CN101370815A - 氨基化镁的制备和使用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式R1R2N-Mg(NR3R4)mX1-m zLiY(II)的混合Mg/Li氨基化合物,其中,R1,R2,R3和R4独立选自H,取代或未取代的芳基或包含一个或多个杂原子的杂芳基,直链,支链或环状的取代或未取代的烷基,链烯基,炔基,或它们的甲硅烷基衍生物;并且R1和R2一起,或R3和R4一起,可以是环状或聚合结构的部分;并且其中,R1和R2中的至少一个以及R3和R4中的至少一个不是H;X和Y独立选自由F;Cl;Br;I;CN;SCN;NCO;HalOn组成的组,其中,n=3或4,并且Hal选自Cl,Br和I;NO3;BF4;PF6;H;通式RXCO2的羧酸盐;通式ORX的醇化物;通式SRX的硫醇盐;RXP(O)O2;或SCORX;或SCSRX;OnSRX,其中n=2或3;或NOn,其中n=2或3;以及它们的衍生物;其中,RX是取代或未取代的芳基或包含一个或多个杂原子的杂芳基;直链,支链或环状的取代或未取代的烷基,链烯基,炔基,或其衍生物;或H;m为0或1;并且z>0;以及用于制备该混合Mg/Li氨基化合物的方法和这些氨基化合物的用途,例如作为碱。
Description
本发明涉及氨基化镁,用于制备氨基化镁的方法,以及这些氨基化合物的用途。
在有机合成中,芳族化合物的金属化是最有用的转变之一,因为它允许各种芳族衍生物的区域选择性官能作用。[1]传统上,强碱例如烷基锂(RLi)或氨基化锂(R2NLi)已经被用于进行这样的脱质子化。然而,由于生成的芳基锂化合物的过高的反应性,这些高反应性的碱经常显示不理想的副反应。另一个严重的限制是在室温氨基化锂在THF溶液中的低稳定性,这需要原位生成这些试剂。此外,芳族化合物通过锂碱的脱质子化经常需要非常低的温度(-78℃至-90℃),这使得这些反应的放大复杂化,并且可能需要使用溶剂混合物例如THF/戊烷。
已经使用氨基化镁[2]例如化合物1-3或酰氨锌酸盐[3]4开发了备选的方法(参见方案1)。通过Eaton所开发的类型R2NMgR’(2)和(R2N)2Mg(3)的氨基化镁的应用,可以提高氨基化镁R2NMgCl(1)的低的溶解度。然而,为了实现高的转化率,通常需要使用大大过量的氨基化镁(2-8倍当量),这使进一步利用亲电子试剂的猝灭反应复杂化(可能必须使用高达15倍当量的亲电子试剂)。同样,在随后的猝灭反应中,二烷基氨基锌酸盐4需要使用3.5-4倍当量的亲电子试剂。
方案1.用于芳族化合物或杂环的脱质子化的典型的碱。
因而,这些碱的使用或者受限于它们的差的溶解度,或者,考虑到进行需要的转化率所需的碱的量和亲电子试剂的量,它们并不非常有效。它们的活性或反应性非常低。
从EP 1 582 523已知用于提高格氏试剂的溶解度的锂盐的用途。在此申请中,其中公开的通式为R*(MgX)nLiY的格氏试剂的主要功能是在脂族或芳族系统中进行卤素/镁交换。格氏试剂衍生物在镁-碳-键上提供了“亲核碳原子”。通过向格氏试剂中加入锂盐,格氏试剂的反应性可以通过形成镁中间体(magnesiate intermediate)而提高。则这些格氏试剂由于镁中间体的形成而显示出更高的反应性和选择性。
本发明的一个目的是提供一种高度可溶并且更易起反应的便宜的镁碱。本发明的另外的目的是提供一种显示高动力学活性和高选择性的镁碱。
这些目的通过独立权利要求的特征得以实现。在从属权利要求中阐述了优选的实施方案。
令人惊讶地,本发明人发现,可以通过下列方法制备类型R1R2N-MgXzLiY(I)的混合镁和锂的氨基化合物:在溶剂中使胺R1R2NH在LiY的存在下与格氏试剂R'MgX反应,或与R'MgX zLiY反应。
R1,R2和R'独立选自取代或未取代的芳基或包含一个或多个杂原子的杂芳基;直链,支链或环状的取代或未取代的烷基,链烯基,炔基,或其衍生物,并且,仅对于R1和R2,为所述基团的甲硅烷基衍生物。R1和R2中的一种可以是H;或R1和R2可以一起是环状或聚合结构的部分。
X和Y独立选自由F;Cl;Br;I;CN;SCN;NCO;HalOn组成的组,其中,n=3或4,并且Hal选自Cl,Br和I;NO3;BF4;PF6;H;通式RXCO2的羧酸盐;通式ORX的醇化物;通式SRX的硫醇盐;RXP(O)O2;或SCORX;OnSRX,其中n=2或3;或NOn,其中n=2或3;以及它们的衍生物;其中,RX是取代或未取代的芳基或包含一个或多个杂原子的杂芳基;直链,支链或环状的取代或未取代的烷基,链烯基,炔基,或其衍生物;或H。
X和Y可以相同或不同。在以上给出的上下文中,z>0。
通过使式R1R2NLi的氨基化锂与形式MgX2或Mg XY的镁盐反应,还可以以备选的方法制备式I的氨基化合物。此反应优选在溶剂中进行。为了获得式I的化合物,以近似等摩尔的比例使镁盐与氨基化锂反应。因而,氨基化锂与镁盐的比例通常在1:0.8-1.2的范围内,优选在1:0.9-1.1的范围内,并且最优选在1:0.95-1.05的范围内。
另外,本发明人发现可以制备通式
R1R2N Mg(NR3R4)mX1-m zLiY (II)
的双氨基化镁。在此式中,R1,R2,R3和R4独立选自H;取代或未取代的芳基或包含一个或多个杂原子的杂芳基;直链,支链或环状的取代或未取代的烷基,链烯基,炔基,或它们的甲硅烷基衍生物;并且R1和R2一起和/或R3和R4一起,可以是环状或聚合结构的部分;并且其中,R1和R2中的至少一个以及R3和R4中的至少一个不是H。
X和Y独立选自由F;Cl;Br;I;CN;SCN;NCO;HalOn组成的组,其中,n=3或4,并且Hal选自Cl,Br和I;NO3;BF4;PF6;H;通式RXCO2的羧酸盐;通式ORX的醇化物;通式SRX的硫醇盐;RXP(O)O2;或SCORX;或SCSRX;OnSRX,其中n=2或3;或NOn,其中n=2或3;以及它们的衍生物;其中,RX是取代或未取代的芳基或包含一个或多个杂原子的杂芳基;直链,支链或环状的取代或未取代的烷基,链烯基,炔基,或其衍生物;或H;
在以上给出的式II中,m为0或1;并且z>0。对于m=0,式II的化合物与式I的化合物相同。与溶剂的加合物应当被式I或II的化合物中的任何一种所包括。
其中m=1的通式II的双氨基化合物可以由式I的单氨基化合物制备。在使R1R2N-MgX zLiY与R3R4NLi反应时,形成式II的双氨基化合物。此反应与下列反应相等:在胺R1R2NH的存在下的通常已知的格氏试剂R'MgX的反应,以及随后与R3R4NLi反应。尤其是当格氏试剂或单氨基化合物不与锂盐络合时,锂还可以作为锂盐以形式LiY加入。显然,该试剂还可以具有形式R1R2N-MgX zLiY,其中锂盐已经与单氨基化合物一起存在。以此方法,可以制备双氨基化合物,其中两个氨基化合物是不同的。然而,该两个氨基化合物还可以相同。
备选地,双氨基化合物可以通过使两种氨基化锂R1R2NLi和R3R4NLi与镁盐MgX2反应而制备。如果两种氨基化锂相同,或使单氨基化镁与相同类型的氨基化锂反应,则将生成通式Mg(NR1R2)2zLiY的双氨基化合物。为了镁盐MgX2的更高的溶解度,例如如以下所述的,此盐可以原位制备。
本发明的单氨基化合物以及双氨基化合物两者都显示了提高的溶解度以及高反应性。与可以进行卤素/镁交换的格氏试剂不同,本发明的氨基化合物是忍耐许多官能团,尤其是卤素取代基的碱。考虑到如格氏试剂中的碳镁键,这归因于存在于本申请的氨基化合物中的氮镁键的不同属性。在锂盐的存在下,格氏试剂的反应性的提高归因于镁中间体的形成。然而,与其对比,加入到根据本申请的氨基化合物中的锂盐防止了聚集体的形成。在与氨基化镁相关的背景技术中,聚集体的形成是众所周知的问题。因而,迄今已知的氨基化合物必须以高度过量来使用,因为它们并不是非常易起反应的。由于本发明的氨基化合物归因于锂盐的存在而不作为聚集体存在,因此该氨基化合物比迄今已知的氨基化合物易起反应得多并且更易溶。
可以将许多普通溶剂用于本发明。大体上,为能够溶解用作起始材料的特定胺和格氏试剂以及生成产物的任何溶剂。在本发明的一个优选实施方案中,溶剂选自:环状,直链或支链的单醚或聚醚,硫醚,胺,膦,以及包含一个或多个选自O,N,S和P的附加杂原子的它们的衍生物,优选四氢呋喃(THF),2-甲基四氢呋喃,二丁醚,乙醚,叔丁基甲基醚,二甲氧基乙烷,二噁烷,优选1,4-二噁烷,三乙胺,乙基二异丙基胺,二甲基硫,二丁基硫;环酰胺,优选N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP),N-乙基-2-吡咯烷酮(NEP),N-丁基-2-吡咯烷酮(NBP);环状,直链或支链烷和/或烯,其中,一个或多个氢由卤素所取代,优选二氯甲烷,1,2-二氯乙烷,CCl4;脲衍生物,优选N,N′-二甲基亚丙基脲(DMPU);芳族,杂芳族或脂族烃,优选苯,甲苯,二甲苯,吡啶,戊烷,环己烷,己烷,庚烷;六甲基磷酰胺(hexamethylphosphorus triamide)(HMPA),CS2;或它们的组合。
用于制备式I的氨基化合物的本发明的方法是通过下列方法进行的:在溶剂中,使胺R1R2NH在LiY的存在下与格氏试剂R'MgX反应,或与R'MgX zLiY反应。优选使所述材料在室温接触,达提供所需的收率所必需的最小时间。在0℃和50℃之间的温度是优选的,然而,更高或更低的反应温度也是合适的。式II的双氨基化合物的制备通常在-40℃和50℃之间,优选在-20℃至30℃的范围内,并且最优选在约0℃的温度进行。然而,本领域的技术人员将能够通过常规实验来选择用于制备式I或II的氨基化合物的合适温度。
在另一个优选实施方案中,X和Y独立或全部是Cl,Br或I,并且优选为Cl。
在又一个实施方案中,式I化合物的制备是通过iPrMgCl LiCl[5]实现的。此实施方案是特别优选的,因为iPrMgCl LiCl是商购的。
通常,可以将任意的格氏试剂用于在任意锂盐的存在下制备混合Mg/Li-氨基化合物。然而优选使用其副产物(side product)或副产物(by-product)可以容易地从反应混合物移除的格氏试剂。与没有使用锂盐的均一试剂(homoleptic reagent)RMgX和R2Mg相比,锂盐的存在加速了交换反应。
根据第二方面,本发明涉及混合Mg/Li氨基化合物R1R2N-MgX zLiY(I),其中R1,R2,X,Y和z限定如上。这相应于根据式II的氨基化合物,其中m=0。该第二方面还涉及通式R1R2N-Mg(NR3R4)mX1-m zLiY(II)的混合Mg/Li双氨基化合物,其中R1,R2,R3,R4,X,Y,m和z限定如上。应当理解的是,溶剂的加合物也由这些式中的任何一种所包括。
本发明的第三方面涉及一种氨基化合物(I)或(II)在溶剂中的溶液。该溶剂可以是能够溶解氨基化合物的任意适合溶剂。尤其优选的溶剂是用于氨基化合物的制备的以上列出的溶剂。
上述与第一方面有关的全部方面和特征也将适用于本发明的第二和第三方面。
在第四方面中,本发明涉及混合Mg/Li氨基化合物(I)和(II)的使用。本发明的氨基化合物可以用于移除酸性质子。然后,可以用亲电子试剂随后猝灭去质子化种。大体上,可以使用例如在下列文献中引用的全部种类的亲电子试剂,但是不限于其:
a)格氏试剂手册(Handbook of Grignard reagents);由Gary S.Silverman和Philip E.Rakita编辑(化学工业(Chemical industries);第64卷)。
b)格氏试剂新发展(Grignard reagents New Developments);由Herman G.Richey Jr.编辑,2000,John Wiley & Sons Ltd。
c)Methoden der Organischen Chemie,Houben-Weyl,Band XIII/2a,Metallorganische Verbindungen Be,Mg,Ca,Sr,Ba,Zn,Cd.1973。
d)金属-碳键的化学(The chemistry of the metal-carbon bond),第4卷,由Frank R.Hartley编辑,1987,John Wiley & Sons。
本发明的最后的方面涉及亲电子试剂与底物反应的产物,所述底物已经用通式I或II的试剂脱质子化。
在涉及式I的单氨基化合物的全部的方面中,z优选在0.01-5,更优选0.5-2,还更优选0.9至1.2的范围内,并且最优选约为1。在根据式I的本发明的最优选实施方案中,z以相对于氨基化合物的等摩尔比例使用。
关于式II的双氨基化合物,其中m=1,z优选在0.01-5,更优选0.5-2.5,还更优选1.8至2.2的范围内,并且最优选为约2。
以下基于具体实施例描述本发明。尤其是,将i-PrMgCl用作格氏试剂。然而,应当理解的是,本发明不限于这样的实施例。
除非另外规定,这里使用的全部技术和科学术语具有与本发明所属领域中的普通技术人员普通理解的术语相同的含意。将这里提及的全部出版物以及其它文献通过引用而全面结合在此。
如这里所使用的,术语“烷基”,“链烯基”和“炔基”是指直链,环状和支链的取代和未取代的C1-C20化合物。对于这些化合物,优选的范围是C1-C10,优选C1-C5(低级烷基),并且对于链烯基和炔基,分别C2-C10和优选C2-C5。术语“环烷基”通常是指直链和支链的取代和未取代的C3-C20环烷。这里,优选范围为C3-C15,更优选C3-C8。
当R1,R2,R3和/或R4中的任意一个被取代基取代时,该取代基可以由本领域技术人员从任意已知的取代基选择。本领域技术人员将根据其知识选择可以的取代基,并且将能够选择这样的取代基,该取代基将不干扰分子中存在的其它的取代基,并且将不干扰或扰乱可能的反应,尤其是本申请中所述的反应。可以的取代基不受限制地包括
-卤素,优选氟,氯,溴和碘;
-脂族,脂环,芳族或杂芳族烃,尤其是烷烃,烯属烃,亚芳基(arylene),次烷基,亚芳基(arylidene),杂亚芳基(heteroarylene)和杂亚芳基(heteroarylidene);
-羧酸,包括它们的盐;
-羧酸卤化物;
-脂族,脂环,芳族或杂芳族羧酸酯;
-醛;
-脂族,脂环,芳族或杂芳族酮;
-醇和醇化物,包括羟基;
-酚和酚盐;
-脂族,脂环,芳族或杂芳族醚;
-脂族,脂环,芳族或杂芳族过氧化物;
-氢过氧化物;
-脂族,脂环,芳族或杂芳族酰胺或脒;
-腈;
-脂族,脂环,芳族或杂芳族胺;
-脂族,脂环,芳族或杂芳族亚胺;
-脂族,脂环,芳族或杂芳族硫化物,包括硫羟基。
-磺酸,包括它们的盐;
-硫醇和硫醇盐;
-膦酸,包括它们的盐;
-次膦酸,包括它们的盐;
-亚磷酸,包括它们的盐;
-三价膦酸,包括它们的盐;
取代基可以通过碳原子,氧原子,氮原子,硫原子或磷原子而键合到残基R1,R2,R3和/或R4上。在包含杂原子的任何结构,例如杂亚芳基化合物或杂芳族化合物中的杂原子可以优选为N,O,S和P。
当R1和R2或R3和R4可以是环状结构的部分时,应当理解的是,R1和R2一起,或R3和R4一起,是二价饱和或不饱和的直链或支链的烷基,链烯基或炔基,其与氨基化合物的氮原子连接,形成环状的第二氨基化合物。这样的环状氨基化合物的实例是TMPH的氨基化合物。此外,残基R1和R2和/或R3和R4,可以是聚合结构的部分。氨基化合物的氮原子连接到聚合主链,该聚合主链甚至可以包含超过一个氮原子,以形成根据本发明的氨基化合物。
如这里所使用的术语“芳基”是指取代或未取代的C4-C24芳基。关于“杂芳基”,是指包含一个或多个杂原子例如B,O,N,S,Se,P的取代或未取代的C3-C24芳基。对于两者,优选的范围是C4-C15,更优选为C4-C10,并且包括具有或不具有杂原子的芳基和稠芳基。优选的环尺寸包括5或6个环原子。
可以通过在THF中,使i-PrMgCl LiCl[4,5]分别与二异丙基胺或2,2,6,6-四甲基哌啶(TMPH)反应来制备混合镁和锂氨基化合物R1R2NMgCl LiCl(R1和R2=i-Pr,或R1R2N=2,2,6,6-四甲基哌啶基)(20℃-80℃,历时0.1-48h)。生成的Li/Mg-试剂5a(R1和R2=i-Pr)和5b(R1R2N=2,2,6,6-四甲基哌啶基)证明在THF中具有优异溶解度(分别为0.6M和1.2M),以及提高的动力学酸度和对于各种芳族化合物和杂环的镁化(magnesation)的区域选择性。
可以基于异喹啉的镁化显示氨基化合物(I)的活性。在25℃,在12h的反应时间以后,并且使用2倍当量的碱,二异丙基酰氨基氯化镁氯化锂5a(Diisopropylamido magnesium chloride lithium chloride 5a)产生镁化的异喹啉6。在碘解(iodolysis)以后,以88%的收率分离碘代异喹啉7a(方案2)。更加活性的是在空间上更加受阻并且较少聚集的2,2,6,6-四甲基哌啶子基氯化镁氯化锂试剂5b。在25℃,它在2h内导致完全的镁化。显著地,在此碱的情况下,仅需要1.1倍当量来实现完全的金属化。生成的格氏试剂6在碘解以后,提供了收率为96%的碘代异喹啉7a(方案2和表1)。
方案2.异喹啉的镁化
在试剂的镁化以后,可以对它进行金属转移。在例如用CuCN 2LiCl(20摩尔%)金属转移以后,苯甲酰氯的加入(1.2倍当量)提供了收率为86%的酮7b(表1的条目2)。
过量的氨基化镁的存在经常阻碍钯-催化的交叉偶联的实现。本发明人发现,通过用5b(1.1倍当量)的脱质子化所生成的格氏试剂例如6,容易被金属转移成相应的锌衍生物(ZnCl2(1.1倍当量),0℃,5分钟),并且使用Pd(dba)2(5摩尔%)(dba=二亚苄基丙酮),P(2-fur)3(7摩尔%)(fur=呋喃基),与4-碘代苯甲酸乙酯(1.2倍当量,50℃,12h)发生Negishi-交叉偶联反应,从而生成收率为82%的芳化的喹啉(7c)。此行为是普通的,并且将3-溴代喹啉用5b(1.1倍当量,-30℃,0.5h)金属化,从而产生2-镁化喹啉8(表1的条目4和5)。因而,用I2和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)猝灭8,提供了收率为96-93%的两种喹啉9a和9b。
然而,用i-Pr2NMgCl LiCl 5a和二异丙基氨基化锂(LDA)[8j]的2,6-二氯吡啶的脱质子化提供了3-和4-镁化2,6-二氯吡啶的1:1的混合物,TMPMgCl LiCl 5b的使用仅提供4-镁化吡啶10。它与典型的亲电子试剂(I2,DMF和PhCHO)的反应提供收率为84-93%的预期产物11a-c(表1的条目6-8)。令人感兴趣的是,3,5-二溴吡啶与LDA的金属化选择性地发生在4-位[6b],然而在(TMPMgCl LiCl 5b 1.1倍当量,-20℃,0.5h)的情况下,观察到,在与DMF的反应以后,3,5-二溴吡啶的区域选择性金属化产生了收率为95%的吡啶甲醛13(表1的条目9)。
具有更多酸性质子的杂环[7]例如噻唑,噻吩,呋喃,苯并噻吩或苯并噻唑的镁化,在0℃和25℃之间顺利进行,产生有机镁衍生物14a-c和16a-b。在用标准亲电子试剂捕集以后,得到了收率为81-98%的预期产物15a-c和17a-b(表1中的条目10-14)。
嘧啶衍生物的金属化是挑战性的问题,这归因于这些杂环增加有机金属试剂的倾向。[8]本发明人发现,在-55℃,历时约5分钟的嘧啶衍生物18-20对5b(1.05倍当量)的THF溶液的逆加入(inverse addition),提供了如通过碘解(iodolysis)实验所指出的收率为83-90%的相应镁化衍生物21-23,产生碘解的嘧啶24-26(方案3)。
方案3.嘧啶的区域选择性镁化
混合镁-锂氨基化合物5b还非常适于多官能芳族系统的区域选择性金属化。因而,在55℃,2-苯基吡啶27在THF中与5b(2.0倍当量)历时24h的反应提供格氏试剂28,该格氏试剂28显示了罕见的情形,其中,与吡啶环相比,苯基环优先被金属化。在碘解以后,得到收率为80%的邻位-碘解产物29。令人感兴趣的是,在THF中,仅使用化学计量的量的碱5b(1.1倍当量),多官能芳族化合物例如溴代二酯(bromodiester)30也完成金属化(30℃,0.5h),选择性地产生芳基镁种31,该芳基镁种31在碘解以后(iodolysis)提供收率为88%的多官能芳族衍生物32。
方案4.多官能芳族系统的区域选择性镁化
归因于TMPMgCl LiCl的优异溶解度,可以容易地在THF中制备它的溶液,并且它可以在25℃稳定超过6个月。TMPMgCl LiCl的使用允许了各种芳族化合物和杂芳族化合物的区域选择性官能化。它提供了得到新的镁种的途径,所述新的镁种通过Br/Mg-交换反应或通过先前报道的金属化步骤不易获得。
残基R1和R2不限于有机化合物。R1和R2还可以是甲硅烷基化的化合物例如三甲基甲硅烷基。双(三甲基甲硅烷基)氨基化合物33的制备可以通过在室温下使双(三甲基甲硅烷基)胺与i-PrMgCl LiCl反应来实现(参见方案5)。如从方案5可看出,此碱可以有效地用于使酮例如环己酮脱质子化。
方案5.甲硅烷基化的氨基化镁的制备和使用
格氏试剂还可以用于制备聚合碱。2,2,6,6-四甲基哌啶(TMPH)是众所周知的碱。它可以用于制备相应的混合Mg/Li氨基化合物TMPMgCl LiCl 5b。此单体碱非常易起反应,但是也非常昂贵。相应于TMPH的聚合碱是chimassorb 994,其结构显示于方案6中。
方案6:chimassorb 994的结构
通过使chimassorb 994在室温与i-PrMgCl LiCl反应,可以将chimassorb994用于制备相应的混合Mg/Li氨基化合物(参见方案5)。在脱质子化以前和之后,此碱34稳定并且在THF中可溶。由于是聚合碱,因此它在反应完成以后可以被容易地移除。由于chimassorb 994比TMP便宜得多,因此可以以减少的成本制备相应的碱。聚合碱34显示了比单体TMPMgClLiCl稍微低的活性,但是仍然在具有酸性质子的化合物例如异喹啉的脱质子化上非常有效。相应的实例显示于方案7中。该聚合碱可以用于使各种底物脱质子化。例如,异喹啉在室温下与碱34反应,在猝灭以后,提供了碘1-碘代异喹啉7a。
方案7:从chimassorb 994制备和使用混合Mg/Li氨基化合物
以上给出的实例显示,归因于破坏氨基化镁的低聚聚集体的锂盐的存在,一般类型R1R2NMgX zLiY的新的混合Mg/Li-碱具有高动力学活性。
对称的双氨基化合物试剂的实例是(TMP)2Mg·2LiCl 40a。它是通过下列方法制备的:在THF中,在0℃,使原位生成的MgCl2与2,2,6,6-四甲基哌啶锂(TMPLi)反应30分钟(参见方案8)。
方案8:双氨基化合物(TMP)2Mg·2LiCl(40a)的制备。
另外,使用与用于40a的制备相同的方法,可以以高的收率制备其它的对称双氨基化合物。与40a的制备类似,以下示出的全部实例(40a-40b)是以>95%的收率制备的。这还包括含有甲硅烷基取代的胺的双氨基化合物。
方案9:对称的双氨基化合物的另外实例。
在同样的条件下,用1.1倍当量的(TMP)2Mg·2LiCl(40a)和TMPMgCl·LiCl(5b)对芳族底物进行比较性金属化实验。双氨基化合物试剂(TMP)2Mg·2LiCl比TMPMgCl·LiCl显示了高度优越的反应性,并且它甚至能够使非常弱的酸性底物脱质子化。
方案10给出了在同样的条件下,四种不同的芳族底物(41-44)与(TMP)2Mg·2LiCl(40a)和TMPMgCl·LiCl(5b)的反应实例的总结。对于两种氨基化合物40a和5b中的每一种的产物,指出了各自的收率。此实验清楚地显示了双氨基化合物相对于单氨基化合物更优越的反应性。全部实验都是在25℃的室温(rt)下进行的。
方案10:芳基与单氨基化合物5b和双氨基化合物40b的反应的比较。
另外,衍生自(TMP)2Mg·2LiCl的所生成的格利雅中间体显示了良好的稳定性以及对各种底物的耐受性。此外,它们与不同的亲电子试剂反应,以良好的收率提供相应的官能化衍生物。实例显示于以下表2中。
还可以显示的是,具有两种不同的氨基化合物官能,即,不同的R1R2N和R3R4N的混合镁碱具有相对于具有两个相同的氨基化合物官能的相应对称试剂提高的性质。不对称试剂40e-40i是分别从TMPMgCl·LiCl,i-Pr2NMgCl·LiCl和(2-乙基-己基)2NMgCl·LiCl[9],以及分别从相应的1H-苯并三唑(Bt),5,6-二甲基-1H-苯并三唑(DMBt)和咔唑(CBZ)的相应锂种制备的(方案11)。
方案11.具有两种不同氨基化合物官能的化合物40e-40i的制备
特别是,当使用特定的定向金属化基团(DMG)时,碱40e提供了比TMPMgCl·LiCl(5b)和(TMP)2Mg·2LiCl(40a)高得多的反应性。TMPMgCl·LiCl在0℃,在90分钟内提供44的完全金属化,而试剂40a在60分钟内提供完全的金属化。与其相比,40e的使用在0℃,仅在10分钟内就提供完全的金属化。此外,与1.5倍当量的TMPMgCl·LiCl相比,仅使用1.3倍当量的碱40e。而且,与TMPMgCl·LiCl的使用相比,45a的收率更高(方案12)。
方案12:不对称双氨基化合物40e相对于单氨基化合物5b和对称的双氨基化合物40a的反应性的比较。
衍生自(TMP)Mg(Bt)·2LiCl的调节中间体显示了良好的稳定性和对各种底物的耐受性。它们可以由亲电子试剂如碘捕集,从而以良好的收率提供相应的官能化衍生物。实例显示于表3中。
如从以上给出的实例可以看出,新的混合Mg/Li碱在使有机化合物脱质子化上非常有效。脱质子化可以在不同的溶剂中进行,并且优选可以在-90℃和100℃之间的温度进行。此外,归因于有效的脱质子化反应,相对于要脱质子化的每当量质子,本发明的氨基化合物优选仅需要0.9-5倍当量,更优选1-2倍当量,并且最优选1.1-1.5倍当量的使用。
通过此新类型的碱,可以得到许多新的产物,或已知的反应途径将更有效,所述新类型的碱高度可溶,并且其副产物不干扰随后的反应。本领域技术人员将容易意识到该新的Mg/Li-碱的益处,并且将能够将此碱用于多种化学反应。
在下列内容中,给出了实施例,以举例说明本发明。然而,这些实施例仅为了示例性的目的而给出,并且不应被推想为是对由以下权利要求所决定的本发明的范围的限制。
实验部分:
试剂TMPMgCl LiCl(5b)的制备:
配备有电磁搅拌器和隔膜的干燥并且氩气吹扫的250mL烧瓶,装有新滴定的i-PrMgCl LiCl(100mL,在THF中为1.2M,120mmol)。在室温逐滴加入2,2,6,6-四甲基哌啶(TMPH)(19.8g,126mmol,1.05倍当量)。将反应混合物在室温搅拌,直至完成气体测定(约24h)。
1-碘代异喹啉(7a)的制备:
配备有电磁搅拌器和隔膜的干燥并且氩气吹扫的10mL烧瓶装有TMPMgCl LiCl(5mL,在THF中为1.2M,6.0mmol)。在室温逐滴加入THF(5ml)中的异喹啉(703mg,5.45mmol)。在加入过程中,反应混合物变为红色,并且在2h后完成金属化(如通过反应等分部分的GC分析所核验的,所述反应等分部分由THF中的I2的溶液猝灭,转化率超过98%)。在-20℃,缓慢加入THF中的I2的溶液(6ml,在THF中为1M,6.0mmol)。用饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭该反应混合物。将水相用醚(4x10mL)萃取,用Na2SO4干燥,并且在真空中浓缩。通过过滤柱色谱法(CH2Cl2/戊烷)提纯,生成作为微黄色晶体(mp=74-76℃)的1-碘代异喹啉(7a;1.33mg,96%)。
下面表1中所列出的产物可以根据1-碘代异喹啉(7a)的制备来生产。
表1:通过杂环与TMPMgCl LiCl(5b)的镁化,以及与亲电子试剂的反应得到的产物。
[a]将氯化锂和TMPH配合到格氏试剂。[b]用于通过TMPMgCl LiCl(5b,1.1倍当量)的脱质子化的反应条件。[c]分析纯产物的分离收率。[d]进行与CuCN·2LiCl(0.2倍当量)的金属转移。
(TMP)2Mg·2LiCl(40a)的制备。
将镁屑(15mmol)放入氩气吹扫的希莱克(Schlenk)烧瓶中,并且加入THF(30ml)。逐滴加入1,2-二氯乙烷(16mmol),并且将反应搅拌直至全部的镁被消耗为止,约2h。在另一个氩气吹扫的希莱克烧瓶中放入2,2,6,6-四甲基哌啶(TMPH)(30mmol)和THF(20ml)。将此溶液冷却至-40℃,并且逐滴加入n-BuIi(30mmol)。加入以后,将反应混合物加热至0℃,并且在相同温度搅拌30分钟。然后将MgCl2溶液通过套管转移到TMPLi溶液中,并且将反应混合物在0℃搅拌30分钟,然后加热到室温,并且另外搅拌1h。然后在真空中移除溶剂,随后在搅拌的同时加入THF,直至盐完全溶解为止。使用4-(苯偶氮基)-二苯胺作为指示剂,将新鲜的(TMP)2Mg·2LiCl溶液在使用前,在0℃相对于苯甲酸滴定。THF中的平均浓度为0,6mol/l。
(PIR)2Mg·2LiCl(40b)的制备。
在THF中,从吡咯烷(PIR)(30mmol),n-BuLi(30mmol),镁屑(15mmol)和1,2-二氯乙烷(16mmol)根据40a进行制备。发现THF中的平均浓度为0,65mol/l。
(i-Pr)2NMg·2LiCl(40c)的制备。
在THF中,从二异丙基胺(30mmol),n-BuLi(30mmol),镁屑(15mmol)和1,2-二氯乙烷(16mmol)根据40a进行制备。发现THF中的平均浓度为0,84mol/l。
(HMDS)2Mg·2LiCl(40d)的制备
在THF中,从1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷(HMDS)(30mmol),n-BuLi(3-mmol),镁屑(15mmol)和1,2-二氯乙烷(16mmol)根据40a进行制备。发现THF中的平均浓度为0,86mol/l。
通过(TMP)2Mg·2LiCl的官能化芳烃的镁化:
4-碘代苯-1,3-二酸二叔丁酯(51a)的制备。
配备有电磁搅拌棒和隔膜的干燥并且氮气吹扫的10ml希莱克烧瓶,装有无水THF(1ml)中的间苯二甲酸二叔丁酯(278mg,1mmol)的溶液。冷却至0℃以后,逐滴加入新制备的(TMP)2Mg·2LiCl溶液(在THF中为0.6mol/l,1.83ml,1.1mmol),并且在相同的温度搅拌该反应混合物。通过对由无水乙醚中的I2溶液所猝灭的反应等分部分的GC-分析,检查金属化的完成(2h)。然后,在0℃加入溶解在无水THF(2ml)中的碘(508mg,2mmol),并且将得到的混合物加热至室温。搅拌1小时以后,反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液猝灭,用乙醚(3x20ml)萃取,并且在Na2SO4上干燥。过滤以后,在真空中移除溶剂。通过快速色谱法(正戊烷/乙醚,10:1)提纯,提供了作为黄色油的化合物51a(380mg,94%)。
列于下面表2中的产物可以根据4-碘代苯-1,3-二酸二叔丁酯(51a)的制备,使用如表中所指出的相应温度和反应时间来制备。
表2通过芳族化合物与(TMP)2Mg·2LiCl的镁化以及与亲电子试剂的反应得到的产物。
[a]与CuCN·2LiCl进行金属转移。[b]在与ZnCl2金属转移以后,通过钯-催化的交叉偶联所得到的。
(TMP)Mg(Bt)·2LiCl(40e)的制备:
将苯并三唑(Bt)(1.19g,10.0mmol)放入配备有电磁搅拌棒和隔膜的火焰干燥,氩气吹扫的50ml希莱克管中。加入THF(10ml)。将溶液冷却到-40℃。然后,逐滴加入n-BuLi(3.62ml,在己烷中为2.76M,10.0mmol)。立即形成白色沉淀。在加入完毕以后,在-40℃搅拌得到的悬浮液30分钟。然后,在真空中移除溶剂,随后加入TMPMgCl·LiCl(8.93ml,在THF中为1.12M,10.0mmol)。在白色固体完全溶解以后,在真空中移除THF。在搅拌的同时,向得到的呈褐色凝胶中加入THF,直至盐完全溶解为止。使用4-(苯偶氮基)-二苯胺作为指示剂,在室温相对于苯甲酸滴定新鲜的(TMP)Mg(Bt)·2LiCl溶液。发现THF中的平均浓度为0.35mol/l。
(TMP)Mg(DMBt)·2LiCl(40f)的制备:
在THF中,从5,6-二甲基-1H-苯并三唑(10mmol),n-BuLi(10mmol)和TMPMgCl·LiCl根据40e进行制备。发现THF中的平均浓度为0.33mol/l。
(TMP)Mg(CBZ)·2LiCl(40g)的制备:
在THF中,从9H-咔唑(10mmol),n-BuLi(10mmol)和TMPMgCl·LiCl(10mmol)根据40e进行制备。发现THF中的平均浓度为0.33mol/l。
(i-Pr2N)Mg(Bt)·2LiCl(40h)的制备:
在THF中,从苯并三唑(10mmol),n-BuLi(10mmol)和(iPr2N)MgCl·LiCl(10mmol)根据40e进行制备。发现THF中的平均浓度为0.24mol/l。
(2-乙基-己基)2NMg(Bt)·2LiCl(40i)的制备:
在THF中,从苯并三唑(10mmol),n-BuLi(10mmol)和(2-乙基-己基)2NMgCl·LiCl(10mmol)根据40e进行制备。发现THF中的平均浓度为0.23mol/l。
用(TMP)Mg(Bt)·2LiCl官能化的芳烃的镁化:
3-{[双(二甲氨基)磷酰基]氧}-2-碘代苯甲酸乙酯(44a)的制备。
配备有电磁搅拌棒和隔膜的干燥并且氮气吹扫的25-ml希莱克烧瓶,装有无水THF(3ml)中的3-{[双(二甲氨基)磷酰基]氧}苯甲酸乙酯44(300mg,1.00mmol)的溶液。冷却至0℃以后,逐滴加入新制备的(TMP)Mg(Bt)·2LiCl(4.33ml,在THF中为0.3mol/l,1.3mmol),并且在相同的温度搅拌该反应混合物。通过对由无水THF中的I2溶液所猝灭的反应等分部分的GC-分析,检查金属化的完成(10分钟)。然后,在0℃加入溶解在无水THF(2ml)中的碘(508mg,2.0mmol),并且将得到的混合物加热至室温。搅拌1小时以后,将反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液猝灭,用乙醚(3 x 20ml)萃取,并且在Na2SO4上干燥。过滤以后,在真空中移除溶剂。通过使用乙酸乙酯作为洗脱液的快速-色谱法提纯,提供了作为黄色油的3-{[二(二甲氨基)磷酰基]氧}-2-碘代苯甲酸乙酯44a(332mg,78%)。
列于下面表3中的产物可以根据3-{[双(二甲氨基)磷酰基]氧}-2-碘代苯甲酸乙酯44a的制备,使用如表中所指出的相应温度和反应时间来制备。
表3通过芳族化合物与(TMP)Mg(Bt)·2LiCl的镁化以及与亲电子试剂的反应得到的产物。
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[9](2-乙基-己基)2NMgCl·LiCl是通过将双(2-乙基己基)胺在室温下与i-Pr2NMgCl·LiCl反应48h制备的。关于一般步骤,参见A.Krasovskiy,V.Krasovskaya,P.Knochel,应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)2006,45,2958-2961.
Claims (11)
1.通式(II)的试剂
R1R2N-Mg(NR3R4)mX1-m zLiY (II)
其中
R1,R2,R3和R4独立选自H,取代或未取代的芳基或包含一个或多个杂原子的杂芳基,直链,支链或环状的取代或未取代的烷基,链烯基,炔基,或它们的甲硅烷基衍生物;并且R1和R2一起或R3和R4一起,可以是环状或聚合结构的部分;并且其中,R1和R2中的至少一个以及R3和R4中的至少一个不是H;
X和Y独立选自由F;Cl;Br;I;CN;SCN;NCO;HalOn组成的组,其中,n=3或4,并且Hal选自Cl,Br和I;NO3;BF4;PF6;H;通式RXCO2的羧酸盐;通式ORX的醇化物;通式SRX的硫醇盐;RXP(O)O2;或SCORX;或SCSRX;OnSRX,其中n=2或3;或NOn,其中n=2或3;以及它们的衍生物;
其中,RX是取代或未取代的芳基或包含一个或多个杂原子的杂芳基;直链,支链或环状的取代或未取代的烷基,链烯基,炔基,或其衍生物;或H;m为0或1;和
z>0;
或作为与溶剂的加合物。
2.根据权利要求1的试剂在溶剂中的溶液。
3.根据权利要求2的溶液,其中所述溶剂选自环状,直链或支链的单醚或聚醚,硫醚,胺,膦,以及包含一个或多个选自O,N,S和P的附加杂原子的它们的衍生物,优选四氢呋喃(THF),2-甲基四氢呋喃,二丁醚,乙醚,叔丁基甲基醚,二甲氧基乙烷,二噁烷,优选1,4-二噁烷,三乙胺,乙基二异丙基胺,二甲基硫,二丁基硫;环酰胺,优选N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP),N-乙基-2-吡咯烷酮(NEP),N-丁基-2-吡咯烷酮(NBP);环状,直链或支链烷和/或烯,其中,一个或多个氢由卤素所取代,优选二氯甲烷,1,2-二氯乙烷,CCl4;脲衍生物,优选N,N′-二甲基亚丙基脲(DMPU);芳族,杂芳族或脂族烃,优选苯,甲苯,二甲苯,吡啶,戊烷,环己烷,己烷,庚烷;六甲基磷酰胺(HMPA),CS2;或它们的组合。
4.根据权利要求1的试剂在与亲电子试剂的反应中的用途。
5.根据权利要求1的试剂用于任意底物的脱质子化的用途,所述底物可以形成稳定和不稳定的碳负离子(carbaniones)。
6.用于制备混合Mg/Li氨基化合物的方法,所述方法包括:在溶剂中,使伯胺或仲胺在锂盐的存在下与格氏试剂反应,或与同锂盐配位的格氏试剂反应,或在溶剂中,使伯或仲氨基化锂与镁盐反应。
7.用于制备具有通式(II)的试剂的方法
R1R2N-Mg(NR3R4)mX1-m zLiY (II)
其中
R1,R2,R3和R4独立选自H;取代或未取代的芳基或包含一个或多个杂原子的杂芳基;直链,支链或环状的取代或未取代的烷基,链烯基,炔基,或它们的硅衍生物;并且R1和R2一起或R3和R4一起,可以是环状或聚合结构的部分;并且其中,R1和R2中的至少一个以及R3和R4中的至少一个不是H;
X和Y独立选自由F;Cl;Br;I;CN;SCN;NCO;HalOn组成的组,其中,n=3或4,并且Hal选自Cl,Br和I;NO3;BF4;PF6;H;通式RXCO2的羧酸盐;通式ORX的醇化物;通式SRX的硫醇盐;RXP(O)O2;或SCORX;或SCSRX;OnSRX,其中n=2或3;或NOn,其中n=2或3;以及它们的衍生物;
其中,RX是取代或未取代的芳基或包含一个或多个杂原子的杂芳基;直链,支链或环状的取代或未取代的烷基,链烯基,炔基,或其衍生物;或H;
和
z>0;
所述方法包括:
关于m=0,在溶剂中,使R1R2NH在LiY的存在下与格氏试剂R′MgX反应,或与R′MgX zLiY反应,或在溶剂中,使R1R2NLi与MgX2反应;和关于m=1,在溶剂中,使R1R2N-MgX或R1R2N-MgX zLiY与R3R4NLi反应,或使R1R2NLi和R3R4NLi与MgX2反应;
其中,R′选自取代或未取代的芳基或包含一个或多个杂原子的杂芳基,直链,支链或环状的取代或未取代的烷基,链烯基,炔基,或其衍生物。
8.根据权利要求7的方法,其中X和Y独立地是或都是Cl,Br或I,并且优选为Cl。
9.根据权利要求7或8的方法,其中z在0.01-5,优选0.5-2,更优选0.9-1.2的范围内,并且最优选约为1。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的方法,其中所述格氏试剂R′MgX zLiY为iPrMgCl LiCl。
11.根据权利要求7-10中任一项所述的方法,其中所述溶剂选自环状,直链或支链的单醚或聚醚,硫醚,胺,膦,以及包含一个或多个选自O,N,S和P的附加杂原子的它们的衍生物,优选四氢呋喃(THF),2-甲基四氢呋喃,二丁醚,乙醚,叔丁基甲基醚,二甲氧基乙烷,二噁烷,优选1,4-二噁烷,三乙胺,乙基二异丙基胺,二甲基硫,二丁基硫;环酰胺,优选N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP),N-乙基-2-吡咯烷酮(NEP),N-丁基-2-吡咯烷酮(NBP);环状,直链或支链烷和/或烯,其中,一个或多个氢由卤素所取代,优选二氯甲烷,1,2-二氯乙烷,CCl4;脲衍生物,优选N,N′-二甲基亚丙基脲(DMPU);芳族,杂芳族或脂族烃,优选苯,甲苯,二甲苯,吡啶,戊烷,环己烷,己烷,庚烷;六甲基磷酰胺(HMPA),CS2;或它们的组合。
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