CN106659828A - 使用脲酶引入器补充透析系统中的脲酶 - Google Patents
使用脲酶引入器补充透析系统中的脲酶 Download PDFInfo
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Abstract
公开了一种补充吸附剂盒内脲酶用于吸附透析的设备和方法。所述吸附剂盒被配置成允许给吸附剂盒加入一些脲酶。可以将脲酶溶液注入吸附剂盒内,以补充含有脲酶的模块,或者可以给吸附剂盒加入固态脲酶。所述吸附剂模块还可以包括其他可再填装的吸附材料,用于从使用过的透析液中去除除了尿素以外的毒素。
Description
技术领域
本发明涉及一种在吸附剂盒含脲酶的模块、部分或隔室内补充脲酶的设备和相关方法。使用脲酶引入器可以补充吸附剂盒内的脲酶,该脲酶引入器通过脲酶注入口(位于吸附剂盒上的开口)(例如,门或可滑动托盘)将脲酶传送到吸附剂盒内。吸附剂盒可以在吸附剂盒的一部分内容纳脲酶,该部分可以包含一可调整量的脲酶,通过脲酶引入器可以根据需要在透析阶段之前、期间或之后加入不同量的脲酶。该部分还可以包含氧化铝、二氧化硅或其组合,用于使脲酶固定,可以通过使用本发明的脲酶引入器加入新脲酶来再填装(recharge)。除了该部分,吸附剂盒还可以包含含有其他吸附材料(例如,磷酸锆)的另一个部分。
背景技术
脲酶是在透析中用于将尿素转换成铵离子和碳酸氢盐的水溶性酶。通常,脲酶可以静电地或者共价地固定在被设计成连接至透析系统的吸附剂盒内部的氧化铝或二氧化硅衬底上。然而,脲酶的传统固定与脲酶的低装载量和低浸出率的缺点相关,该缺点造成用于透析的脲酶量不足。而且,在透析阶段之前、期间或之后,传统的吸附透析系统不能给吸附剂盒或透析系统补充(即,提供)额外或指定量的脲酶。由于特定的透析阶段所需要的脲酶的量可以变化,所以不能控制为系统使用加入的脲酶的量或者可用于系统使用的脲酶的量,会成为问题。透析阶段所需要的脲酶的量可以取决于多个因素,例如,患者的体重、尿素负荷、透析时间等,导致每个透析阶段需要的脲酶的速率和量不同。高于或低于特定透析阶段所要求的脲酶量可造成吸附剂盒中容纳的脲酶和其他吸附剂材料未使用完毕或过度使用,从而增加开支并造成浪费。
如果透析阶段需要额外量的脲酶,或者如果流体流过吸附剂盒的流速较快的情况下需要额外的脲酶,则已知的吸附透析盒和系统不能进一步测量在特定透析阶段中使用的脲酶的量或者根据需要给吸附剂盒或系统补充或加回脲酶。
有时,可以再填装某些吸附材料(例如,氧化铝和磷酸锆),使得将吸附材料回到用于吸附透析的状态。然而,已知的系统不能以吸附剂盒(其容纳有无不良效果的脲酶)来再填装部分或全部吸附材料,部分吸附材料可以是可再填装组分。例如,在脲酶固定在氧化铝或二氧化硅上的同一个吸附剂盒内再填装磷酸锆,造成脲酶从氧化铝或二氧化硅中去除。因此,已知的系统不能补充因在同一个盒子内再填装磷酸锆或其他非水溶性可再填装的吸附材料的过程而损失的脲酶,或者不能给吸附剂盒或吸附系统加入指定量的脲酶。
由此,为了优化吸附剂盒内的吸附材料(例如,脲酶)的使用,需要系统、方法、元件以及装置。该需要延伸至可以补充吸附剂盒内脲酶的系统和相关系统,所述系统可以直接添加离散量的脲酶或者通过传输机构向吸附系统持续添加脲酶。该需要包括吸附剂盒和相关系统,其可以根据需要、连续地或者添加指定离散量(discrete amounts)的脲酶。该需要扩展为在指定的时间提供脲酶,例如,在透析阶段之后、之前或期间。该需要包括在系统运行时或离线时提供脲酶。该需要包括以简单和方便的方式在可调整量中加入期望量的脲酶。通常,该需要可以概括地描述为给吸附剂盒和相关透析系统动态加入脲酶。该需要可以包括根据在系统或吸附剂盒内的任何地方检测的尿素的实测量或其他透析参数,调整所需要的脲酶的量。
还需要一种根据需要将脲酶直接加入吸附剂盒中的机构。该需要包括一种通过使用方便的传送机构将脲酶注入透析系统中的吸附剂盒或位于吸附剂盒的上游的任何位置的流动路径的一部分内的方式。还需要一种吸附剂盒,可以通过传送机构在该吸附剂盒内加入新鲜的脲酶,以补充或再装吸附剂盒内的脲酶。还需要根据实测的尿素量或技术人员已知的尿素转化的合适指示,测量需要动态加入吸附剂盒中的脲酶的量。还需要一种吸附剂盒,其具有用于容纳脲酶的一部分,其中,该部分可以容纳可调节的量的脲酶。该需要包括吸附剂盒,该吸附剂盒可选地具有一部分,用于容纳不需要调节的量的一个或多个吸附材料。
需要一种系统,用于直接在吸附剂盒内加入或更换脲酶或者通过将脲酶注入传送机构内来加入或者更换脲酶。进一步需要封闭的吸附剂盒,其能够根据需要容纳可调整量的脲酶,以及在透析阶段测量、补充和/或再装脲酶的简单方式。所述方法和系统需要一种引入连续的或指定的和/或离散的量的脲酶的方式。所述方法和系统可以涉及脲酶的预设量或动态可调整量。还需要能够补充脲酶的系统,该脲酶可以在维护或透析阶段从吸附剂盒中失去。
发明内容
本发明的第一方面涉及一种吸附剂盒。在本发明的第一方面的任何实施方式中,吸附剂盒可以包括脲酶引入器,用于方便给吸附剂盒补充脲酶。
在本发明的第一方面的任何实施方式中,脲酶引入器可以选自注入口、可滑动托盘、门及其组合中的任一个。
在本发明的第一方面的任何实施方式中,所述注入口可以具有适合于仅仅引入脲酶的尺寸。
在本发明的第一方面的任何实施方式中,所述注入口可以与吸附剂盒流体连通,并且可以具有可选的阀门,用于控制流体进入吸附剂盒内。
在本发明的第一方面的任何实施方式中,所述注入口可以包含在位于在所述吸附剂盒内部的磷酸锆上游的外部吸附剂盒部分上,或者可以与所述吸附剂盒的流入入口点流体连接。
在本发明的第一方面的任何实施方式中,所述可滑动托盘可以适合于容纳脲酶并且可以在顶部和底部具有开口,以允许流体流动。
在本发明的第一方面的任何实施方式中,所述可滑动托盘可以是圆环,其可铰接地设置在具有打开和关闭位置的吸附剂盒上。
在本发明的第一方面的任何实施方式中,所述门可以可铰接地设置在具有打开和关闭位置的吸附剂盒的外侧上,以允许进入所述吸附剂盒的内部。
在本发明的第一方面的任何实施方式中,通过所述脲酶引入器引入的脲酶可以固定在选自氧化铝、二氧化硅或其组合的脲酶结合材料上。
在本发明的第一方面的任何实施方式中,吸附剂盒可以包含脲酶和至少一个或多个吸附材料。在本发明的第一方面的任何实施方式中,所述吸附材料可以选自由活性炭、水合氧化锆、离子交换树脂、磷酸锆、氧化铝、二氧化硅或其组合构成的组。
在本发明的第一方面的任何实施方式中,吸附剂盒可以包括:第一部分,用于容纳所述至少一个或多个吸附材料;以及第二部分,用于容纳脲酶。其他吸附材料可以容纳在第一部分内,而氧化铝或二氧化硅可以容纳在第二部分内,如在本文中所述。
在本发明的第一方面的任何实施方式中,所述至少一个或多个吸附材料可以是氧化铝、二氧化硅或其组合。
在本发明的第一方面的任何实施方式中,所述吸附剂盒能够适合于透析流动路径的任何部分。在本发明的第一方面的任何实施方式中,所述透析流动路径可以是受控顺应性透析流动路径。
在本发明的第一方面的任何实施方式中,所述第二部分可以适合于容纳所述至少一个或多个吸附材料或包含所述至少一个或多个可再填装的吸附材料的模块化再生组件。
在本发明的第一方面的任何实施方式中,脲酶引入器可以位于在所述吸附剂盒内部的磷酸锆的上游。
在本发明的第一方面的任何实施方式中,所述注入口可以具有直径,所述直径的尺寸适合于以将脲酶引入吸附剂盒内的流速引入脲酶。
在本发明的第一方面的任何实施方式中,所述注入口可以与吸附剂盒流体连通并且可以具有可选的阀门,用于控制流体进入所述吸附剂盒内。
作为本发明的第一方面的一部分公开的任何特征可以单独地或者相结合地包含在本发明的第一方面内。
本发明的第二方面涉及一种方法,该方法可以包括以下步骤:检测尿素的量或其它由吸附剂盒内部的脲酶转换成氨和/或二氧化碳的尿素转换参数;以及,如果由吸附剂盒内部的脲酶转换成氨和/或二氧化碳的尿素的量不充足,则将脲酶供应给所述吸附剂盒,其中,所述吸附剂盒适合于容纳可调整量的脲酶。
在本发明的第二方面的任何实施方式中,所述检测转换成氨和/或二氧化碳的尿素的量的步骤可以由选自由光学传感器、化学传感器、血尿素氮测定及其组合构成的组的任何一个装置执行。
在本发明的第二方面的任何实施方式中,所述供应脲酶的步骤可以通过引入脲酶溶液到吸附剂盒来执行,脲酶的浓度在1mg/mL到250mg/mL、15mg/mL到150mg/mL、10mg/mL到100mg/mL或75mg/mL到250mg/mL脲酶中的任一个之间。
在本发明的第二方面的任何实施方式中,所述供应脲酶的步骤可以通过引入脲酶溶液到吸附剂盒来执行,脲酶的浓度在1.3mL到13.3mL、1.5mL到3.5mL、2.3mL到10.3mL或者5.0mL到12.3mL中的任一个之间,脲酶的活性是300unit/mg。在本发明的第二方面的任何实施方式中,可以以任何公开的脲酶引入范围为每个透析阶段提供所述供应脲酶的步骤。
在本发明的第二方面的任何实施方式中,该方法可以进一步包括通过传递包含适当量的溶质的溶液,用于通过所述吸附剂盒再填装所述至少一个或多个吸附材料,来再填装容纳在所述吸附剂盒内部的所述至少一个或多个吸附材料。
在本发明的第二方面的任何实施方式中,该方法可以进一步包括通过更换包含所述一个或多个可再填装吸附材料的模块化再生组件的一个或多个模块,来再填装容纳在所述吸附剂盒内部的所述一个或多个吸附材料。
作为本发明的第二方面的一部分公开的任何特征可以单独地或者相结合地包含在本发明的第二方面内。
附图说明
图1是具有脲酶注入口的吸附剂盒的透视图;
图2是在脲酶托盘的构造中具有脲酶引入器的吸附剂盒的透视图;
图3是在脲酶门的构造中具有脲酶引入器的吸附剂盒的透视图;
图4是包含可以引入本发明的吸附剂盒内的氧化铝或二氧化硅和/或脲酶的圆盘的透视图;
图5是具有直接位于吸附剂盒上的脲酶注入口的吸附剂盒的透视图;
图6是具有用于引入脲酶的可刺穿隔膜的吸附剂盒的透视图;
图7是吸附剂盒的示例性实施方式。
具体实施方式
除非另有定义,否则在本文中使用的所有技术和科学术语通常具有与在相关领域的技术人员通常理解的意义相同的意义。
冠词“一”在本文中用于表示物品的一个或多个(即,至少一个)语法对象。通过实例,“一部件”表示一个或多个部件。
术语“适合于容纳”表示能够将物质引入其中的元件。
“可调整的量”表示在透析阶段可以改变,但不是要求改变的吸附材料的量。
“铵传感器”是能够检测铵离子的存在或浓度的传感器。
“圆环”是具有基本上圆形的环状物。环状物的横截面可以是矩形、三角形、圆形或任何其他已知的形状。环状物可以由任何刚性或半刚性材料构成,并且可以通过本领域中已知的任何方式粘附至吸附袋的内表面。圆环还可以是“O形环”。
术语“适当量的溶质”表示足以完成特定任务的一个或多个溶质的量。例如,在吸附剂盒内再填装磷酸锆所需要的“适当量的溶质”是再填装磷酸锆所需要的钠和氢的量。适当量可以大于完成特定任务所需要的最小量。
“血尿素氮测定”是可以确定尿素在血液或其他流体中的浓度的任何分析测试。
术语“盒”表示为准备连接至装置、结构、系统、流动路径或机构而制造的被设计成包含粉末、流体或气体的任何容器。该容器可以具有一个或多个隔室。容器(而非隔室)还可以包括由连接在一起以形成盒的两个或多个模块构成的系统,其中,一旦形成,这两个或多个模块就可以连接至装置、结构、系统、流动路径或机构。
“化学传感器”是基于介质成分的化学性能感测一个或多个变量的传感器。
“隔室”表示从结构中指定、限定、划分或者隔开的部分或空间。例如,在吸附剂盒内的脲酶室是在包含脲酶的吸附剂盒内限定的空间。可选地,隔室可以与吸附系统的其他隔室或模块选择性地流体连通。隔室可以在物理上分开或划分出,无需物理屏障。
“元件”是更大系统的任何部分。元件的非限制性实例是容器、贮存器、传感器、模块以及吸附剂。
术语“包括”包括但不限于在措辞“包括”之后的任何物体。因此,使用该术语,表示需要或者强制性具有所列出的部件,但是其他部件是可选的并且可以存在或不存在。
术语“被配置成包含吸附材料”表示能够容纳吸附材料的元件。该元件不需要永久容纳吸附材料,以便被配置成包含吸附材料,并且可以具有能够保持吸附材料的任何尺寸、配置或几何形状。
术语“由……组成”包括并且限于在短语“由……组成”之后的任何物体。因此,该短语表示需要或者强制性具有限定的部件,并且可以不存在任何其他部件。术语“基本上由……组成”包括在术语“基本上由……组成”之后的任何物体以及不影响所描述的设备、结构或方法的基本操作的额外部件、结构、行为或特征。
在本文中使用的术语“包含”表示使材料保持在指定的地点内。“包含”可以表示放在隔室内、吸附在组件上、结合至组件的材料或者使材料保持在指定的地点内的任何其他方法。
在本文中使用的术语“容器”是容器,该可以是柔性的或非柔性的,用于容纳任何流体或固体,例如,使用过的透析液流体、或氯化钠或碳酸氢钠溶液或固体、或脲酶、或脲酶/氧化铝等。通常,容器是更大系统的元件。“吸附剂容器”是被构造成容纳一个或多个吸附材料的任何容器。同样,“脲酶容器”是被构造成容纳脲酶的任何容器。
在一个实例中,“控制流体进入”表示可以用于允许流体进入另一个元件或不允许流体进入另一个元件的元件。“控制流体进入”还可以表示可以用于控制可以进入另一个元件的流体的量的元件。
“协作地接合”描述具有允许接合配置的互补接合部件的两个隔室。
“透析液”是在与正在透析的流体(例如,血液)相反的透析膜一侧穿过透析器的流体。
“透析”是过滤的一种或者通过薄膜的选择性扩散的过程。透析经由通过薄膜的扩散,从要透析的流体中去除血液内分子量在特定范围的溶质。在透析阶段,要透析的流体经过过滤膜的一侧,透析液经过过滤膜的另一侧。通过流体之间的扩散,溶解的溶质穿过过滤膜。透析液用于从正在透析的血液中去除溶质。透析液还可以给其他流体提供补给。
“透析流动路径”是流体在透析阶段流动的路线。
“接合构件”允许隔室协作地接合。在某些实施方式中,这些接合构件可以是卡环或闩锁。
“外侧”是在容器或元件外面的容器或元件的一部分,与表示容器或元件的内部的容器或元件的“内部部分”相反。
“流动”表示流体或气体的移动。
“流体”是可选地在流体中具有气相和液相的组合的液体物质。值得注意的是,因此,在本文中使用的液体也可以具有物质的气相和液相的混合物。
术语“流体连通”表示流体或气体在系统内从一个元件或隔室移动到另一个元件或隔间的能力,或正在连接的状态,使得流体或气体可以通过压力差从连接至另一个部分的一个部分移动。
术语“流动可连接”或“流动连接”表示提供流体或气体从一个点到另一点的通道的能力。这两个点可以在任何类型的隔室、模块、系统、元件以及再装填器中的任何一个或多个之内或之间。
“流体进入点”表示流体可以被引入到元件或系统的一部分中的、元件或系统中的任何点。
“功能性能力”是材料实现材料的预期功能的能力。在一些情况下,功能性能力可以表示吸附材料从流体中去除特定溶质或将特定溶质转化为其他材料的能力。
“气密密封”表示气密,或对于气体或流体基本上不可渗透的密封。
“可铰接地设置”表示一种连接方法,其中,一个元件通过铰链连接至第二元件。铰链允许一个元件转动或枢转,而另一个元件静止。
用于表示化学组分的“固定”表示一种构造,其中,化学组分通过某些力量被固定。所述力量可来自吸收、吸附、粘附或任何其他固定化学组分的方法。
“模块化透析液再生组件”或“模块化再生组件”是一个或多个吸附剂室,其包含连接至至少另一个吸附剂室的至少一个吸附材料。
“模块”或“模块化”表示系统的离散元件。每个模块可以彼此装配,以形成两个或多个模块的系统。一旦装配在一起,模块可以流体连接并且抵御意外断开。如果模块被设计为包含用于预定目的的所有必需的元件(例如,用于透析的吸附剂),则单个模块可以表示要装配到装置或机构中的盒子。在这种情况下,模块可以包括在该模块内的一个或多个隔室。或者,两个或多个模块可以形成要装配到装置或机构中的盒子,其中,每个模块单独承载单独的组分,但是仅当连接在一起时,总而言之,包含用于预定目的的所有必需的组分,例如,用于透析的吸附剂。模块可以被称为“第一模块”、“第二模块”、“第三模块”等,以表示任何数量的模块。“第一”、“第二”、“第三”等名称不表示模块在流体或气体流动方向的相应位置,而是仅仅用于将一个模块与另一个模块区分开,除非另有说明。
“多次使用”表示如本文所使用的可以再填装的吸附剂盒的一部分,使得在再填装之后,吸附剂盒可以放回用于透析。吸附剂盒的多次使用部分需要在吸附剂盒内再填装吸附材料,但不需要补充吸附材料。
“打开”位置是一种配置,其中,元件的内部暴露于周围环境中。“关闭”位置是一种配置,其中,元件的内部通过壁部或其他分离器与周围环境隔开。
“在顶部的开口”或“在底部的开口”表示在元件的一侧上的流体的通道。
“光学传感器”是基于从介质中发射的、被介质反射的、由介质吸收的或者穿过介质的光的变化来感测一个或多个变量的传感器。
术语“路径”、“输送路径”、“流体流动路径”以及“流动路径”表示流体或气体(例如,透析液或血液)流动经过的路线。
“再填装”是处理吸附材料以恢复吸附材料的功能性能力的过程,以便使吸附材料回到用于重新使用或用于新的透析阶段的状态。在一些情况下,“可再填装”吸附材料的总质量、重量和/或数量保持相同。在其他实施方式中,“可再填装”吸附材料的总质量、重量和/或数量可以改变。不限于任何一种发明理论,再填装过程可以涉及使用不同的离子交换结合到吸附材料的离子,在一些情况下,这可以增加或减少系统的总质量。然而,在一些情况下,再填装过程不改变吸附材料的总量。在吸附材料经历“再填装”时,可以说吸附材料被“再填装”。可再填装的吸附材料的再填装与诸如脲酶等特定吸附材料的补充不同。值得注意的是,脲酶通常不“再填装”,而是可以补充,如本文所定义。
“补充”表示将先前从系统、部分或模块中去除、减少、耗尽或取出的材料加回系统、部分或模块中。例如,在引入一些吸附材料(例如,脲酶,隔室中的吸附材料数量和/或功能性能力已降低)之后,含有新加入的吸附材料的隔室可以被称为“补充过的”。
在一种情况下,“可再用”表示可以使用不止一次的材料,在使用的间隔期间可能对材料进行处理或再填装。可再用还可以表示包含可以通过再填装容纳在盒内的材料来再填装的材料的盒子。
“部分”表示较大元件的任何部分。部分可以被称为“第一部分”、“第二部分”、“第三部分”等,以表示任何数量的部分。“第一”、“第二”、“第三”等名称不表示部分在流体或气体流动方向的相应位置,而是仅仅用于将一个部分与另一个部分区分开,除非另有说明。此外,每个部分可以可选地例如通过分隔器或壁部在物理上分离;然而,提及特定部分不一定需要物理分离,并且可以仅仅表示包含材料的特定位置。
“传感器”是能够确定在系统中的一个或多个变量的状态的元件。
“一次性使用”表示不能如本文所定义的再填装的元件、隔室或模块。通常,如本文所定义的,一次性使用隔室可以用至少一种材料(例如,脲酶)来补充,使得该隔室可以在另一个透析阶段使用,但是在仅仅补充而不再填装该材料的意义上依然“一次性使用”。当一次性使用隔室不再适用于透析时,可以丢弃一次性使用的隔室,而“可再填装”隔室可以再填装并且重新使用。
当提及注入口时,“适合引入脲酶的尺寸”表示注入透析阶段需要的脲酶的量所需的大小。其他材料可能注入到注入口内,但是注入口的尺寸仅仅根据透析阶段所需的脲酶的量来选择。
“固态脲酶”表示在固相物质中的脲酶。固态脲酶可以是固态脲酶的块状或粉末状。
“吸附剂盒”表示可以包含一个或多个吸附材料的盒子。盒子可以连接至透析流动路径。在吸附剂盒中的吸附材料用于从溶液中去除特定的溶质,例如,尿素。吸附剂盒可以具有单个隔室设计,其中,进行透析所需的所有吸附材料包含在单个隔室内。或者,吸附剂盒可以具有模块化透析液再生组件,其中,吸附材料分散在至少两个不同的模块上,这些模块可以连接,以形成整体。一旦至少两个模块连接在一起,则连接的模块可以称为吸附剂盒,该吸附剂盒可以装配到装置或机构中。当单个模块包含进行透析所需的所有吸附材料时,单个模块可以称为吸附剂盒。
“吸附材料”是能够从溶液中去除特定溶质的材料,例如,尿素或尿素副产物。
“使用过的透析液”是通过透析膜与血液接触的透析液,并且含有一种或多种杂质、或废物种类、或废物质,例如,尿素。
部分的“上游”表示位于在流体流动路径中的该部分之前。在正常操作中,流体在通过“下游”部分之前通过“上游”部分。
术语“脲酶结合的吸附材料”表示可以通过任何方式结合脲酶的任何材料,包括任何种类的静电、酶或分子间力结合。
术语“脲酶隔室”或“脲酶容器”表示由适于含有脲酶的任何材料制成的任何种类的限定空间或分区。
术语“脲酶门”或“门”表示可以打开的元件的一部分(例如,吸附剂盒),并且可以选择更换在门后面的吸附剂盒的内含物。
术语“脲酶注入口”或“注入口”表示允许脲酶从一个隔室进入另一个隔室的临时或非临时开口或通道。
术语“脲酶托盘”表示具有壳体的抽屉结构,通常是吸附剂盒或者择一地是吸附剂透析柜的控制台,其中,脲酶托盘限定了在其内限定的内部容积,其可以适于容纳例如脲酶袋、模块或松散的吸附材料。抽屉可以是在第一关闭位置和第二打开位置之间相对于壳体的内部容积“可滑动地移动”,或是“可滑动的托盘”,在第一关闭位置中,隔室封闭在内部容积内,并且在第二关闭位置中,隔室是至少部分可进入的。“脲酶托盘”还可以可选地具有用于在第一关闭位置中可控地锁定和/或密封抽屉的机构。
“脲酶引入器”是允许、方便或提供一些脲酶加入吸附剂盒中的吸附剂盒的任何元件。术语引入器的使用是最广泛的意义的引入。例如,脲酶引入器可以是入口、流动通道、管子、用于将脲酶引入限定的隔室中的托盘、或有助于引入脲酶的任何其他装置。
“尿素传感器”是能够检测在流体中的尿素的存在或其浓度的元件。
术语“脲酶溶液”表示通过混合溶剂(例如,水基溶剂)和脲酶配制成的任何水溶液。该溶液可以具有可选的组分,例如,缓冲组分。
“阀门”是能够通过打开、关闭或阻塞一个或多个路径来引导流体或气体流动以允许流体或气体在特定路径中运行的装置。被配置成实现期望流量的一个或多个阀门可以被配置成“阀门组件”。
脲酶注入系统
本发明提供了一种吸附剂盒,其包含所有非水溶性可再填装的元件,该元件在在吸附剂盒内的单个隔室内部或与吸附剂盒分开的单个隔室内部。本发明的第一和第二方面预期的单个隔室设计可以降低制造和维护成本。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,非水溶性可再填装的元件(例如,磷酸锆和氧化铝)可以再填装。除去的或操作所需的任何脲酶可以在后续步骤中由系统或用户加回吸附剂盒中。通过这种方式,吸附剂盒中的脲酶结合材料(例如,氧化铝或二氧化硅)可以用脲酶补充。本发明的第一和第二方面的吸附剂盒包括将一些脲酶重新填充或重新供应或以其他方式加回吸附剂盒和相关系统中。在本发明的第一和第二方面的任何这样的实施方式中,脲酶可以由脲酶引入器提供,以补充存在于吸附剂盒中的可用量的脲酶。如本文所提供的,吸附材料(例如,氧化铝或磷酸锆)的再填装描述了恢复或增强材料的功能性能力。例如,通过在再填装过程中使含有适量的溶质的溶液通过氧化铝或磷酸锆,可以使氧化铝或磷酸锆再填装并恢复功能性能力。同样,可再填装部分或模块可通过使必要的溶液通过部分或模块来再填装,以恢复模块或部分的功能性能力。相反,其功能性能力已经降低的、可再补充的吸附材料需要如本文所述进行补充。脲酶可以被氧化铝、二氧化硅或其组合吸收,其中,任何这种合成物是可再填装的,如本文所定义的。
除了将脲酶引入吸附剂盒中之外,本发明的第一和第二方面还进一步允许将一些脲酶溶液引入透析系统的任何流体流动路径中。流体流动路径可以附属于吸附剂盒的流体入口点或入口。流体流动路径还可以是在吸附剂盒内部的流体的任何特定限定的方向。脲酶溶液可通过流体流动路径,直到脲酶溶液接触在吸附剂盒中的任何已知的脲酶结合材料,例如,氧化铝、二氧化硅或其组合。然后,脲酶可以被氧化铝、二氧化硅或其组合吸收,其中,脲酶可以在透析阶段停留,从而再填装氧化铝、二氧化硅或其组合。脲酶可以通过技术人员已知的任何已知方式或材料固定或结合,例如,静电或酶结合。脲酶可以进一步通过任何分子间相互作用(例如,范德华力van der Waals forces)结合。通过以这种方式加入新鲜的脲酶,可以将脲酶加入到开放的或封闭的吸附系统中。通过脲酶引入器(例如,脲酶注入口或托盘)提供脲酶,,可以在没有脲酶的情况下运输或储存吸附剂盒,而在使用吸附剂盒之前、期间或之后,可以加入脲酶。脲酶引入的可调节方面可以降低与制造含有脲酶的吸附剂盒的复杂性和时机相关的成本。值得注意的是,根据诸如脲酶的配制和储存状态等因素,脲酶可能具有有限的保存期限。此外,通过仅仅在开始透析之前注入脲酶,吸附剂盒可以长时间储存,而脲酶的活性没有问题。
尤其地,可以在每个透析阶段用新鲜的脲酶补充吸附剂盒,其中,在吸附剂盒中补充脲酶可以导致在吸附剂盒中的其他吸附材料的再填装。例如,在吸附剂盒中结合脲酶的氧化铝、二氧化硅衬底或其组合可以“再填装”,然后,用新鲜的脲酶“补充”。因此,可以提供具有所有非水溶性元件的单个盒子设计,以简化设计并降低每个透析阶段的成本,其中,每当吸附剂盒中的脲酶的量减少时而需要额外的功能性能力时,可以将脲酶重新引回吸附剂盒内。
可以通过几种方式减少脲酶起作用的量:(1)如果脲酶由于其他吸附材料的再填装而从吸附剂盒中去除,则脲酶起作用的量可能减少,(2)通过在透析过程或在吸附剂盒的维护过程中沥滤出,或(3)通过修改或重排脲酶结构,以使脲酶活性较低。
在图1显示了本发明的第一和第二方面的吸附剂盒的一个非限制性实施方式,脲酶注入口作为脲酶引入器。吸附剂盒的第一部分可以包含吸附材料,例如,磷酸锆或氧化锆。吸附剂盒的第二部分可以是例如:吸附剂模块11,在操作过程中,该模块可以包含氧化铝、二氧化硅或其组合;以及脲酶,其设置为层,例如,脲酶和氧化铝或二氧化硅层12,或者可选地,脲酶层(未示出)。脲酶可以通过吸附或通过任何已知的方法或合成物与氧化铝、二氧化硅或其组合层共价地、静电地结合。可以在流体流动方向上,在脲酶/氧化铝或二氧化硅层之后放置没有任何结合的脲酶的氧化铝、二氧化硅或其组合的额外层,以减少脲酶迁移。
在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,模块11可以包括整个吸附剂盒,其他吸附材料(未示出)设置在同一个模块11内。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,内部分离器(未示出)可以放置在吸附剂模块内,以容纳并物理地将吸附材料彼此分离。分离可以形成为层。流体可以通过入口连接器14流入吸附剂模块11内并通过出口连接器15离开。脲酶可以由氧化铝、二氧化硅或其组合支撑,其吸附脲酶并将脲酶保持在吸附剂模块内。吸附剂盒(未示出)的第一部分可以包含一些其他吸附材料。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,一种或多种其他吸附材料可以再填装,例如,磷酸锆。在其他吸附材料的再填装期间,脲酶可以从氧化铝、二氧化硅或其组合中去除,减少在吸附剂模块11中的脲酶的量。吸附剂模块11可以适于容纳一些脲酶,脲酶的量可以基于特定参数根据需要调节。参数可以与许多因素相关,例如,患者体重、尿素负荷、透析时间等。参数可以导致每个过程所需的脲酶具有不同的速率和量。一旦吸附剂模块11内的脲酶的量减少,这种减少可以通过再填装过程或者通过可以减少吸附剂模块11内的脲酶的量的任何其他方法实现,一些脲酶就可以在注入部位16处通过脲酶注入口13注入吸附剂模块11内,并且进入脲酶和氧化铝、二氧化硅或其组合层12。脲酶注入口13可以与吸附剂模块11流体连通。脲酶可以固定在层12内,其中,在吸附剂模块11内的氧化铝、二氧化硅或其组合可以吸收脲酶,从而再填装氧化铝、二氧化硅、或氧化铝或二氧化硅的组合。通过这种方式,氧化铝、二氧化硅、或氧化铝和二氧化硅的组合的层12可以永久地容纳在吸附剂模块11内,并且在每个透析阶段之前方便地注入新鲜量的脲酶。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,加入到吸附剂模块中的脲酶的量可以根据血液尿素氮(BUN)水平和患者的身材大小而变化。
在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,注入的脲酶可以是脲酶溶液。本发明适用于的流体范围广泛。溶液的流体可以是水、缓冲液、预充液或能够溶解脲酶的任何其他流体。
在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,其他吸附材料可以是可再填装的。脲酶注入系统可以允许吸附剂盒是固态固定的结构。使含有适量的溶质的溶液通过吸附剂盒可以再填装除脲酶之外的吸附材料。脲酶尽管在该过程中被去除,但是,可以通过脲酶注入端口注入新的脲酶来补充。这允许完全补充吸附剂内的脲酶,无需为了向盒子和相应的模块或元件加入新的脲酶,而移除或拆卸吸附剂盒。使含有适当溶质的溶液通过吸附剂盒都可以再填装非水溶性吸附材料,而使用本发明的脲酶导入系统,氧化铝、二氧化硅或其组合可以通过引入结合氧化铝、二氧化硅或其组合的脲酶来再填装。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,吸附剂盒可以是单个固定的耐用柱体,其允许再填装在吸附剂盒内的除脲酶之外的所有吸附材料,并且通过注入到柱内来加入脲酶。通过这种方式,不需要更换吸附剂盒。
在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,吸附剂盒的第一部分可以是多次使用的。即,可以再填装在吸附剂盒的第一部分内的吸附材料,其中,第一部分可以多次使用,而不需要补充任何材料。相反,第二部分可以限于单次使用,其中,一旦第二部分不再适合于透析,就可以丢弃第二部分。然而,单次使用不一定限于单个透析阶段。例如,一旦在部分内部的一些可补充吸附材料(例如,脲酶)减少,则可以补充吸附材料(例如,脲酶),使得单次使用的部分适合于另一次透析阶段。脲酶的补充不会使第二部分转化成多次使用部分,这是因为一旦不可补充的元件(例如,氧化铝)磨损,就应丢弃单次使用的部分。换言之,术语多次使用和单次使用表示元件本身,而不是表示可以使用元件或部分进行的透析次数。
在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,可选的阀17可以放置在脲酶注入口13的下游。阀门17可以控制流体从脲酶注入口13进入吸附剂模块11内。阀门17允许系统控制可以注入到吸附剂盒内的脲酶的量以及脲酶注入的时间。
在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,可选的尿素检测器18可以在氧化铝、二氧化硅或其组合以及吸附剂模块11的脲酶层12之后的某一点处放在流体流动路径中。尿素检测器18可以检测通过脲酶未转化为氨和CO2的尿素,如本文所述。氨的检测可能不是尿素转化充足或不足的指示,而是可以表示磷酸锆已经达到功能性能力。在通过包含脲酶的模块之后,用过的透析液中的尿素可以指示吸附剂盒中的脲酶不足,并且需要加入额外的脲酶以满足治疗目标。吸附之后的透析液中的尿素量可以作为信号表示需要将更多的脲酶加入吸附剂盒中,或者可以作为信号表示先前的脲酶添加不能正常工作。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,如果尿素检测器检测用过的透析液中在通过包含脲酶的模块之后的尿素量,则系统可给用户提供声音或视觉警报。
在图2中,吸附剂模块21可以适合于通过可滑动脲酶托盘26容纳脲酶或氧化铝、二氧化硅或其组合。流体可以通过入口连接器31进入吸附剂模块21,并且通过出口连接器30离开吸附剂模块。可以通过脲酶托盘26去除含有层28的氧化铝、二氧化硅或其组合。然后,可以将含有层28的新的氧化铝、二氧化硅或其组合放置在脲酶托盘26的底部部分29的顶部上的脲酶托盘26内,并且脲酶托盘26可以滑回到吸附剂模块21内。在操作中,氧化铝、二氧化硅或其组合在空间22中。氧化铝、二氧化硅、或氧化铝和二氧化硅的组合可以是以固体、流体或粉末形式。可滑动脲酶托盘26可以在顶部和底部(未示出)具有开口,以允许流体通过可滑动托盘26。为了将必要的脲酶加回到吸附剂模块21内,通过注入部位32注入脲酶溶液,脲酶溶液可以注入脲酶注入口24内,流体地连接至吸附剂模块21,并且可选地放在入口连接器31上。脲酶注入口可以被定位成使得可以在透析流动路径的任何部分上在吸附剂盒的位置之前引入脲酶溶液。脲酶托盘26可以通过任何方式连接至吸附剂模块21。例如,脲酶托盘26可以铰链地设置在吸附剂模块21的外侧上;通过在脲酶托盘26的侧面的铰链27连接至吸附剂模块21。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,脲酶托盘26可以气密地密封,以在处于关闭位置时防止污染或泄漏。可以使用PTFE密封环、O形环、油脂或本领域已知的能够产生设置在脲酶托盘26的边缘上的气密密封的任何其他材料来产生气密密封。为了去除氧化铝、二氧化硅、或者包含氧化铝和二氧化硅的层28的组合,用户可以通过在铰链27上枢转脲酶托盘26来打开脲酶托盘26,以将脲酶托盘26放置在打开位置。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,脲酶托盘26可以具有接合部件(未示出),该部件在关闭时可以协作地接合吸附剂模块21,从而在使用期间防止意外打开。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,脲酶托盘26可以是完全可移除的,并且没有任何铰链(未示出)。接合部件(未示出)可以设置在脲酶托盘26的边缘上,使得用户可以从吸附剂模块21去除脲酶托盘26,但是脲酶托盘26不会意外地从吸附剂模块21脱离。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,脲酶托盘26可以是圆环。即,脲酶托盘26可以是围绕吸附剂模块21的圆形托盘。
一旦注入,脲酶就可以在流体流动路径中运行,直到脲酶接触包含层28的氧化铝、二氧化硅或其组合,其中,可以吸收脲酶。这确保了可以新鲜供应脲酶。可以通过这种方式控制脲酶添加,确保脲酶由氧化铝或二氧化硅适当地吸收,并且不浪费脲酶。氧化铝、二氧化硅或其组合、层空间23的顶部可以由限制脲酶流动的材料覆盖,从而确保脲酶吸收到氧化铝或二氧化硅中。如前所述,另一种氧化铝、二氧化硅或包含层的其组合(没有结合的脲酶)也可以位于氧化铝、二氧化硅或其组合以及脲酶层之后,以防止脲酶迁移。可选的尿素检测器25可以在脲酶和包含氧化铝或二氧化硅的层28之后放置在流体流动路径内,以在通过脲酶和包含氧化铝或二氧化硅的层28之后检测流体中存在的尿素。
在本发明的第一和第二方面的吸附剂盒的任何实施方式中,如图2所示,氧化铝、二氧化硅、或氧化铝和二氧化硅层28的组合可以具有固体致密材料的形式。在本发明的第一和第二方面的这种实施方式中,脲酶托盘26可以构造成没有底部部分29,并且氧化铝、二氧化硅、或氧化铝和二氧化硅的组合可以放置在脲酶托盘26中,而不穿过脲酶托盘26落下。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,吸附剂模块21可以在脲酶托盘26内容纳一些氧化铝、二氧化硅、或其组合以及一些脲酶。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,脲酶托盘26可以被配置成包含一些固体脲酶。可选地,脲酶托盘26可以包含一些吸附材料。用户可以将固体脲酶放置在脲酶托盘26上,使得当关闭时,固体脲酶在吸附剂模块21内部。然后,固体脲酶可以通过流体移动通过吸附剂模块21来溶解,并且固定在可以固定本领域的技术人员已知的脲酶的任何材料上。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,固定材料可以是位于吸附剂模块21内部的氧化铝、二氧化硅或其组合。
在图3中,可以通过脲酶门44去除或放入氧化铝、二氧化硅或其组合。脲酶门44可以可铰接地设置在吸附剂盒41的外侧上,并且可以通过铰链45连接至吸附剂盒41。可以在打开时通过门去除或放入氧化铝、二氧化硅、或氧化铝和二氧化硅层42的组合。然后,可以将可以根据透析条件调整的所需要的任何量的脲酶注入可选的、在注入部位48处的脲酶注入口43内。脲酶可以通过入口连接器46运动到氧化铝或二氧化硅层42。流体可以通过出口连接器47离开吸剂盒。
在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,如图4所示,氧化铝、二氧化硅或其组合可以具有固体饼51的形式。氧化铝、二氧化硅、或氧化铝和二氧化硅的组合的固体饼51允许从吸附剂盒中容易地放入和去除氧化铝或二氧化硅。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,氧化铝、二氧化硅、或氧化铝和二氧化硅的组合的固体饼51可以已经具有吸附在固体饼51上的脲酶。在本发明的第一和第二方面的这种实施方式中,在吸附剂盒中不需要脲酶注入口,并且可以通过将具有吸附的脲酶的氧化铝或二氧化硅直接加入吸附剂盒中来实现脲酶引入。氧化铝、二氧化硅或其组合的固体饼51可以通过本领域已知的任何方式由粉末材料形成。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,粉末状二氧化硅或氧化铝可以通过压缩和挤出材料而形成固体饼,具有允许流体离开材料的流体通道。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,氧化铝、二氧化硅或其组合的固体饼可以容纳在具有刚性壁的更小的预成型的盒子内。预成型的盒子可以以与所讨论的材料的固体饼相同的方式放入吸附剂盒内。
在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,脲酶注入口可以位于含有氧化铝、二氧化硅或其组合的层的上游的任何位置。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,如图1-3所示,脲酶注入口可以位于流体回路中位于吸附剂模块之前的一个位置。
在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,如图5所示,脲酶注入口63可以直接位于吸附剂模块61上。吸附剂模块61可以包含氧化铝、二氧化硅或其组合的层62。通过在注入部位66注入脲酶溶液,新鲜的脲酶可以通过脲酶注入口63加入吸附剂模块61中。脲酶溶液可以进入吸附剂模块61,其中,脲酶通过吸附在氧化铝、二氧化硅、或氧化铝和二氧化硅层62的组合上而被固定。在透析阶段,流体可以进入吸附剂模块61、入口连接器64,并且在出口连接器65处离开。
图6示出了本发明的第一和第二方面的任何实施方式,其具有可刺穿隔膜,代替脲酶注入口。可刺穿隔膜73可以位于吸附剂盒71上。氧化铝、二氧化硅或其组合的层72可以位于吸附剂盒71内,以固定脲酶。用户可以通过可刺穿隔膜73直接注入脲酶的溶液,其中,脲酶由氧化铝、二氧化硅、或氧化铝和二氧化硅的组合72固定并且准备好用于透析。在使用期间,透析液可以流过入口连接器74,流过吸附剂盒71并且通过出口连接器75流出。
在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,管子(未示出)可以从可刺穿隔膜73向内延伸到吸附剂盒71内。管子可以全部具有多个孔,允许通过隔膜73注入一些脲酶溶液,以在脲酶溶液运行时离开管子,进入氧化铝或二氧化硅层72内,确保通过氧化铝或二氧化硅层72均匀分布脲酶。如果可刺穿隔膜73位于氧化铝或二氧化硅层72处或上游,则可刺穿隔膜73可以位于吸附剂盒71上的任何位置。
在使用脲酶注入口的本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,将脲酶溶液注入脲酶注入口内的任何方法都是可以考虑的。例如,用户可以用脲酶溶液填充注射器并将注射器排放到脲酶注入口内。脲酶注入口可以由隔膜覆盖,隔膜可以由注射器刺穿。技术人员会理解的是,多种类型的注入口可以用于注入脲酶的预定目的。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,脲酶溶液可以仅仅通过任何合适的方式传输到脲酶注入口内,然后,使用泵和驱动器的系统泵送到吸附剂盒内。在本发明的第一和第二方面的这种实施方式中,脲酶注入口可以由可移动盖覆盖,可以在加入脲酶溶液之前去除该可移动盖。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,透析机(未示出)可以自动将脲酶注入到脲酶注入口内。可以在透析机内提供脲酶溶液。每当吸附剂盒内的脲酶的量不足时,机器可以自动将新鲜的脲酶注入到脲酶注入口内,该脲酶运动到系统内的结合层。然后,结合的脲酶可以根据需要转化尿素。
可以将氯化钠或碳酸氢钠引入吸附剂盒内,以便预装吸附剂盒以供使用。同样,在透析期之后可以将柠檬酸引入系统内,用于消毒。预装所需的氯化钠或碳酸氢钠的量或消毒所需的柠檬酸的量可以明显大于透析期所需的脲酶的量。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,脲酶注入口的尺寸可以适合于引入脲酶。即,脲酶注入口可以具有合适的直径,以允许流体进入,使得直径太小,从而不允许使用在使用氯化钠和碳酸氢钠预装期间所需的更大的体积和流速来有效地预装吸附剂盒。同样,脲酶注入口可以具有小于预装注入口的直径,所述预装注入口的尺寸适合于引入氯化钠和/或碳酸氢钠来预装。无论是用于脲酶还是预装流体,注入口的最佳尺寸都可以通过流体动力学来确定。因此,本领域的技术人员可以确定脲酶注入口的合适直径,其尺寸特别适合于在特定体积、浓度、流速以及时间下的注入脲酶溶液的预定用途。具有仅仅适合于脲酶溶液注入的指定的直径的脲酶注入口的可能益处在于降低制造成本,更严格的公差允许注入口适合小区域,从而增加透析系统的设计选择,并且固有的安全检查用于确保操作人员合理使用。
在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,吸附剂模块可以是模块化透析液再生组件的一部分。即,包含吸附材料的其他模块可以彼此连接。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,在不含脲酶的一个或多个模块中再填装吸附材料,可以通过仅仅替换那些模块来实现。透析液再生表示使用一种或多种吸附材料处理使用过的透析液(包含从患者血液中去除的溶质)以便去除特定溶质(例如尿素),从而生成可以再次用于透析的透析液的过程。
在本文中描述的可选的尿素检测器可以是能够确定,在通过氧化铝或二氧化硅和脲酶层之后,在流体中的尿素的存在或浓度的任何检测器。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,尿素检测器可以通过测量由脲酶分解尿素所产生的尿素的量来直接检测在吸附剂盒中的尿素的量。不限于任何特定的方法,有两种用于测量尿素氮的一般方法。双乙酰或Fearon反应使用尿素产生黄色色原体,并且通过光度法(photometry)量化。修改了Fearon反应,用于自动分析仪中,并且通常提供相对精确的结果。在更特定的酶法中,酶脲酶将尿素转化为氨和碳酸。在不同系统中测定与样品中的尿素的浓度成比例的这些产物,其中一些系统是自动化的。当氨与α-酮戊二酸反应时,一个系统检查在340mm处的吸光度的降低。Astra系统测量尿素水解的溶液的电导率的增加速率。因为氟化物抑制脲酶,所以样本不应收集在含有氟化钠的管子中。还观察到水合氯醛(chloral hydrate)和胍乙啶(guanethidine)增大BUN值。或者,可以通过位于脲酶层下游和磷酸锆层上游的氨检测器间接测量尿素。通常,在通过脲酶层之后但在到达磷酸锆层之前在流体中检测到的低氨或无氨可以表示磷酸锆已经达到功能性能力。
在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,尿素检测器可以检测系统中的氨,其可以表示包含在系统内的磷酸锆已经达到功能性能力。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,所产生的氨的量可以是磷酸锆能力的函数,并且系统可以确定系统是否需要磷酸锆。
检测在吸附剂盒中转化为氨的尿素的量的任何方法都在本发明的第一和第二方面的范围内。除了上述方法之外,检测还可以通过本领域已知的任何方式完成,包括但不限于使用光学传感器、化学传感器、血液尿素氮测定、铵传感器或其任何组合。流体中在吸附剂盒之后的尿素可以是吸附剂盒中缺乏脲酶的表征,可以加入新鲜的脲酶。
通常,本发明的第一和第二方面的吸附剂盒可以适合于容纳可调整量的脲酶。可以如本文所述注入或加入任何量的脲酶,以便根据需要在吸附剂盒中补充可调节的量的脲酶。而且,可以在透析之前、之后或期间进行加入。如果在吸附剂盒或透析系统中的脲酶的量或水平变得不足或低于在透析阶段的所需水平,则可调节的加入特性允许以适当的量补充脲酶,而不需要停止透析。关键的是,在过程中加入的脲酶的量的可调整性可以在治疗类型和治疗目标方面提供灵活性。可调整量的脲酶可进一步提供治疗的个性化,并且还导致可以容易适于为不同患者提供治疗的系统。脲酶的可调整性可以减少浪费并且特定目标度身定制治疗方案,这通过没有调整在透析阶段或者在不同的治疗期间使用的脲酶的量的机构的系统是不可能的。
在要加入的脲酶溶液内的任何可用浓度的脲酶落入本发明的第一和第二方面的范围内。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,脲酶浓度可以在10mg/mL和100mg/mL之间。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,脲酶浓度可以在1mg/mL与250mg/mL、15mg/mL与150mg/mL、10mg/mL与100mg/mL或75mg/mL与250mg/mL之间。在具有在从大约10mg/ml到大约100mg/ml的范围内的脲酶浓度的本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,注入体积的一个非限制性的优选范围可以是每个过程1.3ml至13.3ml,假设具有300unit/mg的脲酶活性。
在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,可以以预包装的量供应待加入的脲酶溶液。在透析阶段之前,每当脲酶模块或脲酶袋内的脲酶量减少时,或在再填装其他吸附材料之后,可以加入在1.3mL与13.3mL之间的脲酶溶液,具有300unit/mg的活性,以确保在吸附剂盒内新鲜供应脲酶。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,加入的脲酶溶液的量可以是在1.5mL到3.5mL、2.3mL到10.3mL或5.0mL到12.3mL之间或更多的中的任何一个。
为了更容易使用吸附剂盒,并且为了能够由未经过培训的用户(例如,患者)使用,可以在含有要加入的适当量的脲酶的单独吸附剂容器中提供脲酶。含有脲酶溶液的单独吸附剂容器可以确保将正确量的脲酶加入到吸附剂盒中,同时避免因加入太多的脲酶造成的浪费。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,要加入的脲酶的量可以根据患者的需要。透析阶段所需的脲酶的量可以取决于患者血液的血液尿素氮(BUN)含量。与具有更低BUN的患者相比,可以为具有更高BUN的患者加入更多的脲酶。更重的患者也可能比更轻的患者需要更多的脲酶。
在每个透析阶段之前,在透析系统启动之后,在设定数量的透析阶段之后,每当模块内的脲酶的量减少,或者在每次再填装剩余的吸附材料之后,用户仅仅需要将吸附剂容器的内含物注入脲酶注入口内。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,在每个透析阶段之前,在启动透析系统之后,在设定数量的透析阶段之后,或在再填装其他吸附材料之后,系统可以提示用户将新鲜的脲酶溶液注入到吸附剂盒内。在本发明的第一和第二方面的实施方式中,注入到脲酶注入口内的脲酶溶液可以具有更高的浓度。然后,当水在流体流动路径中流入吸附剂盒内时,注入的脲酶可以被水稀释。
为了测试脲酶溶液注入用于将脲酶载入吸附剂盒内的有效性,例如,使用在本文描述的脲酶注入口,与将脲酶作为干粉装入柱体中相反,进行了几个实验。这些实验在本文中描述为实例1-4。实例1涉及使用干粉装入程序将脲酶装入柱体上。实例2和3是从实例1的干粉装入程序中获得的脲酶迁移和尿素转化的分析。实例4涉及使用脲酶溶液在柱体上装入和分析脲酶。
实例1
Ace Glass公司25毫米Adjusta-Chrom套柱(Adjusta-Chrom Jacketed Column)(P/N 5819)装有3.001克活性氧化铝(山东绿叶有限公司,批号20140811-1)和0.0040克纯化脲酶(Tokyo Chemical Industry,批号P7DWG-TJ)的混合物。向柱体中加入额外9.0070克的活性氧化铝(山东绿叶有限公司,批号20140811-1),并且调整出口熔块和柱塞,使得在氧化铝层之上不存在死区,并且锁定到原位。加热后的水在套柱的外套内循环以将整个实验温度保持在37℃。预充套柱,以15mL/分钟泵送碱性缓冲液(115mMol氯化钠和25mMol碳酸氢钠),直到液面达到氧化铝的顶部,然后停止加液保持5分钟,以允许脲酶散布并与氧化铝结合。在保持期之后,以15ml/分钟重新启动预装溶液流动另外5分钟,以完成预装工序。在完成预装工序时,将套柱进料变成在碱性缓冲液(base buffer)中含有25mMol/升尿素(SigmaAldrich)的测试溶液。流速保持为15mL/min,持续60分钟。收集套柱流出物,用于脲酶迁移分析,并且在10、30以及60分钟时的测试溶液流动之后各收集8mL样品,用于脲酶转化检测。
实例2
制备含有400mMol/升磷酸盐缓冲液和400mMol/L尿素的尿素激发溶液。将来自实例1的套柱流出物的1.8mL样品与1.8mL的尿素激发溶液混合,并且在室温下培养10分钟。使用Nova BioProfile 300分析仪在50分钟的周期内每10分钟测量在溶液中的铵水平。将铵浓度绘制成时间的函数,并且执行线性回归,以确定溶液的脲酶活性。然后,将脲酶活性乘以流过套柱的流出物的总体积,以确定在测试期间迁移的总脲酶单位(IU)。对于实例1,结果为53个国际单位的迁移脲酶。
实例3
在实例1中在10、30以及60分钟时收集的测试样品用于该分析。将0.8mL等分的测试样品与0.8mL等分的400mM/L磷酸盐缓冲液混合,并剧烈混合。使用自动化机器程序,使用Nova BioProfile 300分析仪确定铵浓度。使用已知浓度的标准,通过相同的方式将结果与标准曲线测量值比较。在试验样品中的铵浓度用于计算脲酶/氧化铝反应器的尿素转化百分比。对于实例1,结果为53.4%尿素转化。
实例4
修改实例1的测试系统,以在入口供料线内包括三通阀。三通阀具有与卢尔锁注射器(luer lock syringe)兼容的一个端口以及连接至测试溶液和测试套柱入口的其他端口。Ace Glass公司25毫米Adjusta-Chrom套柱(Adjusta-Chrom Jacketed Column)装有12.001克活性氧化铝(山东绿叶有限公司,批号20140811-1)。0.0079克脲酶(TokyoChemical Industry,批号P7DWG-TJ)的溶液在8.0mL碱性缓冲液(115mMol氯化钠和25mMol碳酸氢钠)内混合,以制备大约300IU/mL的溶液。通过注入1.3mL碱性缓冲液,随后注入4.0mL脲酶溶液和1.8mL碱性缓冲液,脲酶装入反应器内。碱性缓冲液用于在引入脲酶之前填充入口线,并且确保所有脲酶从入口供料线中冲出,并且冲入氧化铝内。在引入脲酶之后,根据在实例2-3中描述的方法,测试套柱。用于该测试的脲酶迁移是47个国际单位并且尿素转化是67.4%。
在表1中总结在实例1-4中的实验结果。从表1中可以看出,从脲酶溶液加入中获得的结果与通过干粉加入获得的结果相比较。结果表明,不是所有酶都从套柱中迁移出,加入液体是可能的。
表1
脲酶加入的方法 | 脲酶迁移 | 尿素转化 |
干粉加入(实例1) | 53IU | 53.4% |
脲酶溶液加入(实例4) | 47IU | 67.4% |
吸附剂透析
在图7中显示一个非限制性的示例性吸附剂盒。使用过的透析液或流体可以从吸附剂盒81的底部流到吸附剂盒的顶部。使用过的透析液或流体接触的第一吸附材料可以是活性炭82。活性炭82通过吸附从流体中去除非离子毒素。除了尿素以外,肌酸酐、葡萄糖、尿酸、β2-微球蛋白以及其他非离子毒素可以吸附到活性炭82上,从流体中去除那些毒素。其他非离子毒素也由活性炭82去除。然后,透析液或流体继续通过吸附剂盒81进入氧化铝、二氧化硅或其组合以及脲酶层83内。流体可以继续移动通过吸附剂盒81,进入水合氧化锆层84。水合氧化锆层84可以去除磷酸盐和氟化物阴离子,将其交换为醋酸盐阴离子。或者,层83和84可以颠倒,其中,透析液或流体首先流过吸附剂盒81,流入现在位于83处的水合氧化锆层内,然后,继续移动通过吸附剂盒81,进入现在位于84处的氧化铝或二氧化硅和脲酶层内。
脲酶可以催化尿素的反应,以形成氨和二氧化碳。其结果是形成碳酸铵。存在于流体中的磷酸盐阴离子也可以与在氧化铝或二氧化硅上的氢氧根离子交换。当流体继续通过在图7中的吸附剂盒81时,流体到达氧化铝、二氧化硅或其组合的层85。氧化铝、二氧化硅或其组合的层85可以从流体中去除任何残留的磷酸阴离子,并且帮助将脲酶保留在吸附剂盒81内,并且在某些配置中,该层85可以将尿素与铵和其他成分交换。流体运行通过的最后一层可以是磷酸锆层86。在磷酸锆层86中,铵、钙、钾以及镁阳离子可以交换钠和氢阳离子。铵、钙、钾以及镁离子都优先结合磷酸锆,释放最初存在于磷酸锆层86内的氢和钠离子。释放的钠与氢离子的比例取决于最初存在于磷酸锆层86内的比例,因此,是可控的。流体通过吸附剂盒81的结果在于,流体可以再生并形成清洁的透析液,该透析液可以安全地通过透析器传送回患者。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,可以将钾、钙以及镁加入到清洁的透析液中,以替代由吸附剂盒去除的任何离子。可以通过可以位于在吸附剂盒之后的流体流动路径的一部分上的注入系统,加入和/或控制离子。
在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,层82、83、84以及85可以包括吸附剂盒的第一部分,所述第一部分可以与包含磷酸锆的包括层86的吸附剂盒的第二部分分离。只要磷酸锆位于氧化铝或二氧化硅的下游,在图7中描述的吸附材料的层的具体顺序就是灵活的。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,与设置成若干层相反的是,在吸附剂盒的每个部分内的吸附材料是可以混合的。
在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,氧化铝、二氧化硅、或其组合的层可以放置在活性炭层的上游和脲酶注入口的下游。这确保在到达氧化铝或二氧化硅层之前,活性炭不从溶液中去除注入吸附剂盒内的部分脲酶。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,氧化铝、二氧化硅或其组合的层可以在活性炭的层的下游。不要求脲酶与氧化铝或二氧化硅结合,以便适当地起作用。脲酶可以工作,以便将尿素分解成铵和二氧化碳,而脲酶不结合到氧化铝或二氧化硅。重要的是,因为脲酶是水溶性的,所以脲酶应当结合到在盒子内的一些疏水性材料,使得脲酶不会仅仅溶解并穿过盒子。氧化铝、二氧化硅或其组合通常用于此目的,但任何疏水性、非水溶性材料都可可以用于此目的。在一些情况下,脲酶可以结合到在盒子内的其他吸附材料,例如,活性炭、磷酸锆或氧化锆,而不降低脲酶活性。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,其他吸附材料(例如,活性炭、氧化锆或磷酸锆)可以结合从氧化铝或二氧化硅层中迁移的脲酶,而脲酶可以保持活性。在活性炭层在氧化铝、二氧化硅或其组合的层的下游的本发明的第一和第二方面的实施方式中,活性炭可用作安全后备,以捕获通过氧化铝或二氧化硅迁移并且然后离开吸附剂盒的脲酶。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,具有足够大的孔径以允许脲酶通过过滤器的炭过滤垫可以放置在含有氧化铝、二氧化硅或其组合的层的上游。炭过滤垫可以帮助分布通过盒子的流体流动,并且去除在初始水中的痕量污染物,该污染物可以降低脲酶的功能。在本发明的第一和第二方面的任何实施方式中,炭过滤垫可以具有足够小的孔径,以捕获脲酶。
通过使含有正确溶质的流体穿过吸附材料,可以再填装吸附材料,而非脲酶。例如,通过使含有氢和钠离子的流体穿过磷酸锆,可以再填装磷酸锆。氢和钠离子替代在透析阶段中由磷酸锆去除的铵、钾、钙、镁或其他离子,从而使磷酸锆回到在吸附剂透析中使用的状态。通过使含有醋酸根离子的溶液穿过氧化锆,可以再填装氧化锆。通过使热水穿过活性炭,可以再填装活性炭。必须通过相应吸附材料的每种溶液的量取决于所使用的吸附材料的量。如本文所讨论的,该过程可以从氧化铝或二氧化硅中去除脲酶,使补充脲酶成为必须。
本领域的技术人员会理解的是,根据具体操作需要,可以在透析系统中进行各种组合和/或修改和变化。而且,作为本发明的一个方面的一部分示出或描述的特征可以单独地或相结合地包含在本发明的这方面内。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种吸附剂盒,包括:
脲酶引入器,用于方便给所述吸附剂盒补充脲酶。
2.根据权利要求1所述的吸附剂盒,其中,所述脲酶引入器选自注入口、可滑动托盘、门及其组合中的任一个。
3.根据权利要求2所述的吸附剂盒,其中,所述注入口包含在
(a)位于在所述吸附剂盒内部的磷酸锆上游的外部吸附剂盒的部分上,或者
(b)与所述吸附剂盒的流入入口点流体连接。
4.根据权利要求2所述的吸附剂盒,其中,所述可滑动托盘适合于容纳脲酶并且在顶部和底部具有开口,以允许流体流动。
5.根据权利要求4所述的吸附剂盒,其中,所述可滑动托盘是圆环,其可铰接地设置在具有打开和关闭位置的吸附剂盒上。
6.根据权利要求2所述的吸附剂盒,其中,所述门可铰接地设置在具有打开和关闭位置的吸附剂盒的外侧上,以允许进入所述吸附剂盒的内部。
7.根据权利要求2所述的吸附剂盒,其中,通过所述脲酶引入器引入的脲酶固定在选自氧化铝、二氧化硅或其组合的脲酶结合材料上。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的吸附剂盒,进一步包括:脲酶和至少一个或多个吸附材料。
9.根据权利要求8所述的吸附剂盒,进一步包括:第一部分,用于容纳所述至少一个或多个吸附材料;以及第二部分,用于容纳脲酶。
10.根据权利要求8所述的吸附剂盒,其中,所述至少一个或多个吸附材料是氧化铝、二氧化硅或其组合。
11.根据权利要求1所述的吸附剂盒,其中,所述吸附剂盒能够适合于透析流动路径的任何部分。
12.根据权利要求11所述的吸附剂盒,其中,所述透析流动路径是受控顺应性透析流动路径。
13.根据权利要求9所述的吸附剂盒,其中,所述第二部分适合于容纳所述至少一个或多个吸附材料或包含所述至少一个或多个吸附材料的模块化再生组件。
14.根据权利要求13所述的吸附剂盒,其中,所述至少一个或多个吸附材料选自由活性炭、水合氧化锆、离子交换树脂、磷酸锆、氧化铝、二氧化硅或其组合构成的组。
15.根据权利要求2所述的吸附剂盒,其中,所述注入口具有直径,所述直径的尺寸适合于以将脲酶引入吸附剂盒内的流速引入脲酶。
16.根据权利要求2所述的吸附剂盒,其中,所述注入口与所述吸附剂盒流体连通并且具有可选的阀门,用于控制流体进入所述吸附剂盒内。
17.一种方法,包括以下步骤:
检测由吸附剂盒内部的脲酶转换成氨和/或二氧化碳的尿素的量;并且
如果由吸附剂盒内部的脲酶转换成氨和/或二氧化碳的尿素的量不充足,则将脲酶供应给所述吸附剂盒,其中,所述吸附剂盒适合于容纳可调整量的脲酶。
18.根据权利要求17所述的方法,其中,所述检测转换成氨和/或二氧化碳的尿素的量的步骤由选自由光学传感器、化学传感器、血尿素氮测定及其组合构成的组的任何一个装置执行。
19.根据权利要求17或18所述的方法,其中,通过将脲酶溶液引入所述吸附剂盒内,执行所述供应脲酶的步骤,所述脲酶溶液的浓度在1mg/mL到250mg/mL、15mg/mL到150mg/mL、10mg/mL到100mg/mL或75mg/mL到250mg/mL之间。
20.根据权利要求17或18所述的方法,其中,通过将脲酶溶液引入所述吸附剂盒内,执行所述供应脲酶的步骤,所述脲酶溶液在1.3mL到13.3mL、1.5mL到3.5mL、2.3mL到10.3mL或者5.0mL到12.3mL之间,脲酶的活性是300unit/mg。
21.根据权利要求17或18所述的方法,进一步包括以下步骤:
通过传递包含适当量的溶质的溶液,用于通过所述吸附剂盒再填装所述至少一个或多个吸附材料,来再填装容纳在所述吸附剂盒内部的所述至少一个或多个吸附材料。
22.根据权利要求17或18所述的方法,进一步包括以下步骤:
通过更换包含一些所述至少一个或多个吸附材料的模块化再生组件的一个或多个模块,来再填装容纳在所述吸附剂盒内部的所述至少一个或多个吸附材料。
Claims (22)
1.一种吸附剂盒,包括:
脲酶引入器,用于方便给所述吸附剂盒补充脲酶。
2.根据权利要求1所述的吸附剂盒,其中,所述脲酶引入器选自注入口、可滑动托盘、门及其组合中的任一个。
3.根据权利要求2所述的吸附剂盒,其中,所述注入口包含在
(a)位于在所述吸附剂盒内部的磷酸锆上游的外部吸附剂盒的部分上,或者
(b)与所述吸附剂盒的流入入口点流体连接。
4.根据权利要求2所述的吸附剂盒,其中,所述可滑动托盘适合于容纳脲酶并且在顶部和底部具有开口,以允许流体流动。
5.根据权利要求4所述的吸附剂盒,其中,所述可滑动托盘是圆环,其可铰接地设置在具有打开和关闭位置的吸附剂盒上。
6.根据权利要求2所述的吸附剂盒,其中,所述门可铰接地设置在具有打开和关闭位置的吸附剂盒的外侧上,以允许进入所述吸附剂盒的内部。
7.根据权利要求2所述的吸附剂盒,其中,通过所述脲酶引入器引入的脲酶固定在选自氧化铝、二氧化硅或其组合的脲酶结合材料上。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的吸附剂盒,进一步包括:脲酶和至少一个或多个吸附材料。
9.根据权利要求8所述的吸附剂盒,进一步包括:第一部分,用于容纳所述至少一个或多个吸附材料;以及第二部分,用于容纳脲酶。
10.根据权利要求8所述的吸附剂盒,其中,所述至少一个或多个吸附材料是氧化铝、二氧化硅或其组合。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的吸附剂盒,其中,所述吸附剂盒能够适合于透析流动路径的任何部分。
12.根据权利要求11所述的吸附剂盒,其中,所述透析流动路径是受控顺应性透析流动路径。
13.根据权利要求9所述的吸附剂盒,其中,所述第二部分适合于容纳所述至少一个或多个吸附材料或包含所述至少一个或多个吸附材料的模块化再生组件。
14.根据权利要求13所述的吸附剂盒,其中,所述至少一个或多个吸附材料选自由活性炭、水合氧化锆、离子交换树脂、磷酸锆、氧化铝、二氧化硅或其组合构成的组。
15.根据权利要求2所述的吸附剂盒,其中,所述注入口具有直径,所述直径的尺寸适合于以将脲酶引入吸附剂盒内的流速引入脲酶。
16.根据权利要求2所述的吸附剂盒,其中,所述注入口与所述吸附剂盒流体连通并且具有可选的阀门,用于控制流体进入所述吸附剂盒内。
17.一种方法,包括以下步骤:
检测由吸附剂盒内部的脲酶转换成氨和/或二氧化碳的尿素的量;并且
如果由吸附剂盒内部的脲酶转换成氨和/或二氧化碳的尿素的量不充足,则将脲酶供应给所述吸附剂盒,其中,所述吸附剂盒适合于容纳可调整量的脲酶。
18.根据权利要求17所述的方法,其中,所述检测转换成氨和/或二氧化碳的尿素的量的步骤由选自由光学传感器、化学传感器、血尿素氮测定及其组合构成的组的任何一个装置执行。
19.根据权利要求17或18所述的方法,其中,通过将脲酶溶液引入所述吸附剂盒内,执行所述供应脲酶的步骤,所述脲酶溶液的浓度在1mg/mL到250mg/mL、15mg/mL到150mg/mL、10mg/mL到100mg/mL或75mg/mL到250mg/mL之间。
20.根据权利要求17到18中任一项所述的方法,其中,通过将脲酶溶液引入所述吸附剂盒内,执行所述供应脲酶的步骤,所述脲酶溶液在1.3mL到13.3mL、1.5mL到3.5mL、2.3mL到10.3mL或者5.0mL到12.3mL之间,脲酶的活性是300unit/mg。
21.根据权利要求17到20中任一项所述的方法,进一步包括以下步骤:
通过传递包含适当量的溶质的溶液,用于通过所述吸附剂盒再填装所述至少一个或多个吸附材料,来再填装容纳在所述吸附剂盒内部的所述至少一个或多个吸附材料。
22.根据权利要求17到20中任一项所述的方法,进一步包括以下步骤:
通过更换包含一些所述至少一个或多个吸附材料的模块化再生组件的一个或多个模块,来再填装容纳在所述吸附剂盒内部的所述至少一个或多个吸附材料。
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