的阳离子被阻止通过排斥离子的包封。包封可以由以前所述的通过静电排斥力(例如带正电的聚合物)、疏水性(例如脂肪酸)、大小排阻(例如纳米过滤)、分隔(例如乙酸纤维素)或上述性质的组合而排斥阳离子的材料组成。
也可以使用一种或多种降解尿素的酶从腹膜透析液中除去尿素。因此，在另一个实施方案中，尿素清除由层由降解尿素的酶、吸附尿素降解产物的离子交换吸附剂和排斥阳离子(特别是钠、钾、钙和镁)的材料组成。酶可以是本领域技术人员所知的任何可以将尿素分解为其离子成分(例如铵和碳酸根离子)的酶。可以使用的具有正确特异性和活性的酶是天然存在的(例如来自刀豆、其它种子或细菌的脲酶)、通过重组技术(例如在表达和/或分泌尿素降解酶的细菌、真菌、昆虫或哺乳动物细胞中)产生的或者合成产生的(例如合成的)酶。在一个实施方案中，酶是脲酶。在一个特定实施方案中，脲酶与强酸性离子交换树脂(例如吸附剂)一起使用。在该实施方案中，脲酶和强酸性树脂在用于可置换柱的尿素清除层之前优选地都完全洗去杂质/不需要的物质。脲酶和强酸性阳离子交换树脂都可以在例如去离子水中洗涤，以除去这些杂质。特别是，洗涤强酸性树脂以除去在树脂生产过程中残留的掺杂的酸性物质(例如游离磺酸或硫酸和强酸性阳离子交换树脂的低分子量寡聚残余物)。除去这些酸性物质防止了它们在腹膜透析液再生过程中浸出以及它们最终的脲酶灭活。另外，优选地通过洗涤从脲酶中除去肽片段或其它带正电的杂质(例如阳离子缓冲物质)，这样不存在可被强酸性阳离子交换树脂吸收的杂质，导致氢离子释放，降低环境的pH，使脲酶失活。
酶(例如脲酶)也可以化学附着到膜上，或者附着到多孔珠或树脂上。这样可以稳定酶从而长时间使用，并且对于多孔珠或树脂而言，允许在装置中填充和/或置换脲酶。特别是，脲酶可以化学附着到聚砜空心纤维膜的外部，或者附着到分开的纤维或树脂上。附着是通过酶的氨基酸部分的反应性侧基，如硫醇基、氨基或不影响催化位点的羧酸基团。可以用来固定酶或交联酶晶体(CLEC)的化学方法是本领域公知的(参见，例如，J.Jegan Roy和T.Emilia Abraham，Strategies inMaking Cross-Linked Enzyme Crystals，Chemical Reviews，104(9)：3705-3721)。另外，脲酶可以作为结晶形式使用，并且与离子交换树脂或吸附剂混合，例如，用于尿素的降解。
在涉及使用尿素降解酶的实施方案中，排斥阳离子的材料可以类似地为含有离子排斥材料的平面膜或空心纤维、或由离子选择性纳米过滤膜组成的平面膜、空心纤维、或上述离子交换膜。或者，阳离子可以被围绕尿素降解酶和离子交换吸附剂或树脂的包封排斥。在图6所示的实施方案中，含有尿素的腹膜透析液流经空心纤维60。尿素通过空心纤维60，包封的酶62在此处将尿素分解为铵和碳酸盐，尿素降解副产物被离子交换吸附剂64吸附。吸附剂(例如阳离子交换树脂)吸附铵离子或游离氨。在一个优选实施方案中，离子交换吸附剂是质子形式的强酸性阳离子交换树脂，但是可以是任何能够有效吸附尿素降解产物的离子交换吸附剂(例如磷酸锆)。如同在以前的使用强酸性和碱性(碱)树脂的实施方案中一样，空心纤维60允许腹膜透析液中的尿素扩散通过并且排斥溶液中的带正电的离子。如果尿素降解酶和离子交换吸附剂被离子选择性包封(与含有空心纤维的尿素清除层相对)围绕，腹膜透析液中的尿素通过该包封扩散，在包封处被酶降解，然后这些降解产物被离子交换吸附剂结合。离子选择性包封排斥腹膜透析液中的阳离子，因此它们保留在溶液中。涂覆空心纤维或者组成围绕酶和离子交换树脂的包封的离子排斥材料一般通过静电排斥、疏水性、大小排阻、分隔或上述因素的组合来实现排斥。
可置换柱进一步包括离子交换层38(参见图1和2)，该层设计用于在清除尿素后从腹膜透析液中除去磷酸根和硫酸根。离子交换层可以由那些能够除去磷酸根和/或硫酸根的离子交换树脂组成，例如，强碱阴离子交换树脂和其它适宜形式的树脂，例如碳酸盐、碳酸氢盐或氯化物。这些树脂是本领域技术人员所知的，他们可以根据许多因素确定最适用于本发明的树脂，这些因素包括患者的状况和使用特定树脂的生理优点以及树脂的潜在毒性。例如，离子交换树脂可以是聚合/聚胺磷酸根结合剂，如盐酸司维拉姆(sevelamer hydrochloride)(即，Genzyme，Inc.)、聚(丙烯胺)和/或聚(丙烯胺盐酸盐)。其它可以作为商品获得的用于结合磷酸根的离子交换树脂包括：DOWEXM-43(阴离子交换树脂)、DOWEX 21 K XLT、DOWEX 1(OH)、DOWEX Marathon MSA和DOWEX M4195(为铜形式)。或者，离子交换层可以由结合磷酸根和硫酸根的阴离子交换树脂(例如AmberliteTM96，Rohm and Haas)组成，在特定实施方案中，为水合氧化锆(例如与碳酸锆结合的乙酸反离子形式的氧化锆)。
因此，在流经本发明的可置换柱后，腹膜透析液基本上再生而可重新使用。该溶液基本上不含尿素、尿酸和肌酐，并且具有较低水平的磷酸根和硫酸根。由于尿素清除层的设计使其成分排斥特定离子，腹膜透析液在患者中保持足够的钙和镁离子水平，从而不需要给患者补充这些离子的机构。另外，排斥阳离子如钠和钾阻止了离子进入可置换柱，减轻了与柱成分(例如尿素清除层的强酸性阳离子交换树脂)结合的离子的负载，并且降低了需要更换/再生这些成分的频率。因此，钠和钾的排斥提高了可置换柱的成分的寿命和/或可置换柱本身的寿命。
图7显示尿毒性毒素的例子和计算出的清除尿毒性毒素所需的各种材料的量。通常，大多数透析患者的代谢每天产生20g尿素。在用透析治疗患者12小时的一个实施方案中，20g尿素的水解至少需要1000国际单位(IU)的脲酶(1mg)。关于用于特定透析时间段的脲酶量的计算取决于几个因素，包括，例如，整个治疗过程中患者的代谢和尿素水平、脲酶的纯度和脲酶的活性，特定患者治疗中使用的脲酶水平的确定最好由熟练技术人员进行。脲酶水解20g尿素产生大约11.4g氨。使用(例如)离子交换树脂除去这种氨是必要的，在该情况下使用230g高容量强酸性阳离子交换树脂或者使用1200g磷酸锆。在树脂暴露于其它阳离子的情况中可以使用更多的强酸性阳离子交换树脂。为了使溶液保持中性pH，必须中和由强酸性阳离子交换树脂和患者本身产生的酸。通常，利用碱性阴离子交换树脂中和酸，如图7所示，使用70g树脂。包含有最好由本领域技术人员确定的水平的碳酸氢钠可以帮助减少中和酸/达到中性pH所需的阴离子交换树脂的量。
过量的磷(磷酸盐)和硫酸盐由于蛋白质分解代谢和食物摄取而释放。在具有正常肾功能的人中，任何过量的磷和硫酸盐都被肾脏排泄；然而，患有肾病/肾功能不全的患者可能具有高达800mg过量的磷和/或4.5g过量的硫酸盐。在图7所示的情况中，使用大约25g水合锆结合估计800mg磷(2.4g磷酸盐)，并且利用57g另外的水合氧化锆结合4.5g硫酸盐。
通过透析也可以除去显著量的其它尿毒性毒素，例如肌酐。在该实施方案中，利用55g高活性(活化的)高表面积炭结合1.3g肌酐。该活性炭也可以除去尿酸(400-600mg)、β-2微球蛋白(最高达300mg)和其它尿毒性毒素。
在可置换柱中，本领域技术人员可以选择适当的以前所述的成分/材料在尿素清除层中使用，以允许尿素扩散，但是阻止阳离子物质(例如钙、镁)通过膜。可置换柱的这种设计阻止了阳离子交换树脂暴露于阳离子，减少了氢离子的释放，有助于防止pH改变。因此，只需要结合存在的氨所必需的阳离子交换树脂的量。该成分/材料也避免了和/或减少了患者中这些阳离子的损失，而不需要相当快速地补充它们。
本发明进一步涉及使用可佩戴式腹膜透析系统清除患者的尿毒性代谢废物的方法。该方法包括给患者提供一定量的腹膜透析液；通过一个或多个入口将腹膜透析液泵送到患者的腹腔内，并使患者的尿毒性代谢废物穿过腹膜扩散到腹膜透析液中；将过量的流体排出到可置换的排出容器中；过滤含有尿毒性代谢废物的腹膜透析液中的颗粒和残渣；使用可置换柱再生含有尿毒性代谢废物的腹膜透析液，该柱具有排斥阳离子的尿素清除层；以及将再生的腹膜透析液返回到患者的腹腔内。
用于加入和移出腹膜透析液的入口可以位于患者腹腔的方便、适宜之处，并且可以通过任何适当的医用管、双腔导管或单腔导管与可佩戴式腹膜透析系统连接。可佩戴式腹膜透析系统中开始时提供的腹膜透析液体积可以是0.5-3升，或者是本领域技术人员认为适于有效清除患者的尿毒性代谢废物的任何体积。将腹膜透析液以大约50-500mL/min的速度通过透析系统泵送，透析可以连续或半连续地进行。在该方法的一个特定实施方案中，从患者中排出过量的流体以每24小时大约0.5-3升的速度进行。如果可佩戴式透析系统连续运行，如同在本发明的一个实施方案中一样，过量流体的排出也可以是连续的，过量的流体被患者从可置换排出容器中定期清除。或者，透析系统也可以半连续运行特定时间(例如12-20小时)，过量流体的去除在透析后的一段时间(例如4小时)内进行。优选地，在方便时向可佩戴式肾系统中添加一些新鲜的透析液，每天一次。
提供的腹膜透析液用具有排斥阳离子的尿素清除层的可置换柱再生。如前所述，腹膜透析液的再生可以减少进行透析所需的溶液的量，因此缩小可佩戴式腹膜透析系统的大小。可置换柱如前所述，并且通过在装置中应用一系列层再生腹膜透析液，一个层在纯化层中去除溶液中的重金属、氧化剂和其它尿毒性代谢废物，另一个层在尿素清除层中清除溶液中的尿素而不除去必需离子，另一个层在离子交换层中去除腹膜透析液中的磷酸根和硫酸根。行使这些功能的可置换柱的成分也是以前所述的那些，即，活性炭(在纯化层中)、聚合磷酸根结合剂或离子交换吸附剂(在离子交换层中)和尿素清除成分(例如强酸性阳离子交换树脂和碱性(碱)树脂或尿素降解酶和离子交换吸附剂)以及排斥阳离子的材料(例如，含有阳离子排斥材料层的平面膜/空心纤维、由离子选择性纳米过滤膜组成的平面膜/空心纤维、离子交换膜或围绕尿素清除成分的包封)(在尿素清除层中)。在一个优选实施方案中，平面膜或空心纤维的阳离子排斥层或围绕树脂和/或酶的阳离子排斥层带正电荷，含有取代基如季铵基，或者该材料是二乙酸纤维素或三乙酸纤维素、脂肪酸或其它适当的聚合物。
另外，该方法可以进一步包括给患者口服一种或多种能够降解尿毒性代谢废物的酶的来源，例如尿酸酶、脲酶或肌酸酐酶。这样，需要利用可佩戴式腹膜透析系统从患者中清除的尿毒性代谢废物的负载在含量上可以显著减少或者改变，从而易于除去和/或被肠清除。口服的酶的来源可以是在可接受的药物载体中的和/或在适当的包封中的一种或多种酶本身，或者是如前所述的能够降解尿毒性代谢废物的天然存在的细胞或遗传工程细胞。优选地，酶与吸附剂一起以包封形式给予，在某些情况中，这种包封也可以排斥钙和镁离子。给予患者的尿毒性毒素降解酶的来源的量和/或剂量可以由本领域技术人员适当地确定，并且取决于选择的制剂、估计的清除患者中特定含量的尿毒性代谢废物的必要性、和患者的状况(例如年龄、体重和总体健康状况)。
该方法优选地导致尿素以大约10-30mL/min的速度从患者中清除，并且磷酸根以大约8-12mL/min的速度从患者中清除。硫酸根优选地以大约50mEq/24小时的速度从患者中清除，氢离子优选地以大约60-70mEq/24小时的速度从患者中清除。
在该方法的另外一个实施方案中，向混合容器中的再生腹膜透析液中添加适当的渗透剂，以确保适当渗透诱导的向患者腹腔内的流动。相应地，该方法进一步包括将浓缩的渗透剂溶液通过位于开关和混合容器之间的流动泵注入到混合容器中，该泵调节再生腹膜透析液向混合容器内的流动：将再生腹膜透析液与渗透剂溶液在混合容器中混合；将重新混合的和再生的腹膜透析液泵送回透析系统中。
在该方法的另外一个实施方案中，过滤重新混合的和再生的腹膜透析液，以除去溶液中的细菌污染物。在另外一个实施方案中，重新混合的和再生的腹膜透析液通过三通阀流到透析系统的初始起点内，之后腹膜透析液返回到患者的腹腔内。
为了一致地和有效地除去患者中的尿毒性代谢废物，电控制可佩戴式腹膜透析系统，特别是泵的流速和透析系统的部件的时间和顺序。在一个优选实施方案中，控制机构是微处理器，该微处理器是在其自身控制下的包括透析系统的单元的一部分；然而，该微处理器也可以无线控制，一般由另外一个微处理器控制。
实施例
改进GE SepaTM实验室规模的横流膜过滤单元，以使膜能够以逆流扩散模式测试。该单元装备有Neosepta AFX-A0100膜。将具有1.5克尿素的腹膜透析液(1000ml)泵送经过膜的一侧。去离子水(1000ml)通过膜的另一侧并且通过FMC-NA F6透析柱(其中空心纤维中注入洗涤的脲酶溶液)循环。去离子水也被泵送通过3个含有离子交换树脂的小柱(两个填充有Dowex 1(OH)，一个填充有来自于Rohm and Haas的高容量强酸性离子交换树脂)。发现充分洗涤强酸性阳离子交换树脂是必要的，否则从其滤出的材料使脲酶失活。定期从流体环路中取样，并且分析钙、镁、葡萄糖、BUN、pH和氨。
分析表明相当一部分尿素通过膜扩散，钙、镁或钠通过膜的扩散最小。通过膜扩散的尿素被透析器空心纤维中的脲酶水解为氨，然后被强酸性离子交换树脂结合。离子交换树脂的组合使溶液的pH保持在一定范围内，在该范围内脲酶在24小时内保持活性。
PD环路
 
时间 (hr) BUN (mg/dl) Na (meq/L) Mg (mg/dl) Ca (mg/dl) pH
0.0 60.8 125 1.5 4.7 5.2
21.0 40.1 121 1.4 4.7 5.0
46.2 23.9 113 1.4 4.5 5.0
RO环路
 
时间 (hr) BUN (mg/dl) NH3 (μg/dl) Na (meq/L) Mg (mg/dl) Ca (mg/dl) pH
 
0.0 0.0 0 0.0 0.0 0.0 6.4
21.0 0.0 0 0.0 0.1 0.0 6.3
46.2 5.1 30 0.0 0.0 0.0 6.0
已经参考优选实施方案具体显示和描述了本发明，本领域技术人员应当理解，在不背离权利要求书包括的本发明范围的情况下可以在形式和细节上进行各种变化。

Claims (27)

1.一种用于患者的可佩戴式腹膜透析系统，包括：
与用于提供向患者腹腔内的流入以及流出的部件连接的一个或多个入口；
一定体积的腹膜透析液，其被注入患者的腹腔内并且从其中排出，由此除去患者中的已经扩散到腹膜透析液中的尿毒性代谢废物；
闭合的流体系统环路，用于从患者开始在整个系统内循环腹膜透析液，并返回患者体内；
至少一个连接到流体系统环路中的泵，用于将腹膜透析液注入患者的腹腔内，并且将含有尿毒性代谢废物的腹膜透析液转移出患者的腹腔外，进入流体系统环路内；
连接到流体系统环路上的可置换的排出容器，用于排出过量的流体；
连接到流体系统环路中的过滤器，用于除去含有尿毒性代谢废物的腹膜透析液中的颗粒和残渣；和
连接到流体系统环路中的可置换柱，用于再生腹膜透析液，所述可置换柱具有排斥阳离子的尿素清除层。
2.权利要求1的可佩戴式腹膜透析系统，其中所述可置换柱包括：
用于从所述腹膜透析液中除去重金属、氧化剂和其它尿毒性代谢废物的纯化层；
排斥阳离子的尿素清除层；和
用于从所述腹膜透析液中除去磷酸根和硫酸根的离子交换吸附剂层。
3.权利要求2的可佩戴式腹膜透析系统，其中所述尿素清除层包括尿素清除成分，该尿素清除成分选自：与碱性树脂一起的强酸性阳离子交换树脂、双重性质树脂、和与至少一种离子交换吸附剂一起的尿素降解酶。
4.权利要求3的可佩戴式腹膜透析系统，其中所述尿素清除层包含排斥阳离子的材料，所述材料选自：由离子选择性纳米过滤膜组成的空心纤维、含有排斥阳离子的材料层的空心纤维、离子交换膜和围绕尿素清除成分的包封，该包封由排斥阳离子的材料组成。
5.权利要求4的可佩戴式腹膜透析系统，其中所述柱的层为选自可移除、可再生和可置换的一种或多种层。
6.权利要求5的可佩戴式腹膜透析系统，进一步包括连接到流体系统环路上、用于重新混合再生腹膜透析液和渗透剂的混合容器。
7.权利要求6的可佩戴式腹膜透析系统，进一步包括将重新混合的和再生的腹膜透析液流与流体系统环路的初始起点连通的三通阀。
8.权利要求7的可佩戴式腹膜透析系统，进一步包括连接到流体系统环路中、用于除去再生腹膜透析液中的细菌污染物的过滤器。
9.权利要求8的可佩戴式腹膜透析系统，进一步包括与流体系统环路的部件通讯的微处理器，所述微处理器控制泵的流速和透析系统部件的时间和顺序。
10.一种用于再生腹膜透析液的可置换柱，包括：
用于从所述腹膜透析液中除去重金属、氧化剂和其它尿毒性代谢废物的纯化层；
排斥阳离子的尿素清除层；和
用于从所述腹膜透析液中除去磷酸根和硫酸根的离子交换层。
11.权利要求10的可置换柱，其中所述纯化层包含活性炭。
12.权利要求10的可置换柱，其中所述离子交换层由选自聚合磷酸根结合剂、离子交换吸附剂和强碱阴离子交换树脂的材料组成。
13.权利要求10的可置换柱，其中所述尿素清除层包含排斥阳离子的材料，所述材料选自：由离子选择性纳米过滤膜组成的空心纤维、含有排斥阳离子的材料层的空心纤维、离子交换膜和围绕尿素清除成分的包封，该包封由排斥阳离子的材料组成。
14.权利要求13的可置换柱，其中覆盖空心纤维的材料和围绕尿素清除成分的包封带正电荷。
15.权利要求13的可置换柱，其中覆盖空心纤维的材料和围绕尿素清除成分的包封选自乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、脂肪酸和聚合物链。
16.权利要求13的可置换柱，其中排斥阳离子的材料是离子交换膜，并且所述离子交换膜吸附磷酸根，由此减少需要在可置换柱的离子交换层中清除的磷酸根的量。
17.权利要求13的可置换柱，其中所述尿素清除层进一步包括：
吸附尿素的强酸性阳离子交换树脂；和
吸附由所述强酸性阳离子交换树脂通过离子交换释放的反离子的碱性树脂。
18.权利要求17的可置换柱，其中洗涤强酸性阳离子交换树脂以除去酸性物质。
19.权利要求17的可置换柱，其中双重性质的树脂是强酸性阳离子交换树脂和碱性树脂。
20.权利要求13的可置换柱，其中所述尿素清除层进一步包括：
降解尿素的酶；和
至少一种吸附尿素降解产物的离子交换吸附剂。
21.权利要求20的可置换柱，其中所述降解尿素的酶是脲酶。
22.权利要求21的可置换柱，其中脲酶附着到选自树脂珠、空心纤维壁和实心纤维壁的材料上。
23.权利要求21的可置换柱，其中洗涤脲酶以除去带正电的物质或肽片段。
24.权利要求20的可置换柱，其中所述离子交换吸附剂选自磷酸锆吸附剂和高容量强酸性阳离子交换树脂。
25.权利要求13的可置换柱，其中所述柱的层为选自可移除、可再生和可置换的一种或多种层。
26.一种使用可佩戴式腹膜透析系统清除患者中的尿毒性代谢废物的方法，包括：
提供一定体积的腹膜透析液；
将腹膜透析液通过一个或多个入口泵送到患者的腹腔内，使患者的尿毒性代谢废物穿过腹膜扩散到腹膜透析液中；
将含有尿毒性代谢废物的腹膜透析液从患者中泵送到系统内；
将过量的流体排出到可置换排出容器中；
过滤含有尿毒性代谢废物的腹膜透析液中的颗粒和残渣；
使用具有排斥阳离子的尿素清除层的可置换柱再生含有尿毒性代谢废物的腹膜透析液；和
将再生的腹膜透析液返回到患者的腹腔内。
27.权利要求26的方法，进一步包括使用微处理器控制泵流速以及透析系统部件的时间和顺序。
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