CN101390848A - 药物组合物阿奇霉素肠溶胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种药物组合物阿奇霉素肠溶胶囊，包括胶囊壳和置于胶囊壳内的以阿奇霉素为主料的小丸，每粒小丸的外面包裹肠溶衣，胶囊壳为普通胶囊壳。该制备方法为：a.阿奇霉素、糊精、淀粉分别过筛，混合均匀；b.阿奇霉素、糊精与淀粉的混合物中加入4％羟丙甲基纤维素溶液，制软材；c.软材置于挤压机中挤出造粒，在滚圆机中滚圆，再干燥，得小丸；d.配制肠溶包衣液，将小丸进行肠溶包衣；e.对包衣后小丸熟化处理；f.中间品检测，装入胶囊，全检，包装、入库。本发明采用挤出造粒滚圆法制备小丸，并包肠溶衣，进一步减少了阿奇霉素对胃的刺激，也防止了胃酸对阿奇霉素的破坏，提高了生物利用度，降低了副作用。

Description

药物组合物阿奇霉素肠溶胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物组合物阿奇霉素制剂，特别是一种阿奇霉素肠溶胶囊及其制备方法。

背景技术

阿奇霉素为大环内酯类抗生素，由于其在环中插入了氮原子，也称为氮环内酯类抗生素。这一结构使之有别于红霉素，提高了其生物利用度，使感染部位组织及细胞内浓度高，疗效显著，安全性和耐受性好。阿奇霉素已广为世界药学和医学专家所肯定。

阿奇霉素通过抑制细菌细胞中核糖体50s亚基蛋白质的合成而达到抗菌作用。它对多种需氧和厌氧革兰氏阳性菌有抗菌活性，能抑制许多重要的需氧和厌氧的革兰氏阴性菌。对泌尿生殖系统分离的常见致病菌沙眼衣原体及溶解尿素的尿素菌，阿奇霉素均有活性，并且对非典型性呼吸道致病菌肺炎衣原体、肺炎支原体也有抑菌活性。临床分离的空肠弯曲菌对阿奇霉素的敏感性高于红霉素、克拉红霉素。临床分离的幽门螺杆菌对阿奇霉素十分敏感。对于产β-内酰胺酶的一些菌株，如产酶金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉菌等，阿奇霉素均能有效地加以抑制。国内外临床应用表明，该药对呼吸道感染，尿路感染及性传播疾病，皮肤软组织感染等具有很好的治疗效果。因此，阿奇霉素是国内外临床颇受重视的广谱抗菌药。

阿奇霉素是一种碱性物质，在酸性环境中不稳定。据文献报道：阿奇霉素在37℃，PH值为2的酸中21min降解达10％，其酯键联接的红霉素支糖水解活化能为25.3kcal/mol。由此可见，阿奇霉素在酸中不稳定，易被酸破坏而降低药效。另有文献报道：阿奇霉素的抗菌活性随PH值增高而增强，酸性条件下，对金葡萄菌、表葡萄菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌的MIC₉₀分别为8mg/L、8mg/L、4mg/L、8mg/L，而在PH值为7时，MIC₉₀分别为0.5mg/L、0.5mg/L、3mg/L、1mg/L，在PH值为8时，MIC₉₀分别为0.062mg/L、0.062mg/L、0.25mg/L、0.25mg/L，在加入血清的条件下，其抗菌活性更好。因此，将阿奇霉素制成肠溶制剂，可使阿奇霉素在肠部释放，既可减少对胃部的刺激，也避免了胃酸对阿奇霉素的破坏，有利于提高阿奇霉素的生物利用度。目前，在制备肠溶的阿奇霉素制剂过程中，为了制备出阿奇霉素肠溶包衣微丸，有采用将阿奇霉素和高分子肠溶材料溶于有机溶剂(如丙酮、氯仿、二氯甲烷等)中，采用溶媒析出法或喷雾干燥法制成阿奇霉素包衣微丸，然后去除有机溶剂。丙酮、氯仿等有机溶剂均是有毒有害物质，影响人体健康，虽然在制作中对有机溶剂进行了去除，但仍然有不少残留在阿奇霉素制剂中。而为了进一步提高肠溶阿奇霉素在人体内的生物利用度，常见的是将呈碱性的阿奇霉素与酸加成盐，生成阿奇霉素药用盐，增加阿奇霉素在肠道内的溶解度，工艺繁琐、成本高。

因阿奇霉素口服方便，国外研制了阿奇霉素干混悬剂，中国药典2005年版也收载了阿奇霉素干混悬剂。由于阿奇霉素特别苦，国内市售的阿奇霉素干混悬剂味道也较苦，患者不易接受，研制一种易于服用的剂型已成为必要，阿奇霉素肠溶胶囊具有较好的掩味效果，更易被患者接受。因此，有些阿奇霉素肠溶制剂，采用了将阿奇霉素颗粒置于肠溶胶囊壳内来使得阿奇霉素到达肠道后发挥药效。但是胶囊壳进入人体胃部后，若一旦出现脱壳现象，此时，阿奇霉素颗粒就会直接暴露在胃酸环境中，由于阿奇霉素颗粒没有包裹肠溶衣，因此会导致整粒胶囊在胃内释放，起不得肠溶的作用并对胃部造成刺激。另外也有在药物内芯外面包裹肠衣层的片剂或胶囊，为了防止肠衣层和药物内芯材料的相互反应，影响崩解，特意在药物内芯与肠衣层之间添加了一层隔离层，这使得阿奇霉素制剂的制备工艺繁琐，效率低下。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，提供一种掩味效果好，口服安全、有效提高阿奇霉素生物利用度的肠溶胶囊及其制备方法，该制备方法能更好发挥阿奇霉素的药效、副作用小且工艺简单、可靠、易行。

本发明的技术方案：该药物组合物阿奇霉素肠溶胶囊，包括胶囊壳和置于胶囊壳内的以阿奇霉素为主料的小丸，所述的每粒小丸的外面包裹肠溶衣，使其到达肠道后再发挥药效，所述的胶囊壳为普通胶囊壳，具有良好的掩味效果，方便服用。

所述的肠溶包衣的增重量为15％-25％。

所述的小丸的原料用量以质量份计算如下：

阿奇霉素 250份；

糊精 30-90份；

淀粉 0-30份；

4％羟丙甲基纤维素溶液适量。

所述的肠溶包衣的原料用量以质量份计算如下：

丙烯酸树脂II号 40-100份；

95％乙醇 1000份；

吐温-80  8-14份；

邻苯二甲酸二乙酯 8-14份；

蓖麻油 0-12份。

该制备方法包括以下步骤：

a、阿奇霉素、糊精、淀粉分别过100-120目筛，并混合均匀；

b、在阿奇霉素、糊精与淀粉的混合物中加入4％羟丙甲基纤维素溶液，制软材；

c、将制成的软材置于挤压机中挤出造粒，然后在滚圆机中进行滚圆处理，再进行干燥，即得小丸；

d、配制包衣液，将所得的小丸进行包衣；

e、对包衣处理后的小丸进行熟化；

f、最后，中间品检测，装入胶囊，全检，包装、入库。

所述的c步骤中使用的挤压机的挤压头的孔径为0.6-1.6mm。

与现有技术相比，本发明在每粒小丸的外面包裹了肠溶包衣，并置于普通胶囊壳内，不仅有效掩盖阿奇霉素的苦味，而且当该阿奇霉素肠溶胶囊到达人体胃部时，在胃酸及胃动力的作用下，胶囊壳进行溶化，而主料为阿奇霉素的小丸则在肠溶包衣的保护下，直至幽门进入小肠才发挥疗效，减少了阿奇霉素对胃的刺激，也防止了胃酸对阿奇霉素的破坏。另外，由于每粒小丸外面均包裹肠溶衣，因此，当个别小丸外面的肠溶包衣出现破裂情况时，仍然能保证其他多数小丸发挥疗效，不会出现现有技术当中阿奇霉素肠溶胶囊在肠溶胶囊壳一旦脱壳时导致整个胶囊壳内的阿奇霉素颗粒在胃内释放起不到肠溶的作用。为了小丸包衣性能的提高，本发明采用了挤出造粒工艺来制备小丸，相比常规的湿法制粒(如采用摇摆式制粒)所制备的颗粒均匀，不易破碎，性能稳定，且易进行包衣，对进一步发挥疗效提供了基础。而本发明选用了合适的辅料及各原料采用了合理的配比，保证其在肠道内良好的相容性。在本发明在制备过程中，未选用丙酮、氯仿、二氯甲烷等有机溶剂，因此安全性能良好。另外，在选用了合适的原辅料后，在小丸外面直接包裹肠溶衣，而不再使用隔离层，这样可以大大提高生产效率，节省辅料用料，同时，经试验结果可知，本发明的阿奇霉素肠溶胶囊仍然可以有效保证生物活性。

具体实施方式

本发明的实施例1：本发明按照如下步骤进行：

a、称取阿奇霉素阿奇霉素250g，糊精45g，淀粉5g分别过100目筛，并混合均匀；

b、在阿奇霉素、糊精与淀粉的混合物中加入适量的4％羟丙甲基纤维素溶液，制软材；

c、将制成的软材置于挤压头的孔径为1.0mm的挤压机中挤出造粒，然后在滚圆机中进行滚圆处理，再进行干燥，即得小丸；

d、称取丙烯酸树脂II号40g，95％乙醇1000g，吐温-80 8g，邻苯二甲酸二乙酯10g，蓖麻油10g，配制包衣液，将所得的小丸进行包衣，肠溶包衣的增重量为15％；

e、对包衣处理后的小丸进行熟化；

f、最后，中间品检测，装入胶囊，全检，包装、入库。

本发明对小丸处方进行了筛选，依据阿奇霉素的理化性质，且根据本剂型的特点，因此，处方筛选时主要以小丸的溶出度与外观的圆整度为指标进行筛选。筛选的处方组成见表1：

表1 阿奇霉素小丸处方筛选的处方组成

 

	组分	处方1	处方2	处方3	处方4	处方5	处方6
								？药小丸	阿奇霉素	250g	250g	250g	250g	250g	250g
	糊精	25g	25g	50g	/	40g	45g
									淀粉	25g	25g	/	/	10g	5g
	微晶纤维素	/	/	/	50g	/	/
									聚维酮K30溶液(5％)	适量	/	/	/	/	/
	羟丙甲纤维素溶液(2％)	/	适量	适量	适量	/	/
									羟丙甲纤维素溶液(4％)	/	/	/	/	适量	适量

上述处方的原辅料分别过筛处理后，混合均匀分别加入羟丙甲纤维素等溶液，制备软材，挤出造粒并滚圆，干燥后按理论量进行溶出度检测，结果如表2所示：

表2 小丸处方筛选检测结果

 

处方号	缓冲溶液释放量(％)	外观
			处方1	/	颗粒松散，不成型
处方2	/	颗粒成型，不规则
			处方3	/	颗粒圆整，细粉较多

 

处方4	75.9	颗粒圆整，无细粉
			处方5	96.9	颗粒圆整，有较多细粉
处方6	97.2	颗粒圆整，细粉较少，收率高

由上表结果可知，处方4所制的小丸外观符合要求，圆整光洁无细粉，但处方5的颗粒在磷酸盐缓冲溶液中(PH值6.8)45min的溶出度要远远好于处方4。处方5可行，质量及稳定性研究均符合标准，但收率不高，为提高收率，在处方5的基础上进行进一步的处方筛选，处方6六所制的小丸外观符合要求，且细粉较少，收率较处方5高，颗粒溶出度与处方5无明显差别，因此选定处方6为本品处方，进一步进行肠溶包衣。

肠溶包衣用量也进行了筛选，筛选检测结果见表3：

表3 肠溶包衣用量筛选检测结果

 

肠溶包衣增重量(％)	5	10	15	20	25
						酸中释放量(％)	27	10.5	3.1	2.8	2.5
缓冲液中释放度(％)	96.8	93.3	90.5	91.0	90.0

由上述结果我们确定小丸包肠溶衣的增重量为15％左右，并进一步制备样品进行考察。

对处方5和处方6的小丸按照以上肠溶包衣用量进行包衣，所得样品释放度测定结果见表4：

表4包衣后小丸释放度测定结果

 

批号	酸中释放度(％)	缓冲液中释放度(％)
			处方5	2.2	88.2
处方6	2.0	88.8

由表4可知，处方5与处方6相比，释放度无明显差别，质量可控，两个处方均可行。

对于处方6的处方样品进行影响因素试验，结果见表5，由表中结果表明：所制阿奇霉素肠溶胶囊于光照4500lx、高温(60℃)及高湿(相对湿度75％和92.5％)放置10天，与0天比较，高湿(相对湿度75％和92.5％)胶囊壳变软，其内容物水分明显提高；高温60℃、光照下胶囊壳变脆；含量以及酸中、缓冲液中的释放度等指标均无明显变化。根据影响因素的结果确定本品的处方及工艺可行，质量合格，并确定本品的贮藏条件为：密封，在干燥处保存。

表5 阿奇霉素肠溶胶囊影响因素试验结果

 

时间	条件	形状	水分(％)	含量(％)	释放度(％)
												酸中释放度(％)	缓冲液中释放度(％)

 

0天	/	胶囊，内容物为白色微丸	3.12	100.6	2.11	95.56
							5天	光照	胶囊，囊壳变脆，内容物为白色微丸	3.50	100.5	2.12	94.53
	40℃	胶囊，内容物为白色微丸	3.01	100.3	2.08	91.38
								60℃	胶囊，囊壳变脆，内容物为白色微丸	2.77	100.1	2.01	92.65
	RH75％	胶囊，囊壳变软，内容物为白色微丸	6.27	100.5	2.14	95.71
								RH92.5％	胶囊，囊壳变软，内容物为白色微丸	7.22	100.2	2.17	94.93
10天	光照	胶囊，囊壳变脆，内容物为白色微丸	3.24	99.91	2.05	93.51
								40℃	胶囊，囊壳变脆，内容物为白色微丸	2.98	99.58	2.11	94.62
	60℃	胶囊，囊壳变脆，内容物为白色微丸	2.55	99.35	2.09	95.11
								RH75％	胶囊，囊壳变软，内容物为白色微丸	7.26	99.88	2.13	94.30
	RH92.5％	胶囊，囊壳变软，内容物为白色微丸	8.37	99.56	2.16	93.84

根据上述试验结果，证明确定的处方及拟定的生产工艺可行，按照上述处方5，投料量相当于10000粒成品进行三批中试，另按照上述处方6，投料量相当于10000粒成品进行三批中试，样品制备结果见表6：

表6 中试样品制备结果

 

处方编号	投料量	酸中释放量(％)	缓冲液中释放量(％)	含量(％)
					5	10000粒	2.1	95.6	100.6
5	10000粒	2.4	95.6	100.4

 

5	10000粒	2.0	96.8	101.7
					6	10000粒	2.2	93.0	98.3
6	10000粒	2.1	92.6	97.7
					6	10000粒	2.3	93.1	98.7

由上述中试结果可知，处方5和处方6可行，质量可控，但处方6收率更佳，为最佳的实施方式。

本发明中，释放度的测定方法如下：取本品，照释放度测定方法[中国药典2005年版二部附录X D第二法(一)法]，选用溶出度测定方法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)的装置，转速为每分钟100转。

(一)酸中释放量：以0.1mol/L的盐酸溶液750ml为释放介质，依法操作，经2小时，取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。

另取本品20粒，精密称定，倾出溶出物，拭净，再精密称定囊壳重量，求出平均装量，将内容物研细，精密称取细粉适量(相当于1粒的平均装量)，置1000ml量瓶中，加乙醇适量，充分振摇使溶解，加0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为对照品溶液。

分别精密量取上述两种溶液各1ml，置具塞试管中，分别精密加入0.1mol/L盐酸溶液4ml，摇匀，再分别精密加入硫酸溶液(75→100)5ml，摇匀，放置30min，冷却至室温，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在482nm波长处分别测定吸收度，按二者吸收度的比值计算溶出量，应符合规定。

(二)缓冲液中释放量：上述酸液中加入37℃的0.2mol/L磷酸钠溶液250ml，混合均匀(用2mol/L的盐酸溶液或2mol/L的氢氧化钠溶液调节PH值至6.8±0.05)，继续运转45min，取溶液5ml，滤过，取取续滤液作为供试品溶液。

精密称取上述20粒本品内容物研细的细粉适量(相当于1粒的平均装量)，置1000ml量瓶中，加乙醇适量，充分振摇使溶解，加磷酸盐缓冲液(PH值为6.8)[取0.1mol/L的盐酸溶液和0.2mol/L的磷酸钠溶液，按3：1混合均匀，用2mol/L的盐酸溶液或2mol/L的氢氧化钠溶液调节PH值至6.8±0.05]稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为对照品溶液。

分别精密量取上述两种溶液各1ml，置具塞试管中，分别精密加入磷酸盐缓冲液(PH值为6.8)[取0.1mol/L的盐酸溶液和0.2mol/L的磷酸钠溶液，按3：1混合均匀，用2mol/L的盐酸溶液或2mol/L的氢氧化钠溶液调节PH值至6.8+0.05]4ml，摇匀，再分别精密加入硫酸溶液(75→100)5ml，摇匀，放置30min，冷却至室温，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在482nm波长处分别测定吸收度，按二者吸收度的比值计算溶出量，限度为70％，应符合规定。

含量测定方法：取装置差异项下的内容物，研细，精密称取细粉适量(约相当于阿奇霉素0.25g)，加乙醇适量使阿奇霉素溶解，再加灭菌水制成每1ml中约含1000单位的溶液，照抗生素生物检定(中国药典2005版二部付录XIA)测定。1000阿奇霉素单位相当于1mg的C₃₈H₇₂N₂O₁₂。

本发明的产品还进行了人体生物等效性研究，其研究目的：研究试验制剂阿奇霉素肠溶胶囊和参比制剂：已上市的阿奇霉素肠溶片的生物等效性，为临床用药提供参考。

研究方法：20名受试者按体重两两配对，随机分为2组，采用两周期双交叉设计(Two-period Crossover Design)口服试验制剂0.5g(T：0.25g/粒×2)和参比制剂0.5g(R：0.125g/片×4)，清洗期为2周。每次服药后144h内多点采集血样，用HPLC-MS法测定血浆中药物浓度，将所测得的阿奇霉素血浆浓度时间数据用BAPP2.3软件进行分析(C_max、T_max取实测值，AUC采用梯形法求算。C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞在进行对数转换后，进行双交叉试验设计的方差分析，双向单侧t检验并计算90％可信区间，T_max采用非参数检验)。

受试者数：计划人数20；分析分数20。

入选标准：

1、性别：男性；

2、年龄：19-29岁；

3、体重：按体重指数＝体重(kg)/身高(m²)计算，在19-24范围内；

4、嗜好：不吸烟；不喝酒；

5、既往疾病史：无心、肝、肾、消化道、神经系统、代谢异常史，无药物过敏史及体位性低血压史；

6、体检：全面体格检查均健康(包括心率、血压、心肺部听诊、肝脾触诊、肝功能、肾功能、血常规，心电图)；

7、受试前两周内未服用过任何药物；

8、受试者在被告知试验全过程及药物可能的不良反应后，签署知情同意书。

排除标准：

1、AIDS和HIV病毒感染史者；

2、药物滥用者；

3、最近3个月内献血或作为受试者被采样者；

4、嗜烟、嗜酒和近两周曾服过药物者。

中止试验标准：

1、受试者出现严重不良反应；

2、受试期间生病，需要接受治疗；

3、受试者要求中止试验；

4、其他原因如受试者不按实验要求等。

试验制剂：本发明的阿奇霉素肠溶胶囊(T)，规格0.25g/粒；

参比制剂：已上市的阿奇霉素肠溶片(R)，规格0.125g/片。

等效判断标准：双单侧t检验及(1-2α)％置信区间法是目前生物等效检验的唯一标准。AUC和C_max数据进行对数转换后进行方差分析和双单侧t检验处理，并计算90％的可信区间，双单侧t检验P<0.05，且受试制剂参数AUC的90％可信限落在参比制剂的80％-125％范围内，C_max的90％可信限落在参比制剂的70％-143％范围内，则认为受试制剂与参比制剂生物等效。如有必要时，应对T_max进行非参数检验。

统计方法：BAPP2.3软件对受试制剂与参比制剂的参数AUC和C_max经自然对数转换后，进行双交叉实验设计的方差分析、双向单侧t检验，并计算C_max、AUC的90％可信区间。

等效性结果：主要药代动力学参数如下：参比片剂(R)、试验制剂(胶囊)(T)的C_max分别为214.75±109.96ng/ml、225.84±92.67ng/ml；T_max分别为3.6±1.1h、3.6±1.1h；T_1/2分别为47.07±11.46h、58.63±15.67h；AUC_0-t分别为2983.21±1301.16ng·h/ml、2879.51±876.18ng·h/ml；AUC_0-∞分别为3798.38±1389.9ng·h/ml、3888.27±1086.99ng·h/ml。试验制剂(T)的相对生物利用度为1.07±0.40。AUC和C_max经对数转换后方差分析，表明周期间、制剂间差异无显著意义，个体间差异有显著意义。双单侧t检验及90％的可信区间表明试验制剂和参比制剂生物等效。

安全性结果：除少数受试者出现轻度腹部不适及眩晕外，其他受试者耐受性良好。

结论：本发明的阿奇霉素肠溶胶囊与已上市的阿奇霉素肠溶片生物等效。

Claims (6)

1. 【权利要求1】一种药物组合物阿奇霉素肠溶胶囊，包括胶囊壳和置于胶囊壳内的以阿奇霉素为主料的小丸，其特征在于：所述的每粒小丸的外面包裹肠溶衣，所述的胶囊壳为普通胶囊壳。
2. 【权利要求2】根据权利要求1所述的药物组合物阿奇霉素肠溶胶囊，其特征在于：所述的肠溶包衣的增重量为15％-25％。
3. 【权利要求3】根据权利要求1所述的药物组合物阿奇霉素肠溶胶囊，其特征在于：所述的小丸的原辅料用量以质量份计算如下：

   阿奇霉素 250份；

   糊精 30-90份；

   淀粉 0-30份；

   4％羟丙甲基纤维素溶液适量。
4. 【权利要求4】根据权利要求2所述的药物组合物阿奇霉素肠溶胶囊，其特征在于：所述的肠溶包衣的原辅料用量以质量份计算如下：

   丙烯酸树脂II号  40-100份；

   95％乙醇  1000份；

   吐温-80   8-14份；

   邻苯二甲酸二乙酯  8-14份；

   蓖麻油    0-12份。
5. 【权利要求5】根据权利要求1至4任意一项权利要求所述的药物组合物阿奇霉素肠溶胶囊的制备方法，其特征在于：该制备方法包括以下步骤：

   a、阿奇霉素、糊精、淀粉分别过100-120目筛，并混合均匀；

   b、在阿奇霉素、糊精与淀粉的混合物中加入4％羟丙甲基纤维素溶液，制软材；

   c、将制成的软材置于挤压机中挤出造粒，然后在滚圆机中进行滚圆，再进行干燥，即得小丸；

   d、配制包衣液，将所得的小丸进行包肠溶衣；

   e、对包衣处理后的小丸进行熟化；

   f、最后，中间品检测，装入胶囊，全检，包装、入库。
6. 【权利要求6】根据权利要求4所述的药物组合物阿奇霉素肠溶胶囊的制备方法，其特征在于：所述的c步骤中使用的挤压机的挤压头的孔径为0.6-1.6mm。