CN101346372A

CN101346372A - 芳基-异噁唑-4-基-噁二唑衍生物

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Publication number: CN101346372A
Application number: CNA2006800486672A
Authority: CN
Inventors: B·布特尔曼; B·韩; H·柯纳斯特; A·科布勒特; A·托马斯
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-12-23
Filing date: 2006-12-13
Publication date: 2009-01-14
Anticipated expiration: 2026-12-13
Also published as: TW200732329A; TWI324602B; KR101121240B1; US20090197875A1; WO2007071598A1; KR20080080213A; AU2006328602A1; ES2397401T3; CN101346372B; AR058719A1; EP1968972B1; AU2006328602B2; ZA200805411B; US7956074B2; JP5015172B2; US20070161686A1; RU2426731C2; NO20082719L; BRPI0620146A2; EP1968972A1

Abstract

本发明涉及式I异噁唑－4－基－噁二唑衍生物及其可药用酸加成盐，其中R¹为氢、卤素、芳基、杂环基、杂芳基、氰基、低级烷基、－(CH₂)_n－环烷基、－(CH₂)_n－N(R)₂、－(CH₂)_n－O－低级烷基或－(CH₂)_n－OH；n为0、1或2；R为氢或低级烷基；R²为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，它们任选被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、C(O)O－低级烷基、低级烷基磺酰基、－NR^aR^b、－C(O)－NR^aR^b、－C(O)－杂环基、苄氧基，任选被羟基、卤素或低级烷基取代的杂环基，或者为任选被低级烷基取代的杂芳基；R^a和R^b独立地为氢、低级烷基磺酰基、－C(O)H、－(CH₂)_n－N(R)₂、－(CH₂)_n－O－低级烷基、－(CH₂)_n－S－低级烷基、－(CH₂)_n－S(O)₂－低级烷基、杂芳基磺酰基、低级烷基、任选被低级烷基取代的－(CH₂)_n－杂环基，或者为－(CH₂)_n－环烷基、－(CH₂)_n－杂芳基、－(CH₂)_n－OH、－(CO)－R’，其中R’为低级烷基、环烷基或杂芳基；R₃为芳基或杂芳基，他们任选被卤素或被卤素取代的低级烷基取代。已经发现，此类化合物对GABA Aα5受体结合点显示出高亲和性和选择性，因此适合用作认知增强剂或用于治疗认知障碍如阿尔茨海默病。

Description

芳基-异噁唑-4-基-噁二唑衍生物

本发明涉及下式的异噁唑-4-基-噁二唑衍生物及其可药用酸加成盐

其中

R¹为氢、卤素、芳基、杂环基、杂芳基、氰基、低级烷基、-(CH₂)_n-环烷基、-(CH₂)_n-N(R)₂，-(CH₂)_n-O-低级烷基或-(CH₂)_n-OH；

n为0、1或2；

R为氢或低级烷基；

R²为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，它们任选被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、C(O)O-低级烷基、低级烷基磺酰基、-NR^aR^b、-C(O)-NR^aR^b、-C(O)-杂环基、苄基氧基，任选被羟基、卤素或低级烷基取代的杂环基，或者为任选被低级烷基取代的杂芳基；

R^a和R^b独立地为氢、低级烷基磺酰基、-C(O)H、-(CH₂)_n-N(R)₂、-(CH₂)_n-O-低级烷基、-(CH₂)_n-S-低级烷基、-(CH₂)_n-S(O)₂-低级烷基、杂芳基磺酰基、低级烷基、任选被低级烷基取代的-(CH₂)_n-杂环基，或者为-(CH₂)_n-环烷基、-(CH₂)_n-杂芳基、-(CH₂)_n-OH、-(CO)-R’，其中R’为低级烷基、环烷基或杂芳基；

R³为芳基或杂芳基，它们任选被卤素或被卤素取代的低级烷基取代。

已经发现此类化合物对GABA Aα5受体结合位点显示出很高的亲和性和选择性，并且可以用作认知增强剂或用于治疗认知障碍、如阿尔茨海默病。

主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体分为两种主要类型：(1)GABA A受体，它们是配体门控的离子通道超家族成员和(2)GABA B受体，它们是G-蛋白连接的受体家族成员。GABA A受体复合体(膜结合的异五聚体蛋白聚合物)主要包括α、β和γ亚单位。

目前已经克隆了总共21种GABA A受体的亚单位并对其进行了测序。构建重组GABA A受体需要三种类型的亚单位(α、β和γ)，所述的重组GABA A受体可以非常接近地模拟从哺乳动物脑细胞获得的天然GABA A受体的生物化学、电生理学和药理学功能。有充分的证据表明苯并二氮杂

结合位点位于α和γ亚单位之间。在重组GABA A受体中，α1β2γ2模拟经典的I型BzR亚型的许多作用，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2离子通道被称为II型BzR。

McNamara和Skelton在Psychobiology，21：101-108中揭示了苯并二氮杂

受体逆激动剂β-CCM在Morris水迷宫中增强空间学习能力。但是，β-CCM和其它的常规苯并二氮杂

受体逆激动剂是促惊厥药或惊厥药，其阻止了它们作为人类认知增强剂的用途。此外，这些化合物在GABA A受体亚单位中是非选择性的，而在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点相对无活性的GABA Aα5受体的部分或完全逆激动剂可以用于提供用于具有降低的或没有促惊厥活性的增强认知能力的药物。也可能应用在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点并非没有活性但在功能上对含有α5的亚单位有选择性的GABA Aα5逆激动剂。但是，优选对GABA Aα5亚单位有选择性并且在GABA Aα1、α2和α3受体结合位点相对无活性的逆激动剂。

本发明的目的是式I化合物及其可药用盐、以上提及的化合物的制备方法、含有它们的药物及其制备方法，以及以上提及的化合物在控制或预防疾病、特别是在先前或相应的药物的制备中涉及的那些类型的疾病和障碍中的用途。

本发明最优选的适应症是阿尔茨海默病。

本说明书中所用的通用术语的下列定义不论所述术语是单独出现还是组合出现都适用。

本文所用的术语“低级烷基”是指含有1至7个、优选1至4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。

术语“低级烷氧基”指通过氧原子键结的上述定义的低级烷基。低级烷氧基的实例为甲氧基和乙氧基以及下文中本发明化合物实施例中具体说明的那些基团。

术语“被卤素取代的低级烷基或烷氧基”指被一个或多个卤素原子、优选一个、两个或三个氟原子取代的上文定义的低级烷基或烷氧基。实例为OCHF₂、OCF₃、CF₃以及下文本发明化合物实施例中具体说明的那些基团。

术语“低级烷基磺酰基”指通过-S(O)₂-基团键结的上文定义的低级烷基。低级烷基磺酰基的实例为甲磺酰基、乙基磺酰基以及下文本发明化合物实施例中具体说明的那些基团。

术语“杂环基”指包含1-9个碳原子为环成员且剩余环成员原子选自一个或多个O、N和S的单环或双环。优选的杂环基为5或6元杂环烷基。实例为哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷、吡咯烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、四氢呋喃、硫代吗啉、硫代吗啉-1-氧化物、硫代吗啉-1，1-二氧化物、1-H-苯并咪唑、1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮、四氢-吡喃或1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮以及通过下述实施例具体指明的基团。

术语“芳基”指不饱和碳环，例如苯基、苄基或萘基。优选的芳基是苯基。

术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。

术语“环烷基”指具有3-7个碳原子的环状烷基环，例如环丙基、环戊基或环己基。

术语“杂芳基”指单或双环，其中至少一个环是芳族属性环，包含1-3个杂原子如N、O或S原子。此类芳香杂芳基基团的实例为喹啉基、吲哚基、吡啶基、三唑基、苯并三唑基、异噁唑基、呋喃基、噻吩基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基-2-酮、咪唑基、噁唑基、噁二唑基或吡嗪基以及通过下述实施例具体指明的那些基团。

术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述酸例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。

优选的是这样的化合物，其具有低于400nM的结合活性(hKi)并且对GABA Aα5亚单位具有选择性并且在GABA Aα1、α2和α3受体结合位点相对无活性。最优选的是在GABA Aα5亚单位具有低于35nM结合活性(hKi)的化合物。

在某种实施方式中，本发明化合物是下述那些化合物：其中R²为任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、C(O)O-低级烷基、低级烷基磺酰基、-NR^aR^b、-C(O)-NR^aR^b、-C(O)-杂环基、苄氧基，任选被羟基、卤素或低级烷基取代的杂环基的取代基取代的芳基；或者为任选被低级烷基取代的杂芳基，而且其它的定义如上所述；例如下述化合物：

2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-5-苯基-[1，3，4]噁二唑，

2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-5-邻甲苯基-[1，3，4]噁二唑，

2-(3-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

2-(2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

2-(4-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

2-(2-乙氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

2-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

2-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

2-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯胺，

3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯胺，

2-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

2-(2，5-二甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

环丙甲酸{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-酰胺，

环丙甲酸{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-甲基-酰胺，

(4-{5-[5-(2-环丙基-乙基)-3-苯基-异噁唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-3-甲氧基-苯基)-环丙基甲基-胺，

环丙基甲基-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-胺，

4-{5-[5-(2-环丙基-乙基)-3-苯基-异噁唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-3-甲氧基-苯胺，

N-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-双-甲磺酰基-胺，

N-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-甲磺酰胺，

噻吩-3-甲酸-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-酰胺，

2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

4-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉，

4-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉1，1-二氧化物，

1-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-哌啶-4-醇，

2-(4-甲磺酰基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

2-(3-甲磺酰基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-2-(4-硝基-苯基)-[1，3，4]噁二唑，

2-(4-咪唑-1-基-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯胺，

2-(4-氟-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

4-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉，

4-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉1，1-二氧化物，

4-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉1-氧化物，

(2S^＊，6R^＊)-2，6-二甲基-4-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-吗啉，

2-(2-二氟甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑，

2-(3-氟-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

2-(2-苄氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

1-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-哌啶，

2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑，

2-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

4-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉1-氧化物，

4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苄腈，

2-[2-甲氧基-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

2-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

2-(5-乙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-5-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑，

2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-异丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

噻吩-2-磺酸{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-酰胺，

丙烷-2-磺酸{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-酰胺，

{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺，

{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺，

1-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-哌嗪，

1-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-4-甲基-哌嗪，

4-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-吗啉，

2-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-5-(2-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑，

4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯甲酸甲酯，

{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-二甲基-胺，

2-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-5-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑，

2-(2，4-二氟-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

4-{4-[5-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉，

N-环丙基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯甲酰胺，

N-环丙基甲基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯甲酰胺，

{4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，

4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺，

{4-[5-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-甲氧基-苯基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺，

2-(2，5-二氟-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

2-(2，3-二氟-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

2-(2-甲氧基-4-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

2-(2-甲氧基-4-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

2-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

{4-[5-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-苯基-异噁唑-5-基甲基}-甲基-胺，

N-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-乙酰胺，

N-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-丙酰胺，

2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲氧基甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

{4-[5-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-苯基-异噁唑-5-基}-甲醇，

4-(4-{5-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-3-甲氧基-苯基)-吗啉，

4-{3-甲氧基-4-[5-(3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-吗啉，

4-{4-[5-(3，5-二苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉，

4-(4-{5-[3-(2-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-3-甲氧基-苯基)-吗啉，

4-(4-{5-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-3-甲氧基-苯基)-吗啉，

4-(4-{5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-3-甲氧基-苯基)-吗啉，

4-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-吡啶-3-基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-吗啉，

4-(3-甲氧基-4-{5-[5-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯基)-吗啉，

4-(3-甲氧基-4-{5-[5-甲基-3-(4-甲基-苯基)-异噁唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯基)-吗啉，

4-{4-[5-(5-氯-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉，

{4-[5-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-苯基-异噁唑-5-基}-二甲基-胺，

4-{4-[5-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-苯基-异噁唑-5-基}-吗啉，

4-(4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-3-甲氧基-苯基)-吗啉，

4-(4-{5-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-3-甲氧基-苯基)-吗啉，

4-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-噻吩-2-基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-吗啉，

乙基-{4-[5-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-苯基-异噁唑-5-基}-胺，

4，4-二氟-1-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-哌啶，

4-{3-甲氧基-4-[5-(3-苯基-5-吡唑-1-基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-吗啉，

4-{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-吗啉，

4-[5-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-苯基-异噁唑-5-腈，

4-{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉，

4-{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉1，1-二氧化物，

2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-5-(2，4，5-三氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑，

4-{2，5-二氟-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉，

4-{2，5-二氟-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉1，1-二氧化物，

4-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-噻吩-3-基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-吗啉，

(2-甲氧基-乙基)-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-胺，

{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-(2-甲基硫烷基-乙基)-胺，

{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-(2-甲磺酰基-乙基)-胺，

1-(2-{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基氨基}-乙基)-吡咯烷-2-酮，

2-{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基氨基}-乙醇，

外消旋-{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-(四氢-呋喃-2-基甲基)-胺，

{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-吡啶-2-基甲基-胺，

{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺，

1-(2-{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基氨基}-乙基)-咪唑烷-2-酮，

N-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-甲酰胺或

N′-{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-N，N-二甲基-乙烷-1，2-二胺。

在某种实施方式中，本发明化合物是下述那些化合物：其中R²为任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、C(O)O-低级烷基、低级烷基磺酰基、-NR^aR^b、-C(O)-NR^aR^b、-C(O)-杂环基、苄氧基，任选被羟基、卤素或低级烷基取代的杂环基的取代基取代的杂芳基；或者为任选被低级烷基取代的杂芳基，而且其它的定义如上所述；例如下述化合物：

2-氯-3-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶，

8-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-喹啉，

2-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶，

5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑，

5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶，

4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-喹啉，

5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶-2-基胺，

1，3-二甲基-5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

5-[5-(5-异丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

2-氯-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶，

4-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶-2-基}-吗啉，

5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1H-吲哚，

2-甲氧基-3-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶，

2-氯-6-甲氧基-3-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶，

2，6-二甲氧基-3-[5-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶，

2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑，

2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-5-噻吩-3-基-[1，3，4]噁二唑，

4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑，

4-{5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶-2-基}-吗啉，

2-{5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶-2-基氨基}-乙醇，

4-{5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶-2-基}-硫代吗啉，

{5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶-2-基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺，

5′-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-醇，

4-{5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶-2-基}-硫代吗啉1，1-二氧化物或

4-{6-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶-3-基}-吗啉。

在某些实施方式中，本发明化合物是下述那些化合物：其中R²为任选被一种或多种选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、C(O)O-低级烷基、低级烷基磺酰基、-NR^aR^b、-C(O)-NR^aR^b、-C(O)-杂环基、苄氧基，任选被羟基、卤素或低级烷基取代的杂环基的取代基取代的杂环基；或者为任选被低级烷基取代的杂芳基，而且其它的定义如上所述。

在某些实施方式中，本发明化合物是下述那些化合物：其中R²为任选被卤素、低级烷氧基、杂环基或NR^aR^b取代的吡啶基，其中R^a和R^b如上所定义，例如下述化合物：

2-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶，

4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶，

2，6-二甲氧基-3-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶，

[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶-2-基氨基}-乙醇，

在某些实施方式中，本发明化合物是那些其中R²为喹啉基的化合物，例如下述化合物：

8-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-喹啉和4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-喹啉。

在某些实施方式中，本发明化合物是那些其中R²为1-H-苯并咪唑-5-基、1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-5-基或1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-5-基的化合物，例如下述化合物：

1，3-二甲基-5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮和

5-[5-(5-异丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。

本发明式I化合物及其药物可接受盐可通过本领域公知的方法制备，例如通过下述方法制备，所述方法包括

将式II化合物

与式III化合物

在三氯氧磷存在下反应以生成式I化合物

其中R¹、R²和R³如前文所述，

而且，如果需要的话，将式I化合物转化为药物可接受盐。

下述方案更详细地描述了制备式I化合物的方法。所有的起始材料是公知的化合物或可以依照本领域公知的方法制备。

方案1

R为卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、C(O)O-低级烷基、低级烷基磺酰基、-C(O)-NR^aR^b、-C(O)-杂环基、苄氧基，任选被羟基、卤素或低级烷基取代的杂环基，或者为任选被低级烷基取代的杂芳基，且其它定义如上所述。

依照方案1，式I化合物可制备如下：在0℃加入一水合肼之前，羧酸IV在合适的溶剂如THF中与1，1’-羰基-二咪唑一起加热。所获得的甲酰肼II在三氯氧磷中与相应的酸III-1一起加热以生成噁二唑I-1，后者可使用氯化锡(II)或在乙醇和HCl水溶液的混合物中的铁粉在升高的温度下进一步转化为相应的苯基-胺I-2。酰胺I-3可通过在环境温度或升高的温度下于合适的溶剂如THF中搅拌苯胺I-2、N，N-二异丙基乙基胺、DMAP和相应的酰氯V获得或可以通过与相应的酸如甲酸加热获得。生成I-4的酰胺-烷基化过程以下述方式进行：在合适的溶剂如THF中用KHMDS使酰胺I-3进行脱质子化，接着在环境温度下加入甲基碘。

方案2

R与方案1定义相同，而且其它的定义如前文所述。

依照方案2，苯基-胺I-2在合适的溶剂如THF中用KHMDS和合适的烷基溴如环丙基甲基碘处理以获得式I-5、I-6和I-7化合物。

方案3

依照方案3，在环境温度下，苯并咪唑酮I-8于合适的溶剂如DMF中用KHMDS和甲基碘处理以获得式I-9和I-10的化合物。

方案4

依照方案4，在升高的温度和N，N-二异丙基乙基胺和DMAP存在下苯基-胺I-11在合适的溶剂如THF中用相应的磺酰氯VI处理以获得式I-12和I-13的化合物。

方案5

R如方案1所述，而且其它定义如上所述。

依照方案5，氟代苯或氯-吡啶I-14在合适的溶剂如DMSO中于升高的温度下用相应的胺VII处理以获得式I-15的化合物。

方案6

R如方案1所述，而且其它定义如上所述。

依照方案6，硫代吗啉I-16在合适的溶剂如二氯甲烷中于升高的温度下用相应的氧化剂如过硫酸氢钾或过一硫酸氢钾处理以获得式I-17和I-18化合物。

方案7

依照方案7，在环境温度和脱水剂如2-氯-1，3-二甲基盐酸咪唑鎓存在下，羧酸IV在合适的的溶剂如二氯甲烷中用相应的甲酰肼VIII处理以获得式I化合物。

方案8

依照方案8，在环境温度下，吲哚I-19在合适的溶剂如DMF中用碳酸钾和甲基碘处理以获得式I-20化合物。

方案9

R如方案1所述，而且其它定义如上所述。

依照方案9，羧酸酯I-21在标准条件下水解，而且获得的羧酸先用合适的试剂如1，1’-羰基-二咪唑活化，之后在升高的温度下于合适的溶剂如四氢呋喃中用相应的胺VII处理以获得式I-22的酰胺。

方案10

依照方案10，甲基异噁唑I-23首先在标准条件下用N-溴代琥珀酰胺和2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)卤化为式IX化合物，然后，或者在升高的温度下于合适的溶剂如DMSO中用水处理获得式I-24的醇，或者在环境温度下在合适溶剂如甲醇中用甲醇钠处理获得式I-25的醚，或者在升高的温度和碱如碳酸钾存在下在合适溶剂如四氢呋喃中用胺如甲胺处理以获得式I-26的胺。

方案11

依照方案11，在环境温度下二氯吡啶I-27在合适溶剂如四氢呋喃中用甲醇钠处理以获得式I-28的化合物。

方案12

依照方案12，5-氯异噁唑I-29或者在环境温度下于合适溶剂如DMSO中，在无碱或有碱如碳酸钾存在下用相应的胺VII处理以获得式I-30化合物；或者在环境温度下于合适溶剂如DMF中用氰化钠处理以获得式I-31的5-氰基-异噁唑。

方案13

依照方案13，在升高的温度和三(二亚苄基丙酮)二-钯(0)氯仿络合物/2-(二环己基膦)联苯(XI)和叔丁醇钠作为碱存在下，碘代苯I-32用4，4-二氟哌啶处理以获得式I-33的化合物。

方案14

依照方案14，在升高的温度和四丁基碘化铵存在下，溴-吡啶I-34用相应的胺VII处理以获得式I-33的化合物。

如上所述，式I化合物及其可药用盐具有有价值的药理学性质。已经发现本发明化合物是含有α5亚单位的GABA A受体的配体并且因此可用于需要认知增强的治疗。

根据以下给出的试验对化合物进行研究。

膜制备和结合试验

化合物对GABA A受体亚型的亲和性是通过竞争与HEK293细胞结合的[³H]氟马西尼(85Ci/mmol，Roche)来测定的，HEK293细胞表达组成为α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2的大鼠(稳定转染)或人(瞬时转染)受体。

将细胞沉淀物悬浮于Krebs-tris缓冲液(4.8mM KCl、1.2mM CaCl₂、1.2mM MgCl₂、120mM NaCl、15mM Tris、pH 7.5；结合试验缓冲液)中，用polytron在冰上匀化约20秒并且在4℃下离心60分钟(50000g；Sorvall；转子：SM24＝20000rpm)。将细胞沉淀物重新悬浮在Krebs-tris缓冲液中并且用polytron在冰上匀化约15秒。测定蛋白(Bradford法，Bio-Rad)并且等分为每份1mL并且在-80℃下保存。

放射性配体结合试验以200mL的体积(96孔板)进行，其中含有100mL细胞膜、[³H]氟马西尼(对于α1、α2、α3亚单位浓度为1nM，对于α5亚单位浓度为0.5nM)和浓度为10^-10-3×10^-6M的试验化合物。非特异性结合通过10^-5M的地西泮来定义并且典型地表示为低于总结合的5％。将试验物在4℃下培养至平衡达1小时并且应用Packard收集器通过过滤将其收集在GF/C单机过滤器(Packard)上并且用冰冷的洗涤缓冲液(50mMTris；pH 7.5)洗涤。干燥后，通过液体闪烁计数测定过滤器上保留的放射性。应用Excel-Fit(Microsoft)计算Ki值并且该值是两次测定的平均值。

将所附实施例的化合物在以上描述的试验中测定并且发现优选化合物从大鼠GABA A受体的α5亚单位上置换[³H]氟马西尼的Ki值均为400nM或低于400nM。在优选的实施方案中，本发明化合物相对于α1、α2和α3亚单位选择性地与α5亚单位结合。

式I化合物及其可药用酸加成盐可以例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以例如以片剂、包衣片、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或者混悬剂的形式口服施用。但是，也可以例如以栓剂的形式直肠施用，或者以注射溶液剂的形式非肠道施用。

式I化合物及其可药用酸加成盐可以与药用惰性的、无机或有机的，用于制备片剂、包衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的赋形剂一起制备。可以应用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为例如片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的赋形剂。软明胶胶囊的适合的赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。

用于制备溶液剂和糖浆剂的适合的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

用于注射溶液剂的适合的赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

用于栓剂的适合的赋形剂是例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。

另外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩味剂或者抗氧剂。它们也可以包含其它在治疗上有价值的物质。

剂量可在较宽的限度内变化并且当然需要适合每个特殊病例的个体需要。通常，在口服施用的情况下，每人约10mg至约1000mg通式I化合物应当是适合的日剂量，但是需要时也可以超过以上的上限。

以下实施例说明本发明而不限制本发明。所有的温度均以摄氏度给出。

实施例A

以下组成的片剂是以常规方法制备的：

mg/片

活性物质 5

乳糖 45

玉米淀粉 15

微晶纤维素 34

硬脂酸镁 1

片重 100

实施例B

制备以下组成的胶囊剂：

mg/胶囊

活性物质 10

乳糖 155

玉米淀粉 30

滑石粉 5

胶囊填充重量 200

首先，将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物返回至混合器，向其中加入滑石粉并且充分混合。通过机器将混合物填充至硬明胶胶囊中。

实施例C

制备以下组成的栓剂：

mg/栓剂

活性物质 15

栓剂基质 1285

总计 1300

将栓剂基质在玻璃或钢制容器中熔化，充分混合并且冷却至45℃。立即向其中加入细粉末状活性物质并且搅拌直至其完全分散。将混合物倾倒入适当大小的栓剂模具中，放置冷却，然后将栓剂从模具中取出并且在蜡纸或金属箔中独立包装。

以下实施例1-142用于说明本发明。这些实施例不应理解为对本发明范围的限定，他们仅仅是其中的代表。

实施例1

2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-5-苯基-[1，3，4]噁二唑

a)5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼

向5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸(5.00g，24.6mmol)于THF(50mL)的溶液中一次加入1，1′-羰基-二咪唑(4.39g，27.1mmol)。在环境温度下搅拌15分钟后将该溶液加热到70℃并且在该温度下搅拌30分钟。在所述溶液冷却到0℃后，在2分钟内加入一水合肼(2.4mL，49.0mmol)，同时温度升高到15℃。所获得的悬浮液在0℃下搅拌30分钟。加入20mL庚烷，然后在0℃下搅拌15分钟并且过滤。用水洗涤并干燥获得白色固体状的标题化合物(4.52g，85％)。MS：m/e＝218.2[M+H]⁺。

b)2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-5-苯基-[1，3，4]噁二唑

在0℃下向苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(376mg；2.03mmol)于乙醇(4mL)的溶液中加入乙醇钠(2.72M在乙醇中，355μL，0.99mmol)并且搅拌15分钟。过滤该悬浮液，加入5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)并且在70℃下搅拌90小时。将反应混合物悬浮于二噁烷(4mL)中并且用微波在180℃下加热30分钟。浓缩，然后通过色谱(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-60∶40)纯化获得白色固体状的标题化合物(163mg，29％)。MS：m/e＝304.2[M+H]⁺。

实施例2

2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-5-邻甲苯基-[1，3，4]噁二唑

向5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)于三氯氧化磷(1.68mL，18.4mmol)的悬浮液中加入邻甲基苯甲酸(188mg，1.38mmol)并且在环境温度下搅拌30分钟。该悬浮液在90℃下加热2小时，期间悬浮液变得均匀。在冷却到环境温度后，将其倒入乙酸乙酯(20mL)与碳酸钠水溶液(饱和，20mL)的混合物中。然后分离水相并且用乙酸乙酯(20mL)萃取。之后用碳酸钠水溶液和盐水洗涤合并的有机萃取物。浓缩并且在叔丁基甲基醚(3mL)中研磨获得白色固体状的标题化合物(99mg，34％)。MS：m/e＝318.1[M+H]⁺。

实施例3

2-(3-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例2所述，用3-甲氧基苯甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20-20∶80，205mg，67％)。MS：m/e＝334.1[M+H]⁺。

实施例4

2-(2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例2所述，用2-甲氧基苯甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)转化为白色泡沫状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-50∶50，170mg，55％)。MS：m/e＝334.0[M+H]⁺。

实施例5

2-(4-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例2所述，用4-甲氧基苯甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)转化为白色泡沫状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-0∶100，192mg，63％)。MS：m/e＝334.2[M+H]⁺。

实施例6

2-氯-3-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶

如实施例2所述，用2-甲氧基-烟酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20-50∶50，64mg，21％)。MS：m/e＝339.1[M+H]⁺。

实施例7

8-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-喹啉

如实施例2所述，用喹啉-8-甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20至50∶50，160mg，49％)。MS：m/e＝355.2[M+H]⁺。

实施例8

2-(2-乙氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例2所述，用2-乙氧基苯甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20-50∶50，135mg，42％)。MS：m/e＝348.3[M+H]⁺。

实施例9

2-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶

如实施例2所述，用2-吡啶甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20至0∶80∶20，43mg，15％)。MS：m/e＝305.2[M+H]⁺。

实施例10

2-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例2所述，用2，4-二甲氧基苯甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20至50∶50，207mg，62％)。MS：m/e＝364.2[M+H]⁺。

实施例11

2-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例2所述，用2-甲氧基-4-硝基-苯甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(2.00g，9.12mmol)转化为白色固体状的标题化合物(2.92g，84％)。MS：m/e＝379.2[M+H]⁺。

实施例12

2-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯胺

a)2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-5-(2-硝基-苯基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例2所述，用2-硝基-苯甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(2.00g，9.12mmol)转化为浅棕色固体状的标题化合物(2.52g，79％)。MS：m/e＝349.1[M+H]⁺。

b)2-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯胺

在氮气氛下，向2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-5-(2-硝基-苯基)-[1，3，4]噁二唑(2.20g，63.2mmol)于乙醇(100mL)的悬浮液中加入盐酸水溶液(1M，7.6mL，76mmol)和二水合氯化锡(II)(7.13g，31.6mmol)。然后在90℃搅拌该反应混合物2小时，冷却到环境温度并倒入碳酸钠(饱和，50mL)水溶液和乙酸乙酯(100mL)中，搅拌1小时并通过Hyflo

过滤。然后用乙酸乙酯(500mL)洗涤Hyflo

，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取。通过硫酸钠干燥，浓缩并通过色谱(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-50∶50)纯化以获得白色固体状的标题化合物(564mg，28％)。MS：m/e＝319.1[M+H]⁺。

实施例13

3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯胺

向2-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(200mg，0.53mmol)于乙醇(2mL)的悬浮液中加入铁粉(148mg，2.64mmol)和HCl水溶液(1M，0.53mL，0.53mmol)。该反应混合物在90℃下搅拌2小时，冷却到环境温度并且倒入碳酸钠水溶液(饱和，20mL)和乙酸乙酯(20mL)，然后搅拌1小时。通过Hyflo

过滤，接着用乙酸乙酯洗涤Hyflo

。水相用乙酸乙酯(20mL)萃取。通过硫酸钠干燥，浓缩并且通过色谱(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝50∶50-0∶100)纯化以提供白色固体状的标题化合物(80mg，43％)。MS：m/e＝349.2[M+H]⁺。

实施例14

2-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例2所述，用2-甲氧基-4-甲基-苯甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝75∶5∶20-60∶20∶20，155mg，48％)。MS：m/e＝348.2[M+H]⁺。

实施例15

2-(2，5-二甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例2所述，用2，5-二甲氧基苯甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝75∶5∶20-60∶20∶20，176mg，53％)。MS：m/e＝364.2[M+H]⁺。

实施例16

环丙烷甲酸{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-酰胺

向3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯胺(200mg，0.57mmol)于THF(2mL)的溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(0.15mL，0.86mmol)、4-二甲基氨基吡啶(8mg，0.06mmol)和环丙烷碳酰氯(68μL，0.75mmol)。获得的悬浮液在环境温度下搅拌18小时，然后用碳酸钠水溶液(饱和，20mL)和乙酸乙酯(20mL)混合物萃取。水层用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并的有机层通过硫酸钠干燥。通过色谱(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝40∶40∶20-10∶70∶20)纯化以获得浅黄色固体状的标题化合物(226mg，95％)。MS：m/e＝417.3[M+H]⁺。

实施例17

环丙烷甲酸{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-甲基-酰胺

在环境温度下，向环丙烷甲酸{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-酰胺(138mg，0.33mmol)于DMF(2mL)的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.91M，于THF中，0.44mL，0.40mmol)。搅拌该黑棕色溶液15分钟后，加入碘代甲烷(25μL，0.40mmol)并且在密闭烧瓶中搅拌该反应混合物18小时。然后用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取。合并的有机层用碳酸钠水溶液(饱和，20mL)洗涤，浓缩，溶于乙酸乙酯(3mL)并且用庚烷(3mL)处理。过滤所获得的悬浮液并且用乙酸乙酯∶庚烷1∶1(3mL)洗涤以获得白色固体状的标题化合物(83mg，58％)。MS：m/e＝431.3[M+H]⁺。

实施例18

(4-{5-[5-(2-环丙基-乙基)-3-苯基-异噁唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-3-甲氧基-苯基)-环丙基甲基-胺

向3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯胺(200mg，0.57mmol)于THF(2mL)的悬浮液中加入N，N-二异丙基乙基胺(128μL，0.75mmol)和溴甲基-环丙烷(61μL，0.63mmol)，并且在环境温度下搅拌该反应混合物24小时。加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.91M，于THF中，0.82mL，0.75mmol)，然后连续搅拌15分钟并且进一步加入溴甲基-环丙烷(78μL，0.80mmol)。在环境温度下搅拌18小时后，进一步加入溴甲基-环丙烷(0.12mL，1.2mmol)并且在该温度下连续搅拌24小时。该反应混合物用碳酸钠水溶液(饱和，20mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取。水层用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并的有机层通过硫酸钠干燥。浓缩并通过色谱(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝40∶40∶20-0∶80∶20)纯化以获得浅棕色固体状的标题化合物(27mg，10％)。MS：m/e＝457.4[M+H]⁺。

实施例19

环丙基甲基-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-胺

向3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯胺(200mg，0.57mmol)于THF的悬浮液中加入N，N-二异丙基乙基胺(128μL，0.75mmol)和溴甲基-环丙烷(61μL，0.63mmol)，并且在环境温度下搅拌该反应混合物24小时。加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.91M于THF中，0.82mL，0.75mmol)后连续搅拌15分钟并且进一步加入溴甲基-环丙烷(78μL，0.80mmol)。在环境温度下搅拌18小时后进一步加入溴甲基-环丙烷(0.12mL，1.2mmol)并且在该温度下连续搅拌24小时。将该反应混合物用碳酸钠水溶液(饱和，20mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取。水层用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并的有机层通过硫酸钠干燥。浓缩，然后通过色谱(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝40∶40∶20至0∶80∶20)纯化以提供浅棕色固体状的标题化合物(34mg，15％)。MS：m/e＝403.4[M+H]⁺。

实施例20

4-{5[5-(2-环丙基乙基)-3-苯基-异噁唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-3-甲氧基-苯胺

向3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯胺(200mg，0.57mmol)于THF的悬浮液中加入N，N-二异丙基乙基胺(128μL，0.75mmol)和溴甲基-环丙烷(61μL，0.63mmol)，并且在环境温度下搅拌该反应混合物24小时。加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.91M，溶于THF，0.82mL，0.75mmol)后连续搅拌15分钟并且进一步加入溴甲基-环丙烷(78μL，0.80mmol)。在环境温度下搅拌18小时后进一步加入溴甲基-环丙烷(0.12mL，1.2mmol)并且在该温度下连续搅拌24小时。该反应混合物用碳酸钠水溶液(饱和，20mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取。水层用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并的有机层通过硫酸钠干燥。浓缩然后通过色谱(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝40∶40∶20-0∶80∶20)纯化获得浅棕色固体状的标题化合物(28mg，12％)。MS：m/e＝403.4[M+H]⁺。

实施例21

N-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-双-甲磺酰基-胺

向3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯胺(200mg，0.57mmol)于THF(2mL)的溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(0.15mL，0.86mmol)、4-二甲基氨基吡啶(8mg，0.06mmol)和甲磺酰氯(53μL，0.69mmol)。然后所获得的悬浮液在环境温度下搅拌18小时。进一步加入N，N-二异丙基乙基胺(0.15mL，0.86mmol)和甲磺酰氯(54μL，0.689mmol)并且在50℃下连续搅拌24小时。该反应混合物用HCl水溶液(1M，15mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取。水层用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并的有机层用盐水(半-饱和，20mL)和碳酸钠水溶液(饱和，20mL)洗涤。通过硫酸钠干燥并且通过色谱(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-0∶80∶20)纯化以提供白色固体状的标题化合物(205mg，71％)。MS：m/e＝505.0[M+H]⁺。

实施例22

N-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-甲磺酰胺

向3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯胺(200mg，0.57mmol)于THF(2mL)的溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(0.15mL，0.86mmol)、4-二甲基氨基吡啶(8mg，0.06mmol)和甲磺酰氯(53μL，0.69mmol)。所获得的悬浮液在环境温度下搅拌18小时。进一步加入N，N-二异丙基乙基胺(0.15mL，0.86mmol)和甲磺酰氯(54μL，0.689mmol)并且在50℃下连续搅拌24小时。该反应混合物然后用HCl水溶液(1M，15mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取。水层用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并的有机层用盐水(半-饱和，20mL)和碳酸钠水溶液(饱和，20mL)洗涤。通过硫酸钠干燥，浓缩并且通过色谱(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-0∶80∶20)纯化以获得浅黄色固体状的标题化合物(34mg，14％)。MS：m/e＝427.0[M+H]⁺。

实施例23

噻吩-3-甲酸-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-酰胺

向3-噻吩甲酸(162mg，1.26mmol)于二氯甲烷(4mL)的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(242mg，1.26mmol)。搅拌2分钟后加入3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯胺(400mg，1.15mmol)并且在环境温度下连续搅拌3天。该反应混合物用HCl水溶液(1M，15mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取，水层用乙酸乙酯(20mL)萃取。通过硫酸钠干燥，浓缩并通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-0∶80∶20)以提供白色固体状的标题化合物(268mg，51％)。MS：m/e＝459.2[M+H]⁺。

实施例24

2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例2所述，用4-氟-2-甲氧基-苯甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(2.00g，9.12mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20-40∶40∶20，1.59g，49％)。MS：m/e＝352.3[M+H]⁺。

实施例25

6-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1H-苯并三唑

如实施例2所述，用5-羧基-苯并三唑替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶20∶10-20∶70∶10，125mg，39％)。MS：m/e＝345.1[M+H]⁺。

实施例26

4-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉

向2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(200mg，0.57mmol)于DMSO(2mL)的溶液中加入硫代吗啉(0.29mL，2.85mmol)并且在170℃下搅拌该反应混合物5小时。在冷却到环境温度后用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取。水层用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并的有机层用盐水(半-饱和，20mL)和碳酸钠水溶液(饱和，20mL)洗涤。通过硫酸钠干燥并且通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20至40∶40∶20)以提供灰白色固体状的标题化合物(164mg，66％)。MS：m/e＝435.3[M+H]⁺。

实施例27

5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑

如实施例2所述，用苯并咪唑-5-甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(400mg，1.84mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝70∶20∶10∶0-0∶80∶10∶10，33mg，5％)。MS：m/e＝344.1[M+H]⁺。

实施例28

4-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉1，1-二氧化物

向4-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉(156mg，0.36mmol)于二氯甲烷(2mL)和甲醇(2mL)的溶液中加入过硫酸氢钾(331mg，0.54mmol)，反应混合物先在环境温度下搅拌18小时然后在50℃下搅拌4小时。在冷却到环境温度后加入过硫酸氢钾(331mg，0.54mmol)并且在50℃下搅拌18小时，然后冷却到环境温度，加入亚硫酸氢钠(38％，1.5mL)并且搅拌15分钟。在加入碳酸钠水溶液(饱和，10mL)后，该混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取并且用碳酸钠水溶液(20mL)洗涤。在通过硫酸钠干燥后，将浓缩的残留物溶于二氯甲烷(5mL)，并且用叔丁基甲基醚(20mL)稀释。蒸馏除去二氯甲烷并且过滤所获悬浮液获得白色固体状的标题化合物(116mg，69％)。MS：m/e＝467.2[M+H]⁺。

实施例29

1-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-哌啶-4-醇

如实施例26所述，用4-羟基-哌啶替换硫代吗啉将2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(200mg，0.57mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0-90∶10，197mg，79％)。MS：m/e＝433.3[M+H]⁺。

实施例30

2-(4-甲磺酰基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例2所述，用4-(甲磺酰基)-苯甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝50∶30∶20-20∶60∶20，36mg，10％)。MS：m/e＝382.1[M+H]⁺。

实施例31

2-(3-甲磺酰基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例2所述，用3-(甲基磺酰基)-苯甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝50∶30∶20-20∶60∶20，44mg，13％)。MS：m/e＝382.1[M+H]⁺。

实施例32

5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-2-(4-硝基-苯基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例2所述，用4-硝基-苯甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(2.00g，9.21mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(1.59mg，50％)。MS：m/e＝349.3[M+H]⁺。

实施例33

2-(4-咪唑-1-基-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例26所述，用咪唑替换硫代吗啉将2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(200mg，0.57mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20-40∶40∶20，82mg，36％)。MS：m/e＝400.2[M+H]⁺。

实施例34

5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

a)5-(咪唑-1-羰基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

向1，1′-羰基-二咪唑(11.7g，72.3mmol)于THF(500mL)的溶液中加入3，4-二氨基苯甲酸(5.00g，32.9mmol)并且在环境温度下搅拌3天。浓缩该反应混合物并且在80℃下于水(100mL)中搅拌30分钟。然后将获得的悬浮液冷却到环境温度，过滤该混合物并且用水(2×50mL)洗涤，获得白色固体状的标题化合物(4.94g，66％)。MS：m/e＝229.3[M+H]⁺。

b)5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1，3-二氢-苯并咪唑 -2-酮

向5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)于氯苯(2mL)的悬浮液中加入5-(咪唑-1-羰基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(315mg，1.38mmol)并且在100℃下搅拌18小时。在冷却到环境温度后，加入三氯氧化磷(126μL，1.38mmol)并且在100℃下搅拌该悬浮液4小时。然后冷却到环境温度，加水(2mL)，搅拌15分钟，过滤获得的沉淀物并且用水(5mL)和叔丁基甲基醚(5mL)洗涤。从乙醇中重结晶获得浅灰色固体状的标题化合物。MS：m/e＝360.1[M+H]⁺。

实施例35

4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯胺

如实施例13所述，用5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-2-(4-硝基-苯基)-[1，3，4]噁二唑(1.49g，4.27mmol)替换2-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑并将其转化为浅棕色固体状的标题化合物(从叔丁基甲基醚中重结晶，580mg，43％)。MS：m/e＝319.1[M+H]⁺。

实施例36

2-(4-氟-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例2所述，用4-氟苯甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(5.00g，23.0mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(从叔丁基甲基醚中重结晶，2.98g，40％)。MS：m/e＝322.2[M+H]⁺。

实施例37

4-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉

如实施例26所述，用2-(4-氟-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(400mg，1.24mmol)替换2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑并将其转化为浅棕色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20至40∶40∶20，309mg，61％)。MS：m/e＝405.3[M+H]⁺。

实施例38

4-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉1，1-二氧化物

向4-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉(239mg，0.59mmol)于甲醇(2mL)和水(0.5mL)中的悬浮液中加入过硫酸氢钾(545mg，0.89mmol)并且分别在60℃下搅拌18小时和50℃下搅拌4小时。在反应混合物冷却到环境温度后，进一步加入过硫酸氢钾(331mg，0.54mmol)并且在50℃下搅拌18小时。将其冷却到环境温度，然后加入亚硫酸氢钠水溶液(38％，1.5mL)并且搅拌15分钟。在加入碳酸钠水溶液(饱和，10mL)后，混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取并且用碳酸钠水溶液(饱和，20mL)洗涤。通过硫酸钠干燥，浓缩并通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝40∶50∶10∶0-0∶90∶0∶10)获得白色固体状的标题化合物(75mg，29％)。MS：m/e＝437.2[M+H]⁺。

实施例39

4-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉1-氧化物

向4-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉(239mg，0.59mmol)于甲醇(2mL)和水(0.5mL)的悬浮液中加入过硫酸氢钾(545mg，0.89mmol)并且分别在60℃下搅拌18小时和50℃下搅拌4小时。在反应混合物冷却到环境温度后进一步加入过硫酸氢钾(331mg，0.54mmol)并且在50℃下搅拌18小时。将其冷却到环境温度，加入亚硫酸氢钠水溶液(38％，1.5mL)并且搅拌15分钟。在加入碳酸钠水溶液(饱和，10mL)后，混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取并且用碳酸钠水溶液(饱和，20mL)洗涤。通过硫酸钠干燥并且通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝40∶50∶10∶0-0∶90∶0∶10)获得白色固体状的标题化合物(50mg，20％)。MS：m/e＝421.1[M+H]⁺。

实施例40

4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶

如实施例2所述，用异烟酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)转化为白色泡沫状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝40∶50∶10∶0-0∶90∶0∶10，57mg，20％)。MS：m/e＝305.3[M+H]⁺。

实施例41

外消旋-(2S，6R)-2，6-二甲基-4-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-吗啉

2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(200mg，0.62mmol)于2，6-二甲基吗啉(2.00mL，16.0mmol)的悬浮液在200℃下加热30分钟(微波)，接着在轻度回流下在160℃下搅拌18小时。加入DMSO(2mL)和2，6-二甲基吗啉(0.50mL，4.00mmol)后，在160℃下再搅拌该溶液24小时。在冷却到环境温度后，反应混合物用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取。水层用乙酸乙酯萃取(20mL)，合并的有机层用盐水(20mL)和碳酸钠水溶液(饱和，20mL)洗涤。通过硫酸钠干燥，浓缩并通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20-40∶40∶20)获得白色固体状的标题化合物(61mg，24％)。MS：m/e＝417.3[M+H]⁺。

实施例42

2-(2-二氟甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例2所述，用2-(二氟甲氧基)-苯甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20-40∶40∶20，294mg，86％)。MS：m/e＝370.0[M+H]⁺。

实施例43

2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例2所述，用2-(三氟甲氧基)-苯甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20-40∶40∶20，134mg，38％)。MS：m/e＝388.0[M+H]⁺。

实施例44

4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-喹啉

如实施例2所述，用喹啉-4-甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝50∶30∶20-20∶60∶20，75mg，23％)。MS：m/e＝355.2[M+H]⁺。

实施例45

2-(3-氟-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例2所述，用3-氟苯甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(2.00g，9.21mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20-40∶40∶20，1.75mg，59％)。MS：m/e＝322.1[M+H]⁺。

实施例46

2-(2-苄氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例2所述，用2-苄氧基苯甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20-40∶40∶20，109mg，29％)。MS：m/e＝410.1[M+H]⁺。

实施例47

1-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-哌啶

向2-(4-氟-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(200mg，0.62mmol)于DMSO(2mL)的溶液中加入哌啶(307μL，3.11mmol)，并且将所获得的混合物在170℃下搅拌5小时。在冷却到环境温度后，该反应混合物用盐酸水溶液(1N，20mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取。水层用乙酸乙酯萃取(20mL)，合并的有机层用盐水(半饱和，20mL)和碳酸钠水溶液(饱和，20mL)洗涤。通过硫酸钠干燥并且通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝80∶0∶20-50∶30∶20)获得白色固体状的标题化合物(192mg，80％)。MS：m/e＝387.1[M+H]⁺。

实施例48

5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶-2-基胺

向6-氨基烟酸(191mg，1.38mmol)于氯苯(2mL)的悬浮液中加入1，1′-羰基-二咪唑(224mg，1.38mmol)，所获得的混合物在90℃下搅拌2小时。在悬浮液冷却到环境温度后，加入5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)并且在90℃下搅拌1小时。在反应混合物冷却到环境温度后，加入三氯氧磷(0.84mL，9.20mmol)并且在90℃下连续搅拌4小时。小心地将冷却的反应混合物倒入乙酸乙酯(20mL)与碳酸钠水溶液(饱和，20mL)混合物中并且在环境温度下搅拌1小时。分离水层并且用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并的有机层用碳酸钠水溶液(饱和)洗涤。通过硫酸钠干燥并且通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝40∶40∶20∶0-0∶75∶20∶5)获得白色固体状的标题化合物(27mg，9％)。MS：m/e＝320.0[M+H]⁺。

实施例49

2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例2所述，用2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20-40∶40∶20，185mg，50％)。MS：m/e＝402.1[M+H]⁺。

实施例50

2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例2所述，用4-三氟甲基-苯甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20-40∶40∶20，114mg，33％)。MS：m/e＝372.0[M+H]⁺。

实施例51

1，3-二甲基-5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

将5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(200mg，0.56mmol)于DMF(2mL)中加热直到悬浮液转变为溶液。在溶液冷却到环境温度后加入碘代甲烷(38μL，0.61mmol)，并且在该温度下搅拌18小时。所获得的悬浮液用DMF(2mL)稀释并且加热，直到该反应混合物变均匀。加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.91M，于THF中，673μL，0.61mmol)溶液并且在环境温度下搅拌1小时。加入另外的碘代甲烷(38μL，0.61mmol)并且连续搅拌18小时。加入另外的双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.91M在THF中，673μL，0.61mmol)，在环境温度下搅拌15分钟，用碘代甲烷(0.38μL，0.61mmol)处理并且在该温度下搅拌5小时。该反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并且用碳酸钠水溶液(饱和，20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。合并的水层用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并的有机层通过硫酸钠干燥。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝40∶40∶20-10∶70∶20)获得白色固体状的标题化合物(29mg，13％)。MS：m/e＝388.1[M+H]⁺。

实施例52

2-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例2所述，用4-二氟甲氧基-苯甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20-40∶40∶20，85mg，25％)。MS：m/e＝369.9[M+H]⁺。

实施例53

5-[5-(5-异丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

将5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(200mg，0.56mmol)于DMF(2mL)中加热直到悬浮液转变为溶液。在溶液冷却到环境温度后加入碘代甲烷(38μL，0.61mmol)，并且在该温度下搅拌18小时。所获得的悬浮液用DMF(2mL)稀释并且加热，直到该反应混合物变均匀。加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.91M，于THF中，673μL，0.61mmol)溶液并且在环境温度下搅拌1小时。加入另外的碘代甲烷(38μL，0.61mmol)并且连续搅拌18小时。加入另外的双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.91M，于THF中，673μL，0.61mmol)，在环境温度下搅拌15分钟，用碘代甲烷(0.38μL，0.61mmol)处理并且在该温度下搅拌5小时。该反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并且用碳酸钠水溶液(饱和，20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。合并的水层用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并的有机层通过硫酸钠干燥。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝40∶40∶20-10∶70∶20)获得白色固体状的标题化合物(38mg，16％)。MS：m/e＝416.1[M+H]⁺。

实施例54

2-氯-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶

如实施例2所述，用2-氯异烟酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(1.92mg，8.83mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20-40∶40∶20，1.41mg，47％)。MS：m/e＝339.1[M+H]⁺。

实施例55

4-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶-2-基}-吗啉

向2-氯-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶(200mg，0.59mmol)于DMSO(2mL)的溶液中加入吗啉(257μL，2.95mmol)并且在氩气氛下于170℃搅拌18小时。在冷却到环境温度后，所获得的深棕色溶液用乙酸乙酯(20mL)和碳酸钠水溶液(饱和，20mL)萃取。水层用乙酸乙酯萃取(20mL)，合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。通过硫酸钠干燥并且通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20-40∶40∶20)获得白色固体状的标题化合物(166mg，72％)。MS：m/e＝390.1[M+H]⁺。

实施例56

4-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉1-氧化物

向4-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉(660mg，1.52mmol)于二氯甲烷(7mL)、甲醇(7mL)和水(0.1mL)的溶液中加入过硫酸氢钾(1.87g，3.04mmol)并且在60℃下搅拌8小时。将该反应混合物冷却到环境温度，加入亚硫酸氢钠水溶液(38％，5mL)并且搅拌1小时。加入碳酸钠水溶液(饱和，30mL)后，该混合物用二氯甲烷(30mL)萃取并且用碳酸钠水溶液(半饱和，30mL)洗涤。通过硫酸钠干燥并且通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝40∶40∶20∶0-0∶75∶20∶5)获得灰白色固体状的标题化合物(102mg，15％)。MS：m/e＝451.1[M+H]⁺。

实施例57

4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基腈

如实施例2所述，用4-氰基苯甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(1.09mg，5.00mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-50∶50，490mg，30％)。MS：m/e＝329.1[M+H]⁺。

实施例58

2-[2-甲氧基-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例26所述，用2-甲基-咪唑替换硫代吗啉将2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(190mg，0.54mmol)转化为浅棕色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝20∶70∶10∶0-0∶90∶0∶10，27mg，12％)。MS：m/e＝414.1[M+H]⁺。

实施例59

2-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例47所述，用2-甲基-咪唑替换哌啶将2-(4-氟-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(200mg，0.62mmol)转化为浅棕色蜡状固体的标题化合物(110mg，46％)。MS：m/e＝384.0[M+H]⁺。

实施例60

2-(5-乙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-5-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑

在环境温度下向2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(1.00g，2.85mmol)于DMF(10mL)的溶液中加入六甲基二硅氮烷钾(0.91M，于四氢呋喃中，3.44mL，3.13mmol)并且搅拌所获得的混合物1小时。加入碘代甲烷(0.20mL，3.13mmol)后将反应混合物在该温度下搅拌20小时。加入其它的六甲基二硅氮烷钾(0.91M，于四氢呋喃中，3.44mL，3.13mmol)和碘代甲烷(0.20mL，3.13mmol)并且在连续搅拌1.5小时。将该反应混合物倒入氯化铵水溶液(饱和，50mL)中并且用乙酸乙酯萃取。通过硫酸钠干燥并且通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20-0∶80∶20)获得白色固体状的标题化合物(14mg，1％)。MS：m/e＝366.1[M+H]⁺。

实施例61

2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-异丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

在环境温度下向2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(1.00g，2.85mmol)于DMF(10mL)的溶液中加入六甲基二硅氮烷钾(0.91M，溶于四氢呋喃，3.44mL，3.13mmol)中，将获得的混合物搅拌1小时。加入碘代甲烷(0.20mL，3.13mmol)后，将反应混合物在该温度下搅拌20小时。加入其它的六甲基二硅氮烷钾(0.91M，于四氢呋喃中，3.44mL，3.13mmol)和碘代甲烷(0.20mL，3.13mmol)并且连续搅拌1.5小时。将反应混合物倒入氯化铵水溶液(饱和，50mL)中并且用乙酸乙酯萃取。通过硫酸钠干燥并且通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20-0∶80∶20)获得白色固体状的标题化合物(146mg，14％)。MS：m/e＝380.1[M+H]⁺。

实施例62

噻吩-2-磺酸{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-酰胺

向3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯胺(200mg，0.57mmol)于四氢呋喃(5mL)的溶液中加入N，N-二异丙基胺(111mg，0.86mmol)、4-二甲基氨基吡啶(7.0mg，0.06mmol)和噻吩磺酰氯(126mg，0.69mmol)，并且在环境温度下搅拌该反应混合物4天。所获得的悬浮液用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并的有机层用碳酸钠水溶液(饱和)洗涤。通过硫酸钠干燥并且通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝50∶30∶20-20∶60∶20)获得橙色固体状的标题化合物(95mg，33％)。MS：m/e＝495.1[M+H]⁺。

实施例63

丙烷-2-磺酸{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-酰胺

在0℃下，向3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯胺(200mg，0.57mmol)于四氢呋喃(5mL)的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.91M，于四氢呋喃中，1.51mL，1.38mmol)。在该温度下搅拌15分钟后加入异丙基磺酰氯(319mg，2.24mmol)并且在环境温度下连续搅拌76小时。加入其它的异丙基磺酰氯(107mg，0.75mmol)和吡啶(454mg，5.74)并且连续搅拌24小时。所获得的悬浮液用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并的有机层用碳酸钠水溶液(饱和)洗涤。通过硫酸钠干燥并且通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝50∶30∶20-20∶60∶20)获得黄色固体状的标题化合物(29mg，11％)。MS：m/e＝455.2[M+H]⁺。

实施例64

{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺

如实施例26所述，用4-氨基四氢吡喃(173mg，1.71mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(147mg，1.14mmol)替换硫代吗啉将2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(200mg，0.57mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝40∶40∶20∶0-0∶75∶20∶5，73mg，30％)。MS：m/e＝433.3[M+H]⁺。

实施例65

{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺

如实施例26所述，用1-甲基哌啶-4-胺(195mg，1.71mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(147mg，1.14mmol)替换硫代吗啉将2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(200mg，0.57mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝40∶40∶20∶0-0∶75∶20∶5，56mg，22％)。MS：m/e＝446.2[M+H]⁺。

实施例66

1-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-哌嗪

如实施例26所述，用哌嗪替换硫代吗啉将2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(200mg，0.57mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(SiO₂，二氯甲烷∶(二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝70∶27∶3)＝92∶2-50∶50，40mg，17％)。MS：m/e＝418.3[M+H]⁺。

实施例67

1-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-4-甲基-哌嗪

如实施例26所述，用1-甲基哌嗪替换硫代吗啉将2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(200mg，0.57mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(SiO₂，二氯甲烷∶(二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝70∶27∶3)＝92∶2-80∶20，117mg，48％)。MS：m/e＝432.4[M+H]⁺。

实施例68

4-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-吗啉

如实施例26所述，用吗啉替换硫代吗啉将2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(200mg，0.57mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-0∶80∶20，132mg，55％)。MS：m/e＝419.2[M+H]⁺。

实施例69

2-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-5-(2-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑

a)5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸乙酯

在环境温度下于2分钟内将三乙胺(0.54ml，3.86mmol)滴入到N-羟基苯甲酰亚胺酰氯(benzenecarboximidoyl chloride)(Tetrahedron Letters，47(9)，1457-1460，2006，500mg，3.21mmol)和环丙基-丙炔酸乙酯(OrganicSyntheses，66，173-179，1988，515mg，3.21mmol)于乙醚的(5mL)溶液中，并且在该温度下搅拌反应混合物3天。获得的悬浮液用叔丁基甲基醚(5mL)和水(10mL)稀释。水层用叔丁基甲基醚(10ml)稀释，有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。通过硫酸钠干燥并且通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝98∶2-80∶20)获得无色液体状的标题化合物(414mg，50％)。MS：m/e＝258.1[M+H]⁺。

b)5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸

向5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸乙酯(408mg，1.58mmol)于乙醇(4mL)的溶液中加入氢氧化钠水溶液(1N，3.17mL，3.17mmol)并且在80℃下搅拌该混合物3小时。蒸馏除去乙醇，残留物用水(5mL)稀释并且用HCl水溶液(1N)稀释到pH＝1。过滤获得的悬浮液并且用水洗涤，获得白色固体状的标题化合物(314mg，86％)。MS：m/e＝230.3[M+H]⁺。

c)2-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-5-(2-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑

在环境温度下向5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸(236mg，1.03mmol)于二氯甲烷(2mL)的悬浮液中加入2-甲氧基苯酰肼(205mg，1.24mmol)、2-氯-1，3-二甲基盐酸咪唑鎓(383mg，2.26mmol)和三乙胺(0.52ml，5.15mmol)。获得的悬浮液在该温度下搅拌18小时，然后用二氯甲烷(20ml)稀释并且用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机层通过硫酸钠干燥。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20-40∶40∶20)获得白色固体状的标题化合物(121mg，33％)。MS：m/e＝360.2[M+H]⁺。

实施例70

2-环己基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例2所述，用环己甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20-40∶40∶20，233mg，82％)。MS：m/e＝362.3[M+H]⁺。

实施例71

4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯甲酸甲酯

如实施例2所述，用对苯二甲酸单甲酯替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(2.00g，9.21mmol)转化为无色液体状的标题化合物(1.98mg，60％)。MS：m/e＝310.3[M+H]⁺。

实施例72

{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-二甲基-胺

如实施例26所述，用二甲胺盐酸盐(232mg，2.85mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(294mg，2.28mmol)替换硫代吗啉将2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(200mg，0.57mmol)转化为浅棕色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20-40∶40∶20，8mg，4％)。MS：m/e＝377.3[M+H]⁺。

实施例73

2-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-5-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑

a)5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼

如实施例1a所述，用5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸(5.69g，24.8mmol)替换5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸，并将其转化为白色固体状的标题化合物(6.13mg，99％)。MS：m/e＝244.3[M+H]⁺。

b)2-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-5-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例2所述，用4-氟-2-甲氧基-苯甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(1.32g，5.43mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20-40∶40∶20，631mg，31％)。MS：m/e＝319.0[M+H]⁺。

实施例74

5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1H-吲哚

如实施例2所述，用吲哚-5-甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(500mg，2.30mmol)转化为无色液体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20-40∶40∶20，430mg，55％)。MS：m/e＝343.1[M+H]⁺。

实施例75

1-甲基-5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1H-吲哚

向5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1H-吲哚(150mg，0.44mmol)于DMF(2mL)的溶液中加入碳酸钾(121mg，0.88mmol)和碘代甲烷(0.04ml，0.66mmol)，而且该反应混合物在环境温度下于密闭圆底烧瓶中搅拌3天。该混合物用水(20ml)和乙酸乙酯(20mL)萃取。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用碳酸钠水溶液(半饱和，20mL)和盐水(20mL)洗涤。通过硫酸钠干燥并且通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20-40∶40∶20)获得白色固体状的标题化合物(136mg，87％)。MS：m/e＝357.2[M+H]⁺。

实施例76

2-(2，4-二氟-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例2所述，用2，4-二氟苯甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20-40∶40∶20，199mg，64％)。MS：m/e＝340.2[M+H]⁺。

实施例77

4-{4-[5-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉

如实施例26所述，用吗啉替换硫代吗啉将替换2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑的2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(200mg，0.53mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-0∶80∶20，138mg，59％)。MS：m/e＝445.3[M+H]⁺。

实施例78

N-环丙基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯甲酰胺

a)4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯甲酸

向4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯甲酸甲酯(1.95g，5.47mmol)于甲醇(10mL)的溶液中加入氢氧化钠水溶液(1M，11mL，11mmol)并且在70℃下搅拌该混合物3小时。浓缩后，残留物用水(20mL)稀释，获得的悬浮液用HCl水溶液(1N)酸化到pH＝1。过滤并用水洗涤，获得白色固体状的标题化合物(1.90g，99％)。MS：m/e＝348.1[M+H]⁺。

b)咪唑-1-基-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}- 甲酮

向4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯甲酸(1.90g，5.48mmol)于四氢呋喃(20mL)的悬浮液中加入1，1’-羰基-二咪唑(978mg，6.03mmol)，且在80℃下搅拌该混合物0.5小时。冷却到环境温度后，将获得的悬浮液倒入水(100mL)中，在环境温度下搅拌15分钟并且过滤。用水洗涤并干燥，获得黄色固体状的标题化合物(1.51g，69％)。MS：m/e＝398.2[M+H]⁺。

c)N-环丙基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯甲酰胺

向咪唑-1-基-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-甲酮(200mg，0.50mmol)于四氢呋喃(2mL)的悬浮液中加入环丙胺(37mg，0.65mmol)，而且在80℃下搅拌该混合物3小时。冷却到环境温度后，浓缩所获得的悬浮液。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-0∶80∶20)获得白色固体状的标题化合物(149mg，77％)。MS：m/e＝387.2[M+H]⁺。

实施例79

N-环丙基甲基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯甲酰胺

如实施例78c所述，用氨基甲基环丙烷替换环丙胺将咪唑-1-基-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-甲酮(200mg，0.50mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-0∶80∶20，88mg，44％)。MS：m/e＝433.3[M+H]⁺。

实施例80

{4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮

如实施例78c所述，用吗啉替换环丙胺将咪唑-1-基-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-甲酮(200mg，0.50mmol)转化为无色泡沫状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝40∶40∶20∶0-0∶75∶20∶5，196mg，94％)。MS：m/e＝417.3[M+H]⁺。

实施例81

4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺

如实施例78c所述，用4-氨基四氢吡喃替换环丙胺将咪唑-1-基-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-甲酮(200mg，0.50mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝40∶40∶20∶0-0∶75∶20∶5，100mg，46％)。MS：m/e＝431.3[M+H]⁺。

实施例82

{4-[5-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-甲氧基-苯基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺

如实施例26所述，用4-氨基四氢吡喃(161mg，1.59mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(137mg，1.06mmol)替换硫代吗啉将2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(200mg，0.53mmol)(替换2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝40∶40∶20∶0-0∶75∶20∶5，84mg，35％)。MS：m/e＝459.4[M+H]⁺。

实施例83

2-(2，5-二氟-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例2所述，用2，5-二氟苯甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20-40∶40∶20，211mg，68％)。MS：m/e＝340.2[M+H]⁺。

实施例84

2-(2，3-二氟-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例2所述，用2，3-二氟苯甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20-40∶40∶20，108mg，35％)。MS：m/e＝340.2[M+H]⁺。

实施例85

2-(2-甲氧基-4-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例26所述，用1H-1，2，3-三唑(197mg，2.84mmol)和碳酸钾(47mg，0.34mmol)替换硫代吗啉将2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(200mg，0.57mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20-20∶60∶20，34mg，15％)。MS：m/e＝401.2[M+H]⁺。

实施例86

2-(2-甲氧基-4-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例26所述，用1H-1，2，3-三唑(197mg，2.84mmol)和碳酸钾(47mg，0.34mmol)替换硫代吗啉将2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(200mg，0.57mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20-20∶60∶20，56mg，25％)。MS：m/e＝401.2[M+H]⁺。

实施例87

2-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例2所述，用4，5-二氟-2-甲氧基苯甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20-0∶80∶20，168mg，49％)。MS：m/e＝340.2[M+H]⁺。

实施例88

{4-[5-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-苯基-异噁唑-5-基甲基}-甲基-胺

向2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(241mg，0.69mmol)于四氯化碳(2mL)的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(122mg，0.69mmol)和2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)(11mg，0.07mmol)并且在70℃下搅拌该反应混合物18小时。用二氯甲烷(10mL)稀释并且用碳酸氢钠水溶液(1N，10mL)洗涤。水相用二氯甲烷萃取并且通过硫酸钠干燥。将所获粗产物悬浮于甲胺溶液(2M，于THF中，2.0mL，4.0mmol)并加入碳酸钾(110mg，0.80mmol)。反应混合物在50℃下搅拌2小时。该混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，用碳酸钠水溶液(半饱和)洗涤两次并且用乙酸乙酯萃取。通过硫酸钠干燥并且通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝40∶40∶20∶0-0∶75∶20∶5)获得白色固体状的标题化合物(119mg，46％)。MS：m/e＝381.2[M+H]⁺。

实施例89

N-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-乙酰胺

向3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯胺(200mg，0.57mmol)于四氢呋喃(4mL)的溶液中加入N，N-二异丙胺(111mg，0.86mmol)、4-二甲基氨基吡啶(7.0mg，0.06mmol)和乙酰氯(59mg，0.75mmol)，并且在环境温度下搅拌6小时。所获得的悬浮液用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并的有机层用碳酸钠水溶液(饱和)洗涤。通过硫酸钠干燥并且浓缩，获得黄色固体状的标题化合物(162mg，72％)。MS：m/e＝391.2[M+H]⁺。

实施例90

N-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-丙酰胺

向3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯胺(200mg，0.57mmol)于四氢呋喃(4mL)的溶液中加入N，N-二异丙胺(111mg，0.86mmol)、4-二甲基氨基吡啶(7.0mg，0.06mmol)和丙酰氯(69mg，0.75mmol)，并且在环境温度下搅拌该反应混合物22小时。在50℃下加热26小时后，所获得的悬浮液用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并的有机层用碳酸钠水溶液(饱和)洗涤。通过硫酸钠干燥并且浓缩获得黄色固体状的标题化合物(206mg，89％)。MS：m/e＝405.3[M+H]⁺。

实施例91

2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲氧基甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

向2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(1.95g，5.56mmol)于四氯化碳(20ml)的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(990mg，5.56mmol)和2，2`-偶氮二(2-甲基丙腈)(46mg，0.28mmol)，并且在70℃下搅拌该反应混合物4小时。进一步加入2，2`-偶氮二(2-甲基丙腈)(46mg，0.28mmol)并且在70℃下连续搅拌14小时。加入N-溴代琥珀酰亚胺(378mg，2.12mmol)并且在90℃再搅拌4小时。在反应混合物冷却到0℃后，过滤该悬浮液并且用二氯甲烷(30mL)和碳酸氢钠水溶液(1N)洗涤。用二氯甲烷萃取并且通过硫酸钠干燥，获得粗产物(1.66g)。将部分该浅棕色固体(200mg)溶于四氢吡喃(2mL)，加入甲醇钠(30％，于甲醇中，0.43ml，2.32mmol)，所获得的混合物在环境温度下搅拌1小时。用乙酸乙酯(20mL)稀释并且用氯化铵水溶液(饱和)洗涤。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层通过硫酸钠干燥。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20-40∶40∶20)获得白色固体状的标题化合物(25mg，14％)。MS：m/e＝382.3[M+H]⁺。

实施例92

{4-[5-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-苯基-异噁唑-5-基}-甲醇

向2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(1.95g，5.56mmol)于四氯化碳(20mL)的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(990mg，5.56mmol)和2，2`-偶氮二(2-甲基丙腈)(46mg，0.28mmol)，并且在70℃下搅拌该反应混合物4小时。进一步加入2，2`-偶氮二(2-甲基丙腈)(46mg，0.28mmol)并在70℃下连续搅拌14小时。加入N-溴代琥珀酰亚胺(378mg，2.12mmol)并且在90℃下再搅拌该混合物4小时。在该反应混合物冷却到0℃后，过滤悬浮液并且用二氯甲烷(30mL)和碳酸氢钠(1N)洗涤。用二氯甲烷萃取并且通过硫酸钠干燥，获得粗产物(1.66g)。将部分所述浅棕色固体(200mg)悬浮于水(0.5mL)和DMSO(2.0mL)中，所获得的反应混合物在60℃下搅拌18小时。所获得溶液用乙酸乙酯(10mL)稀释并且用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。水层用乙酸乙酯萃取。通过硫酸钠干燥并且通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20-20∶60∶20)，获得白色固体状的标题化合物(57mg，33％)。MS：m/e＝368.1[M+H]⁺。

实施例93

2-甲氧基-3-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶

如实施例2所述，用2-甲氧基烟酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-0∶80∶20，163mg，53％)。MS：m/e＝335.3[M+H]⁺。

实施例94

4-(4-{5-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-3-甲氧基-苯基)-吗啉

向3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸(200mg，0.85mmol)于二氯甲烷(4mL)的溶液中加入2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯甲酰肼(266mg，0.85mmol)和2-氯-1，3-二甲基盐酸咪唑鎓(313mg，1.85mmol)。在环境温度下搅拌该溶液15分钟后，在2分钟内加入三乙胺(0.59ml，4.21mmol)并且在该温度下搅拌该反应混合物18小时。用乙酸乙酯(20mL)稀释并且用碳酸钠水溶液(半饱和)洗涤。水层用乙酸乙酯萃取。通过硫酸钠干燥并且通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-0∶80∶20)获得白色固体状的标题化合物(235mg，62％)。MS：m/e＝453.1[M+H]⁺。

实施例95

4-{3-甲氧基-4-[5-(3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-吗啉

如实施例94所述，用3-苯基-异噁唑-4-甲酸(Polish JournalofChemistry，56(2)，257-266，1982，200mg，1.06mmol)替换3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸并被转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-0∶80∶20，29mg，8％)。MS：m/e＝405.3[M+H]⁺。

实施例96

4-{4-[5-(3，5-二苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉

如实施例94所述，用3，5-二苯基-异噁唑-4-甲酸(Heterocycles，29(4)，667-677，1989，200mg，0.75mmol)替换3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸并被转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-0∶80∶20，168mg，46％)。MS：m/e＝481.2[M+H]⁺。

实施例97

4-(4-{5-[3-(2-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-3-甲氧基-苯基)-吗啉

如实施例94所述，用3-(2-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸(200mg，0.84mmol)替换3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸并被转化为灰白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-0∶80∶20，227mg，60％)。MS：m/e＝453.1[M+H]⁺。

实施例98

4-(4-{5-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-3-甲氧基-苯基)-吗啉

如实施例94所述，用3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-甲酸(WO2001029015，200mg，0.90mmol)替换3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸并被转化为灰白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-0∶80∶20，33mg，9％)。MS：m/e＝423.1[M+H]⁺。

实施例99

2-氯-6-甲氧基-3-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶

a)2，6-二氯-3-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶

如实施例2所述，用2，6-二氯烟酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(400mg，1.84mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20-40∶60，240mg，35％)。MS：m/e＝373.0/375.0[M+H]⁺。

b)2-氯-6-甲氧基-3-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶

向2，6-二氯-3-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶(316mg，0.85mmol)于四氢呋喃(3mL)和甲醇(3mL)的溶液中加入氢化钠(55％，分散于矿物油中，41mg，0.93mmol)，且将该反应混合物在环境温度下搅拌4小时。所获得的悬浮液用二氯甲烷(10mL)稀释并且用盐水(半饱和，10mL)洗涤。水层用二氯甲烷(10mL)洗涤并且通过硫酸钠干燥。滤液用叔丁基甲基醚(20mL)处理并且蒸馏除去二氯甲烷。搅拌获得的悬浮液，过滤并且用叔丁基甲基醚洗涤获得白色固体状的标题化合物(51mg，16％)。MS：m/e＝369.0[M+H]⁺。

实施例100

2，6-二甲氧基-3-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶

如实施例2所述，用2，6-二甲氧基烟酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(500mg，2.30mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20-40∶60，204mg，24％)。MS：m/e＝365.2[M+H]⁺。

实施例101

4-(4-{5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-3-甲氧基-苯基)-吗啉

如实施例94所述，用3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸(132mg，0.60mmol)替换3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸并被转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-0∶80∶20，120mg，46％)。MS：m/e＝437.2[M+H]⁺。

实施例102

4-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-吡啶-3-基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-吗啉

如实施例94所述，用3-吡啶-3-基-5-甲基-异噁唑-4-甲酸(122mg，0.60mmol)替换3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸并被转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝40∶50∶10∶0-0∶90∶0∶10，147mg，59％)。MS：m/e＝420.1[M+H]⁺。

实施例103

4-(3-甲氧基-4-{5-[5-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯基)-吗啉

a)3-(4-三氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸

如实施例69b所述，用3-(4-三氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(Journal of Agricultural and Food Chemistry，43(1)，219-228，1995，329mg，1.10mmol)替换5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸乙酯并被转化为白色固体状的标题化合物(239mg，80％)。MS：m/e＝270.4[M-H]^-。

b)4-(3-甲氧基-4-{5-[5-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯基)-吗啉

如实施例94所述，用3-(4-三氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸(162mg，0.60mmol)替换3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸并被转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-0∶80∶20，202mg，70％)。MS：m/e＝487.3[M+H]⁺。

实施例104

4-(3-甲氧基-4-{5-[5-甲基-3-(4-甲基-苯基)-异噁唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯基)-吗啉

如实施例94所述，用3-(4-甲基-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸(Journalofthe Chemical Society，5838-5845，1963，130mg，0.60mmol)替换3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸并被转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝40∶50∶10∶0-0∶90∶0∶10，67mg，26％)。MS：m/e＝433.3[M+H]⁺。

实施例105

4-{4-[5-(5-氯-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉

如实施例94所述，用5-氯-3-苯基-异噁唑-4-甲酸(Journal of OrganicChemistry，51(6)，945-947，1986，10mg，2.73mmol)替换3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸并被转化为浅棕色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝60∶40-0∶100，582mg，49％)。MS：m/e＝439.1[M+H]⁺。

实施例106

{4-[5-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-苯基-异噁唑-5-基}-二甲基-胺

向4-{4-[5-(5-氯-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉(100mg，0.23mmol)于DMSO(1mL)的悬浮液中加入二甲胺盐酸盐(93mg，1.14mmol)和碳酸钾(158mg，1.14mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌2小时。用水(5mL)稀释，所获得的悬浮液在该温度下搅拌15分钟。过滤并用水(5mL)和叔丁基甲基醚(5mL)洗涤，获得灰白色固体状的标题化合物(80mg，78％)。MS：m/e＝448.2[M+H]⁺。

实施例107

4-{4-[5-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-苯基-异噁唑-5-基}-吗啉

如实施例106所述，用吗啉替换二甲胺盐酸盐和碳酸钾将4-{4-[5-(5-氯-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉(100mg，0.23mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(100mg，90％)。MS：m/e＝490.3[M+H]⁺。

实施例108

4-(4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-3-甲氧基-苯基)-吗啉

如实施例94所述，用3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸(Journalofthe Chemical Society，5838-5845，1963，94mg，0.43mmol)替换3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸并被转化为白色固体状的标题化合物(92mg，50％)。MS：m/e＝437.2[M+H]⁺。

实施例109

4-(4-{5-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-3-甲氧基-苯基)-吗啉

如实施例94所述，用3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸(23mg，0.10mmol)替换3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸并被转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20-20∶80，24mg，55％)。MS：m/e＝453.1[M+H]⁺。

实施例110

4-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-噻吩-2-基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-吗啉

如实施例94所述，用5-甲基-3-噻吩-2-基-异噁唑-4-甲酸(Journal of theChemical Society，5838-5845，1963，200mg，0.96mmol)替换3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸并被转化为灰白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20-20∶80，157mg，39％)。MS：m/e＝425.2[M+H]⁺。

实施例111

乙基-{4-[5-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-苯基-异噁唑-5-基}-胺

如实施例106所述，用乙胺替换二甲胺盐酸盐和碳酸钾将4-{4-[5-(5-氯-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉(100mg，0.23mmol)转化为白色固体状的标题化合物(88mg，86％)。MS：m/e＝448.3[M+H]⁺。

实施例112

4，4-二氟-1-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-哌啶

a)2-(4-碘-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例2所述，用4-碘苯甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(1.00g，4.60mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶10∶20-40∶40∶20，1.21g，62％)。MS：m/e＝430.2[M+H]⁺。

b)4，4-二氟-1-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}- 哌啶

在氮气氛下向2-(4-碘-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(200mg，0.47mmol)于甲苯(2mL)的溶液中加入2-(二环己基膦)联苯(15mg，0.04mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿络合物(15mg，0.01mmol)、叔丁醇钠(107mg，1.12mmol)和4，4-二氟哌啶盐酸盐(88mg，0.56mmol)。将该反应混合物在100℃下搅拌1小时并且用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用盐水洗涤。通过硫酸钠干燥并且通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20-50∶50)获得浅黄色固体状的标题化合物(138mg，70％)。MS：m/e＝423.3[M+H]⁺。

实施例113

4-{3-甲氧基-4-[5-(3-苯基-5-吡唑-1-基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-吗啉

如实施例106所述，用吡唑替换二甲胺盐酸盐将4-{4-[5-(5-氯-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉(100mg，0.23mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(85mg，79％)。MS：m/e＝471.3[M+H]⁺。

实施例114

4-{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-吗啉

如实施例26所述，用吗啉替换硫代吗啉将2-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(153mg，0.41mmol)(替换2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑)转化为灰白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝60∶40∶0-0∶95∶5，20mg，11％)。MS：m/e＝437.0[M+H]⁺。

实施例115

4-[5-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-苯基-异噁唑-5-腈

向4-{4-[5-(5-氯-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉(145mg，0.33mmol)于DMF(2mL)的悬浮液中加入氰化钠(18mg，0.36mmol)并且在环境温度下搅拌该混合物18小时。所获得的黄绿色悬浮液用水(15ml)处理并且冷却到0℃。在于0℃搅拌15分钟后，过滤该悬浮液并且用冰冷却水(5ml)洗涤两次获得黄色固体状的标题化合物(119mg，84％)。MS：m/e＝430.3[M+H]⁺。

实施例116

4-{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉

如实施例26所述，用2-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(400mg，1.08mmol)替换2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑并被转化为灰白色固体状的标题化合物(460mg，94％)。MS：m/e＝453.2[M+H]⁺。

实施例117

4-{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉1，1-二氧化物

在氮气氛下向4-{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉(400mg，0.88mmol)于甲醇(6mL)和水(0.3mL)的悬浮液中加入过一硫酸氢钾三聚盐(1.09g，1.77mmol)并且在80℃下加热该混合物18小时。将该反应混合物冷却到环境温度，加入亚硫酸氢钠(38％，于水中，3mL)并且在环境温度下搅拌0.5小时。所获得的悬浮液用二氯甲烷(20mL)萃取并且用碳酸钠水溶液(半饱和)洗涤。通过硫酸钠干燥并且通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝40∶40∶20-10∶70∶20)获得白色固体状的标题化合物(228mg，53％)。MS：m/e＝485.3[M+H]⁺。

实施例118

2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-5-(2，4，5-三氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑

如实施例2所述，用2，4，5-三氟苯甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(4.18g，19.2mmol)转化为白色固体状的标题化合物(3.16g，46％)。MS：m/e＝358.1[M+H]⁺。

实施例119

4-{2，5-二氟-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉

如实施例26所述，用2-(2，4，5-三氟-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(400mg，1.12mmol)替换2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑并被转化为灰白色固体状的标题化合物(348mg，71％)。MS：m/e＝441.2[M+H]⁺。

实施例120

4-{2，5-二氟-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉1，1-二氧化物

如实施例117所述，用4-{2，5-二氟-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉(208mg，0.47mmol)替换4-{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉并被转化为灰白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝40∶40∶20-10∶70∶20，129mg，58％)。MS：m/e＝473.3[M+H]⁺。

实施例121

2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑

向5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酸(357mg，1.76mmol)于二氯甲烷(7mL)的悬浮液中加入噻吩-2-甲酰肼(250mg，1.76mmol)和2-氯-1，3-二甲基盐酸咪唑鎓(654mg，3.87mmol)。在环境温度下搅拌15分钟后，在0℃下加入三乙胺(1.2mL，8.79mmol)并且搅拌该浅棕色悬浮液18小时同时温热到环境温度。用水(25mL)和碳酸钠水溶液(半饱和，25mL)洗涤。水层用二氯甲烷萃取并且合并的有机层通过硫酸钠干燥。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-70∶30)获得浅黄色半固体状的标题化合物(233mg，43％)。MS：m/e＝310.3[M+H]⁺。

实施例122

2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-5-噻吩-3-基-[1，3，4]噁二唑

如实施例121所述，用噻吩-3-甲酰肼替换噻吩-2-甲酰肼将5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酸(357mg，1.76mmol)转化为黄色半固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝90∶10-60∶40，207mg，38％)。MS：m/e＝310.3[M+H]⁺。

实施例123

4-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-噻吩-3-基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-吗啉

a)5-甲基-3-噻吩-3-基-异噁唑-4-甲酸乙酯

如实施例69a所述，用2-丁酸乙酯替换环丙基-丙炔酸乙基酯将替换N-羟基苯甲酰亚胺酰氯的N-羟基-噻吩-3-甲酰亚胺酰氯(carboximidoylchloride)(Organic Letters，8(17)，3679-3680，2006，11.4g，69.6mmol)转化为深棕色液体状的标题化合物(15.0g，91％)。MS：m/e＝238.0[M+H]⁺。

b)5-甲基-3-噻吩-3-基-异噁唑-4-甲酸

如实施例69b所述，用5-甲基-3-噻吩-3-基-异噁唑-4-甲酸乙酯(2.73g，11.5mmol)替换5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸乙酯并被转化为棕色固体状的标题化合物(1.60g，67％)。MS：m/e＝210.1[M+H]⁺。

c)4-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-噻吩-3-基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]- 苯基}-吗啉

如实施例94所述，用5-甲基-3-噻吩-3-基-异噁唑-4-甲酸(200mg，0.96mmol)替换3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸并被转化为灰白色固体状的标题化合物(SiO₂，乙酸乙酯∶二氯甲烷＝10∶90-30∶70，35mg，10％)。MS：m/e＝378.2[M+H]⁺。

实施例124

(2-甲氧基-乙基)-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-胺

如实施例26所述，用2-甲氧基乙基胺替换硫代吗啉将2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(200mg，0.57mmol)转化为灰白色泡沫状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝50∶50-0∶100，78mg，34％)。MS：m/e＝407.4[M+H]⁺。

实施例125

4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑

如实施例2所述，用1H-苯并咪唑-4-甲酸替换邻甲基苯甲酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(200mg，0.92mmol)转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝95∶5∶0)＝100∶0-80∶20，32mg，10％)。MS：m/e＝344.2[M+H]⁺。

实施例126

{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-(2-甲硫烷基-乙基)-胺

如实施例26所述，用2-(甲硫基)乙基胺替换硫代吗啉将2-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(300mg，0.81mmol)(替换2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑)转化为灰白色固体状的标题化合物(273mg，76％)。MS：m/e＝441.2[M+H]⁺。

实施例127

{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-(2-甲磺酰基-乙基)-胺

如实施例117所述，用{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-(2-甲基硫烷基-乙基)-胺(200mg，0.45mmol)替换4-{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉并被转化为灰白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝50∶50∶0-0∶95∶5，140mg，65％)。MS：m/e＝473.1[M+H]⁺

实施例128

1-(2-{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基氨基}-乙基)-吡咯烷-2-酮

如实施例26所述，用1-(2-氨基-乙基)-吡咯烷-2-酮替换硫代吗啉将替换2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑的2-(4，5-二.氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(200mg，0.54mmol))转化为灰白色固体状的标题化合物(231mg，89％)。MS：m/e＝478.2[M+H]⁺。

实施例129

2-{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基氨基}-乙醇

如实施例26所述，用乙醇胺替换硫代吗啉将替换2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑的2-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(200mg，0.54mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(160mg，72％)。MS：m/e＝411.2[M+H]⁺。

实施例130

外消旋-{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-(四氢-呋喃-2-基甲基)-胺

如实施例26所述，用外消旋-四氢糠基胺替换硫代吗啉将替换2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑的2-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(200mg，0.54mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(129mg，53％)。MS：m/e＝451.2[M+H]⁺。

实施例131

{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-吡啶-2-基甲基-胺

如实施例26所述，用2-(氨基乙基)吡啶替换硫代吗啉将替换2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑的2-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(200mg，0.54mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(188mg，76％)。MS：m/e＝458.3[M+H]⁺。

实施例132

{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺

如实施例26所述，用1-(2-氨基乙基)吡咯烷替换硫代吗啉将替换2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑的2-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(200mg，0.54mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(145mg，58％)。MS：m/e＝464.2[M+H]⁺。

实施例133

1-(2-{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基氨基}-乙基)-咪唑烷-2-酮

如实施例26所述，用1-(2-氨基乙基)咪唑烷-2-酮替换硫代吗啉将替换2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑的2-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(200mg，0.54mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(203mg，78％)。MS：m/e＝479.2[M+H]⁺。

实施例134

N-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-甲酰胺

将3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯胺(200mg，0.57mmol)与甲酸(2.1mL，55.6mmol)的混合物在90℃下搅拌2小时。浓缩后通过色谱纯化残留物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝50∶50∶0-0∶95∶5)，获得黄色固体状的标题化合物(21mg，10％)。MS：m/e＝377.3[M+H]⁺。

实施例135

N′-{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-N，N-二甲基-乙烷-1，2-二胺

如实施例26所述，用N，N-二甲基乙二胺替换硫代吗啉将替换2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑的2-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑(200mg，0.54mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(202mg，85％)。MS：m/e＝438.4[M+H]⁺。

实施例136

4-{5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶-2-基}-吗啉

a)2-氯-5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶

向5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(5.00g，23.0mmol)于二氯甲烷(100mL)的溶液中加入6-氯烟酸(4.71g，29.9mmol)和2-氯-1，3-二甲基盐酸咪唑鎓(8.56g，50.6mmol)。在环境温度下搅拌所述悬浮液15分钟后，将其冷却到0℃并且缓慢地加入N，N-二异丙基乙基胺(19.7mL，115mmol)。搅拌该反应混合物18小时，同时温热到环境温度。用碳酸钠水溶液(饱和)洗涤，并且用二氯甲烷萃取水层。通过硫酸钠干燥并且通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20-50∶50)获得浅黄色固体状的标题化合物(4.78g，61％)。MS：m/e＝339.2[M+H]⁺。

b)4-{5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶-2-基}-吗啉

向2-氯-5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶(200mg，0.59mmol)于DMSO(2mL)的溶液中加入吗啉(257mg，2.95mmol)，并且在160℃下搅拌该反应混合物1小时。冷却到环境温度后，用乙酸乙酯(20mL)稀释并用碳酸钠水溶液(饱和)和水洗涤。通过硫酸钠干燥并且通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20-70∶30)获得白色固体状的标题化合物(162g，70％)。MS：m/e＝390.3[M+H]⁺。

实施例137

2-{5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶-2-基氨基}-乙醇

如实施例136b所述，用乙醇胺替换吗啉将2-氯-5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶(200mg，0.59mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(126mg，59％)。MS：m/e＝364.3[M+H]⁺。

实施例138

4-{5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶-2-基}-硫代吗啉

如实施例136b所述，用硫代吗啉替换吗啉将2-氯-5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶(400mg，1.18mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(126mg，59％)。MS：m/e＝406.3[M+H]⁺。

实施例139

{5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶-2-基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺

如实施例136b所述，用4-氨基四氢吡喃替换吗啉将2-氯-5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶(200mg，0.59mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(117mg，49％)。MS：m/e＝404.4[M+H]⁺。

实施例140

5′-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-醇

如实施例136b所述，用4-羟基哌啶替换吗啉将2-氯-5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶(200mg，0.59mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(17mg，7％)。MS：m/e＝404.5[M+H]⁺。

实施例141

4-{5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶-2-基}-硫代吗啉1，1-二氧化物

如实施例117所述，用4-{5-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶-2-基}-硫代吗啉(200mg，0.49mmol)替换4-{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉并被转化为白色固体状的标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝50∶50-0∶100，157mg，73％)。MS：m/e＝438.1[M+H]⁺。

实施例142

4-{6-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶-3-基}-吗啉

a)5-溴-2-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶

如实施例137a所述，用5-溴-2-羧基吡啶替换6-氯烟酸将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰肼(4.14g，19.0mmol)转化为棕色固体状的标题化合物(2.83g，39％)。MS：m/e＝385.1[M+H]⁺。

b)4-{6-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶-3-基}-吗啉

5-溴-2-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶(200mg，0.52mmol)、吗啉(455μL，5.22mmol)和四丁基碘化铵(41mg，0.10mmol)的混合物用微波在160℃下辐射1.5小时。在冷却到环境温度后，所获得的悬浮液用乙酸乙酯(15mL)稀释并且在该温度下搅拌15分钟。过滤并且用水(2mL)和乙酸乙酯(1mL)洗涤，获得浅棕色固体状的标题化合物(95mg，47％)。MS：m/e＝390.3[M+H]⁺。

Claims

1.下式的异噁唑-4-基-噁二唑衍生物及其可药用酸加成盐

其中

R¹为氢、卤素、芳基、杂环基、杂芳基、氰基、低级烷基、-(CH₂)_n-环烷基、-(CH₂)_n-N(R)₂、-(CH₂)_n-O-低级烷基或-(CH₂)_n-OH；

n为0、1或2；

R为氢或低级烷基；

R²为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，它们任选被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、C(O)O-低级烷基、低级烷基磺酰基、-NR^aR^b、-C(O)-NR^aR^b、-C(O)-杂环基、苄氧基，任选被羟基、卤素或低级烷基取代的杂环基，或者为任选被低级烷基取代的杂芳基；

2.根据权利要求1的式I异噁唑-4-基-噁二唑衍生物，其中R²为任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、C(O)O-低级烷基、低级烷基磺酰基、-NR^aR^b、-C(O)-NR^aR^b、-C(O)-杂环基、苄氧基，任选被羟基、卤素或低级烷基取代的杂环基的取代基取代的芳基，或者为任选被低级烷基取代的杂芳基，而且其它的定义如权利要求1所述。

3.根据权利要求2的式I异噁唑-4-基-噁二唑衍生物，其选自下述：

2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-5-苯基-[1，3，4]噁二唑，

2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-5-邻甲苯基-[1，3，4]噁二唑，

2-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯胺，

环丙甲酸{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-]1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-酰胺，

2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，4-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-硫代吗啉，

4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯胺，

2-(4-氟-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

(2S＊，6R＊)-2，6-二甲基-4-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-吗啉，

2-(3-氟-苯基)-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，

4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苄腈，

2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(5-异丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑，噻吩-2-磺酸{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-酰胺，

{4-[5-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-苯基-异噁唑-5-基}-甲醇，4-(4-{5-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-3-甲氧基-苯基)-吗啉，

4.根据权利要求1的式I异噁唑-4-基-噁二唑衍生物，其中R²为任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、C(O)O-低级烷基、低级烷基磺酰基、-NR^aR^b、-C(O)-NR^aR^b、-C(O)-杂环基、苄氧基，任选被羟基、卤素或低级烷基取代的杂环基的取代基取代的杂芳基；或为任选被低级烷基取代的杂芳基，而且其它定义如权利要求1所述。

5.根据权利要求4的式I异噁唑-4-基-噁二唑衍生物，其选自下述：

8-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-喹啉，

2-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶，

4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶，

4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-喹啉，

2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑，

2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-5-噻吩-3-基-[1，3，4]噁二唑，

6.根据权利要求1的式I异噁唑-4-基-噁二唑衍生物，其中R²为任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、C(O)O-低级烷基、低级烷基磺酰基、-NR^aR^b、-C(O)-NR^aR^b、-C(O)-杂环基、苄氧基，任选被羟基、卤素或低级烷基取代的杂环基的取代基取代的杂环基；或为任选被低级烷基取代的杂芳基，而且其它定义如权利要求1所述。

7.根据权利要求1的式I异噁唑-4-基-噁二唑衍生物，其中R²为任选被卤素、低级烷氧基、杂环基或NR^aR^b取代的吡啶基，其中R^a和R^b如权利要求1所定义。

8.根据权利要求7的式I异噁唑-4-基-噁二唑衍生物，其选自下述：

2-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶，

4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶，

9.根据权利要求1的式I异噁唑-4-基-噁二唑衍生物，其中R²为喹啉基。

10.根据权利要求9的式I异噁唑-4-基-噁二唑衍生物，其选自8-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-喹啉和4-[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-喹啉。

11.根据权利要求1的式I异噁唑-4-基-噁二唑衍生物，其中R²为1-H-苯并咪唑-5-基、1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-5-基或1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-5-基。

12.根据权利要求11的式I异噁唑-4-基-噁二唑衍生物，其选自下述：

13.制备如权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括：

将式II化合物

与式III化合物

在三氯氧磷存在下反应，生成式I化合物，

其中R¹、R²和R³如权利要求1所定义，而且，如果需要的话，将式I化合物转化为药物可接受的盐。

14.通过权利要求11所述的方法或通过相当的方法制备的根据权利要求1-12中任意一项的式I化合物。

15.药物，其包含一种或多种根据权利要求1-12中任意一项所述的式I化合物和药物可接受的赋形剂。

16.根据权利要求15的用于治疗与GABA Aα5亚单位有关的选自认知障碍的疾病或用作认知增强剂的药物。

17.根据权利要求16的用于治疗阿尔茨海默病的药物。

18.根据权利要求1-12中任意一项的式I化合物用于制备用于治疗认知障碍或用作认知增强剂的药物中的用途。

19.根据权利要求1-12中任意一项的式I化合物用于制备治疗阿尔茨海默病的药物的用途。

20.上文所述的本发明。