CN101370470B - c-KIT激活抑制剂、皮肤美白的化合物及含有该化合物的用于皮肤美白的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种c-Kit激活抑制剂、皮肤美白的化合物及含有该皮肤美白的化合物作为活性成分的用于皮肤美白的组合物。本发明的c-Kit激活抑制剂为选自由化学式1~10表示的化合物组成的组中的黄酮衍生物。该黄酮衍生物抑制与黑素合成、黑素细胞分化和成熟等相关的c-Kit的活性。因此,上述黄酮衍生物可用作皮肤美白的化合物,并且含有该黄酮衍生物作为活性成分的化妆品组合物可以非常有效地用于皮肤美白,例如治疗黑斑病、雀斑等。
Description
技术领域
本发明涉及一种与黑素合成、黑素细胞分化和成熟等相关的c-Kit的激活抑制剂,具有皮肤美白作用(如治疗黑斑病或雀斑)的皮肤美白的化合物,以及含有该皮肤美白的化合物作为活性成分的用于皮肤美白的组合物。
背景技术
已知c-Kit是一种属于III类受体酪氨酸激酶(RTK)的受体,其与黑素细胞的存活、增殖和分化相关。当皮肤暴露于紫外线时,皮肤中的黑素细胞的数量会增加。c-Kit在这种反应中起到重要作用。已证实,在K14(角蛋白启动子)-steel因子的转基因小鼠中,产生和分化黑素细胞的毛囊‘生态位’中增加的干细胞生成因子(SCF)生长并分化成黑素细胞以从生态位移出,并且证实如果在胚胎期用c-Kit的抗体ACK2处理小鼠,则小鼠具有白色毛发和白色皮肤(Nature 416,854-860,2002)。
从一开始,与作为美白的化合物相比,更多的尝试致力于研究c-Kit作为抗癌剂的靶。众所周知,伊马替尼(imatinib)(Gleevec,STI-571,Novatis,East Hanover,NJ,USA)已经作为一种用于治疗白血病的抗癌剂,其以Bcr-Ab1激酶为靶。然而,已显示,6个接受伊马替尼处方的患者皮肤中的黑色素水平下降,说明伊马替尼抑制了除Bcr-Ab1之外的c-Kit的活性。因此,可以看出,SCF/c-Kit在人类黑素细胞的生长和持续中起到重要作用(Cancer 98,2483-7,2003)。
同时,据报导,作为c-kit的配体的SCF在黑斑病的病斑部位的表达过度超过正常皮肤部位(Korean J.Dermato1.2005;43(8):1046~1052),并且在如UVB-黑变病、老年雀斑样痣、皮肤纤维瘤和咖啡斑(Caffe aure macule)的过多黑色素存在的条件下,SCF会过度表达(Pigment Cell Research 17:96-110.2004)。
如果c-Kit被激活,则该激活的c-Kit会激活MAP激酶,并且该激活的MAP激酶顺序使为螺旋-环-螺旋/亮氨酸拉链蛋白的小眼畸形相关转录因子(microphthalmia-associated transcription factor,Mitf)磷酸化,成为激活态。激活的Mitf刺激如酪氨酸酶、Tyrp-2等的黑素合成酶的转录以合成黑色素。当暴露于紫外线时,角化细胞分泌的SCF刺激黑素细胞前体分化成含有c-Kit的成熟的黑素细胞,并且还通过刺激与黑素合成相关的酶的转录刺激黑色素的合成。
如上所述,c-Kit主要与刺激由紫外线引起的黑素合成的信号转导系统相关。因此,如果可能抑制c-Kit活性,则除抗癌作用之外可抑制黑素细胞的分化和成熟。
通常,许多人希望有白皙和柔软的皮肤,但是如果黑素在其皮肤中过度合成,他们则会有暗淡的皮肤色调,并且还会有黑斑病、雀斑等。因此,如果抑制了皮肤中黑色素的合成,则可以使皮肤色调变亮从而美白皮肤,并且还可以治疗由紫外线、激素和其他遗传因子引起的如黑斑病、雀斑、老年雀斑样痣、皮肤纤维瘤、咖啡斑等的皮肤色素沉着过度从而美白皮肤。
因此,混合对酪氨酸酶具有抑制活性的如氢醌、抗坏血酸、曲酸和谷胱甘肽的常规化合物与如软膏或化妆品的皮肤可适用的组合物,然后将合成的组合物用于皮肤美白领域中,例如,治疗黑斑病和雀斑。然而,已证实,氢醌具有一些美白作用,但是由于其对皮肤的严重刺激只能以极低的量使用。抗坏血酸也存在由于其易于氧化使包含抗坏血酸的化妆品组合物的气味和颜色易于改变的问题。同时,如谷胱甘肽、半胱氨酸等的硫醇化合物具有固有的难闻气味和经皮肤送递的相关问题,并且由于其高极性使其糖苷和衍生物还难于用作混合成分。
发明内容
技术问题
因此,本发明的一个目的是提供一种能够抑制与黑素合成、抗癌活性等相关的c-Kit的活性的c-Kit激活抑制剂。
另外,本发明的另一个目的是提供一种皮肤美白的化合物和用于皮肤美白的组合物,其能够安全使用而对皮肤没有任何副作用且对色素沉着具有极好的抑制作用。
技术方案
为了实现第一目的,本发明提供了一种c-Kit激活抑制剂,其为选自由下列化学式1~10表示的化合物组成的组中的黄酮衍生物。
【化学式1】
[化学式2]
[化学式3]
[化学式4]
[化学式5]
[化学式6]
[化学式7]
[化学式8]
[化学式9]
[化学式10]
另外,本发明提供了一种皮肤美白的化合物,其为选自由化学式1~10表示的化合物组成的组中的一种黄酮衍生物,以及含有上述任一种化合物作为活性成分的用于皮肤美白的组合物。
在用于皮肤美白的组合物中,基于组合物的总重量,所述黄酮衍生物的含量优选在0.000001~10wt%的范围内,并且可以将这些黄酮衍生物加入多种制剂(如薄膜(skin)、洗液、面霜、粉底、精华素、凝胶、美容涂敷剂、泡沫洁面乳、肥皂、软膏等)中,从而实现皮肤美白的作用。
在下文中,将更加详细地描述本发明。
本发明提供了一种c-Kit抑制剂,其为选自由化学式1~10表示的化合物组成的组中的一种黄酮衍生物:化学式1表示的6-甲氧基黄酮(6-甲氧基-2-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮(6-methoxy-2-phenyl-4H-chromen-4-one),C16H12O3,CAS No.26964-24-9);化学式2表示的3,7-二羟基黄酮(C15H10O4,CAS No.492-00-2);化学式3表示的3,6-二羟基黄酮(C15H10O4,CAS No.08238-41-1);化学式4表示的3-羟基-6-甲基黄酮(6-甲基-3-羟基黄酮,C16H12O3,CAS No.6971-18-2);化学式5表示的3,3′-二羟基黄酮(C15H10O4,CAS No.55977-09-8);化学式6表示的6,2′,3′-三羟基黄酮(C15H10O5,CAS No.108238-47-7);化学式7表示的6,4′-二甲氧基-3-羟基黄酮(C17H14O5,CAS No.93176-02-4);化学式8表示的4′-羟基-β-萘黄酮(C19H12O3,CAS No.98166-72-4);化学式9表示的3,7,3′-三羟基黄酮(C15H10O5)和化学式10表示的香叶木素(5,7-二羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-苯并吡喃-4-酮(5,7-dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxy-phenyl)-chromen-4-one),C16H12O6,CAS No.520-34-3)。
特别是,化学式10表示的香叶木素是一种已报导作为包括以下植物的成分的化合物:金合欢(Acacia farnesiana)、亚洲蓍(Achilleaasiatica)、长叶山金草(Arnica longifolia)、香叶蒿(Artemisia rutifolia)、北艾(Artemisia vulgaris)、Caleriana chionophila、荠菜(Capsellabursa-pastoris)、柠檬(Citrus limon)、蛇床(Cnidium monnieri)、Cyperusalopecuroides、剪割龙胆全草(Gentiana barbata)、山柳菊(Hieraciumcompositum)、Lnaria macroura、留兰香(Mentha spicata)、牛至(Origaganum vulgare)、Pedalium murex、欧芹(Petroselinum crispum)、迷迭香(Rosmarinus officinalis)、Salvia candidissima、Salvia nutans、Salviareptans、糖芥绢毛菊(Soroseris hookeriana)、Stemodia viscose、菊蒿(Tanacetum vulgare)、飞龙掌血属花束月季(Toddalia floribunda)、Thymbra capitata、Thymus hirtus、百里香(Thymus vulgaris)、羽裂美女樱(Verbena bipinnatifida)、Valeriana cardamines、Valeriana eriophylla、新疆缬草(Valeriana fedtschenkoi)、Valeriana laxiflora、Vicia truncatula、Xanthorrhoea hastile durch和Xanthorrhoea hastila。已知香叶木素具有抗菌作用(Planta Medica,70(6),2004,509-514)和抗过敏作用(Bioorg.Med.Chem,10(10),2002,3123-3128)、消炎作用(J.haram.Pharmacol.,50(9),1998,1069-1074)等。
本发明人已经研究了能够抑制与黑素合成、黑素细胞分化和成熟等相关的c-KIT的活性的化合物,并且已经发现上述黄酮衍生物显示了对c-Kit的非常有效的抑制作用,本发明基于该发现。
也就是说,上述黄酮衍生物抑制了c-Kit的活性,从而可以使用它们作为抑制黑素细胞分化和成熟及黑素合成相关酶的合成并具有抗癌作用的多功能的皮肤美白的化合物。特别是,因其在黑素合成的信号转导初发挥作用,所以即使以少量使用,如上述黄酮衍生物的c-Kit激活抑制剂也有益于达到极好的皮肤美白作用。
在本发明中,术语“皮肤美白作用”通常指包括改善与皮肤颜色相关的令人不快的皮肤状态的作用,例如,治疗黑斑病和雀斑,改善老年雀斑样痣、皮肤纤维瘤和皮肤色素沉着过度和使皮肤美白的作用。
上述化学式1~10表示的黄酮衍生物为可商购的。然而,更优选使用菊花(Chrysanthemum morifolium)(菊花花瓣)的提取物作为化学式10表示的香叶木素。从菊花中提取香叶木素的方法如下所述,但是本发明的范围不限于如本发明中所述的被提取或提取方法的主题。
购买作为草药的可商购的菊花,将其研磨成小块,并在具有回流冷凝器的提取器中,在50~100℃下将研磨物质用5~20倍体积的甲醇提取1~5小时。使用相同方法通过滤布提取该剩余物,然后一次或多次过滤剩余提取物。收集生成的提取物,在减压下浓缩,然后冷冻干燥或喷雾干燥以制得干燥的提取物。为了确定菊花的甲醇提取物中是否存在活性成分,在10倍体积的水中悬浮甲醇提取物,并且用等量的己烷分馏以除去非极性化合物,然后用等量的丁醇溶剂使剩余的水层分馏以得到菊花的丁醇馏分。使用混合的氯仿/甲醇溶剂混合物作为洗脱液通过硅胶柱层析从生成的菊花的丁醇馏分中分离活性成分,并且在相同条件下使用制备级HPLC纯化该得到的活性成分。使用核磁共振(NMR)和质谱测量法(质量)确定该纯化的活性成分为香叶木素。
为了实现皮肤美白的作用,可将上述化学式1~10表示的纯黄酮衍生物或香叶木素提取物以有效量加入多种组合物(如软膏和包括薄膜、洗液、面霜、粉底、精华素、凝胶、美容涂敷剂、泡沫洁面乳、肥皂等的化妆品产品)中,并且黄酮衍生物或香叶木素提取物可以单独或其组合使用。
考虑到皮肤美白效果和经济效果,基于组合物的总重量,加入的黄酮衍生物的量优选在0.000001~10wt%、更优选在0.0001~1wt%范围内。
附图说明
图1为显示根据本发明的一个实施方式提取和纯化的香叶木素的H1-NMR波谱的图。
图2为显示根据本发明的一个实施方式提取和纯化的香叶木素的C13NMR波谱的图。
图3为显示根据本发明的一个实施方式提取和纯化的香叶木素的质谱测量波谱的图。
具体实施方式
在下文中,将参照附图更加详细地描述本发明。然而,此处提出的描述仅仅为用于说明目的的优选实施例,并不意于限制本发明的范围,因而应当理解,可以进行其它等效物和修改而没有脱离本发明的实质和范围。为了更好地理解,将详细地描述本发明的优选实施方式,这对本领域技术人员是明显的。
化学式1~9表示的黄酮衍生物的评价
购买并使用化学式1~9表示的可商购的黄酮衍生物化合物。将每种黄酮衍生物化合物的最终浓度调整至1μM,并且加入至384-孔板的每个孔中,并且向384-孔板的每个孔中加入c-Kit RTK和ATP,然后在室温下进行初级反应。然后,加入生物素酰化的聚[Glu:Tyr](4∶1)作为底物,然后进行次级酶反应。
加入包含用抗生蛋白链菌素涂布的供体珠和连接有抗体(P-Tyr-100)的受体珠的捕获缓冲液,然后进行三级反应以连接到底物上。使用FusionTM微量培养板分析器通过测量α筛查信号(AlphaScreensignal)确定底物的磷酸化水平。还使用现有技术中已知的作为c-Kit抑制剂的酪氨酸磷酸化抑制剂(Tyrphostin)A51比较其抑制作用。
为了测量α筛查信号至精确水平,每个试验样品测试3次。此处,为了确定对c-Kit的抑制,使用DMSO作为阳性对照代替试验样品,并且使用DMSO和缓冲液分别代替试验样品和酶作为阳性对照。
根据下列公式1,从检测出的信号计算对c-Kit的抑制率(%)。结果列于下表1中。
公式1
抑制率(%)=(试验样品的平均值-阴性对照的平均值)/(阳性对照的平均值-阴性对照的平均值)×100
表1
试验样品 | 抑制率(%) |
6-甲氧基黄酮(化学式1) | 45 |
3,7-二羟基黄酮(化学式2) | 51 |
3,6-二羟基黄酮(化学式3) | 44 |
3-羟基-6-甲基黄酮(化学式4) | 51 |
3,3′-二羟基黄酮(化学式5) | 70 |
6,2′3′-三羟基黄酮(化学式6) | 37 |
6,4′-二甲氧基-3-羟基黄酮(化学式7) | 56 |
4′-羟基-β-萘黄酮(化学式8) | 47 |
3,7,3′-三羟基黄酮(化学式9) | 65 |
酪氨酸磷酸化抑制剂A51 14.8μM | 80 |
如表1中所列,其显示了化学式1~9表示的黄酮衍生物化合物在浓度比已知的作为c-Kit激活抑制剂的酪氨酸磷酸化抑制剂A51低的情况下呈现出对c-Kit有效的抑制活性。
基于下表2中所列的组成及其含量,将一些上述黄酮衍生物化合物加入面霜中,然后评价美白作用。
表2
为了检查基于上述组合物制成的面霜的皮肤美白效果,进行如下对色素沉着的抑制和黑斑病的治疗的测试。
对色素沉着抑制作用的测试
选择20个健康男人和女人,将具有两个槽线、每个具有6个直径为7mm的孔的铝箔附着于其臂的两个前臂上。然后,使用位于臂10cm距离的1000W ORIEL太阳光模拟器以60mJ/cm2的辐射强度照射前臂。照射前,用70%的乙醇水溶液彻底清洗将被照射的部位。在照射前3天至照射后3周的时间段内,每日两次将根据制备实施例1~3和比较实施例1制备的基本组合物成对地应用于相同的槽线中。
用肉眼评价制备实施例和比较实施例的基本组合物的色素沉着速率,然后与比较实施例的基本组合物相比,将制备实施例的基本组合物评为两个级别,即有效和无效。结果列于表3中。
表3
试验材料 | 有效(人数) | 无效(人数) |
制备实施例1 | 14 | 6 |
制备实施例2 | 10 | 10 |
制备实施例3 | 11 | 9 |
如表3中所列,在20个受验者中至少有10个显示制备实施例1~3的包含黄酮衍生物的面霜具有美白作用而没有副作用。
对黑斑病治疗效果的测试
选择10个患黑斑病的健康女人,然后每日两次连续三周将根据制备实施例1制备的基本组合物施用于具有黑斑病的面部。
实验完成后,医学专家用肉眼对色素沉着作评价,并且被测试的受验者基于主观判断评价黑斑病的治疗,因此制备实施例1的面霜对黑斑病的治疗被评为两个级别,即有效和无效。结果列于下表4中。
表4
有效(人数) | 无效(人数) | |
专家的判断 | 6 | 4 |
受验者的主观判断 | 7 | 3 |
如表4中所列,在10个受验者中至少有6个显示根据制备实施例1制备的包含6-甲氧基黄酮的面霜对黑斑病具有治疗作用而没有副作用。
化学式10表示的香叶木素提取物的制备与评价
实施例1
购买作为草药的可商购的干菊花并将其研磨成小块,在设置有回流冷凝器的提取器中将10kg研磨物质加热至70℃3小时并用150L甲醇提取。通过滤布过滤该生成的提取物,然后一次或多次过滤该剩余提取物。收集该生成的提取物并在减压下浓缩,以制得1.2kg干燥提取物。
实施例2
在10L水中悬浮1kg实施例1中制备的菊花甲醇提取物,并用10L己烷溶剂分馏3次以除去己烷馏分。然后,用10L丁醇溶剂分馏剩余水层3次以得到丁醇馏分。在减压下浓缩该丁醇馏分以制得125g干燥物质。
实施例3
在10L水中悬浮1kg实施例1中制备的菊花甲醇提取物,并用10L乙酸乙酯溶剂分馏3次以得到乙酸乙酯馏分。然后,在减压下浓缩该乙酸乙酯馏分以制得230g干燥物质。
实施例4
使用混合的氯仿/甲醇溶剂作为洗脱液,将100g实施例2中制备的可溶性菊花丁醇馏分进行硅胶柱层析以得到活性部分。然后,用制备级HPLC纯化该生成的活性部分以得到1.2g活性成分。通过核磁共振(NMR)和质谱测量法(质量)(参见图1~3),该纯化的活性成分确定为由化学式10表示的如下香叶木素。
分子式:C16H12O6
分子量:300.27
熔点:260~264℃
UV(λax,nm)(MeOH):272,342
1H-NMR(DMSO-d6)σ:3H(6.69,s),6H(6.13,s),8H(6.39,s),2′H(7.41,s),5′H(7.06,d,8.6Hz),6′H(7.51,d,8.6Hz),5-OH(12.89,br),7-OH(10.0,br),4′-OMe(3.85,s)
对c-Kit活性的抑制作用
将实施例1的甲醇提取物和实施例2的可溶性丁醇馏分的浓度各自调整至20μg/ml,并将实施例4的香叶木素的最终浓度调整至0.3μM,然后以与化学式1~9表示的上述黄酮衍生物化合物的评价方法相同的方式进行评价。结果列于下表5中。
表5
试验样品 | 抑制率(%) |
甲醇提取物(实施例1)20μg/ml | 33.3 |
可溶性丁醇馏分(实施例2)20μg/ml | 45.1 |
香叶木素(实施例4)0.3μM | 83.1 |
酪氨酸磷酸化抑制剂A51 14.8μM | 100.0 |
如表5中所列,显示了与已知的作为c-Kit激活抑制剂的酪氨酸磷酸化抑制剂A51相比,包含香叶木素粗提物的实施例1和2的试验样品对c-Kit具有较高的抑制作用,并且作为纯化的香叶木素的实施例4的试验样品对c-Kit活性具有优异的抑制作用。
美白作用的评价
为了评价包含香叶木素的化妆品的美白作用,基于下表6中所列的组成及其含量,制备面霜。
表6
成分(wt%) | 制备实施例4 | 比较实施例2 |
香叶木素(实施例4) | 0.5 | - |
硬脂酸 | 15.0 | 15.0 |
鲸蜡醇 | 1.0 | 1.0 |
氢氧化钾 | 0.7 | 0.7 |
甘油 | 5.0 | 5.0 |
丙二醇 | 3.0 | 3.0 |
防腐剂 | 适量 | 适量 |
芳香剂 | 适量 | 适量 |
净化水 | 余量 | 余量 |
为了得到对色素沉着的抑制作用,以与上述制备实施例1~3中相同的方式评价如表6中所列制备的面霜。结果列于下表7中。
表7
试验材料 | 有效(人数) | 无效(人数) |
制备实施例4 | 14 | 6 |
如表7中所列,在20个受验者中有14个显示制备实施例4的包含香叶木素的面霜对皮肤具有美白作用而没有副作用。
对黑斑病的治疗作用
选择10个患黑斑病的健康女人,然后每日两次连续三周将根据制备实施例4制备的基本组合物施用于具有黑斑病的面部。
实验完成后,医学专家用肉眼对色素沉着作评价,并且被测试的受验者基于主观判断评价黑斑病的治疗,因此制备实施例4的面霜对黑斑病的治疗被评为两个级别,即有效和无效。结果列于下表8中。
表8
有效(人数) | 无效(人数) | |
专家的判断 | 5 | 5 |
受验者的主观判断 | 7 | 3 |
如表8中所示,在10个受验者中有7个显示根据制备实施例4制备的包含香叶木素的面霜对黑斑病有治疗作用。
工业实用性
如上所述,本发明的黄酮衍生物是有效的c-Kit激活抑制剂。特别是,上述黄酮衍生物对皮肤没有副作用,并且抑制了黑素合成及黑素细胞的分化和成熟,因此,包含黄酮衍生物作为活性成分的组合物可非常有效地用于治疗黑斑病和雀斑,改善如老年雀斑样痣、皮肤纤维瘤、咖啡斑等的皮肤色素沉着过度,并达到皮肤美白的作用。
Claims (5)
3.根据权利要求2所述的用于皮肤美白的组合物,其中,皮肤美白为对黑斑病或皮肤色素沉着过度的治疗。
4.根据权利要求2所述的用于皮肤美白的组合物,其中,基于组合物的总重量,所述化合物的含量在0.000001~10wt%的范围内。
5.根据权利要求2所述的用于皮肤美白的组合物,其中,所述用于皮肤美白的组合物为选自由薄膜、洗液、面霜、粉底、精华素、凝胶、美容涂敷剂、泡沫洁面乳、肥皂和软膏组成的组中的一种制剂。
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