CN101378729B

CN101378729B - 治疗皮肤症状的制剂和方法

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Publication number: CN101378729B
Application number: CN2006800525770A
Authority: CN
Inventors: J·张; K·S·华纳; S·莎玛
Original assignee: Zars Inc
Current assignee: Lu Fu Studies American Cos; ZARS Pharma Inc
Priority date: 2005-12-14
Filing date: 2006-12-14
Publication date: 2013-09-11
Anticipated expiration: 2026-12-14
Also published as: CN101378729A; AU2006326388A1; EP1959929A4; CA2633489A1; CA2633489C; AU2006326388B2; WO2007070643A3; JP2009519940A; EP1959929A2; WO2007070643A2

Abstract

本发明涉及固化粘性制剂、药物输送方法和用于皮肤输送药物的固化层，该药物可以治疗各种皮肤症状，例如细菌感染、病毒感染、真菌感染、秃发症、皮炎、牛皮癣或光损伤的皮肤。制剂可以包括药物、溶剂载体和固化剂。溶剂载体可以包括含有至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系，和含有至少一种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂体系。非挥发性溶剂体系能够在持续的时间期间以治疗上有效的速率促进药物的输送。非挥发性溶剂体系还可以作为固化剂的增塑剂。制剂在挥发性溶剂体系蒸发之前具有适合于应用到皮肤表面的粘度。当被应用到皮肤上时，在至少部分挥发性溶剂体系蒸发之后，制剂可以形成固化层。

Description

治疗皮肤症状的制剂和方法

发明领域

本发明总体上涉及用于治疗各种皮肤症状的系统和方法。更具体地，本发明涉及粘性固化制剂，其具有适合应用于遭受皮肤病症之苦的皮肤区域的粘度，并且其在皮肤上形成持续药物输送的粘性固化层。

发明背景

皮肤或皮肤症状影响了在全世界数以万计的人们。这样的症状包括真菌、细菌和病毒来源的感染、秃发症、光或太阳损伤皮肤、皮炎和牛皮癣。对于这些治疗的每一种，总体上可以进行治疗，但是目前的治疗具有一些明显的缺点。例如，病毒感染的一种类型是疱疹感染。疱疹感染经常发生在唇上，例如，唇疱疹，和生殖器上。有两种常见的剂型可以用于治疗唇疱疹和生殖器疱疹，也就是，局部剂型和口服剂型。这两种输送形式具有某些缺点。例如，抗病毒药物阿昔洛韦(acyclovir)的口服输送，可以产生不希望的副作用，例如，胃不适、缺乏食欲、恶心、呕吐、痢疾、头痛、昏眩或虚弱。目前的局部抗唇疱疹制剂——其以软膏和霜剂的形式存在例如，Zovirax软膏和霜剂——的一个缺点，是当对象吃饭，喝水或舔他的/她的唇等时，它们经常被不注意地从治疗部位抹掉。这被认为是为什么一天内经常需要应用多次局部抗唇疱疹制剂的原因，这非常不方便并经常导致患者依从性差。当局部抗疱疹制剂被应用于生殖器上时，药物经常被内衣裤和邻近健康皮肤/粘膜表面的接触不经意地除掉。另外，一些局部制剂经常包含挥发性溶剂(一种或多种)，例如水和乙醇，其趋于在应用之后不久就会蒸发。这样的溶剂的完全蒸发能导致皮肤药物输送明显降低或甚至结束，从而，过早结束治疗。此外，半固态制剂通常被“擦进(rubbed into)”皮肤中，这并不必然意味着药物制剂实际上被输送进皮肤中。相反，这个措词通常表示非常薄的一层药物制剂被应用于皮肤表面上。传统的局部半固态制剂的这类薄层可能不含有足量的活性药物，以在长时间段内实现持续输送。

另一个例子是光损伤的皮肤。据信，免疫活化剂例如咪喹莫特(imiquimod)的局部应用，可以被用于治疗皮肤的光损伤和早熟老化，其特征在于细纹、皱纹、粗糙、干燥、松弛和/或不规则色素沉着。例如，用咪喹莫特治疗光老化的可见标记几个星期，可以提高光损伤皮肤的形态和外观。但是，咪喹莫特唯一的商业上可利用的剂型，3M的Aldara Cream，没有被设计或被批准用于治疗光损伤的皮肤，即，它被批准用于治疗尖锐湿疣和基底细胞癌。在霜剂被应用在皮肤上并且擦进皮肤中后，大部分的药物没有真正地进入皮肤中。相反，大部分的药物长时间停留在皮肤的表面上，在此期间被无意地去除。例如，在睡觉之前应用在对象脸和前额上的霜剂可能在夜间被枕头或毯子去掉。

相似的缺点可在上述其他皮肤症状的许多可利用的治疗中发现。

鉴于当前用于治疗皮肤症状的皮肤制剂的缺点，理想的是提供这样的体系、制剂和/或方法，其能够：i)在长时间里提供更持续的药物输送；ii)不容易因为与衣服接触而被无意地除去；iii)提供在某些疾病治疗中有益的保护性物理屏障；和/或iv)在应用和使用后容易去除。

发明概述

已经认识到，提供能够提供药物的持续释放以及不经受无意除掉的缺点的用于治疗皮肤症状的制剂和相关方法是有利的。根据这一点，本发明总体上涉及用于治疗皮肤症状的制剂，其包括对于治疗皮肤症状有效的药物、溶剂载体和固化剂。溶剂载体可以包括含有至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系，和含有至少一种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂体系，其中非挥发性溶剂体系在持续的期间内能够以治疗有效的速率促进药物输送。该制剂具有在挥发性溶剂体系蒸发之前适合于应用并粘附到皮肤表面的粘度。在挥发性溶剂体系至少部分蒸发之后，应用到皮肤表面的制剂可以形成软的粘性固化层。此外，在挥发性溶剂体系至少基本上蒸发之后，药物可以继续被输送。能够被治疗的皮肤症状包括细菌感染、病毒感染、真菌感染、秃发症、皮炎、牛皮癣、光损伤皮肤和它们的组合。

在另一个实施方式中，治疗皮肤症状的方法可以包括将粘性固化制剂应用到被感染的皮肤表面。制剂可以是在前面实施方式中描述的制剂。额外的步骤包括固化制剂以通过挥发性溶剂体系的至少部分蒸发而在被感染的皮肤表面上形成软的粘性固化层，并且在持续的时间内以治疗有效的速率将药物从固化层经皮肤输送到被感染的皮肤部位。

在另一个实施方式中，用于治疗皮肤症状感染的软的粘性固化层可以包括：对于治疗皮肤症状是有效的药物；含有至少一种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂体系，其中非挥发性溶剂体系在持续的期间内能够以治疗有效的速率促进药物输送；和固化剂。优选地，固化层可以在一个方向上拉伸5％(或甚至10％)而不破碎、破裂和/或从应用所述层的皮肤表面分离。

从下列详细的描述和附图，本发明的其它特征和优点将是显而易见的，附图通过举例图解了本发明的特征。

附图简述

图1是根据本发明的实施方式由两种单独制剂经皮输送的阿昔洛韦(acyclovir)的累积量随时间变化的图示，其与市售产品Zovirax霜剂比较。

优选实施方式(一种或多种)的详细描述

在本发明具体的实施方式被公开和描述之前，应理解，本发明不限于此处公开的具体方法和材料，因为这样的方法和材料可以在某种程度上有所改变。也应理解，此处使用的术语只是用于描述具体实施方式的目的，并非意图限制，因为本发明的范围将只由所附的权利要求和其等价物限定。

在描述本发明和要求本发明的权利时，将使用下列术语。

除非上下文另外清楚地表示，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数指代物。因此，例如，提到“一种药物(a drug)”包括指代一种或多种这样的组分。

“皮肤”被定义为包括人的皮肤(完整的、患病的、溃疡性的或破碎的)、手指甲表面和脚趾甲表面，以及通常至少部分地暴露于空气的粘膜表面如唇、生殖器和肛门的粘膜、以及鼻和口腔的粘膜。

短语“皮肤症状(dermatological condition)”指代任何皮肤症状，或多种皮肤症状的组合，包括细菌感染、病毒感染、真菌感染、秃发症、皮炎、牛皮癣、光损伤的皮肤。

当指代“光损伤”的皮肤时，急性的光损伤和慢性的光损伤都包括在本文内。急性光损伤可能表现为晒斑，慢性光损伤可能被看作为几个月中，更典型地几年中，由阳光暴露的积累引起的在皮肤内产生的逐渐的变化。因此，光损伤包括经历了一些类型的光损伤的人体皮肤，这些类型可能表现为下列形式：过早衰老、细纹、皱纹、粗糙、干燥、松弛、不规则色素沉着、癌症前期损害和/或皮肤癌。相似地，“皮肤损伤”可以被定义为包括皮肤的光损伤、过早衰老、细纹、皱纹、粗糙、干燥、松弛和/或不规则色素沉着。

术语“药物(一种或多种)”指可以被用于有效地治疗皮肤症状的任何生物活性剂或多种生物活性剂。例如当皮肤症状是真菌感染时，可以使用抗真菌药物。在本发明中可以使用的抗真菌药物的例子包括，但不限于：阿莫罗芬、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、雷夫康唑(ravuconazole)、伏立康唑、克霉唑、布康唑、益康唑、咪康唑、奥昔康唑、硫康唑、特康唑、噻康唑、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净、两性霉素B、AmB、制霉菌素、匹马菌素、灰黄霉素、环吡酮胺、卤丙炔氧苯、托萘酯和十一碳烯酸盐或它们的组合。

当皮肤症状是病毒感染时，可以使用的抗病毒药物包括，但不限于：阿昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、万乃洛韦、二十二醇、三氟尿苷、疱疹净、西多福韦、更昔洛韦、普达非洛、鬼臼毒素、利巴韦林、阿巴卡韦、地拉韦啶、地达诺新、依法韦仑、拉米夫定、奈韦拉平、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、安瑞那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、金刚烷胺、干扰素、奥司他韦、利巴韦林、金刚乙胺、扎那米韦或它们的组合。

当皮肤症状是细菌感染时，可以使用的抗细菌药物包括，但不限于：红霉素、氯林可霉素、四环素、枯草杆菌肽、新霉素、莫匹罗星、多粘菌素B、喹诺酮类如环丙沙星(ciproflaxin)或它们的组合。用于治疗皮肤感染的本发明的制剂和方法中的活性药物也可以包括免疫调节剂，包括但不限于咪喹莫特。

当皮肤症状是光损伤的皮肤时，可以使用的药物包括，但不限于免疫调节剂或免疫活化剂，其能增加人皮肤粘膜的免疫性。这样的药物的非限制性例子包括咪喹莫特、雷西莫特或它们的组合。

当皮肤症状是秃发症时，通常可以使用当被皮肤输送时可以刺激头发生长的任意药物。这包括传统上被认定为药物的组合物，以及其他在传统意义上不总是被认为是药物的生物活性剂。在本发明中可以被使用的药物的例子包括皮质类甾醇诸如二丙酸倍他米松、卤倍他索丙酸酯、二醋酸二氟拉松、曲安奈德、地塞米松、醋酸氟轻松、哈西奈德、糠酸莫米松、戊酸倍他米松、醋酸氟轻松、氟替卡松丙酸酯、曲安奈德、氟轻松、氟羟可舒松、地奈德、氢化可的松丁酸酯、氢化可的松戊酸酯、二丙酸阿氯米松、氟甲松新戊酸盐、氢化可的松、氢化可的松醋酸酯和它们的组合。还可以使用其他药物。其他例子包括可以刺激皮肤以促进头发生长的药物，例如米诺地尔、螺内酯、非那雄胺、地蒽酚、维甲酸局部免疫治疗剂例如二硝氯苯、方酸二丁基酯、二苯基环丙酮，其他的头发生长刺激物或它们的组合。

当皮肤症状是牛皮癣或皮炎时，可以使用的药物包括但不限于，选自下面的药剂：皮质类甾醇、免疫调节剂，维生素D3和它的类似物，维甲酸和它们药学上的活性衍生物，或它们的组合。这样的药物具体的非限定性例子包括二丙酸倍他米松、丙酸氯倍他索、卤倍他索丙酸酯、二醋酸二氟拉松、曲安奈德、地塞米松、醋酸氟轻松、哈西奈德、糠酸莫米松、戊酸倍他米松、醋酸氟轻松、氟替卡松丙酸酯、曲安奈德、氟轻松、氟羟可舒松、地奈德、氢化可的松丁酸酯、氢化可的松戊酸酯、二丙酸阿氯米松、特戊酸氟米松、氢化可的松、氢化可的松醋酸酯、他克莫司、皮克莫司、他扎罗汀、异维甲酸、环孢菌素、蒽林、维生素D3、胆钙化醇、骨化三醇、钙泊三醇、他卡西醇、卡泊三醇和它们的组合。

当概括地提到“药物”时，应理解，存在各种形式的指定药物，并且那些各种形式被明确地包括在内。据此，各种药物形式包括多晶形物、盐类、水合物、溶剂合物以及共晶。这包括传统上被定义为药物的组合物，以及其他生物活性剂，其在传统意义上不总是被认为是“药物”，但对于某些症状可以提供治疗效果。在一种实施方式中，一种药剂可以在治疗多种皮肤症状中有效。在另一种实施方式中，用于治疗一种皮肤症状的多种药物可以同时存在并从相同的固化制剂被输送。在另一种实施方式中，靶向不同皮肤症状的多种药物可以从相同的固化制剂被输送。

术语“软化剂”、“润湿试剂”、“保湿剂”和“湿润剂”可以交换使用并且指代能够软化、润滑或增强皮肤保持在其表面内或表面上的水分的能力的物质。这样的化合物的非限定性例子包括甘油、丙二醇、双丙甘醇、丁二醇、山梨糖醇、蜂蜜和蜂蜜衍生物诸如honeyquat、尿素和尿素衍生物诸如羟乙基尿素、乳酸铵、乳酸钠、乳酸钾、焦谷氨酸和它的盐、苹果酸钠、聚葡萄糖、三醋精、甘露醇、氧化的聚乙烯、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇和麦芽糖醇糖浆、拉克替醇、木糖醇、赤藓糖醇和它们的组合。

词语“局部输送”或“药物的局部输送″将意味药品输送到皮肤组织，和随后可能发生的吸收进皮肤。

短语“皮肤药物输送”或“药物(一种或多种)的皮肤输送”将包括透皮和局部药物输送，并且包括药物(一种或多种)输送到皮肤、通过皮肤或进入到皮肤中。药物的“透皮输送”可以靶向正好在皮肤下面的皮肤组织、皮肤下面的局部组织或器官、体循环和/或中枢神经系统。

术语“通量”如在上下文中的“皮肤通量”或“透皮通量”，分别指每一单位时间每一单位面积透入到皮肤中或透过皮肤的药物的量。典型的通量单位是微克每平方厘米每小时。测量通量的一个方法是将制剂置于人类志愿者的已知皮肤区域上并且测量在确定的时间限制内多少药物能够透入或透过皮肤。各种方法(体内方法)也可以被用于该测量。实施例1中描述的方法或其它类似的方法(体外方法)也可以被用于测量通量。虽然体外方法使用从尸体获得的人表皮膜，或使用刚刚从无毛小鼠分离的皮肤组织，而不是使用人类志愿者测量通过皮肤的药物通量，但本领域技术人员一般接受：来自正确设计并且在体外进行的测试的结果能够被用于估计或预测体内测试的结果，而具有合理可靠性。因此，本专利申请中提及的“通量”值可以表示通过体内或体外方法测量的值。

对于非挥发性溶剂体系(或包括该非挥发性溶剂体系的固化层)，术语“通量有利的(或促通量的，flux-enabling)”指被具体选择或配制以能够提供特定药物(一种或多种)的治疗有效通量的非挥发性溶剂体系(包括一种或多种非挥发性溶剂)。对于局部输送或区域输送的药物，通量有利的非挥发性溶剂体系被定义为这样的非挥发性溶剂体系——其在非挥发性溶剂体系被药物饱和时，单独地，没有任何其它成分的辅助，能够将治疗有效水平的药物输送透过对象的皮肤、输送到对象的皮肤上或输送到对象的皮肤中。对于全身靶向药物，通量有利的非挥发性溶剂体系是这样的非挥发性溶剂体系——在非挥发性溶剂体系被药物饱和并且与对象的皮肤充分接触、不超过500cm²的接触面积时，其能够在24小时以上提供治疗上有效的每日剂量。在一个实施方式中，非挥发性溶剂体系的接触面积不超过100cm²。使用这种饱和的药-在-溶剂中状态的测试可被用于测量非挥发性溶剂体系的最大通量产生能力。为确定通量，药物溶剂混合物需要在皮肤上保持临床上足够量的时间。实际上，使液体溶剂在人类志愿者的皮肤上保持较长一段时间可能是困难的。因此，可选的确定溶剂体系是否是“通量-有利的“方法是使用实施例1中描述的装置和方法测量无毛小鼠的皮肤或人尸体皮肤的体外药物透过情况。本领域技术人员一般使用这种方法和类似的方法评价制剂的渗透性和可行性。可选地，用使具有饱和药物的非挥发性溶剂体系保持在皮肤上的方法，可以在活着的人类对象的皮肤上检测非挥发性溶剂体系是否是通量-有利的，但这种方法对于产品可能是不实用的。例如，具有饱和药物的非挥发性溶剂体系可以被浸到吸收性织物材料中，然后将该织物材料应用到皮肤上并且用保护膜覆盖。这样的体系作为药物产品是不实用的，但是适合用于检测非挥发性溶剂体系是否具有提供足够的药物通量的固有能力，或者检测非挥发性溶剂体系是否是通量-有利的。

也应指出，一旦制剂形成固化层，虽然一些非挥发性溶剂保持在固化层中，但是对于药物，该固化层也可以是通量-有利的，即使在挥发性的溶剂(包括水)已经基本上蒸发之后。

短语“有效量”、“治疗有效量”、“治疗有效速率(一个或多个)”或类似短语，当其涉及药物时，指在治疗药物输送所针对的病症中达到任何可测量到的治疗效果水平的药物的足够的量或输送速率。应该理解，“可测量到的治疗效果水平”可能符合或不符合任何批准产品商品化的政府机构的疗效标准。应理解，各种生物学因素可以影响物质实施其预期任务的能力。因此，“有效量”、“治疗有效量”或“治疗有效速率(一个或多个)”在一些情况下在某种程度上可依赖于这样的生物学因素。然而，对于每一种药物，对大多数对象充足的剂量或通量的范围，在本领域技术人员中通常有一个共识。而且，虽然治疗效果可以由医生或其他合格的医务人员使用本领域已知的评价方法获得，但应认识到，个体变异及其对治疗的反应可能使治疗效果的获得是主观决定。治疗有效量或输送速率的确定完全在制药科学和医学领域的普通技术之内。

“治疗有效的通量”被定义为所选择的药物的透过通量，其将足够量的药物输送进入到皮肤中或穿过皮肤，以在临床上有益的。它不一定表示该对象人群中大多数能够获得一定程度的益处或者益处足够大以致被相关的政府机构或医学界认为是“有效的”。更具体地，对于靶向皮肤或在皮肤表面附近的局部组织或器官(如关节、某些肌肉、或至少部分地在皮肤表面5厘米内的组织/器官)的药物，“治疗有效的通量”指能够将足够量的药物在临床上合理的时间量内输送到目标组织中的药物通量。对于靶向体循环的药物，“治疗有效通量”指这样的药物通量——其通过临床上合理的皮肤接触面积，能够将足够量的选择的药物输送，以在临床上合理的时间内产生临床上有益的血浆或血液药物浓度。临床上合理的皮肤接触面积被定义为大多数对象愿意接受的皮肤应用面积的大小。典型地，400平方厘米或以下的皮肤接触面积被认为是合理的。因此，为了在10小时内，通过400平方厘米皮肤接触面积，将4000mcg的药物输送到体循环，通量必须为至少4000mcg/400平方厘米/10小时，其等于1mcg/平方厘米/小时。根据此定义，不同的药物具有不同的“治疗有效通量”。治疗有效通量可以在不同的对象中不同和/或在甚至同一个对象的不同时间不同。然而，对于每一种药物，对于在大多数时间、对大多数对象足够的剂量或通量的范围，在本领域技术人员中通常有一个共识。

下面是对于一些治疗有效或超出足量的药物的通量的估计值：表 A-各种药物的体外稳态通量值

药物	适应症	估计的治疗有效通量^＊(mcg/cm²/h)
			罗哌卡因^**	神经性疼痛	5
利多卡因	神经性疼痛	30
			阿昔洛韦	单纯疱疹病毒	3
酮洛芬	肌肉骨骼痛	16
			双氯芬酸	肌肉骨骼痛	1
氯倍他索	皮炎、牛皮癣、湿疹	0.05
			倍他米松	皮炎、牛皮癣、湿疹	0.01
睾酮	男性性腺机能减退	0.8
			睾酮	绝经后妇女的激素治疗	0.25
咪喹莫特	疣、基底细胞癌	0.92

^*使用实施例1中所述的体外方法确定的通量^**基于相对于利多卡因的已知效能估计的通量

表A中的治疗有效通量值(除了罗哌卡因)代表了在实施例1所描述的体外系统中上市产品穿透无毛小鼠或人表皮膜的稳态通量值。这些值仅表示估计值并提供了制剂开发和优化的比较基础。所选药物的治疗有效通量对于要治疗的不同疾病、疾病的不同阶段和不同的个体受治疗者大不相同。应该注意，所列的通量可能大于治疗有效通量。

下列在表B中所列的例子显示了非挥发性溶剂对一些特别研究的药物的促通量能力的筛选。实验如下文中实施例1所述进行并且结果在后续实施例2-9中进一步讨论。表 B-来自非挥发性溶剂体系的各种药物的体外稳态通量值

^*每个数值代表三次测定的平均值和标准偏差

表B中来自非挥发性溶剂的体外稳态通量值显示出令人吃惊的促通量溶剂和非促通量溶剂。这些信息可以用于指导制剂的开发。

关于促通量非挥发性溶剂(一种或多种)的术语“增塑(或塑化)”被定义为在固化剂中发挥增塑剂作用的促通量非挥发性溶剂。“增塑剂”是在所述挥发性溶剂体系已经至少基本上蒸发后，能够增加制剂延伸百分比的试剂。增塑剂也具有通过使其更柔韧和/或更有弹性来降低固化制剂脆性的能力。例如，丙二醇是用于以聚乙烯醇作为所选的固化剂的药物酮洛芬的“促通量的、增塑的非挥发性溶剂”。然而，以Gantrez S-97或Avalure UR 405作为固化剂的酮洛芬制剂中的丙二醇不提供相同的增塑效果。丙二醇与Gantrez S-97或Avalure UR 405的组合不太相容，并导致对局部应用不太理想的制剂。因此，给定的非挥发性溶剂是否是“增塑的”取决于选择何种固化剂(一种或多种)。

不同的药物通常具有不同的匹配促通量非挥发性溶剂体系，所述系统提供特别良好的结果。这样的例子列于表C。实验按照下文实施例1所述进行，并且结果在后续实施例2-9中进一步讨论。表 C-由特别高促通量非挥发性溶剂体系产生的各种药物体外稳态通量值

药物	高促通量非挥发性溶剂	平均通量^＊(mcg/cm²/h)
			罗哌卡因	ISASpan 20	11±226±8
酮洛芬	丙二醇(PG)	90±50
			阿昔洛韦	ISA+30％三乙醇胺	7±2
二丙酸倍他米松	丙二醇	0.20±0.07
			丙酸氯倍他索	PG+ISA(PG∶ISA的比例在200∶1到1∶1的区间)	0.8±0.2

^*每个数值代表三次测定的平均值和标准偏差

应该注意“促通量非挥发性溶剂”、“促通量增塑的非挥发性溶剂”或“高促通量非挥发性溶剂”可以是单一的化学物质或两种或多种化学物质的混合物。例如，表C中丙酸氯倍他索的稳态通量值为9∶1的丙二醇∶异硬脂酸混合物，这比单独的丙二醇或ISA产生高得多的氯倍他索通量(见表B)。因此，9∶1的丙二醇∶异硬脂酸混合物是“高促通量非挥发性溶剂”，但单独的丙二醇或异硬脂酸不是。

当提到固化层时，术语“粘合”或“粘性的”在这里是指固化层与皮肤之间足够的粘着力，以便所述层在大多数受治疗者上的预期使用中不会从皮肤上脱落。因此，用于描述固化层时，“粘性的”或类似术语表示固化层粘附于体表，初始制剂层一开始被应用于所述体表上(在挥发性溶剂(一种或多种)蒸发之前)。在一种实施方式中，它不表示所述固化层在相反的一侧是粘性的。此外，应该注意，固化层能否在期望长的时间段内粘附于人体表面部分取决于身体表面的状况。例如，过度出汗或油性皮肤、或皮肤表面的油性物质可使得所述固化层不太粘于皮肤上。因此，本发明所述的粘性固化层可能不能够在任意的身体表面条件下，在持续的一段时间中与每一个受治疗者的身体表面维持完好接触并输送药物。标准是其在身体表面和外部环境的正常条件下，在特定的时间段内对大多数受治疗者来说，与身体表面的大部分，如总面积的70％，保持良好接触。

术语“柔韧的”、“有弹性的”、“弹性”等，如本文所使用，是指固化层的足够弹性，使得如果其在至少一个方向上被拉伸达约5％，并且通常达约10％或甚至更多，所述固化层不破裂。例如，显示出可接受的弹性和对皮肤粘性的固化层能够附着在可弯曲的皮肤部位，如肘、手指、腕、颈部、下背部、唇、膝部等，并在皮肤拉伸时，在皮肤上保持基本完整。应该注意到，本发明所述的固化层在某些实施方式中并非必须具有任何弹性。

术语“可剥离”，当用于描述固化层时，表示所述固化层能够以一大块或若干大块从皮肤表面提起，与许多小块或碎片相反。术语“持续的”涉及在至少30分钟的连续时间段内，并且在某些实施方式中，在至少约2小时、4小时、8小时、12小时、24小时或更长的时间段内，皮肤药物输送的治疗有效速率。

“挥发性溶剂体系”可以是单一溶剂或挥发性溶剂的混合物，包括水和比水更具挥发性的溶剂。可以用在本发明中的挥发性溶剂的非限制性例子包括乙酸异戊酯、变性酒精、甲醇、乙醇、异丙醇、水、丙醇、C4-C6烃、丁烷、异丁烯、戊烷、己烷、丙酮、氯丁醇、乙酸乙酯、氟-氯代烃、松节油、甲基乙基酮、甲醚、氢氟烃(hydrofluorocarbon)、乙醚、1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、1，1，1，3，3，3-六氟丙烷、或它们的组合。

“非挥发性溶剂体系”可以是单一溶剂或挥发性低于水的溶剂的混合物。它也可以包含室温下固态或液态的物质，如pH或离子对试剂。所述挥发性溶剂体系蒸发后，所述非挥发性溶剂体系的大部分应该保留在固化层中一定量的时间，足够以充足的通量皮肤输送特定的药物到达、进入或穿过受治疗者的皮肤一段时间，以提供治疗效果。在一些实施方式中，为了获得活性药物的理想渗透性和/或与固化剂或制剂中其它成分的相容性，两种或多种非挥发性溶剂的混合物可以用于形成所述非挥发性溶剂体系。在一种实施方式中，两种或多种非挥发性溶剂的组合形成溶剂体系为药物提供了比每种非挥发性溶剂各自为该药物提供的通量更高的经皮通量。所述非挥发性溶剂体系也可发挥固化层增塑剂的作用，以便所述固化层是有弹性的和柔韧的。

术语“溶剂载体”描述包含挥发性溶剂体系和非挥发性溶剂体系的组合物。挥发性溶剂体系被选择，以便从粘性可剥离制剂中迅速蒸发，形成固化层，并且所述非挥发性溶剂体系被配制或选择，以便在挥发性溶剂体系蒸发后，基本上保留作为所述固化层的一部分，以提供所述药物的持续输送。典型地，所述药物作为一个整体可以部分或完全溶解在溶剂载体或制剂中。同样，一旦挥发性溶剂体系蒸发，所述药物也能够部分或全部溶解在非挥发性溶剂体系中。挥发性溶剂体系蒸发后，药物仅部分溶剂在非挥发性溶剂体系中的制剂具有保持更长持续输送时间的潜力，因为未溶解药物可以随着已溶解药物在药物输送过程中从固化层中耗尽而溶解在非挥发性溶剂体系中。

“粘性固化制剂”、或“固化制剂”是指在其挥发性溶剂(一种或多种)蒸发之前，具有适合应用在皮肤表面的粘度，并在至少部分挥发性溶剂(一种或多种)蒸发后成为固化层的组合物。所述固化层，一旦形成，可以是非常耐久的。在一个实施方式中，一旦在皮肤表面固化，所述制剂可以形成揭片。这样的揭片可以是柔软、粘结的固体，其可以通过从皮肤上剥离多个相对于所应用制剂的大小的大片而去除，并且通常可以以单一的一片从皮肤上剥离。应用粘度通常比水样液体粘性更高，但粘性比软固体更低。优选的粘质的例子包括具有与贴剂、凝胶、软膏剂等相似稠度的材料，如流动但不会溢流的粘稠液体。因此，当组合物被称为具有“适合应用”于皮肤表面的粘度时，这表示所述组合物具有足够高的粘度，以便应用于皮肤后，所述组合物基本上不从皮肤上流掉；但同时也具有足够低的粘度，以便其能够容易地涂布在皮肤上。满足这一定义的粘度范围可以从约100cP到约3,000,000cP(厘泊)，并且更优选从约1,000cP到约1,000,000cP。

在本发明的一些实施方式中，可以期望的是，向所述制剂中加入额外的试剂或物质，以便提供增强或增加的粘性特征。该额外的粘合试剂或物质可以是额外的非挥发性溶剂或额外的固化剂。可以用作额外粘性增强剂的物质的非限制性例子包括甲基·乙烯基醚与马来酐的共聚物(Gantrez聚合物)、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮的共聚物、明胶、低分子量聚异丁烯橡胶、acrylsan烷基/辛基丙烯酰胺(acrylsan alkyl/octylacrylamido)共聚物(Dermacryl 79)，及各种脂肪族树脂和芳香族树脂。

当用于本发明所述的粘性制剂时，术语“可洗涤的”、“洗涤”或“通过洗涤除去”是指所述粘性制剂通过洗涤溶剂的应用，使用正常或中等量的洗涤力被除去的能力。通过洗涤除去所述制剂所需的力不应该引起明显的皮肤刺激或磨损。一般来说，轻柔的洗涤力伴随适当洗涤溶剂的应用足以去除本文公开的粘性制剂。可以用于通过洗涤去除本发明所述制剂的溶剂是大量的，但是优选地选自通常可接受的溶剂，包括本文所列的挥发性溶剂。优选的洗涤溶剂不会明显地刺激人类皮肤并且通常对一般受治疗者是可得到的。洗涤溶剂的例子包括但不限于水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、丙醇或它们的组合。在本发明的方面中，所述洗涤溶剂可以选自水、乙醇、异丙醇或它们的组合。表面活性剂也可以用在一些实施方式中。

对于“干燥时间”，可接受的时间长度是指在标准皮肤和环境条件下应用于皮肤以后，并利用标准测试程序，所述制剂形成不散乱的固化表面所耗费的时间。应该注意，本文使用的词语“干燥时间”不表示挥发性溶剂(一种或多种)完全蒸发所耗费的时间。相反地，它表示如上文所述形成不散乱的固化表面所耗费的时间。

“标准皮肤”被定义为干性、健康的人类皮肤，其表面温度在约30℃到约36℃之间。标准环境条件由20℃到25℃的温度范围和20％到80％的相对湿度范围加以定义。术语“标准皮肤”绝非限制本发明所述制剂可以使用的皮肤类型或皮肤条件。本发明所述的制剂可用于治疗所有类型的“皮肤”，包括无损的(标准皮肤)、患病皮肤或受损皮肤。尽管具有不同特征的皮肤条件可以使用本发明所述的制剂进行处理，但是术语“标准皮肤”的使用仅被用作测试本发明各种实施方式的组合物的标准。实际上，在标准皮肤上表现良好(如固化，提供治疗有效通量等)的制剂在患病或受损皮肤上同样表现良好。

所述“标准测试程序”或“标准测试条件”如下：在标准环境条件下向标准皮肤应用大约0.1mm的粘性固化制剂层，并测量干燥时间。所述干燥时间定义为所述制剂形成不散乱表面，使得所述制剂不会由于粘附在一片以约5到约10g/cm²之间的压力按压在所述制剂表面5秒的100％棉布上而丢失质量所耗费的时间。

“固化层”描述了所述挥发性溶剂体系至少一部分蒸发后，粘性固化制剂的固化或干燥层。所述固化层保持粘附于皮肤上，并且优选地能够在标准皮肤和环境条件下，在基本上整个应用期间与受治疗者的皮肤保持良好接触。优选地，所述固化层也显示出足够的拉伸强度，以便其能够在应用结束时以一片或若干大片从皮肤上揭下(与从皮肤上除去时，破碎成许多小片或碎片的、具有弱拉伸强度的层相反)。

当提到挥发性溶剂的蒸发时，术语“基本上”的使用表示包含在初始制剂中的挥发性溶剂的大部分已经蒸发。相似地，当固化层被称作“基本上没有”包括水在内的挥发性溶剂时，固化层具有总体上在所述固化层中10％wt以下，并且优选5％wt以下的挥发性溶剂。

浓度、数量及其它数值数据在本文可以范围形式表示或描述。应该理解，这样的范围形式仅是出于方便和简洁的目的而使用，因此应该灵活解释，不仅包含作为范围极值而明确陈述的数值，也包含该范围内包括的各个数值或的子范围，就好像每个数值和子范围被明确陈述。举例来说，“约0.01到2.0mm”的数值范围应该被理解为不仅包含约0.01mm到约2.0mm的明确陈述的值，也包括所示范围内的各个数值和子范围。因此，包含在这个数值范围内的有各个数值，如0.5、0.7和1.5，以及子范围，如0.5到1.7、0.7到1.5和1.0到1.5等。这一相同的原理也适用于仅描述一个数值的范围。而且，这样的解释无论所述范围的宽度或描述的特征如何，应该都适用。

如本文所使用，方便起见，多种药物、化合物和/或溶剂可以在共同列表中列出。然而，这些列表应该被解释为列表中的每个成员都分别被识别为独立且独特的成员。因此，在没有相反指出的情况下，这些列表中没有一个单独的成员仅仅基于它们在共同组中的描述而应该被解释为同一列表中任何其它成员的事实等效物。

考虑到这些定义，本发明总体上涉及用于治疗感染的制剂，包括对于治疗感染有效的药物，溶剂载体和固化剂。溶剂载体可以包括含有至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系，和含有至少一种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂体系，其中非挥发性溶剂体系在持续的期间内能够以治疗有效的速率促进药物输送。该制剂具有在挥发性溶剂体系蒸发之前适合于应用并粘附到皮肤表面的粘度。在挥发性溶剂体系至少部分蒸发之后，应用到皮肤表面的制剂可以形固化层。此外，在挥发性溶剂体系至少基本上蒸发之后，药物可以继续被输送。

在另一个实施方式中，治疗皮肤感染的方法可以包括将固化粘合制剂应用到被感染的皮肤表面。固化粘合制剂可以包括对于治疗皮肤感染有效的药物，溶剂载体和固化剂。溶剂载体可以包括含有至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系，和含有至少一种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂体系。非挥发性溶剂体系在持续的期间内能够以治疗有效的速率促进药物输送。该制剂具有在挥发性溶剂体系蒸发之前适合于应用并粘附到皮肤表面的粘度。附加的步骤包括通过挥发性溶剂体系至少部分蒸发，使制剂固化以在被感染的皮肤表面上形成固化层，并且以治疗有效的速率在持续的一段时间里，将药物从固化层皮肤输送到被感染皮肤。

在另一个实施方式中，用于治疗感染的固化层可以包括对于治疗皮肤感染有效的药物；含有至少一种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂体系，其中非挥发性溶剂体系在持续的期间内能够以治疗有效的速率促进药物输送；和固化剂。固化层可以在一个方向被拉伸5％(或甚至10％)，而不破碎、破裂和/或从该层被应用的皮肤表面分离。

在再一个实施方式中，用于治疗感染的制剂可以包括选自阿昔洛韦、万乃洛韦、喷昔洛韦或它们的组合的药物；溶剂载体包括含有至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系，和含有非挥发性溶剂的非挥发性溶剂体系；和固化剂。非挥发性溶剂可以选自油酸、异硬脂酸、橄榄油或它们的组合。固化剂可以选自丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三甲基氨乙基甲基丙烯酸酯氯化物的共聚物、甲基丙烯酸丁酯和甲酯共聚物、乙基纤维素和它们的混合物和共聚物。该制剂可以具有在挥发性溶剂体系蒸发之前适合于应用到皮肤表面的粘度，在挥发性溶剂体系至少部分蒸发之后，制剂可以形成固化的、粘性的、柔韧的持续层。而且，在挥发性溶剂体系至少基本都被蒸发之后，药物能够以治疗有效的速率继续被输送。

在另一个实施方式中，用于治疗感染的制剂可以包括选自益康唑、特比萘芬或它们的组合的药物；溶剂载体包括含有至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系，和含有非挥发性溶剂的非挥发性溶剂体系；和固化剂。非挥发性溶剂可以选自四羟基丙基乙二胺、油酸、异硬脂酸、橄榄油或它们的组合。固化剂可以选自丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三甲基氨乙基甲基丙烯酸酯氯化物的共聚物、甲基丙烯酸丁酯和甲酯共聚物、乙基纤维素和它们的混合物和共聚物。该制剂可以具有在挥发性溶剂体系蒸发之前适合于应用到皮肤表面的粘度，在挥发性溶剂体系至少部分蒸发之后，制剂可以形成固化的、粘性的、柔韧的持续层，而且，在挥发性溶剂体系至少基本都被蒸发之后，药物能够以治疗有效的速率继续被输送。

在另一个实施方式中，用于治疗指甲感染的粘性固化制剂可以包括对治疗指甲感染有效的药物，溶剂载体和固化剂。溶剂载体可以包括含有至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系，和含有至少一种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂体系，其中非挥发性溶剂体系在持续的期间内能够以治疗有效的速率促进药物输送。制剂具有在挥发性溶剂体系蒸发之前适于应用和粘附到指甲表面的粘度，并且当被应用到指甲表面时，它在挥发性溶剂体系至少部分蒸发之后形成固化层。而且，在挥发性溶剂体系被至少基本上蒸发之后，药物继续被输送到指甲。

在另一个实施方式中，治疗指甲真菌感染的方法可以包括向具有真菌感染的指甲表面，并且任意地在皮肤周围，应用一层粘性固化制剂。制剂可以包括抗真菌药物，溶剂载体包括挥发性溶剂体系，其包含至少一种挥发性溶剂，和非挥发性溶剂体系，其包括至少一种非挥发性溶剂，和固化剂。非挥发性溶剂体系在持续的期间内能够以治疗有效的速率促进抗真菌药物输送，并且可以具有在挥发性溶剂体系蒸发之前，适于应用和粘附到指甲表面的粘度。此外，在挥发性溶剂体系至少部分蒸发之后，被应用到指甲表面的制剂能形成固化层，而且，在挥发性溶剂体系被至少基本上蒸发之后，药物能够继续从固化层被输送指甲。附加的步骤可以包括在所述的指甲表面上保持固化层至少4小时的治疗期，以及在治疗期之后去除固化层。

在另一个实施方式中，治疗皮炎或牛皮癣(例如手癣)的制剂可以包括药物，溶剂载体和固化剂。药物可以包括选自丙酸氯倍他索、氯倍他索、其衍生物或它们的组合的至少一种。挥发性溶剂体系可以包含至少一种挥发性溶剂，非挥发性溶剂体系包括丙二醇和/或甘油，以及另一种非挥发性溶剂包括异硬脂酸和/或油酸。固化剂可以包括选自聚乙烯醇、鱼胶、玉米醇溶蛋白或它们的组合的至少一种。制剂可以具有在挥发性溶剂体系蒸发之前适于应用和粘附到皮肤表面的粘度。在挥发性溶剂体系至少部分蒸发之后，应用到皮肤表面上的制剂可以形成固化的、粘性的、柔韧的持续层。此外，在挥发性溶剂体系至少基本上都被蒸发之后，药物能够继续以治疗有效速率继续被输送。

当本发明的制剂、方法和固化层可被用于治疗人体上任意皮肤区域的皮炎(湿疹)或牛皮癣时，本发明制剂和方法的具体特征有望对治疗手的皮炎和牛皮癣特别有益。在另一个实施方式中，治疗秃发症的固化层可以包括治疗秃发症的药物，非挥发性溶剂体系和固化剂。非挥发性溶剂体系可以是通量有利的。固化层本身也可以是通量有利的(意味着药物可以以治疗速率从固化层被局部地输送到皮肤)。而且，固化层可以对皮肤表面具有足够的柔韧性和粘附性，以便在至少大部分的目的应用期间，它能够与最初应用的皮肤表面保持良好的接触。在可选的实施方式中，治疗秃发症的方法可以包括在遭受秃发症(掉发)的皮肤表面应用一层粘性制剂。制剂可以包括当被输送到遭受秃发症对象的毛囊中时能够刺激头发生长的药物，溶剂载体和固化剂。溶剂载体可以包括包含至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系，和含有至少一种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂体系，其中非挥发性溶剂体系优选地能够在持续的期间内以治疗有效的速率促进药物局部输送。制剂可以具有在挥发性溶剂体系蒸发之前适于应用和粘附到皮肤表面的粘度。其他的步骤包括：通过挥发性溶剂体系至少部分蒸发，使制剂固化以在皮肤表面上形成固化层；而且在持续的一段时间内以治疗有效的速率将药物从固化层局部输送到皮肤。

在另一个实施方式中，用于输送药物以治疗秃发症的固化层可以包括：当被输送到遭受秃发症对象的毛囊中时能够刺激头发生长的药物，和包括至少一种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂体系和固化剂，其中非挥发性溶剂体系在持续的期间内能够以治疗有效的速率促进药物输送。固化层可以对皮肤表面具有足够的柔韧性和粘附性，以便在至少大部分的目的应用期间，它能够与最初应用的皮肤表面保持良好的接触。

在另一个实施方式中，用于治疗遭受秃发症的对象的制剂可以包括药物，溶剂载体和固化剂。药物可以包括选自丙酸氯倍他索、氯倍他索、其衍生物或其组合的物质。溶剂载体可以包括包含至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系，和非挥发性溶剂体系，其包含选自丙二醇、甘油的至少一种溶剂和它们的组合，和选自异硬脂酸、油酸的至少一种溶剂和它们的组合。固化剂可以包括选自聚乙烯醇、鱼胶、谷蛋白、酪蛋白、玉米醇溶蛋白或它们的组合的物质。制剂可以具有在挥发性溶剂体系蒸发之前适于应用和粘附到皮肤表面的粘度，并在作为层应用到皮肤表面后，在挥发性溶剂体系至少部分蒸发之后，可以形成固化的、粘性的、柔韧的持续层。在挥发性溶剂体系至少基本上都被蒸发之后，以治疗有效速率继续被局部输送。

在另一个实施方式中，用于治疗秃发症的方法可以包括将0.01mm到2mm厚的粘性固化制剂层应用到遭受秃发症的对象的皮肤区域。制剂可以包括药物，其包括选自丙酸氯倍他索、氯倍他索和它们的组合的至少一种，包括至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系。其他的成分可以包括非挥发性溶剂体系，其包括选自丙二醇、甘油的至少一种溶剂和它们的组合，以及选自异硬脂酸、油酸的至少一种溶剂和它们的组合。固化剂也可以存在，可以包括选自聚乙烯醇、鱼胶、谷蛋白、酪蛋白、玉米醇溶蛋白和它们的组合的至少一种。制剂可以具有在挥发性溶剂体系蒸发之前适于应用和粘附到手掌皮肤表面的粘度，并在挥发性溶剂体系至少部分蒸发之后，可以形成固化的、粘性的、柔韧的层。在挥发性溶剂体系至少基本上都被蒸发之后，药物能够以治疗有效速率继续被局部输送。其他的步骤包括将制剂留置在皮肤表面上至少2小时的目的应用时间，并在目的应用时间后从皮肤表面去除固化的、粘性且柔韧的层。

在另一个实施方式中，用于治疗光损伤人皮肤的粘性固化制剂可以包括免疫调节剂，和选自异硬脂酸、三醋精、失水山梨糖醇单月桂酸酯和它们的组合的至少一种。

在另一个实施方式中，用于治疗光损伤人皮肤的固化层可以包括免疫调节剂，非挥发性溶剂体系和固化剂。非挥发性溶剂体系可以包括至少一种非挥发性溶剂，并且非挥发性溶剂体系能够促进免疫调节剂的输送，其以治疗有效速率输送免疫调节剂持续的一段时间。固化层能够粘附到人皮肤表面至少两小时。

更详细地，本发明涉及这样的制剂，其包括：免疫激活剂、包含至少一种挥发性溶剂(被定义为水或比水更挥发的溶剂)的挥发性溶剂体系，包含一种或多种非挥发性溶剂(被定义为比水不易挥发)的非挥发性溶剂体系和固化剂。在被应用到皮肤之前，制剂是其原始的非固体形式，例如霜剂、凝胶、贴剂或软膏。在将一层这样的制剂应用到被治疗的皮肤区域后，在固化剂的帮助下，挥发性溶剂(一种或多种)的蒸发，能够将制剂层转变为柔软的、柔韧的、粘性的固体层，其任选地可以剥离。非挥发性溶剂体系在基本上整个应用期间驻留在制剂中，并且作为载体溶剂用于输送药物到皮肤中(部分非挥发性溶剂(一种或多种)可以在应用期间被皮肤所吸收)。柔软的、柔韧的、粘性固体层被设计成粘附到皮肤充分的时间，优选2小时以上。任选地，润肤剂和/或湿润物质可以被包含在制剂中，以提供有益的湿润作用以及使皮肤光滑，并且将由免疫激活剂产生的可能的刺激最小化。

本发明的制剂对于艾特乐(Aldara)霜剂提供几个优点。首先，本发明制剂中的免疫激活剂被“锚”在被处理的皮肤表面，因此不易被无意去除。任选的润肤剂和/或湿润剂(一种或多种)可以使皮肤湿润和光滑，以提供额外的治疗好处。任选的润肤剂和/或湿润剂(一种或多种)还可以抵消由免疫激活剂引起的可能的刺激。而且，由固化层提供的物理屏障和湿润剂的水分保持性质可以帮助保持在皮肤表面里面和/或上面的水分。这一点被认为是有价值的，因为皮肤的水合作用被认为增加皮肤的渗透性，其反过来能够增加免疫激活剂的吸收。因此，包含免疫激活剂和湿润剂的制剂可以协同作用。

因此，本发明涉及这样的制剂，其最初形式一般为半固体(包括霜剂、凝胶、贴剂、软膏以及其它粘性液体)，可以容易地作为层应用到皮肤上，并且可以在至少一些挥发性溶剂(一种或多种)蒸发之后，迅速地(在标准皮肤和环境条件下，15秒到约5分钟，如上面所阐明)到中等快速地(在标准皮肤和环境条件下，约4分钟到约15分钟)转变为固化层(其任选地还可以剥离)，如用于输送药物的粘着和柔软的固体层。如此形成的固化层能够在持续的一段时间内，如几小时到几十小时，输送药物，以使大多数的药物吸收发生在固化层形成之后。

此外，固化层一般粘附到皮肤上，但是具有固化的、最小化粘附的外表面，该外表面在应用之后相对不久形成，并且该外表面基本上不转移到或不以其它方式弄脏对象正穿戴或固化层可能无意接触的衣服或其它物件。也可以这样制备固化层，以使其高度柔韧并且可延伸，而因此能与皮肤表面保持良好的接触，即使皮肤在正常的日常活动中伸展。

本发明的制剂可以在多种类型的人体或皮肤表面被应用和使用。在一个实施方式中，被治疗的皮肤表面可以是传统意义上指代的“皮肤”。皮肤表面可以是皮肤的表皮层。在另一个实施方式中，可以被治疗的皮肤表面是粘膜表面，例如，唇、口腔粘膜、生殖器粘膜、鼻粘膜或肛门粘膜。在另一个实施方式中，被治疗的皮肤表面可以是手指或脚趾指甲的表面。在又一实施方式中，被治疗的皮肤表面是受伤的皮肤表面。在再一实施方式中，皮肤表面是褥疮或患有一种或多种损伤或开放式疮的皮肤表面。

在选择各种可以使用的成分，例如药物、挥发性溶剂体系和非挥发性溶剂体系的溶剂载体、固化剂(一种或多种)等时，可以考虑许多变化。例如，挥发性溶剂体系可以是一种或多种挥发性溶剂(至少如水一样挥发，包括水)。在本发明的一个实施方式中，挥发性溶剂体系可以包括乙醇、异丙醇、水、二甲醚、二乙醚、丁烷、丙烷、异丁烯、1，1二氟乙烷、1，1，1，2四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、1，1，1，3，3，3-六氟丙烷、乙酸乙酯、丙酮或其组合的一种。在本发明的另一实施方式中，挥发性溶剂体系可以包括乙酸异戊酯、变性酒精、甲醇、丙醇、异丁烯、戊烷、己烷、氯丁醇、松脂、环五硅氧烷(cytopentasiloxane)、环甲基硅酮(cyclomethicone)、甲基·乙基酮、或其组合。挥发性溶剂体系可以包括上面的实施方式中列出的任何挥发性溶剂的混合物或组合。应该选择这些挥发性的溶剂，以便与制剂的其余组分相容。在制剂中使用合适的挥发性溶剂(一种或多种)的重量百分比是期望的。太多的挥发性溶剂体系延长了干燥时间。太少的挥发性溶剂体系可以使其难以在皮肤上展开制剂。对于大多数制剂，挥发性溶剂(一种或多种)的重量百分比可以是大约10wt％到大约85wt％，并且更优选地，为大约20wt％到大约50wt％。

也可以选择或配制非挥发性溶剂体系，以与固化剂、药物、挥发性溶剂以及任何其它可能存在的成分相容。例如，可以选择固化剂，以使其可分散或溶解在非挥发性溶剂体系中。作为一个整体，大多数非挥发性溶剂体系和溶剂载体可以在实验后被适当地配制。例如，某些药物在分子量为400的聚乙二醇(PEG)(PEG 400，非挥发性溶剂)中具有良好的溶解性，但是在甘油(非挥发性溶剂)和水(挥发性溶剂)中溶解度低。然而，PEG 400不能有效地溶解聚乙烯醇(PVA)，并且因此单独与作为唯一固化剂的PVA不很相容。为了溶解足够量的活性药物并且同时将PVA用作固化剂，可以按合适的比例配制包含PEG 400和甘油(与PVA相容)的非挥发性溶剂体系，实现相容性折衷(compatibility compromise)。作为相容性的进一步例子，当山梨糖醇酯20(Span 20)被配制到含PVA的制剂中时，观测到非挥发性溶剂/固化剂不相容性。由于这种组合，山梨糖醇酯20可以分离出制剂并且形成固化层表面上的油层。因而，在开发可行的制剂和相容的组合物中期望选择合适的固化剂/非挥发性溶剂。

可以单独或联合使用以形成非挥发性溶剂体系的非挥发性溶剂(一种或多种)可以选自各种药学上可接受的液体。在本发明的一个实施方式中，非挥发性溶剂体系可以包括甘油、丙二醇、异硬脂酸、油酸、丙二醇、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine)、三醋精、失水山梨糖醇单月桂酸酯(sorbitan monolaurate)、失水山梨糖醇单油酸酯(sorbitan monooleate)、失水山梨糖醇单棕榈酸酯(sorbitanmonopalmitate)、丁醇、或其组合。在另一实施方式中，非挥发性溶剂体系可以包括苯甲酸，丁醇，癸二酸二丁酯(dibutyl sebecate)，甘油二酯，双丙甘醇，丁子香酚(eugenol)，脂肪酸如椰子油、鱼油、棕榈油、葡萄籽油，十四酸异丙酯，矿物油，油醇，维生素E，甘油三酯，失水山梨糖醇脂肪酸表面活性剂，柠檬酸三乙酯，或其组合。在进一步的实施方式中，非挥发性溶剂体系可以包括1，2，6-己三醇，烷基三醇(alkyltriol)，烷基二醇(alkyldiol)，乙酰单酸甘油酯，生育酚，烷基二氧戊环，对丙烯基茴香醚，茴香油(anise oil)，杏油，二甲基异山梨醇，烷基葡糖苷，苯甲醇，蜂蜡，苯甲酸苄酯，丁二醇，辛酸/癸酸甘油三酯，焦糖，山扁豆油，蓖麻油，肉桂醛(cinnamaldehyde)，肉桂油，丁香油，椰子油，可可脂，可可甘油酯(cocoglycerides)，香菜油(coriander oil)，玉米油，芫荽油，玉米糖浆，棉籽油，甲酚，环甲基硅酮(cyclomethicone)，甘油二乙酸酯(二醋精，diacetin)，二乙酰单酸甘油酯，二乙醇胺，二甘醇一乙醚(diethylene glycol monoethyl ether)，甘油二酯，乙二醇，桉树油，脂肪，脂肪醇，香料，液体糖，生姜提取物，甘油，高果糖玉米糖浆，氢化蓖麻油，IP棕榈酸酯，柠檬油，白柠檬油，苧烯，牛奶，一醋精，单酸甘油酯，肉豆蔻油，辛基十二烷醇，橄榄醇(olive alcohol)，橙油，棕榈油，花生油，PEG植物油，薄荷油，矿脂，苯酚，松针油，聚丙二醇，芝麻油，留兰香油，大豆油，植物油，植物起酥油(vegetable shortening)，乙酸乙烯酯，蜡，2-(2-十八烷氧基)乙氧基乙醇，苯甲酸苄酯，丁基化羟基苯甲醚(butylatedhydroxyanisole)，小烛树蜡(candelilla wax)，巴西棕榈蜡(carnauba wax)，鲸蜡硬脂醇聚醚-20(ceteareth-20)，十六烷醇，聚甘油(polyglyceryl)，二聚羟基硬脂酸酯(dipolyhydroxy stearate)，PEG-7氢化蓖麻油，邻苯二甲酸二乙酯(diethylphthalate)，癸二酸二乙酯，二甲基硅氧烷(dimethicone)，邻苯二甲酸二甲酯，PEG脂肪酸酯如PEG-硬脂酸酯、PEG-油酸酯、PEG-十二酸酯，PEG脂肪酸二酯如PEG-二油酸酯、PEG-二硬脂酸酯、PEG-蓖麻油、山嵛酸甘油酯，PGE甘油脂肪酸酯如PEG十二酸甘油酯、PEG硬脂酸甘油酯、PEG油酸甘油酯，己烯甘油(hexyleneglycerol)，羊毛酯，月桂酸二乙醇酰胺(lauric diethanolamide)，乳酸月桂酯，硫酸月桂酯，亚甲磷酸(medronic acid)，甲基丙烯酸，多固醇提取物(multisterolextract)，十四醇，中性油，PEG-辛基苯基醚，PEG-烷基醚如PEG-十六烷基醚、PEG-十八烷基醚，PEG-失水山梨糖醇脂肪酸酯如PEG-失水山梨糖醇二异硬脂酸酯、PEG-失水山梨糖醇单硬脂酸酯，丙二醇脂肪酸酯如丙二醇硬脂酸酯，丙二醇，辛酸酯/癸酸酯，吡咯烷酮羧酸钠，山梨醇，角鲨烯，stear-o-wet，甘油三酯，烷基芳基聚醚醇，失水山梨糖醇-醚的聚氧乙烯衍生物，饱和的聚乙二醇化C8-C10甘油酯，N-甲基吡咯烷酮，蜂蜜，聚氧乙基化的甘油酯，二甲亚枫，氮酮(azone)以及相关化合物，二甲基甲酰胺，N-甲基甲酰胺，脂肪酸酯，脂肪醇醚，烷基酰胺(N，N-二甲基烷基酰胺)，N-甲基吡咯烷酮相关化合物，油酸乙酯，聚甘油化的脂肪酸，单油酸甘油酯，单十四酸甘油酯，脂肪酸的甘油酯，丝氨基酸(silk aminoacid)，PPG-3苄基醚肉豆蔻酸酯(benzyl ether myristate)，二-PPG2肉豆蔻醇聚醚(myreth)10-己二酸酯，honeyquat，焦谷氨酸钠，海甘蓝油(abyssinica oil)，二甲基硅氧烷(dimethicone)，澳大利亚坚果油(macadamia nut oil)，绣线菊籽油(limnanthes alba seed oil)，鲸蜡硬脂醇(cetearyl alcohol)，PEG-50牛油树脂，牛油树脂，芦荟汁(aloe vera juice)，苯基三甲基硅氧烷，水解的小麦蛋白，或其组合。仍然在进一步的实施方式中，非挥发性溶剂体系可以包括在上述讨论的实施方式中的任一个中列举的非挥发性溶剂的组合或混合物。

使用某些刺激皮肤的挥发性和/或非挥发性溶剂(一种或多种)以获得期望的药物溶解性和/或渗透性可能是期望的。加入能够防止或减少皮肤刺激并且与制剂相容的化合物也是期望的。例如，在溶剂(非挥发性的或者挥发性的)能够刺激皮肤的制剂中，使用能够减少皮肤刺激的非挥发性溶剂将是有益的。已知能防止或减少皮肤刺激的溶剂的例子包括，但不限于，甘油、蜂蜜以及丙二醇，尽管也可以使用其他减少刺激的溶剂。

本发明的制剂也可以包括两种或多种非挥发性溶剂，对于药物，单独的这些挥发性溶剂是不适当的非挥发性溶剂，但是当配制在一起时，它们变为适当的非挥发性溶剂。这些开始为不适当的非挥发性溶剂但当配制在一起时转变为适当的非挥发性溶剂的一个可能的原因可能是由于药物的离子状态优化为具有较高通量的物理形式或非挥发性溶剂以一些其它的协同方式起作用。混合非挥发性溶剂的另一个益处是其可以优化制剂或制剂层下皮肤组织的pH以将刺激减到最少。产生适当的非挥发性溶剂体系的非挥发性溶剂的合适组合的例子包括，但不限于，异硬脂酸/三乙醇胺、异硬脂酸/二异丙胺、油酸/三乙醇胺、以及丙二醇/异硬脂酸。

进行固化剂的选择也可以考虑存在于固化粘性制剂中的其它成分。合适的固化剂是与制剂相容的，以使制剂在挥发性溶剂(一种或多种)的任何蒸发之前处于液体或半固体状态，如，霜、糊、凝胶、软膏等，并且在至少一些挥发性溶剂(一种或多种)蒸发后变为软的、粘合的、粘性的固化层。可以选择或配制固化剂以与药物和溶剂载体(包括挥发性溶剂(一种或多种)和非挥发性溶剂体系)相容，以及当固化层形成时将期望的物理性质提供给它。取决于药物、溶剂载体、和/或其它可能存在的成分，固化剂可以从各种剂中选择。在一个实施方式中，固化剂可以包括分子量(MW)范围为20,000-70,000的聚乙烯醇(Amresco)、分子量范围为80,000-160,000的聚乙烯甲基醚/马来酸酐共聚物的酯(ISP GantrezES-425和Gantrez ES-225)、分子量范围为120,000-180,000的甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物(Degussa Plastoid B)、分子量范围为100,000-200,000的甲基丙烯酸二甲基氨乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(DegussaEudragit E100)、具有5000以上分子量或与Eudragit RLPO(Degussa)相同的分子量的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯共聚物、具有5000以上分子量的玉米醇溶蛋白(醇溶谷蛋白)(如分子量为大约35,000的玉米醇溶蛋白，Freeman industries)、具有与Instant Pure-Cote B793(Grain ProcessingCorporation)相同的分子量的预胶凝化淀粉、分子量为5,000以上或与Aqualon ECN7、N10、N14、N22、N50或N100(Hercules)相同的乙基纤维素、具有20,000-250,000分子量的鱼胶(Norland Products)、具有5,000以上分子量的其它动物来源的明胶、分子量为5,000以上或分子量与National Starch and Chemical的Dermacryl 79相同的丙烯酸酯/辛基丙烯酰胺共聚物。

在另一实施方式中，固化剂可以包括乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚醚酰胺、玉米淀粉、预胶凝化的玉米淀粉、聚醚酰胺、虫胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚异丁烯橡胶、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)或其组合。在另一实施方式中，固化剂可以包括氨甲基丙烯酸酯(ammonia methacrylate)、角叉菜聚糖、水性醋酸纤维素邻苯二甲酸酯如来自Eastman的CAPNF、羧基聚亚甲基、醋酸纤维素(微晶的)、纤维素聚合物、二乙烯基苯苯乙烯、乙烯醋酸乙烯酯、硅氧烷、瓜尔胶、瓜尔松脂、谷蛋白、酪蛋白、酪蛋白酸钙、酪蛋白酸铵、酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钾、丙烯酸甲酯、微晶蜡、聚醋酸乙烯酯、PVP乙基纤维素、丙烯酸酯、PEG/PVP、黄原胶(xantham gum)、甲硅烷氧基硅酸三甲酯(trimethylsiloxysilicate)、马来酸/马来酸酐共聚物、波拉克林(Polacrilin)、泊洛沙姆(poloxamer)、聚环氧乙烷(polyethylene oxide)、聚乳酸/聚-L-乳酸、萜烯树脂(turpene resin)、刺槐豆胶(locust bean gum)、丙烯酸共聚物、聚氨酯分散体(polyurethane dispersion)、糊精、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(methyacrylic acid-ethyl acrylate copolymers)如BASF的Kollicoat聚合物、基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物如聚(甲基丙烯酸)或其组合。在还有进一步的实施方式中，固化剂可以包括在上面讨论的实施方式的任一种列出的固化剂的组合。其它的聚合物也可以适合作为固化剂，这取决于溶剂载体成分、药物以及给定制剂的具体功能要求。

在本发明的一个实施方式中，固化剂包括甲基丙烯酸聚合物或共聚物，例如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物和/或铵烷基甲基丙烯酸酯共聚物。在另一个实施方式中，固化剂包括聚乙烯醇或聚乙烯醇共聚物，例如聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物。

非挥发性溶剂体系和固化剂优选地相容。相容性可以被定义为i)固化剂基本上不负面地影响非挥发性溶剂体系的功能；ii)固化剂能够保持固化层中的非挥发性溶剂体系，以使非挥发性溶剂基本上不泄露出该层，并且iii)选择的非挥发性溶剂体系和固化剂形成的固化层具有可接受的柔韧性、刚性、拉伸强度、弹性以及粘性。非挥发性溶剂体系与固化剂的重量比可以是大约0.1∶1到大约10∶1，或更优选地大约0.5∶1到大约2∶1。在一些实施方式中，非挥发性溶剂体系占到制剂总重量的大约20-60％。

应用在皮肤上的制剂层的厚度也应该适合于给定的制剂和期望的药物输送考虑。如果层太薄，药物的量可能不足以在期望的时间长度内维持持续的输送。如果层太厚，可能需要花费太长时间形成不紊乱的固化层外表面。如果药物非常有效并且固化层具有非常高的拉伸强度，与0.01mm一样薄的层可以是足够的。如果药物具有相当低的疗效并且固化层具有低的拉伸强度，可能需要2-3mm厚的层。因此，对于大多数药物和制剂，合适的厚度可以是大约0.01mm至大约3mm，0.1mm到大约2mm，或从大约0.2mm到大约0.4mm。在一个实施方式中，本发明的制剂具有足够的气体挥发性溶剂，以便制剂可以包含在加压容器中并且通过喷雾的方式被应用到皮肤。在另一个实施方式中，制剂可以被喷到经受秃发症的对象的皮肤表面上。

本发明的制剂可以被应用到遭受秃发症对象的多种皮肤表面。一般地，皮肤表面可以是任何尺寸；但是，在一个实施方式中，可以期望将面积限制为不超过100cm²，并且，经常地，不超过20cm²，特别是如果活性药物是皮质类甾醇。限定皮肤面积的愿望基于如下事实：尽管皮质类甾醇被局部输送，但是相当部分输送的物质可能进入循环系统，如果数量足够高，其可能引起不希望的副作用。因此，希望在好的局部效应和最小的系统药物吸收之间取得平衡。因为皮质类甾醇的作用部位是存在于皮肤表面下一定深度的毛囊，因此药物需要通过皮肤穿行相当长的路径，并且，对象可能经历一些系统摄入。正被陈述的，大量秃发症对象仅仅具有相对小的经历秃发症的皮肤面积。因此，对皮肤治疗面积的限定可以层化那些对象的治疗需要，而使系统性副作用最小化。甚至对于秃发症皮肤面积较大的对象来说，治疗皮肤面积的限定仍然有意义，因为它允许一部分一部分地治疗秃发症皮肤面积，而具有最小化的系统副作用的可能性。一部分一部分地治疗大的秃发症皮肤面积是可能的，因为每一部分的治疗被希望是阶段性的而不是持续性的。

固化层——其也任选地是揭片——的柔韧性和伸展性在一些应用中可以是期望的。当被治疗的面积涉及频繁的伸展或运动时例如嘴的唇或口角，高弹柔韧性和伸展性是特别有利的。传统的软膏、霜剂、凝胶、贴剂或类似物经常不适于这些区域的治疗，因为它们通过舔嘴唇或在吃饭时与食物接触被容易去掉。相反，本发明的固化组合物可以被制备成提供足够的柔韧性和伸展性，而不被容易地被舔掉、擦掉或刮掉。还值得注意，本发明的固化层不总是需要是可伸展的，尽管一些弹性是优选的。

制剂的另一特征涉及干燥时间。如果制剂干得太快，使用者可能没有足够的时间在制剂固化之前在皮肤表面上将制剂伸展成一薄层，导致皮肤接触不好。如果制剂干得太慢，对象可能不得不在恢复可能移除未固化的制剂的正常活动(如穿上衣服、吃饭、谈话，等)之前等待长时间。因此，比大约15秒长但是比大约15分钟短，并且优选地大约0.5分钟到大约5分钟的干燥时间是期望的。

方便地使用本发明制剂的一种方式是在睡觉的一个小时内将制剂应用到被治疗的皮肤上，并且在清醒后的一个小时内去除固化层。

另一种方式是在清醒后一个小时内应用制剂，并且在睡觉的一个小时内去除固化层。

当使用本发明的制剂治疗光损伤皮肤的皮肤症状时，应用制剂使得覆盖的皮肤区域些微地超过损伤的皮肤区域是有益的。因此，本发明的一个实施方式是应用制剂超过损伤的皮肤面积至少1-2mm。

本发明的固化层的其它益处包括存在可以由材料本身形成的物理屏障。这个物理屏障可以保护受感染的区域不与能引起刺激性、疼痛、或进一步感染的物体或源头接触。例如，固化层能够作为屏障防止尿布的摩擦，或作为保护屏障防止尿和/或排泄物物质。此外，一旦挥发性溶剂体系蒸发，剂型相对厚，并且能够比传统的霜剂、凝胶、洗剂、软膏、糊剂等的典型层包含更多的活性药物，而且进一步地，不会被不经意地去除。

可以通过下列非限制性应用实施方式，总结这些和其它优点。可以以容易作为半固体剂型应用的初始形式，制备本发明的固化层。另外，一旦挥发性溶剂体系蒸发，应用到皮肤的制剂层相对厚，并且，可以含有比传统的霜剂、凝胶、洗剂、软膏、糊剂等的典型层多得多的活性药物，并且进一步，难以被无意除去。在挥发性溶剂(一种或多种)蒸发和固化层形成之后，固化层中的药物可以在持续的时间内以治疗上有效的输送速率被输送。更进一步，当固化层仍然对皮肤具有粘性时，可以容易去除固化层，通常不需要溶剂或表面活性剂的辅助。在一些实施方式中，材料与皮肤的粘性以及弹性是这样的——当皮肤在高度可伸展的皮肤区域如在关节和肌肉上面时，固化层将不会从皮肤上脱离。例如，在一个实施方式中，固化层可以在一个方向伸展5％或甚至10％或以上，而不破裂、破碎和/或从固化层应用的皮肤表面脱离。

进一步注意到，本发明的固化层可以保持非挥发性溶剂体系——其对输送所述药物而言被优化——的实质量于皮肤表面是一个独特的特征。这一特征能够提供相对于现有产品的独特优势。例如，Penlac是一种广泛用于治疗指甲真菌感染的产品。它含有药物环吡酮(ciclopirox)、挥发性溶剂(乙酸乙酯和乙酸异丙酯)和聚合物。在被应用于指甲表面后，挥发性溶剂迅速蒸发并且该制剂层固化成硬漆膜(lacquer)。药物分子被固定在硬漆层中并且基本上不可用于输送进指甲中。结果，认为所述药物的输送不能在长时间内持续。结果，在不被任何特定理论限定的情况下，据认为，这是为何尽管被广泛使用，Penlac只有约10％的效率的原因的至少一个。相反地，在本发明的固化层中，药物分子在与皮肤表面如皮肤、指甲、粘膜等表面接触的非挥发性溶剂体系中是相当可移动的，因此确保了持续输送。

实施例

下列实施例说明目前最了解的本发明的实施方式。然而，应理解，下列各实施例只是本发明的原理应用的示范或说明。可以由本领域技术人员设计出各种改进和可选择的组合物、方法以及体系而不背离本发明的精神和范围。所附的权利要求拟覆盖这样的改进和安排。因此，虽然本发明已经具体地在上面进行描述，但是下列实施例与目前被认为是本发明的最实际和最优选的实施方式结合提供进一步的细节。

实施例1

如指出的，无毛小鼠的皮肤(HMS)或人表皮膜(HEM)被用作模型膜，用于此处描述的体外通量研究。无毛小鼠的皮肤(HMS)被用作模型膜，用于此处描述的体外通量研究。刚刚分离的取自无毛小鼠腹部的表皮被小心地放置在Franz扩散池的供应小室和接受小室之间。用pH7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)充满接受小室。通过将测试制剂(实施例2-5)放置在皮肤样品的角质层(SC)上启动实验。将Franz池放置在保持37℃的加热台上并且HMS的温度被保持在35℃。在预设的时间间隔，吸出800μL的等份试样并用新鲜的PBS溶液代替。从累积渗透量对时间的曲线的稳态斜率确定皮肤通量(μg/cm²/h)。应该注意，人类尸体皮肤也可以用作体外通量研究的模型膜。皮肤的放置以及使用的取样技术与上述用于HMS研究的一样。

实施例2

评估了在各种非挥发性溶剂体系中的阿昔洛韦制剂。存在过量的阿昔洛韦。来自测试制剂的阿昔洛韦通过HMS的透皮通量被显示在下面的表1中。表1

非挥发性溶剂体系	皮肤通量^＊(mcg/cm²/h)
		异硬脂酸	0.1±0.09
异硬脂酸+10％三乙醇胺	2.7±0.6
		异硬脂酸+30％三乙醇胺	7±2
橄榄油	0.3±0.2
		橄榄油+11％三乙醇胺	3±3
橄榄油+30％三乙醇胺	0.3±0.2
		油酸	0.4±0.3
油酸+10％三乙醇胺	3.7±0.5
		油酸+30％三乙醇胺	14±5
油酸乙酯	0.2±0.2
		油酸乙酯+10％三乙醇胺	0.2±0.2

^*皮肤通量测定值代表三次测定的平均值和标准偏差。从累积量对时间曲线的线性区域确定报告的通量测定值。线性区域是在4-8小时之间观测到的。

如显示的，用异硬脂酸或油酸与三乙醇胺混合，得到阿昔洛韦皮肤通量的明显增强。当三乙醇胺被加入到橄榄油、油酸和异硬脂酸中时，可以观察到相对明显的通量增强(例如10倍)，并且当三乙醇胺被加入到油酸乙酯中时，没有观察到可感知的通量增强。这个惊奇的结果可能是三乙醇胺/脂肪酸组合的相加的或甚至协同增强效应的结果，从而产生高得多的阿昔洛韦通量值。

实施例3-6

如下制备原型粘性固化制剂。根据表2，按照本发明的实施方式制备若干阿昔洛韦固化制剂，如下：表2

^*Degussa聚合物

在实施例3-6中，如下制备表2中的组合物。Eudragit RL-PO和乙醇在玻璃罐中混合并在搅拌下加热直到RL-PO溶解。异硬脂酸和三乙醇胺被加入到RL-PO/乙醇的混合物中并且该混合物被剧烈搅拌。一旦获得均一的混合物，阿昔洛韦被加入到该混合物中并且该制剂被剧烈混合。

实施例7-8

依据表3，按照本发明的实施方式制备两种阿昔洛韦粘性固化制剂，如下：表3

表3中显示的实施例7和8的组合物如下进行制备。Eudragit RL-PO和乙醇在玻璃罐中混合并在搅拌下加热直到RL-PO溶解。异硬脂酸和二异丙醇胺或Neutrol TE多元醇(BASF)被加入到RL-PO/乙醇混合物中，并且该混合物被剧烈搅拌。一旦获得均一混合物，阿昔洛韦被加入到该混合物中，并且该制剂被剧烈混合。

实施例9-10

依据表4，按照本发明的实施方式制备两种阿昔洛韦固化制剂，如下：表4 ^*Hercules Aqualon N型乙基纤维素

在实施例9-10中，表4中的组合物如下制备。EC7或EC N100和乙醇在玻璃罐中混合，并在搅拌下加热直到固态纤维素溶解。异硬脂酸和三乙醇胺被加入到纤维素/乙醇混合物中并且该混合物被剧烈搅拌。一旦获得均一的混合物，阿昔洛韦被加入到混合物中并且该制剂被剧烈混合。

实施例11

实施例3-10的制剂在实施例1所述的无毛小鼠皮肤(HMS)体外模型中测试。表5显示了用上文概述的试验方法获得的数据。表5-阿昔洛韦穿过HMS的稳态通量(J)

制剂	J^＊(μg/cm²/h)	与对照的比例
			实施例3	12±5	6
实施例4	19±1	8
			实施例5	8±1	4
实施例6	1±1	0.5
			实施例7	0.7±0.3	0.35
实施例8	1±0.9	0.5
			实施例9	2±1	1
实施例10	19±7	8
			Zovirax霜剂	2±0.4	1

^*皮肤通量测量结果代表三次测定的平均值和标准偏差。报告的通量测量结果是从累积量对时间曲线的线性区域确定的。观察到该线性区域处于4-8小时之间。如果实验条件允许，稳态通量将延伸超过所测量的8小时。

上面显示的本发明的制剂一般地提供了活性成分的显著渗透性，并且进一步地，实施例3-5和10的制剂被发现比市售产品Zovirax霜剂(Zovirax Cream)(对照)具有高得多的渗透性。对于实施例3、4和Zovirax Cream，随时间渗透穿过HMS角质层的阿昔洛韦的量被示于图1。所显示的每个值表示至少三次试验的平均值±SD(标准偏差)。

实施例3-6显示了三乙醇胺与异硬脂酸(ISA)的比例对阿昔洛韦通量增强的影响。最优的ISA∶三乙醇胺的比例为1∶1到2∶1并且大于4∶1的比例表现出阿昔洛韦皮肤通量的显著降低。加入二异丙醇胺和Neutrol代替制剂中的三乙醇胺(实施例7和8)表现出阿昔洛韦通量值的明显降低。这可能是由于三乙醇胺和ISA之间的特定化学相互作用在制剂中创造了促进更高皮肤通量的环境。实施例9和10使用了不同的固化剂，以评估固化剂对阿昔洛韦通量的影响。令人惊讶地，实施例9显示了阿昔洛韦皮肤通量的显著降低，但是实施例10——其与实施例9的不同仅仅在于固化剂的分子量——与实施例3中相似的ISA∶三乙醇胺比例相比，显示出对阿昔洛韦皮肤通量没有影响。

由图1可以看出，实施例3和4显示出阿昔洛韦长达8小时的持续输送，合理的是，基于药物荷载和非挥发性溶剂的持续存在，假设阿昔洛韦将以报告的通量值持续输送与对象期望将该粘性固化制剂保留粘附于皮肤上一样长的时间。

实施例12

类似于实施例4的制剂(无阿昔洛韦)被应用到人的皮肤表面，产生薄的、透明的、柔韧且可拉伸的膜层。挥发性溶剂(乙醇)蒸发数分钟后，形成可剥离的固化粘合层。可拉伸膜层具有对皮肤的良好粘着性并且不会与皮肤分离，而且可以容易地从皮肤上剥离。缺乏阿昔洛韦对粘结固体的物理性质和耐磨性有最小的影响到没有影响，因为当其存在时，是以如此之低的浓度存在。

实施例13-14

制备抗真菌制剂并且进行剥离片柔韧性和粘度的定性评估。该制剂的组分列于下面的表6中。表6

实施例13中的制剂具有低粘度，其低于对于在指甲或皮肤表面上应用而言是期望的粘度。用该制剂形成固化剥离片的时间比期望的干燥时间长。实施例14的制剂具有增加的固化剂(Eudragit RL-PO)量以及减少的乙醇量，这改善了粘度和干燥时间。实施例14具有适合应用的粘度和改善的干燥时间。

实施例15

按照在实施例1中描述的程序评估在各种非挥发性溶剂体系中的二丙酸倍他米松(BDP)制剂。存在过量的BDP。从测试制剂穿过HEM的BDP渗透性在下面表7中显示。表7-用于二丙酸倍他米松的非挥发性溶剂

非挥发性溶剂体系	皮肤通量^＊(ng/cm²/h)
		丙二醇	195.3±68.5
三醋精	4.6±2.8
		轻质矿物油	11.2±3.1
油酸	8.8±3.3
		失水山梨糖醇单月桂酸酯	30.0±15.9
Labrasol	12.2±6.0

^*皮肤通量测量结果代表三次测定的平均值和标准偏差。报告的通量测量结果是从累积量对时间曲线的线性区域确定的。观察到该线性区域处于6-28小时之间。如果该实验继续，预期稳定状态也将继续。

皮肤中的活性酶使BDP转化成倍他米松。表7中报告的稳态通量值是使用倍他米松外标(external betamethasone standard)进行量化的，并且被报告为每单位面积和时间的倍他米松渗透量。由结果可见，三醋精、labrasol、油酸和轻质矿物油具有具有接近于10ng/cm2/hr的通量值。加入固化剂和其他成分可能降低通量，因此上面提到的溶剂将不是理想的非挥发性溶剂。但是，失水山梨糖醇单月桂酸酯和丙二醇分别具有30ng/cm²/hr和195ng/cm²/hr的平均通量，因此是非挥发性溶剂的良好候选物。

实施例16

在各种非挥发性溶剂体系中的丙酸氯倍他索制剂被评估。所有的溶剂具有0.1％(w/w)丙酸氯倍他索。氯倍他索从测试制剂穿过HEM的渗透列于下面的表8中。表8-用于丙酸氯倍他索的非挥发性溶剂

非挥发性溶剂体系	皮肤通量^＊(ng/cm²/h)
		丙二醇	3.8±0.4
甘油	7.0±4.1
		轻矿物油	31.2±3.4
异硬脂酸(ISA)	19.4±3.2
		油酸乙酯	19.4±1.6
橄榄油	13.6±3.3
		丙二醇/ISA(9∶1)	764.7±193.9

所有研究的纯非挥发性溶剂在30小时的时间期间具有40ng/cm2/hr以下的平均通量。对于丙酸氯倍他索，丙二醇和甘油具有最低的渗透性。重量比率为9∶1的丙二醇和异硬脂酸的混合物比单独的任一溶剂或其他测试的溶剂具有明显更高的通量。平均通量比轻质矿物油——其是最佳的非混合溶剂——高20倍。因此，对于丙酸氯倍他索，丙二醇/异硬脂酸组合是理想的非挥发性溶剂。

实施例17-22

制备含有0.05％(w/w)丙酸氯倍他索的粘性固化制剂，其中含有丙二醇和异硬脂酸作为不挥发溶液和多种固化剂。该制剂用表9中所列的成分制备。表9-固化制剂成分

实施例	聚合物	聚合物百分数	乙醇百分数	丙二醇百分数	异硬脂酸百分数	水百分数
							17	聚乙烯醇	20	30	19.6	0.4	30
18	虫胶	50	30	19.6	0.4	0
							19	Dermacryl 79	65.76	21.16	12.76	0.26	0
20	Eudragit E100	50	30	19.6	0.40	0
							21	Eudragit RLPO	50	30	19.6	0.40	0
22	Gantrez S97	14.3	57.1	28	0.6	0

研究上述每种组合物对丙酸氯倍他索的通量，如下面表10所示：表10-丙酸氯倍他索在35℃穿过人类尸体皮肤的稳态通量

制剂	皮肤通量^*(ng/cm²/h)
		实施例17	87.8±21.4
实施例18	9.7±2.4
		实施例19	8.9±0.8
实施例20	3.2±1.7
		实施例21	20.2±18.6
实施例22	147.5±38.8

由表10可见，实施例17中所述的、含有聚乙烯醇作为固化剂的制剂具有高的丙酸氯倍他索通量。已知聚乙烯醇形成可拉伸的膜(如果与合适的增塑剂配置)并且该制剂具有可接受的耐磨性是可能的。如果需要，产生的膜的韧性可以通过加入适当的增塑剂进行改变。粘性也可以通过加入适当量的增粘剂或通过加入适当量的另一种固化剂，如dermacryl 97，进行改变。

关于实施例22中所述的制剂，需要更高比例的乙醇来溶解该聚合物。然而，在研究的固化剂中，实施例22中使用的聚合物提供了最高的丙酸氯倍他索通量。该制剂的耐磨性可以通过加入适当水平的其它成分改变，所述其它成分包括但不限于增塑剂、增粘剂、非挥发性溶剂和/或固化剂。

实施例23-25

包含作为增粘剂的Gantrez ES425的安慰制剂被制备用于由志愿者进行的耐磨性研究。制剂作为实施例显示在表11中。所有的制剂具有作为固化剂的聚乙烯醇。在制剂中的丙二醇的量从19.6％(w/w)降低到8.7％(w/w)，而甘油的量增加了相同的数量以保持总的非挥发比率常数。保持非挥发比率常数是重要的，因为它决定了干燥时间和输送期间。安慰制剂在手掌上被摩擦，并且在挥发性溶剂蒸发之后形成的膜的粘合性百分比在5-6小时后被观察。表11-安慰制剂(％w/w成分)

成分	实施例23	实施例24	实施例25
				聚乙烯醇	21.7％	21.7％	21.7％
水	32.6％	32.6％	32.6％
				甘油	8.7％	13.0％	19.6％
丙二醇	19.6％	15.2％	8.7％
				Gantrez ES 425	4.3％	4.3％	4.3％

油酸	4.3％	4.3％	4.3％
				乙醇	8.7％	8.7％	8.7％

3个志愿者的耐磨性研究显示，如在实施例23中描述的固化层的70％-80％在5-6小时持续时间之后存留在手掌上。但是，如在实施例25中显示的固化层的90％以上存留在志愿者的手掌上。这些实施例证明，对于聚乙烯醇聚合物，甘油是比丙二醇更好的增塑剂。还显示，非挥发性溶剂的比率在选择治疗手部皮炎的制剂中是关键的。

实施例26

含有以下成分的制剂被应用在肘关节和指关节的人皮肤表面，产生薄的、透明的、柔韧且可拉伸的膜层：10.4％的聚乙烯醇、10.4％的聚乙二醇400、10.4％的聚乙烯吡咯烷酮K-90、10.4％的甘油、27.1％的水和31.3％的乙醇。挥发性溶剂(乙醇和水)蒸发数分钟后，形成可剥离的固化可剥离层。所述可拉伸的膜对皮肤具有良好的粘附性且当弯曲时不会与关节上的皮肤分离，而且可以容易地从皮肤上剥离。

实施例27-28

制备包含0.05％(w/w)的丙酸氯倍他索和0.15％(w/w)丙酸氯倍他索以及作为固化聚合物的聚乙烯醇的粘性可剥离制剂，用于体外通量评估。丙二醇和油酸是被选择用于促进丙酸氯倍他索输送的非挥发性溶剂。如在实施例12中显示，甘油作为非挥发性溶剂被加入，因为它具有增塑性质。在二两种制剂中使用的成分的比率在表12中显示。表12-丙酸氯倍他索剥离制剂^*

成分	实施例27	实施例28
			聚乙烯醇	22.7％	22.7％
水	34.1％	34.0％
			甘油	17.3％	17.2％
丙二醇	7.7％	7.7％
			Gantrez ES 425	4.5％	4.5％
油酸	4.5％	4.5％
			乙醇	9.1％	9.1％
丙酸氯倍他索	0.05％	0.15％

^*因为小数点后第二位的四舍五入，数字没有加到100％。

研究了上面显示的两种组合物在三个供体的尸体皮肤上丙酸氯倍他索的通量。渗透结果在表13中显示。商业的丙酸氯倍他索软膏(0.05％w/w)被用作对照制剂。表13-在35℃丙酸氯倍他索通过人尸皮肤的稳态通量

皮肤供体	对照J^＊(ng/cm²/h)	实施例27J^＊(ng/cm²/h)	实施例28J^＊(ng/cm²/h)
				供体1	22.4±2.1	8.8±1.9	29.2±8.2
供体2	20.0±2.5	7.6±2.5	18.5±6.4
				供体3	35.0±4.7	19.3±5.9	24.8±7.7
平均+/-SD(n＝3个供体)	25.8±7.5	11.9±6.5	24.2±8.0

从表13可以看出，与对照制剂比较，实施例27中描述的含有作为固化剂的聚乙烯醇以及0.05％的丙酸氯倍他索的制剂，具有46％的丙酸氯倍他索通量。增加丙酸氯倍他索药物浓度到0.15％(w/w)增加了稳态通量，并且通量值是对照制剂的94％。期望可剥离制剂应用更长的持续期间将增加体内累积输送，从而获得有效的皮炎治疗。

实施例29

制备包含0.05％(w/w)的丙酸氯倍他索和作为固化剂的鱼胶的粘性固化制剂，用于体外通量评估。丙二醇、异硬脂酸和油酸被用作非挥发性溶剂以帮助丙酸氯倍他索的输送。云母作为填充剂被加入以减少制剂的干燥时间。在制剂中使用的成分的比率被显示在表14中。表14：丙酸氯倍他索制剂^*

成分	实施例29
		鱼胶	29.4％
水	22.0％
		乙醇	14.7％
丙二醇	17.6％
		异硬脂酸	2.2％
油酸	2.2％
		云母	11.8％
丙酸氯倍他索	0.05％

^*因为小数点后第二位的四舍五入，数字没有加到100％。

不同于前面实施例中显示的以聚乙烯为基础的制剂，在实施例29中显示的以鱼胶为基础的制剂是水可洗的制剂，并且可以容易被遭受手皮炎的对象去除。用实施例29中描述的制剂，穿过三个供体的人尸皮肤的稳态通量可与商业的丙酸氯倍他索软膏相媲美。渗透结果在表15中被显示。表15-在35℃丙酸氯倍他索通过人尸皮肤的稳态通量

皮肤供体	对照J^＊(ng/cm²/h)	实施例29J^＊(ng/cm²/h)
			供体1	39.2±9.2	46.1±14.3
供体2	35.6±2.1	52.9±22.3
			供体3	35.6±5.7	79.7±18.4
平均+/-SD(n＝3个供体)	36.8±5.8	59.6±22.3

从表15看到，当与商业的软膏相比较时，在实施例29中描述的制剂具有高出62％的稳态通量。在难以治疗皮炎和牛皮癣的情况中，较高的稳态通量有望降低炎症。

实施例30

制备包含0.05％(w/w)丙酸氯倍他索和作为固化聚合物的鱼胶的粘性固化制剂，用于体外通量评估。丙二醇和异硬脂酸被用作非挥发性溶剂以促进氯倍他索的输送。热解法二氧化硅作为填充剂被加入以减少制剂的干燥时间。在制剂中使用的成分的比率被显示在表16中。表16：丙酸氯倍他索制剂^*

成分	实施例30
		鱼胶	32.2％
水	24.2％
		乙醇	16.1％
丙二醇	19.3％
		异硬脂酸	4.8％
热解法二氧化硅	3.2％
		丙酸氯倍他索	0.05％

^*因为小数点后第二位的四舍五入，数字没有加到100％。

在实施例30中显示的以鱼胶为基础的制剂是水可洗的制剂，并且可以容易被遭受手皮炎的对象去除。用实施例30中描述的制剂，穿过4个供体的人尸皮肤的稳态通量可与商业的丙酸氯倍他索软膏相媲美。渗透结果在表17中被显示。表17-在35℃丙酸氯倍他索通过人尸皮肤的稳态通量

皮肤供体	对照J^＊(ng/cm²/h)	实施例30J^＊(ng/cm²/h)
			供体1	28.2±7.8	20.7±12.8
供体2	30.1±14.9	30.6±13.8
			供体3	36.2±6.2	93.4±7.5
供体4	33.6±3.9	101.4±8.5
			平均+/-SD(n＝3个供体)	32.0±8.5	61.5±38.9

从表17中看出，平均来说，当与商业软膏的稳态通量相比较，在实施例30中描述的制剂具有至少相似的或更好的稳态通量。不同于实施例29中使用的云母，热解法二氧化硅密度低，被期望从制剂分离的可能性较小。

实施例31

实施例29和30显示，基于鱼胶——蛋白质为基础的固化剂(聚合物)——的制剂是用于皮质类甾醇药物输送的优先选择的聚合物。但是，鱼胶为基础的制剂花费更长的时间干燥。制备含有0.05％(w/w)丙酸氯倍他索以及作为固化聚合物的玉米醇溶蛋白——玉米为基础的蛋白——的可选粘性制剂，用于体外通量评估。丙二醇和异硬脂酸被用作非挥发性溶剂以促进氯倍他索的输送。不同于鱼胶——其在乙醇中溶解性差，玉米醇溶蛋白在乙醇中溶解，因此玉米醇溶蛋白为基础的制剂具有较少的干燥时间。在制剂中使用的成分的比率在表18中被显示。表18：使用玉米醇溶蛋白的丙酸氯倍他索制剂^*

成分	实施例31
		玉米醇溶蛋白	36.3％
丙二醇	21.8％
		异硬脂酸	5.5％
乙醇	36.3％
		丙酸氯倍他索	0.05％

^*因为小数点后第二位的四舍五入，数字没有加到100％。

用实施例31中描述的制剂，穿过人尸皮肤的稳态通量可与商业的丙酸氯倍他索软膏的皮肤通量相媲美。渗透结果在表19中被显示。表19-在35℃丙酸氯倍他索通过人尸皮肤的稳态通量

	对照J^＊(ng/cm²/h)	实施例31J^＊(ng/cm²/h)
			死尸皮肤	17.2±4.1	14.8±1.0

从表19看出，实施例31中描述的制剂，具有可与商业的软膏比较的稳态通量(比率86％)。这个比率明显地高于实施例27中制剂的比率，实施例27中是聚乙烯醇为基础的制剂，具有46％的比率。该实施例显示，用蛋白质为基础的固化剂的制剂保持皮质类甾醇通量好于以聚乙烯为基础的制剂。实施例31中的制剂的耐磨性可以通过加入增塑剂和填充剂来提高。

实施例32

为了证明固化的固化制剂减少透皮水分损失(TEWL)的能力，进行下面的试验。

将与实施例28中描述的制剂相似的安慰PVA制剂应用于手的表面，并且测量紧邻固化层的部位和固化揭片上的TEWL。被固化层覆盖的部位上的TWEL测量值比未治疗的皮肤部位低33％。

将与实施例20中描述的制剂相似的安慰Plastoid B制剂应用于手的表面，并且测量紧邻固化层的部位和固化揭片上的TEWL。被固化层覆盖的部位上的TWEL测量值比未治疗的皮肤部位低30％。

实施例33-36

制备包含下列成分的粘性固化制剂。表20-咪喹莫特可剥离制剂的成分

^*成分按重量百分数表示^**来自Degussa的聚合物

这些制剂按照实施例1所描述应用于HMS皮肤，并且测定咪喹莫特通量。用实施例33-36中的制剂进行的体外通量研究的结果汇总列于表21。表21-在35℃下从各种粘性可剥离制剂穿过无毛小鼠皮肤的咪喹莫特稳态通量

制剂	平均通量mcg/cm²/h^＊	与对照的比例^**
			实施例33	1±1	1.1
实施例34	4.5±0.4	5

实施例35	3.8±0.5	4.2
			实施例36	0.8±0.2	0.9
艾达乐(Aldara)	0.9±0.02	1

^*通量值代表三次测量的平均值和标准偏差(SD)^**与对照的比例通过用每个样品的通量值除以艾达乐对照通量的通量值加以计算。

实施例33-36的体外通量比艾达乐对照的体外通量高许多。

尽管本发明参考某些优选的实施方式进行了描述，但是本领域的普通技术人员将理解，各种修改、变化、省略和替代可以在不背离本发明精神的情况下进行。因此，本发明意图仅被所附的权利要求书的范围所限制。

Claims

1.用于治疗皮肤症状的粘性固化制剂，包括：

a)用于治疗皮肤症状的类固醇；

b)溶剂载体，其包括：

i)挥发性溶剂体系，其包括乙醇，和

ii)非挥发性溶剂体系，其包括丙二醇，其中所述非挥发性溶剂体系能够在持续的时间期间以治疗上有效的速率促进所述类固醇的输送；和

c)固化剂，

其中所述非挥发性溶剂体系与所述固化剂的重量比是0.5∶1至2∶1，以及其中所述制剂在所述挥发性溶剂体系蒸发之前具有适合于施用和粘附到皮肤表面的粘度，在所述挥发性溶剂体系至少部分蒸发之后，施用到所述皮肤表面的所述制剂形成固化层，并且在所述挥发性溶剂体系蒸发之后，所述类固醇继续皮肤输送。

2.如权利要求1中所述的制剂，其中所述非挥发性溶剂体系充当固化剂的增塑剂。

3.如权利要求1中所述的制剂，其中所述非挥发性溶剂体系对所述类固醇是通量有利的。

4.如权利要求1中所述的制剂，其中所述制剂进一步包括额外的试剂，其被加入以增加当施用到身体表面时所述制剂的粘附力。

5.如权利要求4中所述的制剂，其中所述额外的试剂是选自下述的物质：甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮的共聚物、明胶、聚异丁烯橡胶、acrylsan烷基/辛基丙烯酰胺的共聚物、脂肪族树脂、芳香族树脂及其组合。

6.如权利要求1中所述的制剂，其中所述挥发性溶剂体系进一步包括水。

7.如权利要求1中所述的制剂，其中所述溶剂载体不含水。

8.如权利要求1中所述的制剂，其中所述挥发性溶剂体系进一步包括异丙醇。

9.如权利要求1中所述的制剂，其中所述挥发性溶剂体系进一步包括水或至少一种比水更具挥发性的溶剂，并且所述至少一种比水更具挥发性的溶剂是选自异丙醇、二甲醚、二乙醚、丁烷、丙烷、异丁烯、1，1-二氟乙烷、1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、1，1，1，3，3，3-六氟丙烷、乙酸乙酯、丙酮以及它们的组合。

10.如权利要求1中所述的制剂，其中所述挥发性溶剂体系进一步包括至少一种比水更具挥发性的溶剂，并包括选自乙酸异戊酯、变性酒精、甲醇、丙醇、异丁烯、戊烷、己烷、氯丁醇、松脂、环五硅氧烷、环甲基硅酮、甲基·乙基酮以及它们的组合的至少一种。

11.如权利要求1中所述的制剂，其中所述挥发性溶剂体系进一步包括沸点在20℃以下的挥发性溶剂。

12.如权利要求11中所述的制剂，其中所述具有20℃以下沸点的挥发性溶剂被完全溶解在所述制剂中。

13.如权利要求11中所述的制剂，其中所述具有20℃以下沸点的挥发性溶剂被包括在所述制剂中，作为加压喷雾应用的推进剂。

14.如权利要求11中所述的制剂，其中所述具有20℃以下沸点的挥发性溶剂是氢氟烃。

15.如权利要求11中所述的制剂，其中所述至少一种沸点为20℃以下的溶剂选自二甲醚、丁烷、1，1-二氟乙烷、1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、1，1，1，3，3，3-六氟丙烷或它们的混合物。

16.如权利要求1中所述的制剂，其中所述非挥发性溶剂体系包括多种混合在一起的非挥发性溶剂。

17.如权利要求1中所述的制剂，其中所述非挥发性溶剂体系进一步包括至少一种选自异硬脂酸、油酸、橄榄油、三乙醇胺和它们的组合的溶剂。

18.如权利要求1中所述的制剂，其中所述非挥发性溶剂体系进一步包括选自失水山梨糖醇单月桂酸酯、异硬脂酸、三醋精、苯甲酸和它们的组合的至少一种。

19.如权利要求1中所述的制剂，其中所述非挥发性溶剂体系进一步包括至少一种选自甘油、异硬脂酸、油酸、三乙醇胺、氨丁三醇、三醋精、失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯以及它们的组合的溶剂。

20.如权利要求1中所述的制剂，其中所述非挥发溶剂体系进一步包括至少一种选自苯甲酸、丁醇、癸二酸二丁酯、甘油二酯、双丙二醇、丁子香酚、脂肪酸、十四酸异丙酯、矿物油、油醇、维生素E、甘油三酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂、柠檬酸三乙酯及它们的组合的溶剂。

21.如权利要求1中所述的制剂，其中所述非挥发溶剂体系进一步包括至少一种选自下列物质的溶剂：1，2，6-己三醇、烷基三醇、烷基二醇、生育酚、对丙烯基茴香醚、茴香油、杏油、二甲基异山梨醇、烷基葡糖苷、苯甲醇、蜂蜡、苯甲酸苄酯、丁二醇、辛酸/癸酸甘油三酯、焦糖、山扁豆油、蓖麻油、肉桂醛、肉桂油、丁香油、椰子油、可可脂、可可甘油酯、香菜油、玉米油、玉米糖浆、棉籽油、甲酚、甘油二乙酸酯、二乙酰单酸甘油酯、二乙醇胺、甘油二酯、乙二醇、桉树油、脂肪、脂肪醇、香料、液体糖、姜提取物、甘油、高果糖玉米糖浆、氢化蓖麻油、IP棕榈酸酯、柠檬油、白柠檬油、苧烯、一醋精、单酸甘油酯、辛基十二烷醇、橙油、棕榈油、花生油、PEG植物油、薄荷油、矿脂、苯酚、松针油、聚丙二醇、芝麻油、留兰香油、植物油、植物起酥油、蜡、2-(2-十八烷氧基)乙氧基乙醇、苯甲酸苄酯、丁基化羟基苯甲醚、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、十六烷醇、聚甘油、二聚羟基硬脂酸酯、PEG-7氢化蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、二甲基硅氧烷、邻苯二甲酸二甲酯、PEG脂肪酸酯、PEG-硬脂酸酯、PEG-油酸酯、PEG-十二酸酯、PEG脂肪酸二酯、PEG-二油酸酯、PEG-二硬脂酸酯、PEG-蓖麻油、山嵛酸甘油酯、PEG甘油脂肪酸酯、PEG十二酸甘油酯、PEG硬脂酸甘油酯、PEG油酸甘油酯、羊毛酯、月桂酸二乙醇酰胺、乳酸月桂酯、硫酸月桂酯、亚甲磷酸、多固醇提取物、十四醇、PEG-辛基苯基醚、PEG-烷基醚、PEG-十六烷基醚、PEG-十八烷基醚、PEG-失水山梨糖醇脂肪酸酯、PEG-失水山梨糖醇二异硬脂酸酯、PEG-失水山梨糖醇单硬脂酸酯、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇硬脂酸酯、辛酸酯/癸酸酯、吡咯烷酮羧酸钠、山梨醇、角鲨烯、stear-o-wet、甘油三酯、烷基芳基聚醚醇、聚氧乙烯失水山梨糖醇-醚、饱和的聚乙二醇化C8-C10甘油酯、N-甲基吡咯烷酮、蜂蜜、聚氧乙基化的甘油酯、二甲亚枫、氮酮、二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、脂肪酸酯、脂肪醇醚、烷基酰胺(N，N-二甲基烷基酰胺)、N-甲基吡咯烷酮、油酸乙酯、聚甘油化的脂肪酸、单油酸甘油酯、单十四酸甘油酯、脂肪酸的甘油酯、丝氨基酸、PPG-3苄基醚肉豆蔻酸酯、二-PPG2肉豆蔻醇聚醚10-己二酸酯、honeyquat、焦谷氨酸钠、海甘蓝油、二甲基硅氧烷、澳大利亚坚果油、绣线菊籽油、鲸蜡硬脂醇、PEG-50牛油树脂、牛油树脂、芦荟汁、苯基三甲基硅氧烷、水解的小麦蛋白及其组合。

22.如权利要求1中所述的制剂，其中所述固化剂是选自下述的至少一种：聚乙烯醇、聚乙烯甲基醚/马来酸酐共聚物的酯、甲基丙烯酸丁酯与甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氨乙酯氯化物的共聚物、醇溶谷蛋白、预胶凝化淀粉、乙基纤维素、鱼胶、明胶、丙烯酸酯/辛基丙烯酰胺共聚物和它们的组合。

23.如权利要求1中所述的制剂，其中所述固化剂是选自下述的至少一种：乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚醚酰胺、玉米淀粉、预胶凝化玉米淀粉、聚醚酰胺、虫胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚异丁烯橡胶、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯和它们的组合。

24.如权利要求1中所述的制剂，其中所述固化剂是选自下述的至少一种：氨甲基丙烯酸酯、角叉菜聚糖、水性醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羧基聚亚甲基、醋酸纤维素、纤维素聚合物、二乙烯基苯苯乙烯、乙烯醋酸乙烯酯、硅氧烷、瓜尔胶、瓜尔松脂、谷蛋白、酪蛋白、酪蛋白酸钙、酪蛋白酸铵、酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钾、丙烯酸甲酯、微晶蜡、聚醋酸乙烯酯、PVP乙基纤维素、丙烯酸酯、PEG/PVP、黄原胶、甲硅烷氧基硅酸三甲酯、马来酸/马来酸酐共聚物、波拉克林、泊洛沙姆、聚环氧乙烷、聚乳酸/聚-L-乳酸、萜烯树脂、刺槐豆胶、丙烯酸共聚物、聚氨酯分散体、糊精、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物和其组合。

25.如权利要求1中所述的制剂，其中所述固化剂是甲基丙烯酸聚合物。

26.如权利要求1中所述的制剂，其中所述固化剂是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。

27.如权利要求1中所述的制剂，其中所述固化剂是聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物。

28.如权利要求1中所述的制剂，其中所述固化剂是聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物。

29.如权利要求1中所述的制剂，其中所述固化剂是选自甲基丙烯酸共聚物、氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物、铵烷基甲基丙烯酸酯共聚物和它们的组合物的一种。

30.如权利要求1中所述的制剂，其中所述类固醇是多种药学上的活性剂。

31.如权利要求1中所述的制剂，其中所述制剂进一步包括防护剂，其包括选自尿囊素、炉甘石、鱼肝油、二甲硅油、高岭土、羊毛脂、矿物油、矿脂、云母、表面淀粉、白矿脂、氧化锌和它们的组合的的成份。

32.如权利要求1中所述的制剂，其包括润湿剂。

33.如权利要求32中所述的制剂，其中所述润湿剂是选自下述的至少一种：甘油、双丙甘醇、丁二醇、山梨糖醇、蜂蜜、honeyquat、尿素、羟乙基尿素、乳酸铵、乳酸钠、乳酸钾、焦谷氨酸和它的盐、苹果酸钠、聚葡萄糖、三醋精、甘露醇、氧化聚乙烯、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇和麦芽糖醇糖浆、拉克替醇、木糖醇、赤藓糖醇和它们的组合。

34.如权利要求1中所述的制剂，其中所述固化层提供抵抗外界刺激源的机械屏障。

35.如权利要求1中所述的制剂，其中所述固化层提供抵抗尿或排泄物的屏障。

36.如权利要求1中所述的制剂，其中所述固化层提供抵抗用尿布而产生的摩擦的屏障。

37.如权利要求1中所述的制剂，其中所述皮肤症状是皮肤感染。

38.如权利要求1中所述的制剂，其中所述皮肤症状是秃发症，并且所述类固醇是皮质类甾醇。

39.如权利要求38中所述的制剂，其中所述皮质类甾醇是选自包括二丙酸倍他米松、卤倍他索丙酸酯、二醋酸二氟拉松、曲安奈德、地塞米松、醋酸氟轻松、哈西奈德、糠酸莫米松、戊酸倍他米松、氟替卡松丙酸酯、氟轻松、氟羟可舒松、地奈德、氢化可的松丁酸酯、氢化可的松戊酸酯、二丙酸阿氯米松、氟甲松新戊酸盐、氢化可的松、氢化可的松醋酸酯和它们的组合的类固醇类的物质。

40.如权利要求1中所述的制剂，其中所述皮肤症状是秃发症，并且所述类固醇是氯倍他索。

41.如权利要求1中所述的制剂，其中所述皮肤症状是秃发症，并且所述类固醇是丙酸氯倍他索。

42.如权利要求40中所述的制剂，其中所述氯倍他索的浓度大于0.03％。

43.如权利要求40中所述的制剂，其中所述氯倍他索的浓度大于0.14％。

44.如权利要求40中所述的制剂，其中所述氯倍他索的浓度大于0.29％。

45.如权利要求40中所述的制剂，其中所述类固醇是氯倍他索，并且所述固化剂是选自明胶、玉米醇溶蛋白、谷蛋白、聚乙烯醇和它们的组合的物质。

46.如权利要求1中所述的制剂，其中所述皮肤症状是皮炎或牛皮癣，并且所述类固醇是皮质类甾醇。

47.如权利要求1中所述的制剂，所述皮肤症状是皮炎或牛皮癣，并且所述类固醇是选自二丙酸倍他米松、丙酸氯倍他索、卤倍他索丙酸酯、二醋酸二氟拉松、曲安奈德、地塞米松、醋酸氟轻松、哈西奈德、糠酸莫米松、戊酸倍他米松、氟替卡松丙酸酯、曲安奈德、氟轻松、氟羟可舒松、地奈德、氢化可的松丁酸酯、氢化可的松戊酸酯、二丙酸阿氯米松、特戊酸氟米松、氢化可的松、氢化可的松醋酸酯、胆钙化醇、骨化三醇、钙泊三醇、他卡西醇、卡泊三醇和它们的组合的至少一种。

48.如权利要求1中所述的制剂，所述皮肤症状是皮炎或牛皮癣，并且所述固化层能够粘附到人手的手掌皮肤。

49.如权利要求1中所述的制剂，其中所述皮肤症状是秃发症，并且所述非挥发性溶剂体系包括重量比率从19∶1到4∶1的丙二醇和异硬脂酸。

50.如权利要求1中所述的制剂，其中所述固化层对皮肤足够柔韧和有粘性，使得被应用到可弯曲皮肤表面的皮肤上时，所述固化层将在所述皮肤弯曲时在所述皮肤上基本保持完整。

51.如权利要求1中所述的制剂，其中所述制剂被配制为在所述固化层形成后以治疗有效的速率输送所述类固醇至少2小时。

52.如权利要求1中所述的制剂，其中所述制剂被配制为在所述固化层形成后以治疗有效的速率输送所述类固醇至少4小时。

53.如权利要求1中所述的制剂，其中所述制剂被配制为在所述固化层形成后以治疗有效的速率输送所述类固醇至少8小时。

54.如权利要求1中所述的制剂，其中所述制剂被配制为在所述固化层形成后以治疗有效的速率输送所述类固醇至少12小时。

55.如权利要求1中所述的制剂，其中所述制剂被配制为在所述固化层形成后以治疗有效的速率输送所述类固醇至少24小时。

56.如权利要求1中所述的制剂，其中所述固化剂被分散在所述溶剂载体中。

57.如权利要求1中所述的制剂，其中所述固化剂被溶剂化在所述溶剂载体中。

58.如权利要求1中所述的制剂，其中所述非挥发性或挥发性溶剂体系能引起人的皮肤刺激，并且所述是丙二醇的非挥发性溶剂体系中的至少一种非挥发性溶剂能减小所述皮肤刺激。

59.如权利要求58中所述的制剂，其中所述能减小皮肤刺激的非挥发性溶剂体系进一步包括选自甘油和蜂蜜和其组合的物质。

60.如权利要求1中所述的制剂，其中所述固化层在标准皮肤状况和环境条件下，在应用于所述皮肤表面的15分钟内形成。

61.如权利要求1中所述的制剂，其中所述固化层在标准皮肤状况和环境条件下，在应用于所述皮肤表面的5分钟内形成。

62.如权利要求1中所述的制剂，其中所述固化层可以通过洗涤从皮肤表面去除。

63.如权利要求1中所述的制剂，其中所述制剂在皮肤应用之前具有100厘泊到3,000,000厘泊的初始粘度。

64.如权利要求1中所述的制剂，其中所述制剂在皮肤应用之前具有1,000厘泊到1,000,000厘泊的初始粘度。

65.如权利要求1中所述的制剂，其中所述挥发性溶剂体系的重量百分比为10wt％到85wt％。

66.如权利要求1中所述的制剂，其中所述挥发性溶剂体系的重量百分比为20wt％到50wt％。

67.如权利要求1中所述的制剂，其中所述非挥发溶剂体系包括多种非挥发性溶剂，并且至少一种所述非挥发性溶剂改善所述非挥发性溶剂体系与所述固化剂的相容性。

68.如权利要求1中所述的制剂，其中所述固化剂是粘性的、柔韧且连续的。

69.如权利要求1中所述的制剂，其中所述固化层，一旦形成，是柔软的粘性固体，其可以作为相对于应用尺寸的单片或仅几大片从皮肤表面上剥离。

70.如权利要求1中所述的制剂，其中所述固化层，一旦形成，是柔软的粘性固体，其可以通过温柔洗涤被去除。

71.如权利要求1中所述的制剂，其中所述固化层被配制为透皮输送所述类固醇。

72.如权利要求1中所述的制剂，其中所述皮肤症状是细菌感染、病毒感染、真菌感染、秃发症、皮炎、牛皮癣或光损伤皮肤。

73.权利要求1到72中的任一项所述的粘性固化制剂在制备用于治疗皮肤症状的产品中的应用，其中所述产品被应用到遭受所述皮肤症状的皮肤表面，并且通过至少部分蒸发所述挥发性溶剂体系而固化以在所述皮肤表面上形成柔软的粘性固化层，以及所述类固醇在持续的时间段内以治疗有效的速率从所述固化层皮肤输送到被感染的皮肤部位。

74.如权利要求73所述的应用，其中所述皮肤部位是表皮皮肤。

75.如权利要求73所述的应用，其中所述皮肤部位是粘膜部位。

76.如权利要求73所述的应用，其中所述皮肤部位是具有真菌感染的指甲。

77.如权利要求73所述的应用，其中所述皮肤部位是受伤的皮肤。

78.如权利要求73所述的应用，其中所述皮肤部位是褥疮、皮损、或开放式疮。

79.如权利要求73所述的应用，其中以0.01毫米到3毫米的厚度应用所述制剂。

80.如权利要求73所述的应用，其中以0.05毫米到3毫米的厚度应用所述制剂。

81.如权利要求73所述的应用，其中以0.05毫米到1毫米的厚度应用所述制剂。

82.如权利要求73所述的应用，其中所述制剂在一个小时的睡觉时间内被应用在对象皮肤上，并且在清醒后的一个小时内被去除。

83.如权利要求73所述的应用，其中所述制剂在清醒后被应用在对象皮肤上，并且在睡觉前被去除。

84.如权利要求73所述的应用，其中所述固化层被配制为在固化层形成之后留在所述皮肤表面上至少2小时。

85.如权利要求73所述的应用，其中，在固化层形成之后，所述固化层被留在所述皮肤表面上至少12小时。

86.如权利要求73所述的应用，其中所述制剂被配制为结合遮光剂被应用，所述遮光剂或者单独被应用或者包含在所述制剂中。

87.如权利要求73所述的应用，其中所述皮肤症状是秃发症，并且被所述制剂覆盖的人体皮肤具有不超过100cm²的面积。

88.如权利要求73所述的应用，其中所述皮肤症状是秃发症，并且被所述制剂覆盖的人体皮肤具有不超过20cm²的面积。

89.如权利要求73所述的应用，其中通过将所述制剂喷到所述皮肤上而应用所述制剂。

90.如权利要求73所述的应用，其中所述皮肤症状是皮炎或牛皮癣，并且所述皮肤表面是手的手掌皮肤。

91.如权利要求73所述的应用，其中所述皮肤症状是细菌感染、病毒感染、真菌感染、秃发症、皮炎、牛皮癣、光损伤皮肤和它们的组合。

92.用于治疗皮肤症状的柔软的粘性固化层，包括：

a)类固醇，其用于治疗皮肤症状；

b)非挥发性溶剂体系，其包括丙二醇，其中所述非挥发性溶剂体系在持续的时间期间以治疗有效的速率促进输送所述类固醇；和

c)固化剂，

其中所述非挥发性溶剂体系与所述固化剂的重量比是0.5∶1至2∶1，以及其中所述固化层能够粘附到所述层被应用的皮肤表面。

93.如权利要求92所述的固化层，其中所述非挥发性溶剂体系用作所述固化剂的增塑剂。

94.如权利要求92所述的固化层，其中所述非挥发性溶剂体系对于所述类固醇是通量有利的。

95.如权利要求92所述的固化层，其中所述固化层具有足够粘性和柔韧，使得在所述标准试验条件下，在标准皮肤表面上基本保持完整至少2小时。

96.如权利要求92所述的固化层，其中所述固化层可以至少在一个方向上被拉伸5％，而不破裂或从皮肤表面分离。

97.如权利要求92所述的固化层，其中所述固化层可用水、表面活性剂、醇溶剂或它们的组合洗涤而除去。

98.如权利要求92所述的固化层，其中所述固化层是剥离片，并可作为相对于应用大小的一片或仅几大片从皮肤表面上剥离而除去。

99.如权利要求92所述的固化层，其中所述固化层对于所述类固醇是通量有利的。

100.如权利要求92所述的固化层，其中所述固化层在一个表面上被粘附到皮肤表面，并且在相反面上是非-粘附的。

101.如权利要求92所述的固化层，其中所述固化层被配制成输送大多数可以从其皮肤输送的类固醇，而所述固化层基本上缺乏水和比水更具挥发性的任意溶剂。

102.如权利要求92所述的固化层，其中所述皮肤症状是细菌感染、病毒感染、真菌感染、秃发症、皮炎、牛皮癣或光损伤皮肤。

103.如权利要求1、6、9、20、24和47中任一项所述的制剂，其中所述皮肤症状是皮炎或牛皮癣，并且所述类固醇是曲安奈德。