KR101121240B1 - 아릴-아이속사졸-4-일-옥사다이아졸 유도체 - Google Patents

아릴-아이속사졸-4-일-옥사다이아졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 아이속사졸-4-일-옥사다이아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112010078394602-pct00027
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 시아노, 저급 알킬, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-N(R)2, -(CH2)n-O-저급 알킬 또는 -(CH2)n-OH이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 할로겐, 시아노, 나이트로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, C(O)O-저급 알킬, 저급 알킬술포닐, -NRaRb, -C(O)-NRaRb, -C(O)-헤테로사이클릴, 벤질옥시, 및 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나, 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 저급 알킬로 임의로 치환된 수소, 저급 알킬술포닐, -C(O)H, -(CH2)n-N(R)2, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-S-저급 알킬, -(CH2)n-S(O)2-저급 알킬, 헤테로아릴술포닐, 저급 알킬 또는 -(CH2)n-헤테로사이클릴이거나, 또는 -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로아릴, -(CH2)n-OH 또는 -(CO)-R'(이때, R'은 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이다)이고;
R3은 할로겐 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
이러한 부류의 화합물은 GABA α5 수용체 결합 자리에 대해 높은 친화성 및 선택성을 나타내며, 인지능력 향상제로서 또는 알츠하이머병과 같은 인지 장애의 치료용으로 유용할 수 있음이 밝혀졌다.

Description

아릴-아이속사졸-4-일-옥사다이아졸 유도체{ARYL-ISOXAZOLO-4-YL-OXADIAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 아이속사졸-4-일-옥사다이아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
Figure 112008052566208-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 시아노, 저급 알킬, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-N(R)2, -(CH2)n-O-저급 알킬 또는 -(CH2)n-OH이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 할로겐, 시아노, 나이트로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, C(O)O-저급 알킬, 저급 알킬술포 닐, -NRaRb, -C(O)-NRaRb, -C(O)-헤테로사이클릴, 벤질옥시, 및 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나, 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 저급 알킬로 임의로 치환된 수소, 저급 알킬술포닐, -C(O)H, -(CH2)n-N(R)2, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-S-저급 알킬, -(CH2)n-S(O)2-저급 알킬, 헤테로아릴술포닐, 저급 알킬 또는 -(CH2)n-헤테로사이클릴이거나, 또는 -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로아릴, -(CH2)n-OH 또는 -(CO)-R'(이때, R'은 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이다)이고;
R3은 할로겐 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
이러한 부류의 화합물은 GABA A α5 수용체 결합 자리에 대하여 높은 친화성 및 선택성을 나타내며, 인지능력 향상제로서 또는 알츠하이머병과 같은 인지 장애의 치료용으로 유용할 수 있음이 밝혀졌다.
주요한 억제 신경전달물질용 수용체인, 감마-아미노뷰티르산(GABA)은 크게 두 부류로 분류된다: (1) GABA A 수용체, 이것은 리간드-연관 이온 통로 상위 군의 일원이고, (2) GABA B 수용체, 이것은 G-단백질 연관 수용체 군의 일원이다. 상기 GABA A 수용체 복합체는 막-결합 헤테로펜타머 단백질 중합체이고 주로 α, β 및 γ 서브유닛으로 구성된다.
현재 총 21개의 GABA A 수용체의 서브유닛이 복제되어지고 서열화되어져 있다. 세 유형의 서브유닛(α, β 및 γ)은 포유류의 뇌 세포로부터 획득한 천연의 GABA A 수용체의 생화학적, 전기생리학적 및 약리학적 작용이 가장 근접하게 모방된 재조합 GABA A 수용체의 구축을 위해 요구된다. 벤조다이아제핀 결합 자리가 α와 γ 서브유닛 사이에 있다는 강한 증거가 있다. 재조합 GABA A 수용체 중에서, α1β2γ2는 전형적인 유형-I BzR 하위유형의 많은 효과를 모방하는 반면에, α2β2γ2, α3β2γ2 및 α5β2γ2 이온 통로는 유형-Ⅱ BzR이라고 지칭된다.
벤조다이아제핀 수용체 역작용제 β-CCM이 모리스 수중미로(Morris watermaze) 내에서 공간 학습능력을 향상시킨다는 것이 문헌[McNamara and Skelton in Psychobiology, 21:101-108]에 기재되어 있다. 그러나, β-CCM 및 다른 전형적인 벤조다이아제핀 수용체 역작용제는 인간의 인지능력 향상 작용제로서의 용도를 제한시키는 전구-경련유발제 또는 경련유발제이다. 더욱이, 이러한 화합물은 GABA A 수용체 서브유닛 내에서 비-선택적인 반면에, GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 자리에서 비교적 비활성인 GABA A α5 수용체 부분 또는 전체 역작용제는 전구-경련유발제 활성이 감소되거나 이러한 활성 없이 인지능력을 향상시키는데 유용한 약제의 제공에 사용될 수 있다. 또한, GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 자리에서 비활성이 아니고 α5 함유 서브유닛에 대하여 기능 적으로 선택성인 GABA A α5 역작용제의 사용도 가능하다. 그러나, GABA A α5 서브유닛에 대해 선택성이고, GABA A α1, α2 및 α3 수용체 결합 자리에서 비교적 비활성인 역작용제가 바람직하다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 제조방법, 이들을 포함하는 약제, 이러한 약제의 제조방법, 및 질병, 특히 앞서 언급한 부류의 질병 및 장애의 억제 또는 예방, 또는 상응하는 약제의 제조에서의 상기 언급한 화합물의 용도이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 증상은 알츠하이머병이다.
본원에 사용된 일반적인 용어에 대한 하기의 정의는 당해 용어가 단독으로 또는 결합하여 사용되는지에 상관없이 적용된다.
본원에 사용된 "저급 알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 등을 말한다.
"저급 알콕시"라는 용어는 상기에 정의된 저급 알킬기에 산소 원자가 결합된 것을 말한다. 저급 알콕시기의 예로는 메톡시 및 에톡시 뿐만 아니라 하기 본 발명의 화합물의 예로 구체적으로 제시된 기들이 있다.
"할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 알콕시"라는 용어는 상기 정의된 저급 알킬기 또는 알콕시기에 하나 이상의 할로겐, 바람직하게는 1, 2, 또는 3개의 불소 원자가 치환된 것을 말한다. 그 예로는 OCHF2, OCF3, CF3, 및 하기 본 발명의 화합물의 예로 구체적으로 제시된 기들이 있다.
"저급 알킬술포닐"이라는 용어는 상기에 정의된 저급 알킬기에 -S(O)2-기가 결합된 것을 말한다. 저급 알킬술포닐기의 예로는 메틸술포닐 및 에틸술포닐 뿐만 아니라 하기 본 발명의 화합물의 예로 구체적으로 제시된 기들이 있다.
"헤테로사이클릴"이라는 용어는 고리 원자로서 1 내지 9개의 탄소원자 및 하나 이상의 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 나머지 고리 원자를 포함하는 일환식 또는 이환식 고리를 말한다. 바람직한 헤테로사이클릴기는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬기이다. 그 예로는 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-온, 테트라하이드로퓨란, 티오모폴린, 티오모폴린-1-옥사이드, 티오모폴린-1,1-다이옥사이드, 1-H-벤조이미다졸, 1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온, 테트라하이드로-피란, 또는 1,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 뿐만 아니라 하기 본 발명의 화합물의 예로 구체적으로 제시된 기들이 있다.
"아릴"이라는 용어는 불포화 탄소 고리, 예를 들면 페닐, 벤질 또는 나프틸기를 말한다. 바람직한 아릴기는 페닐이다.
"할로겐"이라는 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 말한다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 3 내지 7개의 탄소 고리 원자를 가진 환식 알킬 고리, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 말한다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 1개 내지 3개의 헤테로 원자, 예컨대 N, O 또는 S 원자를 포함하는 1원 또는 2원 고리(이때, 고리 중 하나 이상은 본질적으로 방향족임)를 말한다. 이러한 방향족 헤테로아릴기의 예로는 퀴놀릴, 인돌릴, 피리디닐, 트라이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 아이속사졸릴, 퓨라닐, 티오페닐, 벤조이미다졸릴, 다이하이드로벤즈이미다졸릴-2-온, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 피라지닐 뿐만 아니라 하기 본 발명의 화합물의 예로 구체적으로 제시된 기들이 있다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이라는 용어는 무기산 및 유기산 염, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메테인-술폰산, p-톨루엔술폰산 등에 의한 염을 포함한다.
바람직한 화합물은 400nM 미만의 결합 활성(hKi)을 가지고 GABA A α5 서브유닛에 대해 선택성이고, GABA A α1, α2 및 α3 수용체 결합 자리에서 비교적 비활성인 화합물이다. 가장 바람직한 화합물은 GABA A α5 서브유닛에서 35nM 미만의 결합 활성(hKi)을 가지는 화합물이다.
특정한 양태에서, 본 발명의 화합물은 R2가 할로겐, 시아노, 나이트로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, C(O)O-저급 알킬, 저급 알킬술포닐, -NRaRb, -C(O)-NRaRb, -C(O)-헤테로사이클릴, 벤질옥시, 및 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴, 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 나머지 라디칼들은 상기와 같은 화합물이고, 예를 들면 하기의 화합물이다:
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{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민,
{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-(l-메틸-피페리딘-4-일)-아민,
l-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-피페라진,
l-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-4-메틸-피페라진,
4-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-모폴린,
2-(5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-(2-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸,
4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-벤조산 메틸 에스터,
{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-다이메틸-아민,
2-(5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸,
2-(2,4-다이플루오로-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
4-{4-[5-(5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-메톡시-페닐}-모폴린,
N-사이클로프로필-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-벤즈아마이드,
N-사이클로프로필메틸-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-벤즈아마이드,
{4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-모폴린-4-일-메탄온,
4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤즈아마이드,
{4-[5-(5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-메톡시-페닐}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민,
2-(2,5-다이플루오로-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
2-(2,3-다이플루오로-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
2-(2-메톡시-4-[1,2,3]트라이아졸-2-일-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
2-(2-메톡시-4-[1,2,3]트라이아졸-1-일-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
2-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
{4-[5-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-페닐-아이속사졸-5-일메틸}-메틸-아민,
N-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-아세트아마이드,
N-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-프로피온아마이드,
2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메톡시메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
{4-[5-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-페닐-아이속사졸-5-일}-메탄올,
4-(4-{5-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-3-메톡시-페닐)-모폴린,
4-{3-메톡시-4-[5-(3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-모폴린,
4-{4-[5-(3,5-다이페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-메톡시-페닐}-모폴린,
4-(4-{5-[3-(2-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-3-메톡시-페닐)-모폴린,
4-(4-{5-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-3-메톡시-페닐)-모폴린,
4-(4-{5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-3-메톡시-페닐)-모폴린,
4-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-피리딘-3-일-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-모폴린,
4-(3-메톡시-4-{5-[5-메틸-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아이속사졸-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-페닐)-모폴린,
4-(3-메톡시-4-{5-[5-메틸-3-(4-메틸-페닐)-아이속사졸-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-페닐)-모폴린,
4-{4-[5-(5-클로로-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-메톡시-페닐}-모폴린,
{4-[5-(2-메톡시-4-모폴린-4-일-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-페닐-아이속사졸-5-일}-다이메틸-아민,
4-{4-[5-(2-메톡시-4-모폴린-4-일-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-페닐-아이속사졸-5-일}-모폴린,
4-(4-{5-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-3-메톡시-페닐)-모폴린,
4-(4-{5-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-3-메톡시-페닐)-모폴린,
4-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-티오펜-2-일-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-모폴린,
에틸-{4-[5-(2-메톡시-4-모폴린-4-일-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-페닐-아이속사졸-5-일}-아민,
4,4-다이플루오로-l-{4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-피페리딘,
4-{3-메톡시-4-[5-(3-페닐-5-피라졸-1-일-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-모폴린,
4-{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-모폴린,
4-[5-(2-메톡시-4-모폴린-4-일-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-페닐-아이소옥사졸-5-카보나이트릴,
4-{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린,
4-{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린 1,1-다이옥사이드,
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸,
4-{2,5-다이플루오로-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린,
4-{2,5-다이플루오로-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린 1,1-다이옥사이드,
4-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-티오펜-3-일-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-모폴린,
(2-메톡시-에틸)-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-아민,
{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-(2-메틸술파닐-에틸)-아민,
{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-(2-메테인술포닐-에틸)-아민,
1-(2-{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐아미노}-에틸)-피롤리딘-2-온,
2-{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐아미노}-에탄올,
rac-{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-(테트라하이드로-퓨란-2-일메틸)-아민,
{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-피리딘-2-일메틸-아민,
{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민,
1-(2-{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐아미노}-에틸)-이미다졸리딘-2-온,
N-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-포름아마이드, 또는
N'-{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-N,N-다이메틸-에테인-1,2-다이아민.
특정한 양태에서, 본 발명의 화합물은 R2가 할로겐, 시아노, 나이트로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, C(O)O-저급 알킬, 저급 알킬술포닐, -NRaRb, -C(O)-NRaRb, -C(O)-헤테로사이클릴, 벤질옥시, 및 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 나머지 라디칼들은 상기와 같은 화합물이고, 예를 들면 하기의 화합물이다:
2-클로로-3-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘,
8-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-퀴놀린,
2-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘,
5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸,
5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘,
4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-퀴놀린,
5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일아민,
1,3-다이메틸-5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
5-[5-(5-아이소프로필-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
2-클로로-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘,
4-{4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일}-모폴린,
5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1H-인돌,
2-메톡시-3-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘,
2-클로로-6-메톡시-3-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘,
2,6-다이메톡시-3-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘,
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-티오펜-2-일-[1,3,4]옥사다이아졸,
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-티오펜-3-일-[1,3,4]옥사다이아졸,
4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸,
4-{5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일}-모폴린,
2-{5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일아미노}-에탄올,
4-{5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일}-티오모폴린,
{5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민,
5'-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-올,
4-{5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일}-티오모폴린 1,1-다이옥사이드, 또는
4-{6-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-3-일}-모폴린.
특정한 양태에서, 본 발명의 화합물은 R2가 할로겐, 시아노, 나이트로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, C(O)O-저급 알킬, 저급 알킬술포닐, -NRaRb, -C(O)-NRaRb, -C(O)-헤테로사이클릴, 벤질옥시, 하이드록시로 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 할로겐 또는 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 나머지 라디칼들은 상기와 같은 화합물이다.
특정한 양태에서, 본 발명의 화합물은 R2가 할로겐으로 임의로 치환된 피리디닐, 저급 알콕시, 헤테로사이클릴 또는 NRaRb이고, 이때 Ra 및 Rb는 상기와 같은 화합물이고, 예를 들면 하기의 화합물이다:
2-클로로-3-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘,
2-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘,
4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘,
5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일아민,
2-클로로-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘,
4-{4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일}-모폴린,
2-메톡시-3-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘,
2-클로로-6-메톡시-3-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘,
2,6-다이메톡시-3-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘,
4-{5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일}-모폴린,
[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일아미노}-에탄올,
4-{5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일}-티오모폴린,
{5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민,
5'-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-올,
4-{5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일}-티오모폴린 1,1-다이옥사이드, 또는
4-{6-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-3-일}-모폴린.
특정한 양태에서, 본 발명의 화합물은 R2가 퀴놀리닐인 화합물이고, 예를 들면 하기의 화합물이다:
8-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-퀴놀린 및 4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-퀴놀린.
특정한 양태에서, 본 발명의 화합물은 R2가 l-H-벤조이미다졸-5-일, 1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온-5-일 또는 1,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온-5-일인 화합물이고, 예를 들면 하기의 화합물이다:
5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸,
5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
1,3-다이메틸-5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온, 또는
5-[5-(5-아이소프로필-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 종래에 공지된 방법, 예를 들면 하기에 기술된 제조방법, 즉 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 옥시염화 인의 존재하에 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 및 필요에 따라, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
Figure 112008052566208-pct00002
Figure 112008052566208-pct00003
화학식 I
Figure 112008052566208-pct00004
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
하기 반응식들은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 보다 자세하게 기술한다. 모든 출발 물질은 공지된 화합물 또는 당해 분야에서 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008052566208-pct00005
R은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, C(O)O-저급 알킬, 저급 알킬술포닐, -C(O)-NRaRb, -C(O)-헤테로사이클릴, 벤질옥시, 및 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 나머지 라디칼들은 상기와 같다.
반응식 1에 따라, 화학식 I의 화합물은 하기와 같은 방법으로 제조될 수 있다: 카복실산 Ⅳ을 1,1'-카보닐-다이이미다졸과 함께 적합한 용매, 예를 들면 THF 내에서 가열하고 하이드라진-일수화물을 0℃에서 첨가한다. 수득한 카복실산 하이드라지드 Ⅱ을 상응하는 산 Ⅲ-1과 함께 옥시염화 인 내에서 가열하여 옥사다이아졸 Ⅰ-1을 수득하였고, 옥사다이아졸을 틴(Ⅱ) 클로라이드 또는 철 가루와 함께 에탄올 및 HCl 수용액의 혼합물 내에서 고온에서 추가로 전환시켜 페닐-아민 Ⅰ-2를 얻는다. 아마이드 Ⅰ-3은 페닐-아민Ⅰ-2를 N,N-다이아이소프로필에틸아민, DMAP 및 상응하는 카복실산 클로라이드 V와 함께 적합한 용매, 예를 들면 THF 내에서 상온 또는 고온에서 교반하여 수득할 수 있고, 또는 상응하는 산, 예를 들면 포름산과 함께 가열함으로써 수득할 수 있다. 화학식 I-4의 화합물로의 아마이드-알킬화는 아마이드 Ⅰ-3을 KHMDS와 함께 적합한 용매, 예를 들면 THF 내에서 탈수소화반응시키고, 이어서 상온에서 요오드화 메틸을 첨가함으로써 진행된다.
Figure 112008052566208-pct00006
R은 반응식 1에 정의된 바와 같고 나머지 라디칼들은 상기에 기술된 바와 같다. 반응식 2에 따라, 페닐-아민 Ⅰ-2을 KHMDS 및 적당한 브롬화 알킬, 예를 들면 사이클로프로필요오드화 메틸과 함께 적합한 용매, 예를 들면 THF 내에서 처리하여 화학식 I-5, Ⅰ-6 및 Ⅰ-7의 화합물을 수득한다.
Figure 112008052566208-pct00007
반응식 3에 따라, 벤조이미다졸론 Ⅰ-8을 KHMDS 및 요오드화 메틸과 함께 적합한 용매, 예를 들면 DMF 내에서 상온에서 처리하여 화학식 I-9 및 Ⅰ-10의 화합물을 수득한다.
Figure 112008052566208-pct00008
반응식 4에 따라, 페닐-아민 I-11을 상응하는 술포닐 클로라이드 Ⅵ과 함께 N,N-다이아이소프로필에틸아민 및 DMAP 존재하에 적합한 용매, 예를 들면 THF 내에서 고온에서 처리하여 화학식 I-12 및 Ⅰ-13의 화합물을 수득한다.
Figure 112008052566208-pct00009
R은 반응식 1에 기술된 바와 같고 나머지 라디칼들은 상기와 같다. 반응식 5에 따라, 페닐 플루오라이드 또는 클로로-피리딘 I-14를 상응하는 아민 Ⅶ과 함께 적합한 용매, 예를 들면 DMSO 내에서 고온에서 처리하여 화학식 I-15의 화합물을 수득한다.
Figure 112008052566208-pct00010
R은 반응식 1에 기술된 바와 같고 나머지 라디칼들은 상기와 같다. 반응식 6에 따라, 티오모폴린 Ⅰ-16을 상응하는 산화제, 예를 들면 옥손 또는 포타슘 모노퍼설페이트와 함께 적합한 용매, 예를 들면 다이클로로메테인 내에서 고온에서 처리하여 화학식 I-17 및 Ⅰ-18의 화합물을 수득한다.
Figure 112008052566208-pct00011
반응식 7에 따라, 카복실산 Ⅳ을 상응하는 카복실산 하이드라지드 Ⅷ과 함께 탈수제, 예를 들면 2-클로로-1,3-다이메틸이미다졸륨 클로라이드의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면 다이클로로메테인 내에서 상온에서 처리하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.
Figure 112008052566208-pct00012
반응식 8에 따라, 인돌 Ⅰ-19를 탄산 칼륨 및 요오드화 메틸과 함께 적합한 용매, 예를 들면 DMF 내에서 상온에서 처리하여 화학식 I-20의 화합물을 수득한다.
Figure 112008052566208-pct00013
R은 반응식 1에 기술된 바와 같고 나머지 라디칼들은 상기와 같다. 반응식 9에 따라, 카복실릭 에스터 Ⅰ-21을 표준 상태에서 가수분해하고 생성된 카복실산을 적합한 시약, 예를 들면 1,1'-카보닐-다이이미다졸과 함께 활성화시키고, 그 후 상응하는 아민 Ⅶ와 함께 적합한 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란 내에서 고온에서 처리하여 화학식 I-22의 아마이드를 수득한다.
Figure 112008052566208-pct00014
반응식 10에 따라, 메틸 아이속사졸 Ⅰ-23을 표준 상태에서 N-브로모숙신아마이드 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오나이트릴)를 사용하여 화학식 Ⅸ의 화합물로 할로겐화시키고, 그 후 물과 함께 적합한 용매, 예를 들면 DMSO 내에서 고온에서 처리하여 화학식 I-24의 알코올을 수득하거나, 또는 소듐 메탄올레이트와 함께 적합한 용매, 예를 들면 메탄올 내에서 상온에서 처리하여 화학식 I-25의 에터를 수득하거나, 또는 아민, 예를 들면 메틸아민과 함께 염기, 예를 들면 탄산 칼륨의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란 내에서 고온에서 화학식 I-26의 아민을 수득한다.
Figure 112008052566208-pct00015
반응식 11에 따라, 다이클로로피리딘 Ⅰ-27을 소듐 메탄올레이트와 함께 적합한 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란 내에서 상온에서 처리하여 화학식 I-28의 화합물을 수득한다.
Figure 112008052566208-pct00016
반응식 12에 따라, 5-클로로아이속사졸 Ⅰ-29를 상응하는 아민 Ⅶ과 함께 염기, 예를 들면 탄산 칼륨과 함께 또는 없이 적합한 용매, 예를 들면 DMSO 내에서 상온에서 처리하여 화학식 I-30의 화합물을 수득하고, 화학식 I-30의 화합물을 소듐 시아나이드와 함께 적합한 용매, 예를 들면 DMF 내에서 상온에서 처리하여 화학식 I-31의 5-시아노-아이속사졸을 수득한다.
Figure 112008052566208-pct00017
반응식 13에 따라, 페닐-아이오다이드 Ⅰ-32를 4,4-다이플루오로피페리딘과 함께 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이-팔라듐(0)클로로폼 복합체/2-(다이사이클로 헥실포스피노)바이페닐(?) 및 염기로서 소듐 t-뷰톡사이드의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면 톨루엔 내에서 고온에서 처리하여 화학식 I-33의 화합물을 수득한다.
Figure 112008052566208-pct00018
반응식 14에 따라, 브로모-피리딘 Ⅰ-34를 상응하는 아민 VII과 함께 테트라뷰틸암모늄 아이오다이드의 존재하에 고온에서 처리하여 화학식 I-35의 화합물을 수득한다.
앞에서 언급한 것과 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 염은 유익한 약리학적 특성을 가진다. 본 발명의 화합물은 α5 서브유닛을 함유하는 GABA A 수용체에 대한 리간드이고, 따라서 인지능력 향상이 요구되는 치료에 유용하다는 것이 밝혀졌다.
상기 화합물은 하기에 주어진 시험에 따라 조사되었다.
막 제조 및 결합 분석
GABA A 수용체 하위유형에서의 화합물의 친화성을 조성물 α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 및 α5β3γ2의 HEK293 세포 발현 래트(rat)(안정하게 감염된) 또는 인간(일시적으로 감염된) 수용체에 결합된 [3H]플루마제 닐(flumazenil)(85Ci/mmol; 로슈(Roche)사)에 대한 경쟁에 의해 측정하였다.
세포 펠릿(pellet)을 크렙스(Krebs)-트리스 완충액(4.8mM KCl, 1.2mM CaC12, 1.2mM MgCl2, 120mM NaCl, 15mM 트리스; pH 7.5; 결합 분석 완충액) 내에서 부유시키고, 폴리트론(polytron)으로 얼음 위에서 약 20초 동안 균질화시키고, 4℃에서 60분 동안 원심분리시켰다(50000g; 소르발(Sorvall), 회전자: SM24=20000rpm). 세포 펠릿을 크렙스-트리스 완충액 내에서 재부유시키고, 폴리트론으로 얼음 위에서 약 15초 동안 균질화시켰다. 단백질을 측정하여(브라드포드 방법(Bradford method), 바이오-라드(Bio-Rad)사) 1mL 단위로 제조하고 -80℃에서 저장하였다.
방사성리간드(radioligand) 결합 분석을 100mL의 세포막, αl, α2, α3 서브유닛에 대하여 1nM의 농축 및 α5 서브유닛에 대하여 0.5nM의 농축에서의 [3H]플루마제닐 및 10 내지 10-3x10-6M의 범위의 시험 화합물을 함유하는 200mL(96-웰 플레이트) 용적에서 수행하였다. 비특이성 결합은 10-5M 다이아제팜에 의해 정의되고 전형적으로 전체 결합의 5% 미만으로 나타났다. 분석을 4℃에서 1시간동안 평형상태로 항온처리시켰고 패커드 하비스터(Packard harvester)를 사용하고 빙냉 세척 완충액(50mM 트리스; pH 7.5)으로 세척하는 여과법을 사용함으로써 GF/C 유니-필터(패커드사) 위로 획득하였다. 건조 후에, 필터-잔존 방사성활성을 액체 섬광 계수법(liquid scintillation counting)으로 검출하였다. Ki값을 엑셀-핏(마이크로연질(Microsoft)사)을 사용하여 계산하였고, Ki값은 두가지 결정의 수단이다.
하기 실시예의 화합물을 상기 기술된 분석으로 시험하였고, 바람직한 화합물은 래트 GABA A 수용체의 α5 서브유닛으로부터 [3H]플루마제닐의 치환시 400nM 이하의 Ki값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 바람직한 양태에서 본 발명의 화합물은 αl, α2 및 α3 서브유닛에 비해 α5 서브유닛에 대해 선택적으로 결합한다.
Figure 112008052566208-pct00019
Figure 112008052566208-pct00020
화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염도 약제, 예를 들면 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유상액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 또한 직장으로, 예를 들면 좌약의 형태, 또는 비경구로, 예를 들면 주사 용액의 형태로 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조에서 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공처리될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염 등은 예를 들면 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 부형제로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 대한 적합한 부형제로는 예를 들면, 식물성 유지, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 있다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제로는 예를 들면, 물, 폴리올, 사카로오스, 전화당, 글루코오스 등이 있다. 주사 용액에 적합한 부형제로는 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 유지 등이 있다.
좌약에 적합한 부형제로는 예를 들면 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이 있다.
또한, 약학 제제는 방부제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향료, 삼투압을 다양하게 하기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 또 다른 치료에 유익한 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 넓은 한도 이내에서 다양할 수 있고, 물론 각각의 경우에 개개인의 필요에 따라 적합하게 될 수 있다. 일반적으로 경구 투여의 경우에는 통상 화학식 I의 화합물의 일일 투여량은 1인당 약 10 내지 1000mg이 적당하며, 또한, 상기 상한 한도는 필요할 경우 초과할 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하나 여기에 제한되지 않는다. 모든 온도는 섭씨로 주어진다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
Figure 112008052566208-pct00021
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
Figure 112008052566208-pct00022
활성 물질, 락토오스 및 옥수수 전분을 혼합기에서 혼합한 후 분쇄기에 넣는다. 혼합물을 혼합기에 다시 넣고 여기에 탈크를 첨가하여 충분히 혼합한다. 혼합물을 기계로 경질 젤라틴 캡슐에 채운다.
실시예 C
하기 조성의 좌약을 제조한다:
좌약 덩어리를 유리 또는 강철 용기에서 녹이고, 충분히 혼합하고 45℃로 냉각시킨다. 그 후, 거기에 미분된 활성 물질을 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반시킨다. 혼합물을 적합한 크기의 좌약 주조에 부어 냉각시키고, 그 후 주조로부터 제거하여 왁스 종이 또는 금속 호일에 개별적으로 포장한다.
하기 실시예 1 내지 142는 본 발명의 설명을 위해 제공된다. 실시예들은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 단지 대표적으로 예시하는 것이다.
실시예 1
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-페닐-[1,3,4]옥사다이아졸
a) 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라자이드
THF(50mL) 중의 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산(5.00g, 24.6mmol)의 용액에 1,1'-카보닐-다이이미다졸(4.39g, 27.1mmol)을 1회 분량으로 첨가시켰다. 상온에서 15분 동안 교반시킨 후, 용액을 70℃로 데워서 이 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 하이드라진 일수화물(2.4mL, 49.0mmol)을 2분간에 걸쳐 첨가시켰고 온도는 15℃로 올라갔다. 생성된 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 20mL 헵테인을 첨가시킨 후, 현탁액을 0℃에서 15분 동안 교반시키고 여과시켰다. 물로 세척시키고 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(4.52g, 85%)을 수득하였다. MS: m/e = 218.2 [M+H]+.
b) 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-페닐-[1,3,4]옥사다이아졸
에탄올(4mL) 중의 에틸 벤즈이미데이트 하이드로클로라이드(376mg; 2.03mmol)의 용액에 0℃에서 소듐 에톡사이드(에탄올 중의 2.72M, 355μL, 0.99mmol)를 첨가시키고 15분 동안 교반시켰다. 현탁액을 여과시키고 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)를 첨가시켜 70℃에서 90시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다이옥세인(4mL) 중에 부유시키고 마이크로웨이브에서 180℃로 30분 동안 가열시켰다. 농축시킨 후 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 60:40)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(163mg, 29%)을 수득하였다. MS: m/e = 304.2 [M+H]+.
실시예 2
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-o-톨릴-[1,3,4]옥사다이아졸
옥시염화 인(1.68mL, 18.4mmol) 중의 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)의 현탁액에 o-톨루엔산(188mg, 1.38mmol)을 첨가시키고 상온에서 30분 동안 교반시켰다. 현탁액을 90℃에서 2시간 동안 가열시켜 균질화시켰다. 상온에서 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(20mL) 및 탄산 나트륨 수용액(포화, 20mL)의 혼합물에 부었다. 그 후, 수성 상을 에틸 아세테이트(20mL)로 분리시키고 추출시켰다. 그 후, 혼합 유기 추출물을 탄산 나트륨 수용액 및 식염수로 세척시켰다. t-뷰틸메틸에터(3mL)로 농축하고 배수해서 백색 고체로서 표제 화합물(99mg, 34%)을 수득하였다. MS: m/e = 318.1 [M+H]+.
실시예 3
2-(3-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신 3-메톡시벤조산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)를 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 20:80, 205mg, 67%)을 수득하였다. MS: m/e = 334.1 [M+H]+.
실시예 4
2-(2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신 2-메톡시벤조산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)를 전환시켜 백색 포말로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 50:50, 170mg, 55%)을 수득하였다. MS: m/e = 334.0 [M+H]+.
실시예 5
2-(4-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신 4-메톡시벤조산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)를 전환시켜 백색 포말로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 192mg, 63%)을 수득하였다. MS: m/e = 334.2 [M+H]+.
실시예 6
2-클로로-3-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일] -피리딘
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신 2-메톡시-니코틴산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)를 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 50:50, 64mg, 21%)을 수득하였다. MS: m/e = 339.1 [M+H]+.
실시예 7
8-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-퀴놀린
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신 퀴놀린-8-카복실산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)를 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 50:50, 160mg, 49%)을 수득하였다. MS: m/e = 355.2 [M+H]+.
실시예 8
2-(2-에톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신 2-에톡시벤조산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)를 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 50:50, 135mg, 42%)을 수득하였다. MS: m/e = 348.3 [M+H]+.
실시예 9
2-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신 2-피콜린산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)를 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 60:20:20 내지 0:80:20, 43mg, 15%)을 수득하였다. MS: m/e = 305.2 [M+H]+.
실시예 10
2-(2,4-다이메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신 2,4-다이메톡시벤조산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)를 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 50:50, 207mg, 62%)을 수득하였다. MS: m/e = 364.2 [M+H]+.
실시예 11
2-(2-메톡시-4-나이트로-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신 2-메톡시-4-나이트로-벤조산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(2.00g, 9.12mmol)를 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(2.92g, 84%)을 수득하였다. MS: m/e = 379.2 [M+H]+.
실시예 12
2-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐아민
a) 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-(2-나이트로-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신 2-나이트로-벤조산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(2.00g, 9.12mmol)를 전환시켜 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물(2.52g, 79%)을 수득하였다. MS: m/e = 349.1 [M+H]+.
b) 2-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐아민
에탄올(100mL) 중의 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-(2-나이트로-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸(2.20g, 63.2mmol)의 현탁액에 질소 대기 하에서 HCl 수용액(1M, 7.6mL, 76mmol) 및 틴(II) 클로라이드 다이하이드레이트(7.13g, 31.6mmol)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시키고, 상온으로 냉각시켜 탄산 나트륨 수용액(포화, 50mL) 및 에틸 아세테이트(100mL) 위에 부어 1시간 동안 교반시키고 하이플로(Hyflo, 등록상표)로 여과시켰다. 그 후, 하이플로(등록상표)를 에틸 아세테이트(500mL)로 세척하고 에틸 아세테이트(100mL)로 수성 상을 추출시켰다. 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인: 에틸 아세테이트 = 95:5 내지 50:50)로 농축 및 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(564mg, 28%)을 수득한다. MS: m/e = 319.1 [M+H]+.
실시예 13
3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐아민
에탄올(2mL) 중의 2-(2-메톡시-4-나이트로-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(200mg, 0.53mmol)의 현탁액에 철 가루(148mg, 2.64mmol) 및 HCl 수용액(1M, 0.53mL, 0.53mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시키고, 상온으로 냉각시켜 탄산 나트륨 수용액(포화, 20mL) 및 에틸 아세테이트(20mL) 위에 부어 1시간 동안 교반시켰다. 하이플로(등록상표)로 여과시킨 후 에틸 아세테이트로 하이플로(등록상표)를 세척시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(20mL)로 추출시켰다. 황산 나트륨으로 건조시키고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 50:50 내지 0:100)로 농축 및 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(80mg, 43%)을 수득하였다. MS: m/e = 349.2 [M+H]+.
실시예 14
2-(2-메톡시-4-메틸-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신 2-메톡시-4-메틸-벤조산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)를 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 75:5:20 내지 60:20:20, 155mg, 48%)을 수득하였다. MS: m/e = 348.2 [M+H]+.
실시예 15
2-(2,5-다이메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신 2,5-다이메톡시벤조산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)를 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 75:5:20 내지 60:20:20, 176mg, 53%)을 수득하였다. MS: m/e = 364.2 [M+H]+.
실시예 16
사이클로프로페인카복실산 {3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-아마이드
THF(2mL) 중의 3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐아민(200mg, 0.57mmol)의 용액에 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(0.15mL, 0.86mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(8mg, 0.06mmol) 및 사이클로프로페인카보닐 클로라이드(68μL, 0.75mmol)를 첨가시킨다. 생성된 현탁액을 상온에서 18시간 동안 교반시키고 탄산 나트륨 수용액(포화, 20mL) 및 에틸 아세테이트(20mL)의 혼합물로 추출시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하고 혼합 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 40:40:20 내지 10:70:20)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(226mg, 95%)을 수득하였다. MS: m/e = 417.3 [M+H]+.
실시예 17
사이클로프로페인카복실산 {3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-메틸-아마이드
DMF(2mL) 중의 사이클로프로페인카복실산 {3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-아마이드(138mg, 0.33mmol)의 용액에 상온에서 포타슘 비스(트라이메틸실릴) 아마이드(THF 중의 0.91M, 0.44mL, 0.40mmol)를 첨가시킨다. 짙은 갈색 용액을 15분 동안 교반시킨 후, 아이오도메테인(25μL, 0.40mmol)을 첨가시키고 반응 혼합물을 막힌 플라스크 내에서 18시간 동안 교반시켰다. 그 후, 물(20mL) 및 에틸 아세테이트(20mL)로 추출시켰다. 그 후, 혼합 유기 층을 탄산 나트륨 수용액(포화, 20mL)으로 세척시켜 추출하여 에틸 아세테이트(3mL) 중에 재용해시키고 헵타인(3mL)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트:헵테인이 1:1(3mL)인 용액으로 여과시키고 세척시켜 백색 고체로서 표제 화합물(83mg, 58%)을 수득하였다. MS: m/e = 431.3 [M+H]+.
실시예 18
(4-{5-[5-(2-사이클로프로필-에틸)-3-페닐-아이속사졸-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-3-메톡시-페닐)-사이클로프로필메틸-아민
THF(2mL) 중의 3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐아민(200mg, 0.57mmol)의 현탁액에 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(128μL, 0.75mmol) 및 브로모메틸-사이클로프로페인(61μL, 0.63mmol)을 첨가시키고 반응 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반시켰다. 포타슘 비스(트라이메틸실릴) 아마이드(THF 중의 0.91M, 0.82mL, 0.75mmol)을 첨가시킨 후 15분 동안 지속적으로 교반하고, 추가로 브로모메틸-사이클로프로페인(78μL, 0.80mmol)을 첨가시켰다. 상온에서 18시간 동안 교반시킨 후 추가로 브로모메틸-사이클로프로페인(0.12mL, 1.2mmol)을 첨가시키고 이 온도에서 24시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 탄산 나트륨 수용액(포화, 20mL) 및 에틸 아세테이트(20mL)로 추출시켰다. 에틸 아세테이트(20mL)로 수성 층을 추출시키고 황산 나트륨으로 혼합 유기 층을 건조시켰다. 농축시킨 후 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 40:40:20 내지 0:80:20)로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물(27mg, 10%)을 수득하였다. MS: m/e = 457.4 [M+H]+.
실시예 19
사이클로프로필메틸-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-아민
THF 중의 3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐아민(200mg, 0.57mmol)의 현탁액에 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(128μL, 0.75mmol) 및 브로모메틸-사이클로프로페인(61μL, 0.63mmol)을 첨가시 키고 반응 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반시켰다. 포타슘 비스(트라이메틸실릴) 아마이드(THF 중의 0.91M, 0.82mL, 0.75mmol)을 첨가시킨 후 15분 동안 지속적으로 교반하고, 추가로 브로모메틸-사이클로프로페인(78μL, 0.80mmol)을 첨가시켰다. 상온에서 18시간 동안 교반시킨 후 추가로 브로모메틸-사이클로프로페인(0.12mL, 1.2mmol)을 첨가시키고 이 온도에서 24시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 탄산 나트륨 수용액(포화, 20mL) 및 에틸 아세테이트(20mL)로 추출시켰다. 에틸 아세테이트(20mL)로 수성 층을 추출시키고 황산 나트륨으로 혼합 유기 층을 건조시켰다. 농축시킨 후 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 40:40:20 내지 0:80:20)로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물(34mg, 15%)을 수득하였다. MS: m/e = 403.4 [M+H]+.
실시예 20
4-{5-[5-(2-사이클로프로필-에틸)-3-페닐-아이속사졸-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-3-메톡시-페닐아민
THF 중의 3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐아민(200mg, 0.57mmol)의 현탁액에 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(128μL, 0.75mmol) 및 브로모메틸-사이클로프로페인(61μL, 0.63mmol)을 첨가시키고 반응 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반시켰다. 포타슘 비스(트라이메틸실릴) 아마이드(THF 중의 0.91M, 0.82mL, 0.75mmol)을 첨가시킨 후 15분 동안 지속적으로 교반하고, 추가로 브로모메틸-사이클로프로페인(78μL, 0.80mmol)을 첨가시켰 다. 상온에서 18시간 동안 교반시킨 후 추가로 브로모메틸-사이클로프로페인(0.12mL, 1.2mmol)을 첨가시키고 이 온도에서 24시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 탄산 나트륨 수용액(포화, 20mL) 및 에틸 아세테이트(20mL)로 추출시켰다. 에틸 아세테이트(20mL)로 수성 층을 추출시키고 황산 나트륨으로 혼합 유기 층을 건조시켰다. 농축시킨 후 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 40:40:20 내지 0:80:20)로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물(28mg, 12%)을 수득하였다. MS: m/e = 403.4 [M+H]+.
실시예 21
N-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-비스-메테인술포닐-아민
THF(2mL) 중의 3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐아민(200mg, 0.57mmol)의 용액에 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(0.15mL, 0.86mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(8mg, 0.06mmol) 및 메테인술포닐 클로라이드(53μL, 0.69mmol)를 첨가시켰다. 그 후, 생성된 현탁액을 상온에서 18시간 동안 교반시켰다. 추가로 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(0.15mL, 0.86mmol) 및 메테인술포닐 클로라이드(54μL, 0.689mmol)을 첨가시키고 50℃에서 24시간 동안 계속 교반시켰다. HCl 수용액(1M, 15mL) 및 에틸 아세테이트(20mL)로 반응 혼합물을 추출시켰다. 에틸 아세테이트(20mL)로 수성 층을 추출시키고 식염수(반-포화, 20mL) 및 탄산 나트륨 수용액(포화, 20mL)으로 혼합 유기 층을 세척시 켰다. 황산 나트륨으로 건조시키고 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 60:20:20 내지 0:80:20)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(205mg, 71%)을 수득하였다. MS: m/e = 505.0 [M+H]+.
실시예 22
N-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-메테인술폰아마이드
THF(2mL) 중의 3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐아민(200mg, 0.57mmol)의 용액에 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(0.15mL, 0.86mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(8mg, 0.06mmol) 및 메테인술포닐 클로라이드(53μL, 0.69mmol)를 첨가시켰다. 그 후, 생성된 현탁액을 상온에서 18시간 동안 교반시켰다. 추가로 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(0.15mL, 0.86mmol) 및 메테인술포닐 클로라이드(54μL, 0.689mmol)를 첨가시키고 50℃에서 24시간 동안 계속 교반시켰다. HCl 수용액(1M, 15mL) 및 에틸 아세테이트(20mL)로 반응 혼합물을 추출시켰다. 에틸 아세테이트(20mL)로 수성 층을 추출시키고 식염수(반-포화, 20mL) 및 탄산 나트륨 수용액(포화, 20mL)으로 혼합 유기 층을 세척시켰다. 황산 나트륨으로 건조시키고 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 60:20:20 내지 0:80:20)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(34mg, 14%)을 수득하였다. MS: m/e = 427.0 [M+H]+.
실시예 23
티오펜-3-카복실산-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-아마이드
다이클로로메테인(4mL) 중의 3-티오펜카복실산(162mg, 1.26mmol)의 용액에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이마이드 하이드로클로라이드(242mg, 1.26mmol)를 첨가시켰다. 2분 동안 교반 후, 3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐아민(400mg, 1.15mmol)을 첨가시키고 상온에서 3일 동안 계속 교반시켰다. HCl 수용액(1M, 15mL) 및 에틸 아세테이트(20mL)로 반응 혼합물을 추출시키고 에틸 아세테이트(20mL)로 수성 층을 추출시켰다. 황산 나트륨으로 건조시키고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 60:20:20 내지 0:80:20)로 농축 및 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(268mg, 51%)을 수득하였다. MS: m/e = 459.2 [M+H]+.
실시예 24
2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신 4-플루오로-2-메톡시-벤조산 을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(2.00g, 9.12mmol)를 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 40:40:20, 1.59g, 49%)을 수득하였다. MS: m/e = 352.3 [M+H]+.
실시예 25
6-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1H-벤조트라이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신 5-카르복시-벤조트라이아졸 을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(2.00g, 9.12mmol)를 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:20:10 내지 20:70:10, 125mg, 39%)을 수득하였다. MS: m/e = 345.1 [M+H]+.
실시예 26
4-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린
DMSO(2mL) 중의 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(200mg, 0.57mmol)의 용액에 티오모폴린(0.29mL, 2.85mmol)을 첨가시키고 반응 혼합물을 170℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 상온에서 냉각시킨 후 물(20mL) 및 에틸 아세테이트(20mL)로 추출시켰다. 에틸 아세테이트(20mL)로 수성 층을 추출시키고 식염수(반-포화, 20mL) 및 탄산 나트륨 수용액(포화, 20mL)으로 혼합 유기 층을 세척시켰다. 황산 나트륨으로 건조시킨 후 크로 마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 40:40:20)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(164mg, 66%)을 수득하였다. MS: m/e = 435.3 [M+H]+.
실시예 27
5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신 벤즈이미다졸-5-카복실산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(400mg, 1.84mmol)를 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:20:10 내지 80:10:10, 33mg, 5%)을 수득하였다. MS: m/e = 344.1 [M+H]+.
실시예 28
4-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린 1,1-다이옥사이드
다이클로로메테인(2mL) 및 메탄올(2mL) 중의 4-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린(156mg, 0.36mmol)의 용액에 옥손(331mg, 0.54mmol)을 첨가시키고 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안, 그 후 50℃에서 4시간 동안 교반시키고 상온으로 냉각시키고 소듐 바 이설파이트 수용액(38%, 1.5mL)을 첨가시켜서 15분 동안 교반시켰다. 탄산 나트륨 수용액(포화, 10mL)을 첨가시킨 후 에틸 아세테이트(20mL)로 혼합물을 추출시키고 탄산 나트륨 수용액(20mL)으로 세척시켰다. 황산 나트륨으로 건조시킨 후 농축 잔류물을 다이클로로메테인(5mL)에 재용해시키고 t-뷰틸메틸에터(20mL)로 희석시켰다. 다이클로로메테인을 증류시켜 생성된 현탁액을 여과시켜 백색 고체로서 표제 화합물(116mg, 69%)을 수득하였다. MS: m/e = 467.2 [M+H]+.
실시예 29
1-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-피페리딘-4-올
실시예 26에 기술된 바와 같이, 티오모폴린 대신에 4-하이드록시-피페리딘을 사용하여 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(200mg, 0.57mmol)을 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 다이클로로메테인:메탄올 = 100:0 내지 90:10, 197mg, 79%)을 수득하였다. MS: m/e = 433.3 [M+H]+.
실시예 30
2-(4-메테인술포닐-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신 4-(메테인술포닐)-벤조산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)를 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 50:30:20 내지 20:60:20, 36mg, 10%)을 수득하였다. MS: m/e = 382.1 [M+H]+.
실시예 31
2-(3-메테인술포닐-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신 3-(메틸술포닐)-벤조산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)를 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 50:30:20 내지 20:60:20, 44mg, 13%)을 수득하였다. MS: m/e = 382.1[M+H]+.
실시예 32
5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-2-(4-나이트로-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신 4-나이트로-벤조산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(2.00g, 9.21mmol)를 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(1.59mg, 50%)을 수득하였다. MS: m/e = 349.3 [M+H]+.
실시예 33
2-(4-이미다졸-1-일-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)- [1,3,4]옥사다이아졸
실시예 26에 기술된 바와 같이, 티오모폴린 대신에 이미다졸을 사용하여 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(200mg, 0.57mmol)을 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 40:40:20, 82mg, 36%)을 수득하였다. MS: m/e = 400.2 [M+H]+.
실시예 34
5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
a) 5-(이미다졸-1-카보닐)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
THF(500mL) 중의 1,1'-카보닐-다이이미다졸(11.7g, 72.3mmol)의 용액에 3,4-다이아미노벤조산(5.00g, 32.9mmol)을 첨가시키고 상온에서 3일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 물(100mL) 중에서 80℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후, 생성된 현탁액을 상온으로 냉각시키고 혼합물을 물(2x50mL)로 여과시키고 세척시켜 백색 고체로서 표제 화합물 표제 화합물(4.94g, 66%)을 수득하였다. MS: m/e = 229.3 [M+H]+.
b) 5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
클로로벤젠(2mL) 중의 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지 드(200mg, 0.92mmol)의 현탁액에 5-(이미다졸-1-카보닐)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(315mg, 1.38mmol)을 첨가시키고 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 옥시염화 인(126μL, 1.38mmol)를 첨가시키고 현탁액을 100℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 그 후, 상온으로 냉각시키고 물(2mL)을 첨가시켜 15분 동안 교반시키고 생성된 침전물을 물(5mL) 및 t-뷰틸메틸에터(5mL)로 여과시키고 세척시켰다. 에탄올로부터 재결정하여 밝은 회색 고체로서 표제 화합물(257mg, 78%)을 수득하였다. MS: m/e = 360.1 [M+H]+.
실시예 35
4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐아민
실시예 13에 기술된 바와 같이, 2-(2-메톡시-4-나이트로-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸 대신에 5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-2-(4-나이트로-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸(1.49g, 4.27mmol)을 전환시켜서 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물(t-뷰틸메틸에터로부터 재결정, 580mg, 43%)을 수득하였다. MS: m/e = 319.1 [M+H]+.
실시예 36
2-(4-플루오로-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신에 4-플루오로벤조산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(5.00g, 23.0mmol)을 전환 시켜서 회백색 고체로서 표제 화합물(t-뷰틸메틸에터로부터 재결정, 2.98g, 40%)을 수득하였다. MS: m/e = 322.2 [M+H]+.
실시예 37
4-{4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린
실시예 26에 기술된 바와 같이, 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸 대신에 2-(4-플루오로-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(400mg, 1.24mmol)을 전환시켜서 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 40:40:20, 309mg, 61%)을 수득하였다. MS: m/e = 405.3 [M+H]+.
실시예 38
4-{4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린 1,1-다이옥사이드
메탄올(2mL) 및 물(0.5mL) 중의 4-{4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린(239mg, 0.59mmol)의 현탁액에 옥손(545mg, 0.89mmol)을 첨가시키고 60℃에서 18시간 및 50℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 추가로 옥손(331mg, 0.54mmol) 을 첨가시키고 50℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상온으로 냉각시키고, 그 후 소듐 바이설파이트 수용액(38%, 1.5mL)에 첨가시켜 15분 동안 교반시켰다. 탄산 나트륨 수용액(포화, 10mL)의 첨가 후 에틸 아세테이트(20mL)로 혼합물을 추출시키고 탄산 나트륨 수용액(포화, 20mL)으로 세척시켰다. 황산 나트륨으로 건조시키고 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올 = 40:50:10:0 내지 0:90:0:10)로 농축 및 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(75mg, 29%)을 수득하였다. MS: m/e = 437.2 [M+H]+.
실시예 39
4-{4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린 1-옥사이드
메탄올(2mL) 및 물(0.5mL) 중의 4-{4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린(239mg, 0.59mmol)의 현탁액에 옥손(545mg, 0.89mmol)을 첨가시키고 60℃에서 18시간 및 50℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 추가로 옥손(331mg, 0.54mmol) 을 첨가시키고 50℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상온으로 냉각시키고, 그 후 소듐 바이설파이트 수용액(38%, 1.5mL)에 첨가시켜 15분 동안 교반시켰다. 탄산 나트륨 수용액(포화, 10mL)의 첨가 후 에틸 아세테이트(20mL)로 혼합물을 추출시키고 탄산 나트륨 수용액(포화, 20mL)으로 세척시켰다. 황산 나트륨으로 건조시키고 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올 = 40:50:10:0 내지 0:90:0:10)로 농축 및 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(50mg, 20%)을 수득 하였다. MS: m/e = 421.1 [M+H]+.
실시예 40
4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신에 아이소니코틴산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)을 전환시켜 백색 포말로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올 = 40:50:10:0 내지 0:90:0:10, 57mg, 20%)을 수득하였다. MS: m/e = 305.3 [M+H]+.
실시예 41
rac-(2S,6R)-2,6-다이메틸-4-{4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-모폴린
2,6-다이메틸모폴린(2.00mL, 16.0mmol) 중의 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(200mg, 0.62mmol)의 현탁액을 200℃(마이크로웨이브)에서 30분 동안 가열시키고 160℃에서 18시간 동안 완만히 환류시키면서 교반시켰다. DMSO(2mL) 및 2,6-다이메틸모폴린(0.50mL, 4.00mmol)의 첨가 후 용액을 160℃에서 다시 24시간 동안 교반시켰다. 상온으로 냉각 후에 물(20mL) 및 에틸 아세테이트(20mL)로 반응 혼합물을 추출시켰다. 에틸 아세테이트(20mL)로 수성 층을 추출시키고 식염수(20mL) 및 탄산 나트륨 수용액(포화, 20mL)로 혼합 유기 층을 세척시켰다. 황산 나트륨으로 건조시키고, 크로마토 그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 40:40:20)로 농축 및 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(61mg, 24%)을 수득하였다. MS: m/e = 417.3 [M+H]+.
실시예 42
2-(2-다이플루오로메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신에 2-(다이플루오로메톡시)-벤조산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)를 전환시켜서 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 40:40:20, 294mg, 86%)을 수득하였다. MS: m/e = 370.0 [M+H]+.
실시예 43
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신에 2-(트라이플루오로메톡시)-벤조산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)를 전환시켜서 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 40:40:20, 134mg, 38%)을 수득하였다. MS: m/e = 388.0 [M+H]+.
실시예 44
4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-퀴놀린
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신에 퀴놀린-4-카복실산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)를 전환시켜서 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 50:30:20 내지 20:60:20, 75mg, 23%)을 수득하였다. MS: m/e = 355.2 [M+H]+.
실시예 45
2-(3-플루오로-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신에 3-플루오로벤조산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(2.00g, 9.21mmol)를 전환시켜서 회백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 40:40:20, 1.75mg, 59%)을 수득하였다. MS: m/e = 322.1 [M+H]+.
실시예 46
2-(2-벤질옥시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신에 2-벤질옥시벤조산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)를 전환시켜서 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 40:40:20, 109mg, 29%)을 수득하였다. MS: m/e = 410.1 [M+H]+.
실시예 47
1-{4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-피페리딘
DMSO(2mL) 중의 2-(4-플루오로-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(200mg, 0.62mmol)의 용액에 피페리딘(307μL, 3.11mmol)을 첨가시키고 생성된 혼합물을 170℃에서 5시간 동안 교반시킨다. 상온으로 냉각시킨 후 염산 수용액(1N, 20mL) 및 에틸 아세테이트(20mL)로 반응 혼합물을 추출시켰다. 에틸 아세테이트(20mL)로 수성 층을 추출시키고 식염수(반-포화, 20mL) 및 탄산 나트륨 수용액(포화, 20mL)으로 혼합 유기 층을 세척시켰다. 황산 나트륨으로 건조시키고 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 80:0:20 내지 50:30:20)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(192mg, 80%)을 수득하였다. MS: m/e = 387.1 [M+H]+.
실시예 48
5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘- 2-일아민
클로로벤젠(2mL) 중의 6-아미노니코틴산(191mg, 1.38mmol)의 현탁액에 1,1'-카보닐-다이이미다졸(224mg, 1.38mmol)을 첨가시키고 생성된 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 상온으로 냉각시킨 후 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)에 첨가시키고 90℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후 옥시염화 인(0.84mL, 9.20mmol)를 첨가시키고 90℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 조심스럽게 에틸 아세테이트(20mL) 및 탄산 나트륨 수용액(포화, 20mL)의 혼합물 위에 붓고 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트(20mL)로 수성 층을 분리 및 추출시키고 탄산 나트륨 수용액(포화)으로 혼합 유기 층을 세척시켰다. 황산 나트륨으로 건조시키고 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올 = 40:40:20:0 내지 0:75:20:5)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(27mg, 9%)을 수득하였다. MS: m/e = 320.0 [M+H]+.
실시예 49
2-(2-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신에 2-메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)를 전환시켜서 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 40:40:20, 185mg, 50%)을 수득하였다. MS: m/e = 402.1 [M+H]+.
실시예 50
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신에 4-트라이플루오로메틸-벤조산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)를 전환시켜서 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 40:40:20, 114mg, 33%)을 수득하였다. MS: m/e = 372.0 [M+H]+.
실시예 51
1,3-다이메틸-5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
DMF(2mL) 중의 5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(200mg, 0.56mmol)의 현탁액이 용액으로 변할 때까지 가열시켰다. 용액을 상온으로 냉각시킨 후 아이오도메테인(38μL, 0.61mmol)을 첨가시키고 이 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. DMF(2mL)로 생성된 현탁액을 희석시키고 반응 혼합물이 균질화될 때까지 데웠다. 포타슘 비스(트라이메틸실릴) 아마이드(THF 중의 0.91M, 673μL, 0.61mmol)의 용액을 첨가시키고 상온 에서 1시간 동안 교반시켰다. 추가적으로 아이오도메테인(38μL, 0.61mmol)을 첨가시키고 다시 18시간 동안 교반을 지속시켰다. 추가적으로 포타슘 비스(트라이메틸실릴) 아마이드(THF 중의 0.91M, 673μL, 0.61mmol)를 첨가시키고 상온에서 15분 동안 교반시키고. 아이오도메테인(0.38μL, 0.61mmol)을 처리한 후 이 온도에서 5시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트(20mL)로 반응 혼합물을 희석시키고 탄산 나트륨 수용액(포화, 20mL), 물(20mL) 및 식염수(20mL)로 세척시켰다. 에틸 아세테이트(20mL)로 혼합 수성 층을 추출시키고 황산 나트륨으로 혼합 유기 층을 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 40:40:20 내지 10:70:20)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(29mg, 13%)을 수득하였다. MS: m/e = 388.1 [M+H]+.
실시예 52
2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신에 4-다이플루오로메톡시-벤조산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)를 전환시켜서 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 40:40:20, 85mg, 25%)을 수득하였다. MS: m/e = 369.9 [M+H]+.
실시예 53
5-[5-(5-아이소프로필-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
DMF(2mL) 중의 5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(200mg, 0.56mmol)의 현탁액이 용액으로 변할 때까지 가열시켰다. 용액을 상온으로 냉각시킨 후 아이오도메테인(38μL, 0.61mmol)을 첨가시키고 이 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. DMF(2mL)로 생성된 현탁액을 희석시키고 반응 혼합물이 균질화될 때까지 데웠다. 포타슘 비스(트라이메틸실릴) 아마이드(THF 중의 0.91M, 673μL, 0.61mmol)의 용액을 첨가시키고 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 추가적으로 아이오도메테인(38μL, 0.61mmol)을 첨가시키고 다시 18시간 동안 교반을 지속시켰다. 추가적으로 포타슘 비스(트라이메틸실릴) 아마이드(THF 중의 0.91M, 673μL, 0.61mmol)를 첨가시키고 상온에서 15분 동안 교반시키고. 아이오도메테인(0.38μL, 0.61mmol)을 처리한 후 이 온도에서 5시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트(20mL)로 반응 혼합물을 희석시키고 탄산 나트륨 수용액(포화, 20mL), 물(20mL) 및 식염수(20mL)로 세척시켰다. 에틸 아세테이트(20mL)로 혼합 수성 층을 추출시키고 황산 나트륨으로 혼합 유기 층을 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 40:40:20 내지 10:70:20)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(38mg, 16%)을 수득하였다. MS: m/e = 416.1 [M+H]+.
실시예 54
2-클로로-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신에 2-클로로아이소니코틴산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(1.92mg, 8.83mmol)를 전환시켜서 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 40:40:20, 1.41mg, 47%)을 수득하였다. MS: m/e = 339.1 [M+H]+.
실시예 55
4-{4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일}-모폴린
DMSO(2mL) 중의 2-클로로-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘(200mg, 0.59mmol)의 용액에 모폴린(257μL, 2.95mmol)을 첨가시키고 아르곤 대기 하에서 170℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 에틸 아세테이트(20mL) 및 탄산 나트륨 수용액(포화, 20mL)으로 어두운 갈색 용액을 추출시켰다. 에틸 아세테이트(20mL)로 수성 층을 추출시키고 물(20mL) 및 식염수(20mL)로 혼합 유기 층을 세척시켰다. 황산 나트륨으로 건조시키고 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 40:40:20)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(166mg, 72%)을 수득하였다. MS: m/e = 390.1 [M+H]+.
실시예 56
4-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린 1-옥사이드
다이클로로메테인(7mL), 메탄올(7mL) 및 물(0.1mL) 중의 4-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린(660mg, 1.52mmol)의 용액에 옥손(1.87g, 3.04mmol)을 첨가시키고 60℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 소듐 바이설파이트 수용액(38%, 5mL)을 첨가시켜 1시간 동안 교반시켰다. 탄산 나트륨 수용액(포화, 30mL)의 첨가 후 다이클로로메테인(30mL)으로 혼합물을 추출시키고 탄산 나트륨 수용액(반-포화, 30mL)으로 세척시켰다. 황산 나트륨으로 건조시키고 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올 = 40:40:20:0 내지 0:75:20:5)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(102mg, 15%)을 수득하였다. MS: m/e = 451.1 [M+H]+.
실시예 57
4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-벤조나이트릴
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신에 4-시아노벤조산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(1.09mg, 5.00mmol)를 전환 시켜서 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 50:50, 490mg, 30%)을 수득하였다. MS: m/e = 329.1 [M+H]+.
실시예 58
2-[2-메톡시-4-(2-메틸-이미다졸-l-일)-페닐]-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 26에 기술된 바와 같이, 티오모폴린 대신에 2-메틸-이미다졸을 사용하여 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(190mg, 0.54mmol)을 전환시켜 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올 = 20:70:10:0 내지 0:90:0:10, 27mg, 12%)을 수득하였다. MS: m/e = 414.1 [M+H]+.
실시예 59
2-[4-(2-메틸-이미다졸-l-일)-페닐]-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 47에 기술된 바와 같이, 피페리딘 대신에 2-메틸-이미다졸을 사용하여 2-(4-플루오로-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(200mg, 0.62mmol)을 전환시켜 밝은 갈색 유동성 고체로서 표제 화합물(110mg, 46%)을 수득하였다. MS: m/e = 384.0 [M+H]+.
실시예 60
2-(5-에틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸
DMF(10mL) 중의 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(1.00g, 2.85mmol)의 용액에 상온에서 포타슘 헥사메틸다이실라제인(테트라하이드로퓨란 중의 0.91M, 3.44mL, 3.13mmol)을 첨가시키고 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 아이오도메테인(0.20mL, 3.13mmol)의 첨가 후 반응 혼합물을 이 온도에서 20시간 동안 교반시켰다. 추가로 포타슘 헥사메틸다이실라제인(테트라하이드로퓨란 중의 0.91M, 3.44mL, 3.13mmol) 및 아이오도메테인(0.20mL, 3.13mmol)을 첨가시키고 다시 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. 생성 혼합물을 염화 암모늄 수용액(포화, 50mL) 위에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 황산 나트륨으로 건조시키고 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 0:80:20)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(14mg, 1%)을 수득하였다. MS: m/e = 366.1 [M+H]+.
실시예 61
2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-아이소프로필-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸
DMF(10mL) 중의 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(1.00g, 2.85mmol)의 용액에 상온에서 포타슘 헥사메틸다이실라제인(테트라하이드로퓨란 중의 0.91M, 3.44mL, 3.13mmol)을 첨가시키고 생 성된 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 아이오도메테인(0.20mL, 3.13mmol)의 첨가 후 반응 혼합물을 이 온도에서 20시간 동안 교반시켰다. 추가로 포타슘 헥사메틸다이실라제인(테트라하이드로퓨란 중의 0.91M, 3.44mL, 3.13mmol) 및 아이오도메테인(0.20mL, 3.13mmol)을 첨가시키고 다시 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 염화 암모늄 수용액(포화, 50mL) 위에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 황산 나트륨으로 건조시키고 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 0:80:20)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(146mg, 14%)을 수득하였다. MS: m/e = 380.1 [M+H]+.
실시예 62
티오펜-2-술폰산 {3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-아마이드
테트라하이드로퓨란(5mL) 중의 3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐아민(200mg, 0.57mmol)의 용액에 N,N-다이아이소프로필아민(111mg, 0.86mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(7.0mg, 0.06mmol) 및 티오펜술포닐 클로라이드(126mg, 0.69mmol)를 첨가시키고 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반시킨다. 에틸 아세테이트(20mL)로 생성된 현탁액을 추출시키고 탄산 나트륨 수용액(포화)으로 혼합 유기 층을 세척시킨다. 황산 나트륨으로 건조시키고 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 50:30:20 내지 20:60:20)로 정제하여 오렌지 고체로서 표제 화합물(95mg, 33%)을 수득하였 다. MS: m/e = 495.1 [M+H]+.
실시예 63
프로페인-2-술폰산 {3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-아마이드
테트라하이드로퓨란(5mL) 중의 3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐아민(200mg, 0.57mmol)의 용액에 0℃에서 포타슘 비스(트라이메틸실릴) 아마이드(테트라하이드로퓨란 중의 0.91M, 1.51mL, 1.38mmol)를 첨가시켰다. 이 온도에서 15분 동안 교반시킨 후 아이소프로필술포닐 클로라이드(319mg, 2.24mmol)를 첨가시키고 상온에서 76시간 동안 교반을 계속하였다. 추가로 아이소프로필술포닐 클로라이드(107mg, 0.75mmol) 및 피리딘(454mg, 5.74mmol)을 첨가시키고 24시간 동안 교반을 계속하였다. 에틸 아세테이트(20mL)로 생성된 현탁액을 추출시키고 탄산 나트륨 수용액(포화)으로 혼합 유기 층을 세척시켰다. 황산 나트륨으로 건조시키고 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 50:30:20 내지 20:60:20)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(29mg, 11%)을 수득하였다. MS: m/e = 455.2 [M+H]+.
실시예 64
{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민
실시예 26에 기술된 바와 같이, 티오모폴린 대신에 4-아미노테트라하이드로 피란(173mg, 1.71mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(147mg, 1.14mmol)을 사용하여 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(200mg, 0.57mmol)을 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올 = 40:40:20:0 내지 0:75:20:5, 73mg, 30%)을 수득하였다. MS: m/e = 433.3 [M+H]+.
실시예 65
{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-(l-메틸-피페리딘-4-일)-아민
실시예 26에 기술된 바와 같이, 티오모폴린 대신에 1-메틸피페리딘-4-아민(195mg, 1.71mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(147mg, 1.14mmol)을 사용하여 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(200mg, 0.57mmol)을 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올 = 40:40:20:0 내지 0:75:20:5, 56mg, 22%)을 수득하였다. MS: m/e = 446.2 [M+H]+.
실시예 66
1-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-피페라진
실시예 26에 기술된 바와 같이, 티오모폴린 대신에 피페라진을 사용하여 2- (4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(200mg, 0.57mmol)을 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 다이클로로메테인:(다이클로로메테인:메탄올:암모니아=70:27:3) = 92:2 내지 50:50, 40mg, 17%)을 수득하였다. MS: m/e = 418.3 [M+H]+.
실시예 67
1-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-4-메틸-피페라진
실시예 26에 기술된 바와 같이, 티오모폴린 대신에 1-메틸피페라진을 사용하여 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(200mg, 0.57mmol)을 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 다이클로로메테인:(다이클로로메테인:메탄올:암모니아=70:27:3) = 92:2 내지 80:20, 117mg, 48%)을 수득하였다. MS: m/e = 432.4 [M+H]+.
실시예 68
4-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-모폴린
실시예 26에 기술된 바와 같이, 티오모폴린 대신에 모폴린을 사용하여 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(200mg, 0.57mmol)을 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 60:20:20 내지 0:80:20, 132mg, 55%)을 수득하였다. MS: m/e = 419.2 [M+H]+.
실시예 69
2-(5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-(2-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸
a) 5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-카르복실산 에틸 에스터
다이에틸 에터(5mL) 중의 N-하이드록시벤젠카르복시미도일 클로라이드(문헌[Tetrahedron Letters, 47(9), 1457-1460, 2006], 500mg, 3.21mmol) 및 사이클로프로필-프로포닐산 에틸 에스터(문헌[Organic Syntheses, 66, 173-179, 1988], 515mg, 3.21mmol)의 용액에 상온에서 트라이에틸아민(0.54mL, 3.86mmol)을 2분 동안에 걸쳐 적가시키고 반응 혼합물 이 온도에서 3일 동안 교반시켰다. 생성된 현탁액을 t-뷰틸메틸에터(5mL) 및 물(10mL)로 희석시켰다. t-뷰틸메틸에터(10mL)로 수성 층을 추출시키고 물(10mL) 및 식염수(10mL)로 유기 층을 세척시켰다. 황산 나트륨으로 건조시키고 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 98:2 내지 80:20)로 정제하여 무색 액체로서 표제 화합물(414mg, 50%)을 수득하였다. MS: m/e = 258.1 [M+H]+.
b) 5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-카르복실산
에탄올(4mL) 중의 5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(408mg, 1.58mmol)의 용액에 수산화 나트륨 수용액(1N, 3.17mL, 3.17mmol)을 첨가시키고 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 에탄올을 증류시키고 잔류물을 물(5mL)로 희석시키고 HCl 수용액(1N)으로 pH 1로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 물로 여과 및 세척시켜 백색 고체로서 표제 화합물(314mg, 86%)을 수득하였다. MS: m/e = 230.3 [M+H]+.
c) 2-(5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-(2-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸
다이클로로메테인(2mL) 중의 5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산(236mg, 1.03mmol)의 현탁액에 상온에서 2-메톡시벤즈하이드라지드(205mg, 1.24mmol), 2-클로로-1,3-다이메틸이미다졸륨 클로라이드(383mg, 2.26mmol) 및 트라이에틸아민(0.52mL, 5.15mmol)을 첨가시켰다. 생성된 현탁액을 이 온도에서 18시간 동안 교반시키고 다이클로로메테인(20mL)으로 희석시키고 물(20mL) 및 식염수(20mL)로 세척시켰다. 다이클로로메테인으로 수성 층을 추출시키고 황산 나트륨으로 혼합 유기 층을 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 40:40:20)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(121mg, 33%)을 수득하였다. MS: m/e = 360.2 [M+H]+.
실시예 70
2-사이클로헥실-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신에 사이클로헥세인카복실산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)를 전환시켜서 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 40:40:20, 233mg, 82%)을 수득하였다. MS: m/e = 362.3 [M+H]+.
실시예 71
4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-벤조산 메틸 에스터
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신에 모노-메틸 테레프탈레이트를 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(2.00g, 9.21mmol)를 전환시켜서 무색 액체로서 표제 화합물(1.98mg, 60%)을 수득하였다. MS: m/e = 310.3 [M+H]+.
실시예 72
{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-다이메틸-아민
실시예 26에 기술된 바와 같이, 티오모폴린 대신에 다이메틸아민 하이드로클로라이드(232mg, 2.85mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(294mg, 2.28mmol)을 사용하여 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(200mg, 0.57mmol)을 전환시켜 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 40:40:20, 8mg, 4%)을 수득하였다. MS: m/e = 377.3 [M+H]+.
실시예 73
2-(5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸
a) 5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-카르복실산 하이드라자이드
실시예 1a에 기술된 바와 같이, 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 대신에 5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산(5.69g, 24.8mmol)을 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(6.13mg, 99%)을 수득하였다. MS: m/e = 244.3 [M+H]+.
b) 2-(5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신에 4-플루오로-2-메톡시-벤조산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(1.32g, 5.43mmol)를 전환시켜서 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 40:40:20, 631mg, 31%)을 수득하였다. MS: m/e = 319.0 [M+H]+.
실시예 74
5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1H-인돌
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신에 인돌-5-카복실산을 사용하 여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(500mg, 2.30mmol)를 전환시켜서 무색 액체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 40:40:20, 430mg, 55%)을 수득하였다. MS: m/e = 343.1 [M+H]+.
실시예 75
1-메틸-5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1H-인돌
DMF(2mL) 중의 5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1H-인돌(150mg, 0.44mmol)의 용액에 탄산 칼륨(121mg, 0.88mmol) 및 아이오도메테인(0.04mL, 0.66mmol)을 첨가시키고 반응 혼합물을 상온에서 닫힌 둥근 바닥 플라스크 내에서 3시간 동안 교반시켰다. 물(20mL) 및 에틸 아세테이트(20mL)로 혼합물을 추출시켰다. 에틸 아세테이트로 수성 층을 추출시키고 탄산 나트륨 수용액(반-포화, 20mL) 및 식염수(20mL)로 혼합 유기 층을 세척시켰다. 황산 나트륨으로 건조시키고 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 40:40:20)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(136mg, 87%)을 수득하였다. MS: m/e = 357.2 [M+H]+.
실시예 76
2-(2,4-다이플루오로-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신에 2,4-다이플루오로벤조산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)를 전환시켜서 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 40:40:20, 199mg, 64%)을 수득하였다. MS: m/e = 340.2 [M+H]+.
실시예 77
4-{4-[5-(5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-메톡시-페닐}-모폴린
실시예 26에 기술된 바와 같이, 티오모폴린 대신에 모폴린을 사용하여 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸 대신에 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(200mg, 0.53mmol)을 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 60:20:20 내지 0:80:20, 138mg, 59%)을 수득하였다. MS: m/e = 445.3 [M+H]+.
실시예 78
N-사이클로프로필-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-벤즈아마이드
a) 4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일] -벤조 산
메탄올(10mL) 중의 4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-벤조산 메틸 에스터(1.95g, 5.47mmol)의 용액에 수산화 나트륨 수용액(1M, 11mL, 11mmol)을 첨가시키고 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 농축 후 물(20mL)로 잔류물을 희석시키고 생성된 현탁액을 HCl 수용액(1N)으로 pH 1로 산성화시켰다. 물로 여과 및 세척시켜서 백색 고체로서 표제 화합물(1.90g, 99%)을 수득하였다. MS: m/e = 348.1[M+H]+.
b) 이미다졸-1-일-{4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-메탄온
테트라하이드로퓨란(20mL) 중의 4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-벤조산(1.90g, 5.48mmol)의 현탁액에 1,1'-카보닐-다이이미다졸(978mg, 6.03mmol)을 첨가시키고 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 상온으로 냉각 후 생성된 현탁액을 물(100mL)위에 부은 후, 상온에서 15분 동안 교반시키고 여과시켰다. 물로 세척시키고 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물(1.51g, 69%)을 수득하였다 MS: m/e = 398.2 [M+H]+.
c) N-사이클로프로필-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-벤즈아마이드
테트라하이드로퓨란(2mL) 중의 이미다졸-1-일-{4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-메탄온(200mg, 0.50mmol)의 현탁액에 사이클로프로필아민(37mg, 0.65mmol)을 첨가시키고 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상온으로 냉각 후 생성된 현탁액을 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 60:20:20 내지 0:80:20)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(149mg, 77%)을 수득하였다. MS: m/e = 387.2 [M+H]+.
실시예 79
N-사이클로프로필메틸-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-벤즈아마이드
실시예 78c에 기술된 바와 같이, 사이클로프로필아민 대신에 아미노메틸사이클로프로페인을 사용하여 이미다졸-1-일-{4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-메탄온(200mg, 0.50mmol)을 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 60:20:20 내지 0:80:20, 88mg, 44%)을 수득하였다. MS: m/e = 433.3 [M+H]+.
실시예 80
{4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-모폴린-4-일-메탄온
실시예 78c에 기술된 바와 같이, 사이클로프로필아민 대신에 모폴린을 사용하여 이미다졸-1-일-{4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸- 2-일]-페닐}-메탄온(200mg, 0.50mmol)을 전환시켜 무색 포말로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올 = 40:40:20:0 내지 0:75:20:5, 196mg, 94%)을 수득하였다. MS: m/e = 417.3 [M+H]+.
실시예 81
4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤즈아마이드
실시예 78c에 기술된 바와 같이, 사이클로프로필아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 이미다졸-1-일-{4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-메탄온(200mg, 0.50mmol)을 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올 = 40:40:20:0 내지 0:75:20:5, 100mg, 46%)을 수득하였다. MS: m/e = 431.3 [M+H]+.
실시예 82
{4-[5-(5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-메톡시-페닐}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민
실시예 26에 기술된 바와 같이, 티오모폴린 대신에 4-아미노테트라하이드로피란(161mg, 1.59mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(137mg, 1.06mmol)을 사용하여 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸 대신에 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-사이클로프로필-3-페닐-아 이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(200mg, 0.53mmol)을 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올 = 40:40:20:0 내지 0:75:20:5, 84mg, 35%)을 수득하였다. MS: m/e = 459.4 [M+H]+.
실시예 83
2-(2,5-다이플루오로-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신에 2,5-다이플루오로벤조산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)를 전환시켜서 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 40:40:20, 211mg, 68%)을 수득하였다. MS: m/e = 340.2 [M+H]+.
실시예 84
2-(2,3-다이플루오로-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신에 2,3-다이플루오로벤조산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)를 전환시켜서 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 40:40:20, 108mg, 35%)을 수득하였다. MS: m/e = 340.2 [M+H]+.
실시예 85
2-(2-메톡시-4-[1,2,3]트라이아졸-2-일-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 26에 기술된 바와 같이, 티오모폴린 대신에 1H-1,2,3-트라이아졸(197mg, 2.84mmol) 및 탄산 칼륨(47mg, 0.34mmol)을 사용하여 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(200mg, 0.57mmol)을 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 20:60:20, 34mg, 15%)을 수득하였다. MS: m/e = 401.2 [M+H]+.
실시예 86
2-(2-메톡시-4-[1,2,3]트라이아졸-1-일-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 26에 기술된 바와 같이, 티오모폴린 대신에 1H-1,2,3-트라이아졸(197mg, 2.84mmol) 및 탄산 칼륨(47mg, 0.34mmol)을 사용하여 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(200mg, 0.57mmol)을 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 20:60:20, 56mg, 25%)을 수득하였다. MS: m/e = 401.2 [M+H]+.
실시예 87
2-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신에 4,5-다이플루오로-2-메톡시벤조산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)를 전환시켜서 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 0:80:20, 168mg, 49%)을 수득하였다. MS: m/e = 340.2 [M+H]+.
실시예 88
{4-[5-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-페닐-아이속사졸-5-일메틸}-메틸-아민
사염화 탄소(2mL) 중의 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(241mg, 0.69mmol)의 용액에 N-브로모숙신아마이드(122mg, 0.69mmol) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오나이트릴)(11mg, 0.07mmol)을 첨가시키고 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 다이클로로메테인(10mL)으로 희석시키고 탄산수소 나트륨 수용액(1N, 10mL)으로 세척시켰다. 다이클로로메테인으로 수성 상을 추출시키고 황산 나트륨으로 건조시켰다. 메틸아민 용액(THF 중의 2M, 2.0mL, 4.0mmol) 중에 생성 조물질을 부유시키고 탄산 칼륨(110mg, 0.80mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트(20mL)에 혼합물을 희석시키고, 탄산 나트륨 수용액(반-포화)에 두 번 세척시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산 나트륨으로 건조시키고 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올 = 40:40:20:0 내지 0:75:20:5)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(119mg, 46%)을 수득하였다. MS: m/e = 381.2 [M+H]+.
실시예 89
N-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-아세트아마이드
테트라하이드로퓨란(4mL) 중의 3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐아민(200mg, 0.57mmol)의 용액에 N,N-다이아이소프로필아민(111mg, 0.86mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(7.0mg, 0.06mmol) 및 아세틸 클로라이드(59mg, 0.75mmol)를 첨가시키고 반응 혼합물을 상온에서 6시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트(20mL)로 생성된 현탁액을 추출시키고 탄산 나트륨 수용액(포화)으로 혼합 유기 층을 세척시켰다. 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물(162mg, 72%)을 수득하였다. MS: m/e = 391.2 [M+H]+.
실시예 90
N-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2- 일]-페닐}-프로피온아마이드
테트라하이드로퓨란(4mL) 중의 3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐아민(200mg, 0.57mmol)의 용액에 N,N-다이아이소프로필아민(111mg, 0.86mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(7.0mg, 0.06mmol) 및 프로파이오닐 클로라이드(69mg, 0.75mmol)를 첨가시키고 반응 혼합물을 상온에서 22시간 동안 교반시켰다. 다시 26시간 동안 50℃에서 가열시킨 후 에틸 아세테이트(20mL)로 생성된 현탁액을 추출시키고 탄산 나트륨 수용액(포화)으로 혼합 유기 층을 세척시켰다. 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물(206mg, 89%)을 수득하였다. MS: m/e = 405.3 [M+H]+.
실시예 91
2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메톡시메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸
사염화 탄소(20mL) 중의 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(1.95g, 5.56mmol)의 용액에 N-브로모 숙신아마이드(990mg, 5.56mmol) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오나이트릴)(46mg, 0.28mmol)를 첨가시키고 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 추가로 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오나이트릴)(46mg, 0.28mmol)을 첨가시키고 70℃에서 14시간 동안 교반시켰다. N-브로모 숙신아마이드(378mg, 2.12mmol)를 첨가시키고 다시 90℃에서 4시간 동안 혼합물을 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 다이클로로메테인(30mL) 및 탄산수소 나트륨 수용액(1N)으로 현탁액을 여과시키고 세척시켰다. 다이클로로메테인으로 추출시키고 황상 나트륨으로 건조시켜 조물질(1.66g)을 수득하였다. 이 밝은 갈색 고체상(200mg)의 일부를 테트라하이드로피란(2mL) 중에 용해시키고, 소듐 메톡사이드(메탄올 중의 30%, 0.43mL, 2.32mmol)를 첨가시키고 생성된 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트(20mL)로 희석시키고 염화 암모늄 수용액(포화)으로 세척시켰다. 에틸 아세테이트로 수성 층을 추출시키고 황산 나트륨으로 혼합 유기 층을 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 40:40:20)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(25mg, 14%)을 수득하였다. MS: m/e = 382.3 [M+H]+.
실시예 92
{4-[5-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-페닐-아이속사졸-5-일}-메탄올
사염화 탄소(20mL) 중의 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(1.95g, 5.56mmol)의 용액에 N-브로모 숙신아마이드(990mg, 5.56mmol) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오나이트릴)(46mg, 0.28mmol)을 첨가시키고 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 추가로 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오나이트릴)(46mg, 0.28mmol)를 첨가시키고 70℃에서 다시 14시간 동안 교반을 계속하였다. N-브로모 숙신아마이드(378mg, 2.12mmol)를 첨가시키고 혼합물을 90℃에서 다시 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 다이클로로메테인(30mL) 및 탄산수소 나트륨 수용액(1N)으로 현탁액을 여과시키고 세척시켰다. 다이클로로메테인으로 추출시키고 황산 나트륨으로 건조시켜 조물질(1.66g)을 수득하였다. 이 밝은 갈색 고체상(200mg)의 일부를 물(0.5mL) 및 DMSO(2.0mL)에 부유시키고 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(10mL)로 희석시키고 물(10mL) 및 식염수(10mL)로 세척시켰다. 에틸 아세테이트로 수성 층을 추출시켰다. 황산 나트륨으로 건조시키고 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 20:60:20)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(57mg, 33%)을 수득하였다. MS: m/e = 368.1 [M+H]+.
실시예 93
2-메톡시-3-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신에 2-메톡시니코틴산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)를 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 60:20:20 내지 0:80:20, 163mg, 53%)을 수득하였다. MS: m/e = 335.3 [M+H]+.
실시예 94
4-(4-{5-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-3-메톡시-페닐)-모폴린
다이클로로메테인(4mL) 중의 3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산(200mg, 0.85mmol)의 용액에 2-메톡시-4-모폴린-4-일-벤조산 하이드라지드(266mg, 0.85mmol) 및 2-클로로-1,3-다이메틸이미다졸륨 클로라이드(313mg, 1.85mmol)를 첨가시켰다. 용액을 상온에서 15분 동안 교반시킨 후 트라이에틸아민(0.59mL, 4.21mmol)을 2분에 걸쳐 첨가시켰고 반응 혼합물을 이 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트(20mL)로 희석시키고 탄산 나트륨 수용액(반-포화)으로 세척시켰다. 에틸 아세테이트로 수성 층을 추출시켰다. 황산 나트륨으로 건조시키고 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 60:20:20 내지 0:80:20)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(235mg, 62%)을 수득하였다. MS: m/e = 453.1 [M+H]+.
실시예 95
4-{3-메톡시-4-[5-(3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-모폴린
실시예 94에 기술된 바와 같이, 3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 대신에 3-페닐-아이속사졸-4-카복실산(문헌[Polish Journal of Chemistry, 56(2), 257-266, 1982], 200mg, 1.06mmol)을 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 60:20:20 내지 0:80:20, 29mg, 8%)을 수득하였다. MS: m/e = 405.3 [M+H]+.
실시예 96
4-{4-[5-(3,5-다이페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-메톡시-페닐}-모폴린
실시예 94에 기술된 바와 같이, 3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 대신에 3,5-다이페닐-아이속사졸-4-카복실산(문헌[heterocycles, 29(4), 667-677, 1989], 200mg, 0.75mmol)을 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 60:20:20 내지 0:80:20, 168mg, 46%)을 수득하였다. MS: m/e = 481.2 [M+H]+.
실시예 97
4-(4-{5-[3-(2-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-3-메톡시-페닐)-모폴린
실시예 94에 기술된 바와 같이, 3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 대신에 3-(2-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산(200mg, 0.84mmol)을 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 60:20:20 내지 0:80:20, 227mg, 60%)을 수득하였다. MS: m/e = 453.1 [M+H]+.
실시예 98
4-(4-{5-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-3-메톡시-페닐)-모폴린
실시예 94에 기술된 바와 같이, 3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 대신에 3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-카복실산(WO2001029015, 200mg, 0.90mmol)을 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 60:20:20 내지 0:80:20, 33mg, 9%)을 수득하였다. MS: m/e = 423.1 [M+H]+.
실시예 99
2-클로로-6-메톡시-3-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘
a) 2,6-다이클로로-3-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신에 2,6-다이클로로니코틴산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(400mg, 1.84mmol)를 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 40:60, 240mg, 35%)을 수득하였다. MS: m/e = 373.0/375.0 [M+H]+.
b) 2-클로로-6-메톡시-3-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘
테트라하이드로퓨란(3mL) 및 메탄올(3mL) 중의 2,6-다이클로로-3-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘(316mg, 0.85mmol)의 용액에 수소화 나트륨(광유 중의 55% 분산액, 41mg, 0.93mmol)을 첨가시키고 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. 다이클로로메테인(10mL)로 생성된 현탁액을 희석시키고 식염수(반-포화, 10mL)로 세척시켰다. 다이클로로메테인(10mL)으로 수성 층을 추출시키고 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과액을 t-뷰틸메틸에터(20mL)로 처리시키고 다이클로로메테인을 증류시켰다. 생성된 현탁액을 5분 동안 교반시키고, t-뷰틸메틸에터로 여과 및 세척시켜 백색 고체로서 표제 화합물(51mg, 16%)을 수득하였다. MS: m/e = 369.0 [M+H]+.
실시예 100
2,6-다이메톡시-3-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신에 2,6-다이메톡시니코틴산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(500mg, 2.30mmol)를 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 40:60, 204mg, 24%)을 수득하였다. MS: m/e = 365.2 [M+H]+.
실시예 101
4-(4-{5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-3-메톡시-페닐)-모폴린
실시예 94에 기술된 바와 같이, 3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 대신에 3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산(132mg, 0.60mmol)을 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 60:20:20 내지 0:80:20, 120mg, 46%)을 수득하였다. MS: m/e = 437.2 [M+H]+.
실시예 102
4-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-피리딘-3-일-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-모폴린
실시예 94에 기술된 바와 같이, 3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 대신에 3-피리딘-3-일-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산(122mg, 0.60mmol)을 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올 = 40:50:10:0 내지 0:90:0:10, 147mg, 59%)을 수득하였다. MS: m/e = 420.1 [M+H]+.
실시예 103
4-(3-메톡시-4-{5-[5-메틸-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아이속사졸-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-페닐)-모폴린
a) 3-(4-트라이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카르복실산
실시예 69b에 기술된 바와 같이, 5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-카 복실산 에틸 에스터 대신에 3-(4-트라이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(문헌[Journal of Agricultural and Food Chemistry, 43(1), 219-228, 1995], 329mg, 1.10mmol)를 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(239mg, 80%)을 수득하였다. MS: m/e = 270.4 [M-H]+.
b) 4-(3-메톡시-4-{5-[5-메틸-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아이속사졸-4-일-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일|-페닐)-모폴린
실시예 94에 기술된 바와 같이, 3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 대신에 3-(4-트라이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산(162mg, 0.60mmol)을 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 60:20:20 내지 0:80:20, 202mg, 70%)을 수득하였다. MS: m/e = 487.3 [M+H]+.
실시예 104
4-(3-메톡시-4-{5-[5-메틸-3-(4-메틸-페닐)-아이속사졸-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-페닐)-모폴린
실시예 94에 기술된 바와 같이, 3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 대신에 3-(4-메틸-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산(문헌[Journal of the Chemical Society, 5838-5845, 1963], 130mg, 0.60mmol)을 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트i다이클로로메테인i메탄올 = 40:50:10:0 내지 0:90:0:10, 67mg, 26%)을 수득하였다. MS: m/e = 433.3 [M+H]+.
실시예 105
4-{4-[5-(5-클로로-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-메톡시-페닐}-모폴린
실시예 94에 기술된 바와 같이, 3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 대신에 5-클로로-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산(문헌[Journal of Organic Chemistry, 51(6), 945-947, 1986], 610mg, 2.73mmol)을 전환시켜 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 60:40 내지 0:100, 582mg, 49%)을 수득하였다. MS: m/e = 439.1 [M+H]+.
실시예 106
{4-[5-(2-메톡시-4-모폴린-4-일-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-페닐-아이속사졸-5-일}-다이메틸-아민
DMSO(1mL) 중의 4-{4-[5-(5-클로로-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-메톡시-페닐}-모폴린(100mg, 0.23mmol)의 현탁액에 다이메틸아민 하이드로클로라이드(93mg, 1.14mmol) 및 탄산 칼륨(158mg, 1.14mmol)을 첨가시킨다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반시킨다. 물(5mL)에 희석시키고 생성된 현탁액을 이 온도에서 15분 동안 교반시킨다. 물(5mL) 및 t-뷰틸메틸에터(5mL)로 여과 및 세척시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(80mg, 78%)을 수득하였다. MS: m/e = 448.2 [M+H]+.
실시예 107
4-{4-[5-(2-메톡시-4-모폴린-4-일-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-페닐-아이속사졸-5-일}-모폴린
실시예 106에 기술된 바와 같이, 다이메틸아민 하이드로클로라이드 및 탄산 칼륨 대신에 모폴린을 사용하여 4-{4-[5-(5-클로로-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-메톡시-페닐}-모폴린(100mg, 0.23mmol)을 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(100mg, 90%)을 수득하였다. MS: m/e = 490.3 [M+H]+.
실시예 108
4-(4-{5-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-3-메톡시-페닐)-모폴린
실시예 94에 기술된 바와 같이, 3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 대신에 3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산(문헌[Journal of the Chemical Society, 5838-5845, 1963], 94mg, 0.43mmol)을 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(92mg, 50%)을 수득하였다. MS: m/e = 437.2 [M+H]+.
실시예 109
4-(4-{5-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-3-메톡시-페닐)-모폴린
실시예 94에 기술된 바와 같이, 3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카 복실산 대신에 3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산(23mg, 0.10mmol)을 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 20:80, 24mg, 55%)을 수득하였다. MS: m/e = 453.1 [M+H]+.
실시예 110
4-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-티오펜-2-일-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-모폴린
실시예 94에 기술된 바와 같이, 3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 대신에 5-메틸-3-티오펜-2-일-아이속사졸-4-카복실산(문헌[Journal of the Chemical Society, 5838-5845, 1963], 200mg, 0.96mmol)을 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 20:80, 157mg, 39%)을 수득하였다. MS: m/e = 425.2 [M+H]+.
실시예 111
에틸-{4-[5-(2-메톡시-4-모폴린-4-일-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-페닐-아이속사졸-5-일}-아민
실시예 106에 기술된 바와 같이, 다이메틸아민 하이드로클로라이드 및 탄산 칼륨 대신에 에틸아민을 사용하여 4-{4-[5-(5-클로로-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-메톡시-페닐}-모폴린(100mg, 0.23mmol)을 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(88mg, 86%)을 수득하였다. MS: m/e = 448.3 [M+H]+.
실시예 112
4,4-다이플루오로-l-{4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-피페리딘
a) 2-(4-아이오도-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신에 4-아이오도벤조산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(1.00g, 4.60mmol)를 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 70:10:20 내지 40:40:20, 1.21g, 62%)을 수득하였다. MS: m/e = 430.2 [M+H]+.
b) 4,4-다이플루오로-1-{4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-피페리딘
톨루엔(2mL) 중의 2-(4-아이오도-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(200mg, 0.47mmol)의 용액에 질소 대기 하에서 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐(15mg, 0.04mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이-팔라듐(0) 클로로폼 복합체(15mg, 0.01mmol), 소듐 t-뷰톡사이드(107mg, 1.12mmol) 및 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(88mg, 0.56mmol)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반시키고 물(20mL) 및 에틸 아세테이트(20mL)로 추출시켰다. 에틸 아세테이트로 수성 층을 추출시키고 식염수로 혼합 유기 층을 세척시켰다. 황산 나트륨으로 건조시키고 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아 세테이트 = 80:20 내지 50:50)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(138mg, 70%)을 수득하였다. MS: m/e = 423.3 [M+H]+.
실시예 113
4-{3-메톡시-4-[5-(3-페닐-5-피라졸-l-일-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-모폴린
실시예 106에 기술된 바와 같이, 다이메틸아민 하이드로클로라이드 및 탄산 칼륨 대신에 피라졸을 사용하여 4-{4-[5-(5-클로로-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-메톡시-페닐}-모폴린(100mg, 0.23mmol)을 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(85mg, 79%)을 수득하였다. MS: m/e = 471.3 [M+H]+.
실시예 114
4-{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-모폴린
실시예 26에 기술된 바와 같이, 티오모폴린 대신에 모폴린을 사용하여 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸 대신에 2-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(153mg, 0.41mmol)을 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:메탄올 = 60:40:0 내지 0:95:5, 20mg, 11%)을 수득하였다. MS: m/e = 437.0 [M+H]+.
실시예 115
4-[5-(2-메톡시-4-모폴린-4-일-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-페닐-아이소옥사졸-5-카보나이트릴
DMF(2mL) 중의 4-{4-[5-(5-클로로-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-메톡시-페닐}-모폴린(145mg, 0.33mmol)의 현탁액에 소듐 시아나이드(18mg, 0.36mmol)을 첨가시키고 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반시킨다. 생성된 황녹색 현탁액을 물(15mL)로 처리시키고 0℃로 냉각시켰다. 15분 동안 교반시킨 후 현탁액을 빙수(5mL)로 두 번 여과시키고 세척시킨 후 황색 고체로서 표제 화합물(119mg, 84%)을 수득하였다. MS: m/e = 430.3 [M+H]+.
실시예 116
4-{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린
실시예 26에 기술된 바와 같이, 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸 대신에 2-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(400mg, 1.08mmol)을 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(460mg, 94%)을 수득하였다. MS: m/e = 453.2 [M+H]+.
실시예 117
4-{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사 다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린 1,1-다이옥사이드
메탄올(6mL) 및 물(0.3mL) 중의 4-{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린(400mg, 0.88mmol)의 현탁액에 질소 대기 하에서 포타슘 모노퍼설페이트 삼중염(1.09g, 1.77mmol)을 첨가시키고 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 소듐 바이설파이트(물 중의 38%, 3mL)를 첨가시켜 상온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 다이클로로메테인(20mL)로 생성된 현탁액을 추출시키고 탄산 나트륨 수용액(반-포화)으로 세척시키고. 황산 나트륨으로 건조시키고 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 40:40:20 내지 10:70:20)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(228mg, 53%)을 수득하였다. MS: m/e = 485.3 [M+H]+.
실시예 118
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신에 2,4,5-트라이플루오로벤조산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(4.18g, 19.2mmol)를 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(3.16g, 46%)을 수득하였다. MS: m/e = 358.1 [M+H]+.
실시예 119
4-{2,5-다이플루오로-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린
실시예 26에 기술된 바와 같이, 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸 대신에 2-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(400mg, 1.12mmol)을 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(348mg, 71%)을 수득하였다. MS: m/e = 441.2 [M+H]+.
실시예 120
4-{2,5-다이플루오로-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린 1,1-다이옥사이드
실시예 117에 기술된 바와 같이, 4-{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린 대신에 4-{2,5-다이플루오로-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린(208mg, 0.47mmol)을 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 40:40:20 내지 10:70:20, 129mg, 58%)을 수득하였다. MS: m/e = 473.3 [M+H]+.
실시예 121
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-티오펜-2-일-[1,3,4]옥사다이아졸
다이클로로메테인(7mL) 중의 5-메틸-3-페닐아이속사졸-4-카복실산(357mg, 1.76mmol)의 현택액에 티오펜-2-카복실산 하이드라지드(250mg, 1.76mmol) 및 2-클로로-1,3-다이메틸이미다졸륨 클로라이드(654mg, 3.87mmol)을 첨가시켰다. 용액을 상온에서 15분 동안 교반시킨 후 0℃에서 트라이에틸아민(1.2mL, 8.79mmol)을 첨가시키고 밝은 갈색 현탁액을 상온으로 데우면서 18시간 동안 교반시켰다. 물(25mL) 및 탄산 나트륨 수용액(반-포화, 25mL)으로 세척시켰다. 다이클로로메테인으로 수성 층을 추출시키고 황산 나트륨으로 혼합 유기 층을 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 70:30)로 정제하여 밝은 황색 반고체로서 표제 화합물(233mg, 43%)을 수득하였다. MS: m/e = 310.3 [M+H]+.
실시예 122
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-티오펜-3-일-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 121에 기술된 바와 같이, 티오펜-2- 카복실산 하이드라지드 대신에 티오펜-3-카복실산 하이드라지드를 사용하여 5-메틸-3-페닐아이속사졸-4-카복실산(357mg, 1.76mmol)을 전환시켜 황색 반고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 90:10 내지 60:40, 207mg, 38%)을 수득하였다. MS: m/e = 310.3 [M+H]+.
실시예 123
4-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-티오펜-3-일-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-모폴린
a) 5-메틸-3-티오펜-3-일-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 69a에 기술된 바와 같이, 사이클로프로필- 프로포닐산 에틸 에스터 대신에 에틸 2-뷰티노에이트를 사용하여 N-하이드록시벤젠카르복시미도일 클로라이드 대신에 N-하이드록시-티오펜-3-카르복시미도일 클로라이드(문헌[Organic Letters, 8(17), 3679-3680, 2006], 11.4g, 69.6mmol)를 전환시켜 어두운 갈색 액체로서 표제 화합물(15.0g, 91%)을 수득하였다. MS: m/e = 238.0 [M+H]+.
b) 5-메틸-3-티오펜-3-일-아이속사졸-4-카복실산
실시예 69b에 기술된 바와 같이, 5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터 대신에 5-메틸-3-티오펜-3-일-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(2.73g, 11.5mmol)를 전환시켜 갈색 고체로서 표제 화합물(1.60g, 67%)을 수득하였다. MS: m/e = 210.1 [M+H]+.
c) 4-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-티오펜-3-일-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-모폴린
실시예 94에 기술된 바와 같이, 3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 대신에 5-메틸-3-티오펜-3-일-아이속사졸-4-카복실산(200mg, 0.96mmol)을 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 10:90 내지 30:70, 35mg, 10%)을 수득하였다. MS: m/e = 378.2 [M+H]+.
실시예 124
(2-메톡시-에틸)-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-아민
실시예 26에 기술된 바와 같이, 티오모폴린 대신에 2-메톡시에틸아민을 사용하여 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(200mg, 0.57mmol)을 전환시켜 회백색 포말로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 50:50 내지 0:100, 78mg, 34%)을 수득하였다. MS: m/e = 407.4 [M+H]+.
실시예 125
4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸
실시예 2에 기술된 바와 같이, o-톨루엔산 대신에 1H-벤조이미다졸-4-카복실산을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(200mg, 0.92mmol)를 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 = 95:5:0) = 100:0 내지 80:20, 32mg , 10%)을 수득하였다. MS: m/e = 344.2 [M+H]+.
실시예 126
{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-(2-메틸술파닐-에틸)-아민
실시예 26에 기술된 바와 같이, 티오모폴린 대신에 2-(메틸티오)에틸아민을 사용하여 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸 대신에 2-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(300mg, 0.81mmol)을 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(273mg, 76%)을 수득하였다. MS: m/e = 441.2 [M+H]+.
실시예 127
{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-(2-메테인술포닐-에틸)-아민
실시예 117에 기술된 바와 같이, 4-{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린 대신에 {2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-(2-메틸술파닐-에틸)-아민(200mg, 0.45mmol)을 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:메탄올 = 50:50:0 내지 0:95:5, 140mg, 65%)을 수득하였다. MS: m/e = 473.1 [M+H]+.
실시예 128
1-(2-{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐아미노}-에틸)-피롤리딘-2-온
실시예 26에 기술된 바와 같이, 티오모폴린 대신에 1-(2-아미노-에틸)-피롤리딘-2-온을 사용하여 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸 -4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸 대신에 2-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(200mg, 0.54mmol)을 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(231mg, 89%)을 수득하였다. MS: m/e = 478.2 [M+H]+.
실시예 129
2-{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐아미노}-에탄올
실시예 26에 기술된 바와 같이, 티오모폴린 대신에 에탄올아민을 사용하여 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸 대신에 2-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(200mg, 0.54mmol)을 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(160mg, 72%)을 수득하였다. MS: m/e = 411.2 [M+H]+.
실시예 130
rac-{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-(테트라하이드로-퓨란-2-일메틸)-아민
실시예 26에 기술된 바와 같이, 티오모폴린 대신에 rac-테트라하이드로퍼퍼릴아민을 사용하여 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸 대신에 2-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(200mg, 0.54mmol)을 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(129mg, 53%)을 수득하였다. MS: m/e = 451.2 [M+H]+.
실시예 131
{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-피리딘-2-일메틸-아민
실시예 26에 기술된 바와 같이, 티오모폴린 대신에 2-(아미노에틸)피리딘을 사용하여 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸 대신에 2-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(200mg, 0.54mmol)을 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(188mg, 76%)을 수득하였다. MS: m/e = 458.3 [M+H]+.
실시예 132
{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-(2-피롤리딘-l-일-에틸)-아민
실시예 26에 기술된 바와 같이, 티오모폴린 대신에 1-(2-아미노에틸)피롤리딘을 사용하여 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸 대신에 2-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(200mg, 0.54mmol)을 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(145mg, 58%)을 수득하였다. MS: m/e = 464.2 [M+H]+.
실시예 133
1-(2-{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐아미노}-에틸)-이미다졸리딘-2-온
실시예 26에 기술된 바와 같이, 티오모폴린 대신에 1-(2-아미노에틸)이미다졸리딘-2-온을 사용하여 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸 대신에 2-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(200mg, 0.54mmol)을 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(203mg, 78%)을 수득하였다. MS: m/e = 479.2 [M+H]+.
실시예 134
N-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}- 포름아마이드
3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐아민(200mg, 0.57mmol) 및 포름산(2.1mL, 55.6mmol)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 농축 후 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:메탄올 = 50:50:0 내지 0:95:5)로 잔류물을 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(21mg, 10%)을 수득하였다. MS: m/e = 377.3 [M+H]+.
실시예 135
N'-{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-N,N-다이메틸-에테인-1,2-다이아민
실시예 26에 기술된 바와 같이, 티오모폴린 대신에 N,N-다이메틸에틸렌다이아민을 사용하여 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸 대신에 2-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸- 3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸(200mg, 0.54mmol)을 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(202mg, 85%)을 수득하였다. MS: m/e = 438.4 [M+H]+.
실시예 136
4-{5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일}-모폴린
a) 2-클로로-5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘
다이클로로메테인(100mL) 중의 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(5.00g, 23.0mmol)의 용액에 6-클로로니코틴산(4.71g, 29.9mmol) 및 2-클로로-1,3-다이메틸이미다졸륨 클로라이드(8.56g, 50.6mmol)를 첨가시켰다. After the 현탁액을 상온에서 15분 동안 교반시킨 후, 0℃로 냉각시키고 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(19.7mL, 115mmol)을 천천히 첨가시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 데우면서 18시간 동안 교반시켰다. 탄산 나트륨 수용액(포화)으로 세척시키고 다이클로로메테인으로 수성 층을 추출시켰다. 황산 나트륨으로 건조시키고 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 50:50)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(4.78g, 61%)을 수득하였다. MS: m/e = 339.2 [M+H]+.
b) 4-{5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일}-모폴린
DMSO(2mL) 중의 2-클로로-5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥 사다이아졸-2-일]-피리딘(200mg, 0.59mmol)의 용액에 모폴린(257mg, 2.95mmol)을 첨가시키고 반응 혼합물을 160℃에서 1시간 동안 가열시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 에틸 아세테이트(20mL)로 희석시키고 탄산 나트륨 수용액(포화) 및 물로 세척시켰다. 황산 나트륨으로 건조시키고 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 70:30)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(162g, 70%)을 수득하였다. MS: m/e = 390.3 [M+H]+.
실시예 137
2-{5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일아미노}-에탄올
실시예 136b에 기술된 바와 같이, 모폴린 대신에 에탄올아민을 사용하여 2-클로로-5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘(200mg, 0.59mmol)을 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(126mg, 59%)을 수득하였다. MS: m/e = 364.3 [M+H]+.
실시예 138
4-{5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일}-티오모폴린
실시예 136b에 기술된 바와 같이, 모폴린 대신에 티오모폴린을 사용하여 2-클로로-5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘(400mg, 1.18mmol)을 전환시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(126mg, 59%)을 수득하 였다. MS: m/e = 406.3 [M+H]+.
실시예 139
{5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민
실시예 136b에 기술된 바와 같이, 모폴린 대신에 A-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 2-클로로-5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘(200mg, 0.59mmol)을 전환시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(117mg, 49%)을 수득하였다. MS: m/e = 404.4 [M+H]+.
실시예 140
5'-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-올
실시예 136b에 기술된 바와 같이, 모폴린 대신에 A-하이드록시피페리딘을 사용하여 2-클로로-5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘(200mg, 0.59mmol)을 전환시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(17mg, 7%)을 수득하였다. MS: m/e = 404.5 [M+H]+.
실시예 141
4-{5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일}-티오모폴린 1,1-다이옥사이드
실시예 117에 기술된 바와 같이, 4-{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페 닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린 대신에 4-{5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일}-티오모폴린(200mg, 0.49mmol)을 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 50:50 내지 0:100, 157mg, 73%)을 수득하였다. MS: m/e = 438.1 [M+H]+.
실시예 142
4-{6-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-3-일}-모폴린
a) 5-브로모-2-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘
실시예 137a에 기술된 바와 같이, 6-클로로니코틴산 대신에 5-브로모-2-카르복시 피리딘을 사용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 하이드라지드(4.14g, 19.0mmol)를 전환시켜 갈색 고체로서 표제 화합물(2.83g, 39%)을 수득하였다. MS: m/e = 385.1 [M+H]+.
b) 4-{6-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-3-일}- 모폴린
5-브로모-2-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘(200mg, 0.52mmol), 모폴린(455μL, 5.22mmol) 및 테트라뷰틸암모늄 아이오다이드(41mg, 0.10mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 160℃에서 1.5시간 동 안 방사시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 에틸 아세테이트(15mL)로 생성된 현탁액을 희석시키고 이 온도에서 15분 동안 교반시켰다. 물(2mL) 및 에틸 아세테이트(1mL)로 여과 및 세척시켜 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물(95mg, 47%)을 수득하였다. MS: m/e = 390.3 [M+H]+.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 아이속사졸-4-일-옥사다이아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 I
    Figure 112011067575758-pct00023
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 시아노, C1-7알킬, -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, -(CH2)n-N(R)2, -(CH2)n-O-C1-7알킬 또는 -(CH2)n-OH이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R은 수소 또는 C1-7알킬이고;
    R2는 할로겐, 시아노, 나이트로, C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-7알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-7알킬, C(O)O-C1-7알킬, C1-7알킬술포닐, -NRaRb, -C(O)-NRaRb, -C(O)-헤테로사이클릴, 벤질옥시, 및 하이드록시, 할로겐 또는 C1-7알킬로 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 C1-7알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-7알킬술포닐, -C(O)H, -(CH2)n-N(R)2, -(CH2)n-O-C1-7알킬, -(CH2)n-S-C1-7알킬, -(CH2)n-S(O)2-C1-7알킬, 헤테로아릴술포닐, C1-7알킬 또는 -(CH2)n-헤테로사이클릴이되, 상기 C1-7알킬술포닐, -C(O)H, -(CH2)n-N(R)2, -(CH2)n-O-C1-7알킬, -(CH2)n-S-C1-7알킬, -(CH2)n-S(O)2-C1-7알킬, 헤테로아릴술포닐, C1-7알킬 및 -(CH2)n-헤테로사이클릴은 각각 C1-7알킬로 임의로 치환되거나, 또는 -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로아릴, -(CH2)n-OH 또는 -(CO)-R'(이때, R'은 C1-7알킬, C3-7사이클로알킬 또는 헤테로아릴이다)이고;
    R3은 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 아릴 및 헤테로아릴 각각은 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 C1-7알킬로 임의로 치환되며,
    상기에서, 아릴은 페닐로부터 선택되고;
    헤테로아릴은 퀴놀릴, 인돌릴, 피리디닐, 트라이아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이속사졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 벤조이미다졸릴, 다이하이드로벤즈이미다졸릴-2-온, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피라지닐로부터 선택되며;
    헤테로시클릴은 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-온, 테트라하이드로푸란, 티오모폴린, 티오모폴린-1-옥사이드, 티오모폴린-1,1-다이옥사이드, 1-H-벤조이미다졸, 1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온, 테트라하이드로피란, 또는 1,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온으로부터 선택되되,
    다만, 2-푸란-2-일-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-[1,3,4]-옥사디아졸, 2-(5-브로모-푸란-2-일)-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-[1,3,4]-옥사디아졸, 및 2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-5-(5-니트로-푸란-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸은 제외된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2가 할로겐, 시아노, 나이트로, C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-7알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-7알킬, C(O)O-C1-7알킬, C1-7알킬술포닐, -NRaRb, -C(O)-NRaRb, -C(O)-헤테로사이클릴, 벤질옥시, 및 하이드록시, 할로겐 또는 C1-7알킬로 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴, 또는 C1-7알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, Ra 및 Rb는 제 1 항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 아이속사졸-4-일-옥사다이아졸 유도체.
  3. 제 2 항에 있어서,
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-페닐-[1,3,4]옥사다이아졸,
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-o-톨릴-[1,3,4]옥사다이아졸,
    2-(3-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    2-(2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    2-(4-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    2-(2-에톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    2-(2,4-다이메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    2-(2-메톡시-4-나이트로-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    2-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐아민,
    3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐아민,
    2-(2-메톡시-4-메틸-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    2-(2,5-다이메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    사이클로프로페인카복실산 {3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-아마이드,
    사이클로프로페인카복실산 {3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-메틸-아마이드,
    (4-{5-[5-(2-사이클로프로필-에틸)-3-페닐-아이속사졸-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-3-메톡시-페닐)-사이클로프로필메틸-아민,
    사이클로프로필메틸-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-아민,
    4-{5-[5-(2-사이클로프로필-에틸)-3-페닐-아이속사졸-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-3-메톡시-페닐아민,
    N-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-비스-메테인술포닐-아민,
    N-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-메테인술폰아마이드,
    티오펜-3-카복실산-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-아마이드,
    2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    4-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린,
    4-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린 1,1-다이옥사이드,
    1-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-피페리딘-4-올,
    2-(4-메테인술포닐-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    2-(3-메테인술포닐-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-2-(4-나이트로-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    2-(4-이미다졸-l-일-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐아민,
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    4-{4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린,
    4-{4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린 1,1-다이옥사이드,
    4-{4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린 1-옥사이드,
    (2S*,6R*)-2,6-다이메틸-4-{4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-모폴린,
    2-(2-다이플루오로메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    2-(3-플루오로-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    2-(2-벤질옥시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    1-{4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-피페리딘,
    2-(2-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    4-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린 1-옥사이드,
    4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-벤조나이트릴,
    2-[2-메톡시-4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    2-[4-(2-메틸-이미다졸-l-일)-페닐]-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    2-(5-에틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-아이소프로필-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    티오펜-2-술폰산 {3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-아마이드,
    프로페인-2-술폰산 {3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-아마이드,
    {3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민,
    {3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-(l-메틸-피페리딘-4-일)-아민,
    l-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-피페라진,
    l-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-4-메틸-피페라진,
    4-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-모폴린,
    2-(5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-(2-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-벤조산 메틸 에스터,
    {3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-다이메틸-아민,
    2-(5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    2-(2,4-다이플루오로-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    4-{4-[5-(5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-메톡시-페닐}-모폴린,
    N-사이클로프로필-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-벤즈아마이드,
    N-사이클로프로필메틸-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-벤즈아마이드,
    {4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-모폴린-4-일-메탄온,
    4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤즈아마이드,
    {4-[5-(5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-메톡시-페닐}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민,
    2-(2,5-다이플루오로-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    2-(2,3-다이플루오로-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    2-(2-메톡시-4-[1,2,3]트라이아졸-2-일-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    2-(2-메톡시-4-[1,2,3]트라이아졸-1-일-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    2-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    {4-[5-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-페닐-아이속사졸-5-일메틸}-메틸-아민,
    N-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-아세트아마이드,
    N-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-프로피온아마이드,
    2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(5-메톡시메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    {4-[5-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-페닐-아이속사졸-5-일}-메탄올,
    4-(4-{5-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-3-메톡시-페닐)-모폴린,
    4-{3-메톡시-4-[5-(3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-모폴린,
    4-{4-[5-(3,5-다이페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-메톡시-페닐}-모폴린,
    4-(4-{5-[3-(2-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-3-메톡시-페닐)-모폴린,
    4-(4-{5-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-3-메톡시-페닐)-모폴린,
    4-(4-{5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-3-메톡시-페닐)-모폴린,
    4-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-피리딘-3-일-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-모폴린,
    4-(3-메톡시-4-{5-[5-메틸-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아이속사졸-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-페닐)-모폴린,
    4-{4-[5-(5-클로로-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-메톡시-페닐}-모폴린,
    {4-[5-(2-메톡시-4-모폴린-4-일-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-페닐-아이속사졸-5-일}-다이메틸-아민,
    4-{4-[5-(2-메톡시-4-모폴린-4-일-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-페닐-아이속사졸-5-일}-모폴린,
    4-(4-{5-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-3-메톡시-페닐)-모폴린,
    4-(4-{5-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-3-메톡시-페닐)-모폴린,
    4-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-티오펜-2-일-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-모폴린,
    에틸-{4-[5-(2-메톡시-4-모폴린-4-일-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-페닐-아이속사졸-5-일}-아민,
    4,4-다이플루오로-l-{4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-피페리딘,
    4-{3-메톡시-4-[5-(3-페닐-5-피라졸-1-일-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-모폴린,
    4-{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-모폴린,
    4-[5-(2-메톡시-4-모폴린-4-일-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3-페닐-아이소옥사졸-5-카보나이트릴,
    4-{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린,
    4-{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린 1,1-다이옥사이드,
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸,
    4-{2,5-다이플루오로-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린,
    4-{2,5-다이플루오로-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-티오모폴린 1,1-다이옥사이드,
    4-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-티오펜-3-일-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-모폴린,
    (2-메톡시-에틸)-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-아민,
    {2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-(2-메틸술파닐-에틸)-아민,
    {2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-(2-메테인술포닐-에틸)-아민,
    1-(2-{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐아미노}-에틸)-피롤리딘-2-온,
    2-{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐아미노}-에탄올,
    rac-{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-(테트라하이드로-퓨란-2-일메틸)-아민,
    {2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-피리딘-2-일메틸-아민,
    {2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민,
    1-(2-{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐아미노}-에틸)-이미다졸리딘-2-온,
    N-{3-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-포름아마이드, 및
    N'-{2-플루오로-5-메톡시-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-N,N-다이메틸-에테인-1,2-다이아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 아이속사졸-4-일-옥사다이아졸 유도체.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R2가 할로겐, 시아노, 나이트로, C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-7알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-7알킬, C(O)O-C1-7알킬, C1-7알킬술포닐, -NRaRb, -C(O)-NRaRb, -C(O)-헤테로사이클릴, 벤질옥시, 및 하이드록시, 할로겐 또는 C1-7알킬로 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 C1-7알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, Ra 및 Rb는 제 1 항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 아이속사졸-4-일-옥사다이아졸 유도체.
  5. 제 4 항에 있어서,
    2-클로로-3-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘,
    8-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-퀴놀린,
    2-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘,
    5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸,
    5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
    4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘,
    4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-퀴놀린,
    5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일아민,
    1,3-다이메틸-5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
    5-[5-(5-아이소프로필-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
    2-클로로-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘,
    4-{4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일}-모폴린,
    5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1H-인돌,
    2-메톡시-3-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘,
    2-클로로-6-메톡시-3-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘,
    2,6-다이메톡시-3-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘,
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-티오펜-2-일-[1,3,4]옥사다이아졸,
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-5-티오펜-3-일-[1,3,4]옥사다이아졸,
    4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸,
    4-{5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일}-모폴린,
    2-{5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일아미노}-에탄올,
    4-{5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일}-티오모폴린,
    {5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘- 2-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민,
    5'-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-올,
    4-{5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일}-티오모폴린 1,1-다이옥사이드, 및
    4-{6-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-3-일}-모폴린
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 아이속사졸-4-일-옥사다이아졸 유도체.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2가 할로겐, 시아노, 나이트로, C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-7알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-7알킬, C(O)O-C1-7알킬, C1-7알킬술포닐, -NRaRb, -C(O)-NRaRb, -C(O)-헤테로사이클릴, 벤질옥시, 및 하이드록시, 할로겐 또는 C1-7알킬로 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 C1-7알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, Ra 및 Rb는 제 1 항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 아이속사졸-4-일-옥사다이아졸 유도체.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R2가 할로겐, C1-7알콕시, 헤테로사이클릴 또는 NRaRb로 임의로 치환된 피리디닐이고, 이때 Ra 및 Rb는 제 1 항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 아이속사졸-4-일-옥사다이아졸 유도체.
  8. 제 7 항에 있어서,
    2-클로로-3-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘,
    2-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘,
    4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘,
    5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일아민,
    2-클로로-4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘,
    4-{4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일}-모폴린,
    2-메톡시-3-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘,
    2-클로로-6-메톡시-3-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘,
    2,6-다이메톡시-3-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘,
    4-{5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일}-모폴린,
    [5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일아미노]-에탄올,
    4-{5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일}-티오모폴린,
    {5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민,
    5'-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-올,
    4-{5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-2-일}-티오모폴린 1,1-다이옥사이드, 및
    4-{6-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-피리딘-3-일}-모폴린
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 아이속사졸-4-일-옥사다이아졸 유도체.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R2가 퀴놀리닐인 화학식 I의 아이속사졸-4-일-옥사다이아졸 유도체.
  10. 제 9 항에 있어서,
    8-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-퀴놀린 및 4-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 아이속사졸-4-일-옥사다이아졸 유도체.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R2가 l-H-벤조이미다졸-5-일, 1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온-5-일 또는 1,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온-5-일인 화학식 I의 아이속사졸-4-일-옥사다이아졸 유도체.
  12. 제 11 항에 있어서,
    5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸,
    5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
    1,3-다이메틸-5-[5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온, 및
    5-[5-(5-아이소프로필-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 아이속사졸-4-일-옥사다이아졸 유도체.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 인지 장애의 치료용 약제.
  16. 삭제
  17. 제 15 항에 있어서,
    알츠하이머병의 치료용 약제.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
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