CN106928258A - 用于制备氨基镁的方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及用于制备氨基镁的方法。本发明的主题是一种用于制备氨基卤化镁的方法，以及其与碱金属盐在非质子的有机溶剂中的混合物，按照该方法获得的化合物及其在合成化学中的应用，例如用于使可烯醇化的体系、官能化的芳香族化合物和杂芳香族化合物脱质子的用途。
Description
本申请是申请号为200980118398.6、国际申请日为2009年5月18日、国际申请号为PCT/EP2009/055987、进入中国国家阶段日期为2010年11月19日的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种用于制备氨基(Amido)卤化镁的方法，以及其与碱金属盐在非质子的(aprotisch)有机溶剂中的混合物，按照该方法获得的化合物及其在合成化学中的应用，例如用于使可烯醇化的体系、官能化的芳香族化合物(Aromaten)和杂芳香族化合物(Heteroaromanten)脱质子的用途。
背景技术
通式(R’R”NMgX)的氨基镁以及其与MY形式的碱金属盐的混合物广泛用于合成化学中。与氨基锂或有机锂化合物相比，其表现出更小的亲核性，从而实现较高的选择性和产率。其常常用于对可烯醇化的体系或官能化芳香族化合物和杂芳香族化合物的脱质子反应。在碱金属盐，例如LiCl存在下，其表现出升高的动力学碱性，从而明显缩短反应时间。使用氨基卤化镁还允许在不是低温的条件下进行合成。另外，由于与类似试剂，例如氨基锂相比不同的区域选择性的原因，其还允许制备以其他途径不能获得或者只能经多个合成步骤获得的中间体(A.Krasovskiy，V.Krasovskaya，P.Knochel，Angew.Chem.2006，118，3024；b)W.Lin，O.Baron，P.Knochel，Org.Lett.2006，8，5673；c)G.C.Clososki，C.J.Rohbogner，P.Knochel，Angew.Chem.2007，119，7825；d)P.E.Eaton，R.M.Martin，J.Org.Chem.1988，53，2728，e)Y.Kondo，A.Yoshida，T.Sakamoto，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1996，2331和其中引用的文献和EP 1810974A1)。
氨基卤化镁(R’R”NMgX)通常通过格利雅试剂(R1MgX)与相应的胺(R’R”NH)反应而获得。在此情况下，胺(R’R”NH)与格利雅化合物(R1MgX)首先反应，形成电子-给体-受体-络合物，其然后在消除R1-H后转化成氨基卤化镁(R’R”NMgX)(Methoden der OrganischenChemie(Houben-Weyl)，E.Müller(Eds.)，Band Xlll/2a，第4版，Thieme Verlag，斯图加特，1973和其中引用的文献和F.C.Frostick Jr.，C.R.Hauser，J.Am.Chem.Soc.1949，71，1350)。
氨基卤化镁(R’R”NMgX)与碱金属盐MY的混合物可以通过格利雅化合物与胺进行反应，随后加入碱金属盐而获得，或者通过向格利雅化合物中加入碱金属盐，接下来与胺进行反应而获得(反应路线1)。
反应路线1：氨基卤化镁(R’R”NMgX)及其与碱金属盐(MY)的混合物的制备。
后一路径例如由Knochel等人进行了描述。在EP 1810974 A1中报道了制备和应用例如TMPMgCl/LiCl，约1M，在THF中(TMP＝2，2，6，6-四甲基哌啶子基)。该制备通过Turbo格利雅试剂，例如异-PrMgCl/LiCl，约14％在THF中，和TMPH(2，2，6，6-四甲基哌啶)进行反应而实现。反应路线2。
反应路线2：TMPMgCl/LiCl在THF中的制备
所有迄今已知的制备氨基卤化镁(R’R”NMgX)以及其与碱金属盐的混合物的路径都要求在第一步骤中总是制备合适的格利雅化合物(R1MgX)或其与碱金属盐的混合物，随后所获得的格利雅化合物与相应的胺进行反应，并任选之后引入碱金属盐。因此，这种已知的用来制备氨基卤化镁(R’R”MgX)或其与碱金属盐(MY)的混合物的方法是至少两步工艺，昂贵且技术上要求高的。
发明内容
因此本发明的任务是提供一种克服现有技术缺点的方法。尤其是本发明基于一种简便的一步且经济的用来制备氨基卤化镁(R’R”NMgX)以及其与碱金属盐(MY)的混合物的方法而开发出来。
根据本发明，令人惊讶地如下实现该任务。
本发明方法提供很多氨基卤化镁(R’R”NMgX)。本发明方法提供在仅一种定义的溶剂中或者在定义的溶剂混合物中相同或不同取代的氨基卤化镁(R’R”NMgX)。本发明方法还提供在定义的溶剂或溶剂混合物中氨基卤化镁(R’R”NMgX)的含有碱金属盐(alkalisalz)或不含碱金属盐的溶液。本发明制备的氨基卤化镁(R’R”NMgX)以及其与碱金属盐MY的混合物可以用于制备很多种部分高官能化的物质，如药物、天然物衍生物、聚合物材料、农业化学品、特殊品和催化剂，例如用于脱质子反应中和用于制备氨基锌。
令人惊讶地发现，通过镁与有机卤化物(R1X)在非质子的有机溶剂中，在质子性(protisch)胺(R’R”NH)的存在下进行反应，直接以高产率和高纯度形成所希望的氨基卤化镁(R’R”NMgX)。为了制备由氨基卤化镁(R’R”MgX)和碱金属盐(MY)形成的混合物，该反应优选直接在碱金属盐存在下进行。不过，碱金属盐(MY)的引入也可以在进行反应后马上进行。
形成所希望的氨基卤化镁(R’R”NMgX)的事实表明，在反应过程中产生了格利雅化合物(R1MgX)，其然后直接被质子性胺(R’R”NH)所截获，从而在消除R1-H后形成了所希望的氨基卤化镁(R’R”NMgX)。
胺与镁的并发(Konkurrenz)反应导致形成了氢(H2)和形式(R’R”N)2Mg的氨基镁。不过在本发明方法中没有观察到这点。
按照本发明方法的氨基卤化镁(R’R”NMgX)的形成与预料情况不同，在质子性化合物，诸如例如水、醇或胺的存在下，很强烈阻止格利雅化合物(R1MgX)的形成，这导致，完全不能或者只有在加入相当量的卤化物(R1X)后才能引发格利雅的形成。因此，例如所描述的那样，为了制备格利雅化合物，所有所使用的反应物和设备都必须是干燥的，并且最好应含有小于0.02重量％的水(Handbook of Grignard Reagents，G.S.Silverman，P.E.Rakita(Eds.)，Marcel Dekker，Inc.，纽约，1996)。如果只有在加入相当量的有机卤化物(R1X)后才引发格利雅的形成，则增加了作为副反应的，通过积累的有机卤化物(R1X)与所形成的格利雅试剂(R1MgX)的反应而进行的Wurtz耦合，这导致形成相当量不希望的副产物(R1-R1)。
已知叔胺(R3N)作为溶剂用于格利雅化合物的制备和应用中。该叔胺与格利雅试剂形成电子-给体-受体-络合物。如果在格利雅制备或应用格利雅化合物中还同时使用其他给体溶剂，例如醚类溶剂，则视给体强度不同，叔胺可以排斥醚类溶剂。因此其影响格利雅化合物的聚集(Aggregation)、溶解以及反应性。
借助于以下通用反应路线3来解释本发明。
反应路线3：根据本发明制备氨基卤化镁(R’R”NMgX)及其与碱金属盐(MY)的混合物。
一般如下进行本发明方法：
将镁加入到非质子有机溶剂或溶剂混合物和质子性胺(R’R”NH)中，并与卤化物(R1X)进行反应。
优选将镁加入到非质子的有机溶剂或溶剂混合物和胺(R’R”NH)中，并向该混合物中计量加入有机卤化物(R1X)。
在另一实施方式中，将镁加入到非质子的有机溶剂或溶剂混合物中，并将质子性胺(R’R”NH)和有机卤化物(R1X)以混合物或者单独平行地计量加入。
为了制备R’R”NMgX与碱金属盐(MY)的混合物，优选一起加入该碱金属盐。
产物溶液中溶解的碱金属盐的量在此取决于所追求的碱金属盐(MY)与产物R’R”NMgX的摩尔比、产物R’R”NMgX的浓度和溶剂或溶剂混合物。随着产物浓度增加，碱金属盐的溶解性以及因而MY与R’R”NMgX的摩尔比下降。同样，碱金属盐的溶解性随着非极性溶剂的含量增加而下降。R’R”NMgX的产物浓度介于5和80重量％之间，优选介于5和50重量％之间。
优选使用过量0-50％的碱金属盐，基于所希望的MY与R’R”NMgX的摩尔比，优选介于0-20％之间，特别优选介于0-10％之间。
如果追求MY与R’R”NMgX的摩尔比≥1，则碱金属盐(MY)相对有机卤化物(R’X)的过量介于0-50％之间，优选介于0-20％之间。
作为镁，可以使用镁块、镁片、镁屑、镁颗粒或镁粉末，优选使用镁片、镁屑、镁颗粒或镁粉末。
在开始反应之前，为了使副反应，诸如例如Wurtz反应最小，可以用现有技术的方法，对镁进行活化，例如通过加入碘、1，2-二溴甲烷、三甲基甲硅烷基氯化物、事先制备的格利雅溶液(R1MgX)或者事先制备的产物R’R”NMgX或其与碱金属盐(MY)的混合物。优选用事先制备的格利雅溶液(R1MgX)或事先制备的产物R’R”NMgX或其与碱金属盐(MY)的混合物进行活化。为活化而用的格利雅溶液(R1MgX)或事先制备的产物R’R”NMgX或其与碱金属盐(MY)的混合物的量为介于0.01至50摩尔％之间，基于加入的镁量计，优选介于0.1和10摩尔％之间。
该方法在-78℃和反应悬浮液的回流温度之间，优选0℃和回流温度之间进行。
镁相对有机卤化物(R1X)的过量介于0和300％之间，优选介于10和200％之间。
质子性胺(R’R”NH)与有机卤化物(R1X)的摩尔比介于0.7至1.5之间，优选介于0.9和1.3之间，特别优选介于1.0和1.2之间。
为了制备R’R”NMgX溶液以及其与碱金属盐(MY)的混合物，在醚和烃的混合物中，优选使用在反应过程中产生所希望的烃的有机卤化物(R1X)，例如戊基氯化物或-溴化物、己基氯化物或-溴化物或其异构体、环己基氯化物或-溴化物、苯基氯化物或-溴化物或苄基氯化物或-溴化物。
为了制备R’R”NMgX溶液或与碱金属盐(MY)的混合物，在纯醚中，优选使用在反应过程中形成挥发性气体的有机卤化物(R1X)，例如，氯代甲烷或溴代甲烷、乙基氯化物或-溴化物、正-或异-丙基氯化物或-溴化物或正-、仲-或叔-丁基氯化物或-溴化物。
为了处理反应混合物，使用现有技术常见的方法，优选通过合适的过滤器进行过滤，或者在沉淀(Absitzen)后从尚存在的固体中抽吸出(abgehebert)。
如果抽吸(abgehebert)，则优选将剩余反应混合物保留于反应器中。该剩余物可以一起用于随后物料中。其含有活性镁，因此对于后续物料而言不需要对镁再进行活化。
本发明意义上的碱金属盐是通式MY的化合物，
-其中，M是锂、钠和钾，优选锂和钾，特别优选锂，
-和其中，Y选自氯化物、溴化物、碘化物或OZ，
-其中OZ是醇化物阴离子，并且Z选自有机的，支化或非支化，饱和或不饱和，脂族或芳族的碳片段，其含有1和20个之间的碳原子，或者选自R2R3R4Si，其中，R2，R3和R4如下所述定义，
-其中优选具有1至10个碳原子的片段和R2R3R4Si，
-其中特别优选甲基，乙基，正-丙基，异-丙基，正-丁基，仲-丁基，叔-丁基，叔-戊基，苯基和R2R3R4Si。
MY尤其优选使用氯化锂，溴化锂，甲氧基锂，乙氧基锂，正-丙氧基锂，异-丙氧基锂，叔-丁氧基锂，叔-戊氧基锂，锂-三甲基甲硅烷基氧化物，锂-三叔丁基甲硅烷基氧化物。
在有机卤化物(R1X)，格利雅化合物(R1MgX)和产物R’R”NMgX中，X选自氯代、溴代或碘代，优选选自氯代和溴代，特别优选氯代。
在有机卤化物(R1X)、质子性胺(R’R”NH)、格利雅化合物(R1MgX)和甲硅烷基片段(R2R3R4Si)中，R1，R2，R3，R4，R’和R″彼此独立地选自：
-饱和，不饱和，支化，非支化，官能化，非官能化，脂族，环状，杂环或芳族的有机片段，其中，
-优选具有1至20个碳原子的饱和，不饱和，支化，非支化，官能化，非官能化，脂族，环状，杂环或芳族的有机片段，其中，
-尤其是特别优选甲基-，乙基-，正-丙基-，异-丙基，正-丁基-，仲-丁基，叔-丁基，戊基-，己基-，庚基-，辛基-，环己基，苯基和苄基-片段，和其中，
-有机卤化物(R1X)尤其优选是甲基氯化物或-溴化物，乙基氯化物或-溴化物，正-或异-丙基氯化物或-溴化物，正-，仲-或叔-丁基氯化物或-溴化物，正-，异-，仲-或叔-戊基氯化物或-溴化物，正-己基氯化物或-溴化物，氯苯或溴苯或苄基氯化物或-溴化物，和其中
-质子性胺(R’R”NH)尤其优选是二甲基胺，二乙基胺，二-正-丙基胺，二-异-丙基胺(DIPA)，二-正-丁基胺，二-仲-丁基胺，二-叔-丁基胺，二环己基胺，N-叔-丁基-异-丙基胺，六甲基二硅氮烷(disilazan)，哌啶和2，2，6，6-四甲基哌啶(TMP)。
作为非质子的有机溶剂，优选脂族或芳族烃，杂环，醚，或其混合物，特别优选醚或者由醚和脂族或芳族烃组成的混合物，尤其优选醚。
落入术语“脂族烃”范围的是环状，饱和，不饱和，支化和非支化的烃。优选使用具有5至20个碳原子的饱和或环状，支化或非支化的烃，特别优选正-戊烷，正-己烷，正-庚烷，正-辛烷或其异构体，环戊烷，环己烷和甲基环己烷。
落入术语“醚”范围的是非环状，环状，饱和，不饱和，支化，非支化，相同取代和不同取代的醚，其具有至少一个氧原子，优选具有一至四个氧原子。作为醚，还优选二甲基醚，二乙基醚，二丁基醚，二甲氧基乙烷，二乙氧基甲烷，聚乙二醇，甲基-叔-丁基醚，环戊基甲基醚，二氧六环，四氢呋喃(THF)和2-甲基四氢呋喃(2-甲基-THF)，特别优选THF和2-甲基-THF和环戊基甲基醚。
落入术语“芳族烃”范围的是未取代、一取代和多取代的芳族化合物。优选使用苯，甲苯，乙基苯，异丙苯和二甲苯，以及其异构体。
本发明的主题分别为：
-一种在非质子的有机溶剂中制备氨基卤化镁(R’R”NMgX)的方法，其特征在于，使用非质子的有机溶剂，镁，质子性胺(R’R”NH)和有机卤化物(R1X)来制备；
-一种在非质子的有机溶剂中制备由氨基卤化镁(R’R”NMgX)与碱金属盐(MY)形成的混合物的方法，其特征在于，额外还使用碱金属盐(MY)；
-根据本发明方法制备的化合物；
-根据本发明方法制备的化合物在合成化学中的用途；
-根据本发明方法制备的化合物用于使可烯醇化的体系进行脱质子的用途；
-根据本发明方法制备的化合物用于使官能化的芳香族化合物和杂芳香族化合物进行脱质子的用途。
具体实施方式
实施例：
借助以下实施例来解释本发明，并非将其限于此。在化学领域受训的技术人员知悉，这些实施例也揭示了在此没有列举的其他做法，用以获得根据本发明制备的氨基卤化镁(R’R”NMgX)和其与碱金属盐(MY)的混合物。因此可能存在多种属于本发明主题的变体和改进。
所有实验都是在氩气氛下，在使用SchlenkTechniken下进行的。使用工业原料。对于镁，使用镁屑，不过根据本发明还可以使用其他适合格利雅制备的镁品质。
为了说明所述方法的效果(Effizienz)，选择制备在THF中和在THF/甲苯中的TMPMgCl/LiCl，在THF/甲苯中的TMPMgCl以及在THF/甲苯中的DIPAMgCl/LiCl。为了制备THF溶液，作为有机卤化物(R1X)，使用异-丙基氯化物，为了制备THF/甲苯溶液，使用苄基氯。已知，有机溴化物(R1Br)通常比相应的氯化物(R1Cl)更好地适合于格利雅制备。因此，有关的选择强调了该方法的一般性。作为碱金属盐，选择LiCl，不过也可以使用在介质中溶解的其他碱金属盐。
以下解释实施例。准确的物料量，过量反应时间和计量加入时间，以及反应温度和计量加入温度在表1，3和5中进行列举。实验的分析结果和评价，包括产率，在表2，4和6中进行列举。
分析确定每批的准确含量和组成。镁的含量由配位测量法确定，锂的含量由火焰发射光谱法确定，氯化物的含量由银盐定量法确定，总碱含量由酸量法确定，胺含量按照水解后的Kjeldahl法确定。活化碱是按照Watson-Eastham法确定。
在衍生化后通过GC/MS实验和1H-和13C-NMR测量来证实分离的产物的本身和纯度。
实施例1：由Mg、LiCl、TMPH和苄基氯制备在THF/甲苯中的TMPMgCl/LiCl，用TMPMgCl/LiCl在THF/甲苯中活化镁
在带有搅拌器、计量加入设备和回流冷却器的双层反应器中，将镁、THF、氯化锂、TMPMgCl/LiCl悬浮于THF/甲苯中，并在室温下搅拌30分钟。随后快速一批性加入全部量的TMPH。然后快速加入占全部量约5摩尔％的苄基氯。由立即、明显的温度升高可以确认反应的引发。连续计量加入余量的苄基氯。在后反应后将溶液过滤。得到棕色澄清的溶液。
实施例2：由Mg、TMPH和苄基氯制备在THF/甲苯中的TMPMgCl，用TMPMgCl在THF/甲苯中活化镁
在带有搅拌器、计量加入设备和回流冷却器的双层反应器中，将镁、THF、TMPMgCl悬浮于THF/甲苯中，并在室温下搅拌30分钟。随后快速一批性加入全部量的TMPH。然后快速加入占全部量约5摩尔％的苄基氯。由立即、明显的温度升高可以确认反应的引发。连续计量加入余量的苄基氯。在后反应后将溶液过滤。得到棕色澄清的溶液。
实施例3：由Mg、LiCl、TMPH和异-PrCl制备在THF中的TMPMgCl/LiCl，用异-PrMgCl在THF中活化镁
在带有搅拌器、计量加入设备和回流冷却器的双层反应器中，将镁、THF、氯化锂和异-PrMgCl悬浮于THF中，并在室温下搅拌30分钟。快速一批性加入全部量的TMPH。在全部量的TMPH中，该量是异-PrMgCl与TMPH反应成所希望的产物的量，必须按照反应路线1考虑。快速加入占全部量约5摩尔％的异-PrCl。由立即、明显的温度升高可以确认反应的引发。连续计量加入余量的异-PrCl。在后反应后将溶液过滤。得到棕色澄清的溶液。
实施例4：由Mg、LiCl、DIPAH和苄基氯制备在THF/甲苯中的DIPAMgCl/LiCl，没有活化镁
在带有搅拌器、计量加入设备和回流冷却器的双层反应器中装入镁、THF、氯化锂和全部量的DIPAH。快速加入占全部量约5摩尔％的苄基氯。由立即、明显的温度升高可以确认反应的引发。连续计量加入余量的苄基氯。在后反应后将溶液过滤。得到棕色澄清的溶液。
Claims (8)
1.用于制备2，2，6，6-四甲基哌啶-氯化镁×碱金属盐MY的方法，其特征在于，a)将镁加入到非质子的有机溶剂或溶剂混合物和2，2，6，6-四甲基哌啶中，并向该混合物中计量加入苄基氯化物或异-丙基氯化物，或
b)将镁加入到非质子的有机溶剂或溶剂混合物中，并将2，2，6，6-四甲基哌啶和苄基氯化物或异-丙基氯化物以混合物或者单独平行地计量加入，
为了制备由氨基卤化镁(R’R”NMgX)和碱金属盐(MY)形成的混合物，该反应优选直接在碱金属盐存在下进行，碱金属盐(MY)的引入也可以往进行反应后马上进行，并且其中在开始反应之前，通过加入碘、1，2-二溴甲烷、三甲基甲硅烷基氯化物、事先制备的格利雅溶液R1MgX或者事先制备的产物R’R”NMgX或其与碱金属盐MY的混合物，对镁进行活化，
其中R1是苄基或异-丙基，
X是氯化物，
碱金属盐MY是氯化锂，和
R’R”NH是2，2，6，6-四甲基哌啶，
其中所述质子性胺R’R”NH与有机卤化物R1X的摩尔比介于0.7至1.5之间。
2.根据权利要求1的方法，其中所述质子性胺R’R”NH与有机卤化物R1X的摩尔比介于0.9和1.3之间。
3.根据权利要求2的方法，其中所述质子性胺R’R”NH与有机卤化物R1X的摩尔比介于1.0和1.2之间。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中用事先制备的格利雅溶液R1MgX或事先制备的产物R’R”NMgX或其与碱金属盐MY的混合物，对镁进行活化，其中R1、X、MY和R’R”NH如权利要求1中所定义。
5.用于制备二-异-丙基氨基-氯化镁×碱金属盐的方法，其特征在于，
将镁加入到非质子的有机溶剂或溶剂混合物和二-异-丙基胺中，并向该混合物中计量加入苄基氯化物，或将镁加入到非质子的有机溶剂或溶剂混合物中，并将二-异-丙基胺和苄基氯化物以混合物或者单独平行地计量加入，其中将碱金属盐一起加入，
其中所述质子性胺R’R”NH与有机卤化物R1X的摩尔比介于0.7至1.5之间，
其中所述质子性胺R’R”NH是二-异-丙基胺，
其中所述有机卤化物R1X是苄基氯化物。
6.根据权利要求5的方法，其中所述质子性胺R’R”NH与有机卤化物R1X的摩尔比介于0.9和1.3之间。
7.根据权利要求6的方法，其中所述质子性胺R’R”NH与有机卤化物R1X的摩尔比介于1.0和1.2之间。
8.根据权利要求1至7中任一项的方法，其特征在于，使用镁块、镁片、镁屑、镁颗粒或镁粉末形式的镁。
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