TWI324602B - Aryl-isoxazolo-4-yl-oxadiazole derivatives - Google Patents

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TWI324602B
TWI324602B TW095147562A TW95147562A TWI324602B TW I324602 B TWI324602 B TW I324602B TW 095147562 A TW095147562 A TW 095147562A TW 95147562 A TW95147562 A TW 95147562A TW I324602 B TWI324602 B TW I324602B
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Henner Knust
Andreas Koblet
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Hoffmann La Roche
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Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於下式之異p号β坐-4-基-p号二嗤衍生物：
其中 R1為氫、鹵素、芳基、雜環基、雜芳基、氰基、低碳烷 基、-(CH2)n-環烷基、-(CH2)n-N(R)2、-(CH2)n-〇-低碳 烷基或-(CH2)n-OH ; η 為Ο、1或2 ; R 為氫或低碳烧基； R為環烧基、芳基、雜芳基或雜環基，其視需要經一或 多個選自由以下基團組成之群之取代基取代：齒素、 氰基、硝基、低碳烷基、低碳院氧基、經自素取代之 低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷基、c(o)o-低碳烷 基、低碳烷基磺醯基、-NRaRb、-C(0)-NRaRb、-C(o)-雜環基、苄基氧基、視需要經羥基、自素或低碳烷基 取代之雜環基或為視需要經低碳烷基取代之雜芳基； Ra及Rb獨立地為氫、低碳烷基磺醯基、-C(0)H、 •(CH2)n-N(R)2、-(CH2)n-0-低碳烧基、-(CH2)n-S-低 碳烷基、-(CH2)n-S(0)2-低碳烷基、雜芳基磺醯基、 低碳烷基、-(CH2)n-雜環基，其視需要經低碳烷基取 116876.doc 1324602 代，或為-(CH2)n-環烷基、-(CH2)n-雜芳基、-(CH2)n-OH、-(CO)-R'其中R'低碳烷基、環烷基或雜芳基； R3為芳基或雜芳基，其視需要經鹵素或經鹵素取代之低碳 烷基取代； 以及其醫藥學上可接受之酸加成鹽。 【先前技術】 已發現該類化合物屐示對GABA Α α5位點之高親和力及 選擇性且可適用作認知增強劑或適用於治療如阿茲海默氏 病（Alzheimer' disease)之認知病症。 主要抑制性神經傳遞素γ-丁胺酸（GABA)之受體分為兩個 主要類別：（l)GABA A受體，其為配位體門控離子通道超 家族之成員，及（2)GABA B受體，其為G-蛋白聯結受體家 族之成員。為膜結合雜五倍體蛋白質聚合物之GAB A A受 體複合物主要包括α、β及γ次單元。 目前，已選殖及定序總數21個GABA Α受體之次單元。 三種類型之次單元（α、β及γ)為建構重組GABA A受體所必 需，其最精密模擬得自哺乳動物腦細胞之原生GABA A受 體之生物化學、電生理及藥理功能。存在苯#二氮呼結合 位點位於α及γ次單元之間的有力證據。在重組GABA A受 體中，α1β2γ2模擬典型I型BzR子型之多種效應，而 α2β2γ2、α3β2γ2及α5β2γ2離子通道被稱為II型BzR。
McNamara及 Skelton 已於 Psychobiology, 21:101-108 中展 示苯幷二氮呼受體反向促效劑β-CCM增強在莫裏斯水迷宮 (Morris watermaze)中之空間學習力。然而，β-CCM及其他 i cr
、W 116876.doc 為知苯幷一氮呼受體反向促效劑為阻止其在人類中作為認 知增強劑之用途之促驚闕劑或驚闕劑。另外，該等化合物 在GABA A受體次單元中為非選擇性的，而在gABA a α1 及/或α2及/或α3受體結合位點相對無活性之GABA Α α5部 刀或王邛反向促效劑可用以提供適用於增強認知同時具有 降低或無促驚闕劑活性之藥劑。亦可能使用GAB A Α Μ反 向促效劑，其並非在GABA Α α1及/或心及/或“受體結合 位點無活性但其對含α5之次單元具有功能選擇性。然而， 對GABA Α α5次單元具有選擇性且在GABA a心、心及… 丈體結合位點相對無活性之反向促效劑較佳。 【發明内容】 本發明之目標為式I化合物及上述化合物之醫藥學上可 接受之鹽、製備、含有其之藥物及其製造以及上述化合物 在控制或㈣疾病’尤其為早先所提及種類之疾病及病症 或在製造相應藥物中之用途。 根據本發明之最佳適應症為阿茲海默氏病。 用於本說明書中之以下通用術語之定義應用時與所討論 之術語是否單獨或組合出現無關。 如本文中所使用，術語"低碳烷基"表示含有1-7個，較佳 1-4個碳原子之直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙 基、異丙&、正丁基、異丁基、第三丁基及其類似基團。 術語"低碳烷氧基"表示經由氧原子連接之如上文所定義 之低碳烷基。低碳烷氧基之實例為子氧基及乙氧基以及彼 等由下文之本發明化合物之實例特定說明的基團。 116876.doc
^ S X 1324602 術語''經函素取代之低碳烷基或烷氧基"表示如上文所定 義之低碳焼基或烧氧基’其經一或多個鹵素原子，較佳經 1、2或3個氟原子取代。實例為0CHf2、〇CF3、cF3以及彼 等由下文之本發明化合物之實例特定說明的基團。 術語"低碳烧基續醯基"表示經由_(〇)2·基團連接之如上 文所定義之低碳烷基。低碳烷基績酿基之實例為甲基續醯 基及乙基磺醯基以及彼等由下文之本發明化合物之實例特 定說明的基團。 術语"雜環基H表示包括1至9個碳原子作為環成員之單環 或雙環’其他剩餘環成員原子係選自一或多個〇、S。 較佳雜環基為5或6員雜環烷基。實例為哌啶、哌嗓、嗎 啉、吡咯啶、吡咯啶-2-酮、咪唑啶_2_酮、四氫呋喃、硫 代嗎啉、硫代嗎啉-1-氧化物、硫代嗎啉-丨，^二氧化物、^ Η-本幷咪唾、1，3-二氫-苯幷咪嗤_2_嗣、四氫_ α底喃或1 ^_ 二曱基-1，3-二氫-笨幷咪唑_2_酮以及由下文之實例特定說 明之彼等基團。 術語"芳基"表示不飽和碳環，例如苯基、苄基或萘基。 較佳芳基為苯基》 術語"鹵素"表示氣、碘、氟及溴。 術語”環烷基"表示具有3至7個碳環原子之環狀烷基環， 例如環丙基、環戊基或環己基。 術語"雜芳基"表示1員或2員環，其中至少一個環性質上 為芳族，其含有1至3個諸如Ν、〇或S原子之雜原子。該等 芳族雜芳基之實例為喹啉基、吲哚基、吡啶基、三唑基、 116876.doc •10· 苯幷三唑基、異哼唑基、呋喃基、噻吩基、苯幷咪吐基、 —氣本幷味吐基-2-綱、_嗤基、p号峻基、I»号二唾基或啦唤 基以及由下文之實例特定說明之彼等基團。 術語"醫藥學上可接受之酸加成鹽"涵蓋與諸如鹽酸、石肖 酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、曱酸、反丁烯二酸、順丁稀二 酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、甲烷_磺酸、對甲苯磺酸及 其類似物之無機酸及有機酸所成之鹽。 較佳者為具有低於4〇〇 nM之結合活性（hKi)且對GAB A A α5次單元具有選擇性且對gabA A ccl、α2及α3受體結合位 點相對無活性之化合物。最佳者為對GAB A A cx5次單元具 有低於35 nM之結合活性（hKi)之化合物。 在某些實施例中’本發明之化合物為彼等化合物，其中 R為芳基’其視需要經一或多個選自由以下基團組成之群 之取代基取代：南素、氰基、硝基、低碳烷基、低碳烷氧 基、經齒素取代之低碳烷氧基、經自素取代之低碳烷基、 c(〇)0-低碳烷基、低碳烷基磺醯基、_NRaRb、-C(〇)_ NR R、_c(〇)_雜環基、苄基氧基、視需要經羥基、鹵素 或低碳院基取代之雜環基或為視需要經低碳炫基取代之雜 芳基且其他定義如上文所述， 例如以下化合物： 2-(5 -甲基_3·苯基-異吟唑-4-基）-5-苯基-[1，3,4]哼二唑、 甲基-3·苯基-異噚唑-4-基）-5-鄰甲苯基-[1，3,4]呤二 唾、 2-(3·甲氧基-苯基）-5-(5-曱基-3-苯基-異崎唑-4-基）_ 116876.doc 1324602 [1，3,4]噚二唑、 2-(2-曱氧基-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異^亏唾-4 -基）_ [1，3,4Ρ 号二唆、 2-(4-曱氧基-苯基）-5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑、 2-(2-乙氧基-苯基）-5-(5-曱基-3-苯基-異17亏嗤-4-基）· [1，3,4]噚二唑、 2-(2,4 -二甲氧基-苯基）-5-(5 -曱基-3-苯基-異3嗤-4 -基）· [1，3,4]哼二唑、 2-(2-曱乳基-4-石肖基-笨基）-5-(5 -曱基-3-本基-異3亏0坐-4_ 基）-[1，3,4]噚二唑、 2- [5-(5 -甲基-3-笨基-異 ρ亏。坐-4-基）-[1，3，4]11 亏二吐-2-基]_ 苯胺、 3- 曱氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基）-[1，3,4]呤二 唑-2-基]-苯胺、 2 - (2 -曱氧基-4-甲基-苯基）-5-(5 -曱基-3-苯基-異^亏嗅-心 基）-[1,3,4]噚二唑、 2-(2,5-二曱氧基-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑、 環丙烷羧酸{3-曱氧基-4·[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-苯基}-醯胺、 環丙烷羧酸{3-曱氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1,3,4]哼二唑-2-基]-苯基卜甲基-醯胺、 (4-{5-[5-(2-環丙基-乙基）-3-苯基-異噚唑-4-基]-[1，3,4]噚
116876.doc -12- 1324602 二唑-2-基}-3-甲氧基-苯基）-環丙基曱基-胺、 環丙基甲基-{3 -曱氧基-4-[5-(5 -甲基-3 -苯基-異5^-4-基）-[1，3,4]噚二唑-2-基]-苯基}-胺、 4-{5-[5-(2-极丙基-乙基）-3-苯基-異 11 亏唆-4 -基]-[l，3,4]p-^· 二。坐_2 -基}-3 -甲氧基-苯胺、 N- {3-甲氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異11亏α坐-4-基）· [1.3.4] 崎二唑-2-基]-苯基}-雙-甲磺醯基-胺、 Ν-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]，号二唑-2-基]-苯基}-甲磺醯胺、 噻吩-3-羧酸-{3-甲氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑-2-基]-苯基}-醯胺、 2-(4-氟-2-曱氧基-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]呤二唑、 4-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]喝 二α坐_ 2 -基]-苯基]-硫代嗎琳、 4- {3-甲氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異咩唑-4-基）-[1，3,4]喝 二唑-2-基]-苯基}-硫代嗎啉1，1-二氧化物、 1- {3-曱氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]哼 二唑-2-基]-苯基}-哌啶-4-醇、 2- (4-曱續酿基-苯基）-5-(5-曱基-3-苯基-異ρ亏嗤-4 -基）· [1，3,4]噚二唑、 2 - (3 -曱續酿基-苯基）-5-(5-曱基_3 -苯基-異。亏唾-4 -基）_ [1.3.4] 11 号二《坐、 5- (5-曱基-3-苯基-異17亏嗤-4-基）-2-(4-硝基-苯基）_ 116876.doc - 13 - 1324602 [1.3.4] 噚二唑、 2-(4- p米β坐-1 -基-2-甲氧基-本基）-5-(5 -曱基-3-本基-異。亏 唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑、 4-[5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]呤二唑-2-基]- 苯胺、 2-(4 -敗-苯基）-5-(5 -曱基-3-苯基-異 11 亏0坐-4 -基）-[1,3,4]1^ 二吐、 4-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]呤二唑-2-基]-苯基}-硫代嗎啉、 4-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基）_[1，3,4]咩二唑 _2-基]-苯基}-硫代嗎啉1，1_二氧化物、 4-{4-[5-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-苯基}-硫代嗎啉1-氧化物、 (2 3*,611*)-2,6-二甲基-4-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-苯基}-嗎啉、 2-(2 -二說曱氧基-苯基）-5-(5 -甲基-3-苯基-異ρ亏。生-4 -基）_ [1，3,4]吟二 α坐、 2-(5-甲基-3-苯基-異吟唑-4-基）-5-(2-三氟曱氧基-苯基）- [1.3.4] 哼二唑、 2-(3-氟-苯基）-5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]呤 二吐、 2-(2-苄基氧基-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]吟二嗤、 1-{4-[5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2- 116876.doc -14- 1324602 基]-苯基}·-派咬、 2-(2-曱乳基-4-二氣曱基-苯基）-5-(5 -曱基-3-苯基-異11亏 唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑、 2-(5 -甲基-3-苯基-異3^-4-基）-5-(4-二亂甲基-苯基）_ [1，3,4]哼二唑、 2-(4-二氣曱氧基-苯基）-5-(5 -甲基-3-苯基-異。亏唆-4 -基）_ [1，3,4]啰二唑、 4-{3-曱氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]呤 二。坐_ 2 -基]-苯基}-硫代嗎淋1 -乳化物、 4-[5-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-苯曱腈、 2-[2-曱氧基-4-(2-甲基-σ米0全-1 -基）-苯基]-5-(5 -曱基-3-苯 基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑、 2-[4-(2-曱基-咪唑-1-基）-苯基]-5-(5-曱基-3-苯基-異哼 唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑、 2-(5 -乙基-3-苯基-異17亏。坐-4 -基）-5-(4 -氟-2 -曱氧基-苯基）-[1，3,4]噚二唑、 2-(4 -氣-2-甲氧基-苯基）-5-(5-異丙基-3-笨基-異p亏唾-4_ 基）-[1，3,4]呤二唑、 噻吩-2-磺酸{3-曱氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑-2-基]-苯基}-醯胺、 丙烧-2 -續酸{3 -曱氧基-4-[5-(5 -曱基-3 -苯基-異**亏嗤-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-苯基}-醯胺、 {3-曱氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1,3,4]噚二 116876.doc -15- 1324602 0坐-2-基]-苯基}-(四氮-旅喃-4 -基）-胺、 {3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]噚二 唑-2-基]-苯基}-(1-曱基-哌啶-4-基）-胺、 1-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]噚 二唑-2-基]-苯基}-派嗪、 1- {3-曱氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異喝唑-4-基）-[1，3,4]呤 二。圭-2-基]-苯基}·_4 -甲基底°秦、 4-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]噚 二唑-2-基]-苯基}-嗎啉、 2- (5-環丙基-3-苯基-異哼唑-4-基）-5-(2-甲氧基-苯基）- [1.3.4] p号二吐、 4-[5-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-苯甲酸甲酯、 {3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異崎唑-4-基）-[1，3,4]噚二 唑-2-基]-苯基}-二曱基-胺、 2-(5-環丙基-3-苯基-異噚唑-4-基）-5-(4-氟-2-甲氧基-苯 基）-[1，3,4]呤二唑、 2-(2,4-二氣-苯基）-5-(5-甲基-3 -苯基-異1^亏°坐-4-基）_ [1.3.4] 11 号二。圭、 4-{4-[5-(5-環丙基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1,3,4]哼二唑-2-基]-3-甲氧基-苯基}-嗎啉、 N-環丙基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]噚二 唑-2-基]-苯甲醯胺、 N-環丙基曱基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）- (5 116876.doc -16- 1324602 [1，3,4]哼二唑-2-基]-苯曱醯胺、 {4-[5-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基）-[1，3,4]啐二唑-2-基]-苯基}-嗎啉-4-基-曱酮、 4-[5-(5 -曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]呤二唑-2-基]-N-(四氫-哌喃-4-基）-苯甲醯胺、 {4-[5-(5-環丙基-3-苯基-異呤唑-4-基Hl,3,4]崎二唑-2-基]-3-曱氧基-苯基}-(四氮-0底喃-4-基）-胺、 2-(2，5-二亂-苯基）-5-(5-甲基-3-本基-異p号嗤-4-基）_ [1，3,4]哼二唑、 2-(2，3-二氣-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異11亏吐-4-基）· [1，3,4]崎二唑、 2-(2-甲氧基-4-[1,2,3]三唑-2-基-笨基）-5-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑、 2-(2-甲氧基-4-[1，2,3]三唑-1-基-笨基）-5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1,3,4]噚二唑、 2-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑、 {4-[5-(4-氟-2-甲氧基-苯基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-3-苯基-異哼唑-5-基甲基}-甲基-胺、 N-{3-曱氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異p亏吐-4-基）_ [1，3,4]哼二唑-2-基]-苯基}-乙醯胺、 N-{3-曱氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑-2-基]-苯基}-丙醯胺、 2-(4 -氟-2-曱氧基-苯基）-5-(5 -甲氧基曱基-3-苯基-異p亏 116876.doc -17- 1324602 唾-4-基）-^,3,4]11 号二。坐、 {4-[5-(4-氟-2-曱氧基-苯基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-3-苯基-異噚唑-5-基}-甲醇、 4·(4-{5-[3-(3-氯-苯基）-5- f 基-異噚唑-4-基]-[1，3,4]哼二 唑-2-基}-3-甲氧基-苯基）-嗎啉、 4-{3 -甲氧基-4-[5-(3-苯基-異哼唑-4-基）-1:1,3,4]^号二唑-2-基]-苯基}-嗎啉、 4-{4-[5-(3,5-二苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑-2-基]-3 -甲氧基_苯基}-嗎淋、 4-(4-{5-[3-(2-氣-苯基）-5-曱基-異啐唑-4-基]-[1,3,4]哼二 唑-2-基}-3-曱氧基-苯基）-嗎啉、 4-(4-{5-[3-(4-氟-苯基）-異噚唑-4-基]-[1，3,4]噚二唑-2-基}-3 -曱乳基-苯基）-嗎琳、 4-(4-{5-[3-(4-氟-苯基）-5-甲基-異呤唑-4-基]-[1，3,4]哼二 唑-2-基}-3-曱氧基-苯基）-嗎啉、 4-{3-曱氧基-4·[5-(5-曱基_3-啦啶-3-基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑-2-基]-苯基}-嗎啉、 4·(3-甲氧基-4-{5-[5-曱基-3-(4-三氟曱基-苯基）-異哼唑-4-基]-[1,3,4]呤二唑-2-基}-苯基）-嗎啉、 4-(3-曱氧基-4-{5-[5 -曱基-3-(4-曱基-苯基）-異11亏唆-4_ 基]-[1,3,4]呤二唑-2-基}-苯基）-嗎啉、 4-{4-[5-(5-氣-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-3-曱氧基-苯基}-嗎啉、 {4-[5-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-
116876.doc -18- 1324602 3-苯基-異噚唑-5-基}-二甲基-胺、 4-{4-[5-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基）-[1,3,4]哼二唑-2-基]-3-苯基-異哼唑-5-基}-嗎啉、 4-(4-{5-[3-(3-氟-苯基）-5-甲基-異噚唑-4-基]-[1，3,4]噚二 唑-2-基}-3-甲氧基-苯基）-嗎啉、 4-(4-{5-[3-(4-氯-苯基）-5-甲基-異噚唑-4-基]-[1，3,4]噚二 唑-2-基}-3-曱氧基-苯基）-嗎啉、 4- {3-曱乳基-4-[5-(5 -曱基-3-售吩-2-基-異17亏嗤-4-基）_ [1，3,4]哼二唑-2-基]-苯基}-嗎啉、 乙基-{4-[5-(2-曱氧基-4-嗎啉-4-基-苯基）-[1，3,4]哼二唑- 2- 基]-3-苯基-異呤唑-5-基}-胺、 4,4-二氟-l-{4-[5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1,3,4]哼 二唑-2-基]-苯基}-哌啶、 4-{3-曱氧基-4-[5-(3-苯基-5-吡唑-1-基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑-2-基]-苯基}-嗎啉、 4-{2-氣-5-甲氧基-4-[5·(5 -甲基-3-苯基-異p亏0坐-4-基）_ [1，3,4]噚二唑-2-基]-苯基}-嗎啉、 4-[5-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]- 3- 苯基-異噚唑-5-腈、 4-{2-氟-5 -甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基）-[1，3,4]呤二唑-2-基]-苯基}-硫代嗎啉、 4-{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1,3,4]哼二唑-2-基]-苯基}-硫代嗎啉1，1-二氧化物、 2-(5-甲基-3 -苯基-異**亏嗤-4-基）-5-(2，4,5-二氣-苯基）_ 116876.doc -19- 1324602 [1，3,4]哼二唑、 4-{2,5-二氟-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]哼 二α圭_ 2 -基]-苯基}·-硫代嗎琳、 4-{2,5-二氟-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1,3,4]哼 二唆-2 -基]-苯基}-硫代嗎琳1，1-二氧化物、 4-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-噻吩-3-基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-苯基}-嗎啉、 (2 -甲乳基-乙基）-{3 -甲氧基- 4- [5-(5 -甲基-3-苯基-異p号唆_ 4-基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-苯基}-胺、 {2-氟-5-曱氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1,3，4]11号二0坐-2-基]-苯基}-(2-曱基硫基-乙基）-胺、 {2-氣-5-曱氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異11亏α坐-4 -基）-[1，3,4]噚二唑-2-基]-苯基}-(2-曱磺醯基-乙基）-胺、 1- (2-{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）- [1.3.4] 噚二唑-2-基]-苯基胺基卜乙基）-吡咯啶-2-酮、 2- {2-氟-5 -曱氧基-4-[5-(5 -曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑-2-基]-苯基胺基}-乙醇、 外消旋_{2_敗-5-曱氧基- 4- [5-(5 -甲基-3 -苯基-異ρ亏°坐-4_ 基Η 1,3,4]噚二唑-2-基]-苯基}-(四氫-呋喃-2-基曱基）-胺、 {2-氟-5-曱氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異咩唑-4-基）- [1.3.4] 噚二唑-2-基]-苯基}-吡啶-2·基甲基-胺、 {2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3 -苯基-異17亏峻-4 -基）· [1，3，4 ]11亏二吐-2 -基]-苯基} - ( 2 -吼洛咬-1 -基-乙基）-胺、 1-(2-(2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-
S 116876.doc -20- 1324602 [1，3,4〗〃号二°坐-2-基]-苯基胺基}-乙基）-味嗤咬_2_酮、 N-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑_4_基）_ [1，3,4]17号二°生-2-基]-苯基}-^酸胺或 ；^-{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異哼唑_4_基）· [1，3,4]噚二唑-2-基]-苯基}-N，N-二甲基-乙烷二胺。 在某些實施例中，本發明之化合物為彼等化合物，其中 R2為雜芳基，其視需要經一或多個選自由以下基團組成之 群之取代基取代.i素、氰基、硝基、低碳烧基、低碳烷 ® 氧基、經齒素取代之低碳烧氧基、經齒素取代之低碳烧 基、C(0)0-低碳烧基、低碳烧基續醢基、_NRaRb、_c(〇) _ _NRaRb、-c(0)-雜環基、苄基氧基、視需要經羥基、鹵素 - 或低碳烧基取代之雜環基或為視需要經低碳烷基取代之雜 方基且其他疋義如上文所述，例如以下化合物 * 2_ 氯-3-[5-(5-曱基 苯基-異 p号嗤-4-基）-[1，3,4]p号二嗤-2- 基]-β比咬、 鲁 8-[5_(5-甲基_3-苯基·異u号唑-4-基）·[ι，3,4]崎二唑-2-基]- 喧琳、 2 [5-(5-甲基-3-苯基-異α号唑·4基、[^斗]哼二唑_2_基]_ D比啶、 5 [5 (5 -曱基_3_苯基-異咩唑·4基）_[13,4]崎二唑_2基]· 1Η -本幷味唾、 5 [5 ^(5-甲基_3_苯基異α号啥_4基）七，3,化号二唑·2_基]· 二氫-笨幷咪唑_2_酮、 [5 (5-曱基-3-笨基-異噚唑_4基崎二唑_2基]_ 116876.doc •21- 1324602 °比咬、 4- [5-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]- 噇咐·、 5- [5-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-吡啶-2-基胺、 1，3-二甲基-5-[5-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]呤 二。坐-2-基]-1,3-二氫-苯幷味吐-2-酮、 5-[5-(5-異丙基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]咩二唑-2-基]-1，3-二甲基-1,3-二氫-苯幷咪唑-2-酮、 2-氣-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1,3,4]崎二唑-2-基]-α比咬、 4- {4-[5-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]呤二唑-2-基]-°比咬-2 -基}-嗎嚇·、 5- [5-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-1Η-吲哚、 2-曱氧基-3-[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]噚二 。坐-2-基]-D比咬、 2-氣-6-甲氧基-3-[5-(5-曱基-3-苯基-異崎唑-4-基）-[1,3,4]噚二唑-2-基]-吡啶、 2,6-二甲氧基-3-[5-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基）-[1，3,4]啰二唑-2-基]-吡啶、 2-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-5_噻吩-2-基-[1，3,4]噚二 也、 2-(5 -曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-5-噻吩-3-基-[1，3,4]哼二
116876.doc -22· 4~[S-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑-2-基]-1H'•笨幷咪唑、 4Ό-[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4-基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]比啶-2-基}-嗎啉、 2~{5-[5-(5-甲基-3-苯基-異哼唑_4-基）-[1,3,4]呤二唑-2-基]啶·2·基胺基}_乙醇、 4Ό-[5-(5-曱基_3_苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]·啶_2-基}-硫代嗎啉、 {5-[5-(5_曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1,3,4]噚二唑-2-基]- 比0^-2-基}_(四氫底喃_4_基）_胺、 5、[5-(5-曱基_3_苯基-異哼唑_4_基）ρ，]〆]哼二唑_2_基]_ 3,4’s，6-四氫 比啶 _4_ 醇、 4Ό-[5-(5-曱基_3_苯基-異呤唑_4_基）-[1，3,4]噚二唑-2-茂1 土卜％咬-2_基}-硫代嗎啉1，1-二氧化物或 4~{6-[5-(5-曱基_3-苯基-異嘮唑_4_基）_[1,3,4]崎二唑_2_ 基啶-3-基}•嗎啉。 在某些實施例中’本發明之化合物為彼等化合物，其中 汉為雜環基，其視需要經一或多個選自由以下基團組成之 群之取代基取代：齒素、氰基、硝基、低碳烷基、低碳烷 氧基、經自素取代之低碳烷氧基、經自素取代之低碳烷 基、C(〇)〇-低碳烷基、低碳院基磺醯基、_NRaRb、_c(〇) -NRaRb、-C(O)-雜環基、苄基氧基、視需要經羥基、鹵素 或低碳烧基取代之雜環基或為視需要經低碳烧基取代之雜 •23· 116876.doc 芳基且其他定義如上文所述β 2在某些實施例中’本發明之化合物為彼等化合物，其中 R為視需要由鹵素、低碳烷、雜環基或NRaRb取代之吡啶 基’其中Ra及Rb如上文所定義，例如以下化合物： 2-氯-3-[5-(5-曱基·3_苯基·異十坐_4基Hl，3,4]p号二唑·2_ 基]-π比咬、 2-[5-(5-甲基-3·苯基_異，号唑_4_基Η1，3,4]吟二唑I基卜 吡啶、 4-[5-(5-甲基-3-苯基-異吟唑-4-基）号二唑_2基卜 0比咬、 亏-^-^-甲基-孑-苯基-異噚唑-斗-基^^斗卜号二唑-之-基卜 吡啶-2-基胺、 2-氯-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異吟唑_4-基）-[1，3,4]噚二唑_2· 基]-β比咬、 4-{4-[5-(5 -甲基-3-苯基-異 ρ号嗤 _4-基）_[ι，3,4]喝二。坐 _2· 基]-吡啶-2-基}-嗎咻、 2-甲氧基·3-[5-(5-甲基-3-苯基-異ρ号。坐_4_基）号二 唑-2-基l·吡啶、 2-氮-6-甲氧基-3-[5-(5-甲基-3-苯基-異^号唾_4_基） [1.3.4] 11 号二唑-2-基]-吡啶、 2,6-二曱氧基-3-[5-(5-甲基-3-苯基-異p号嗤基）_ [1.3.4] 崎二唑-2-基]-吼啶、 4-{5-[5-(5·曱基-3-苯基-異哼唑·4-基）-[1>3,4],号二唾 _2_ 基]-η比咬·2·基]-嗎淋、 116876.doc -24 - 1324602 [5-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[ι,3,4]噚二唑_2_基]_0比 咬-2-基胺基}-乙醇、 4-{5-[5-(5-甲基-3-苯基-異咩唑-4-基）-[1，3,4]噚二嗤 _2_ 基]-D比咬-2 -基丨-硫代嗎淋、 {5-[5-(5 -曱基-3-苯基-異吟嗤-4-基）-[l，3,4]^:〇^_2-S]_ 0比咬-2-基}-(四氫-派β南_4_基）-胺、 5 -[5-(5 -甲基-3-苯基-異崎峻-4-基）-[1，3,4]«»号二。坐_2_基]_ 3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2']聯 °比咬-4-醇、 4-{5-[5-(5 -甲基-3 -苯基-異噚唑 _4_ 基）-[1，3,4]噚二唑·2· 基]比啶-2-基}-硫代嗎啉ι,ι_二氧化物或 4-{6-[5-(5-甲基-3 -苯基-異吟嗤 _4-基）-[1，3,4]号二唑 _2_ 基]-D比咬-3-基]·-嗎琳。 在某些實施例中，本發明之化合物為彼等化合物，其中 R2為喹啉基，例如以下化合物： .基]. 8-[5-(5•甲基_3-苯基-異吟唾_4_基）七，3，外号 喹啉及 2-基]. 在某些實施例中，本發明之化合 R2為1-H·苯幷❹·5基、13二氫^彼等化合物，其中 丄，3-二甲基]，3-二氫·苯幷㈣_2_拜味嗤相丄基或 物 、基’例如以下化合 5-[5-(5-曱基_3_苯基異ρ号唑_4 1Η-苯幷咪唑、 唑-2- 基]. 116876.doc -25- 丄 [5 (5-甲基-3-苯基-異.坐_4_基）七，3,4]p号二唾· 1，3-二氫-笨幷咪唑_2_酮、 也]、 二甲基-5-[5-(5-f基_3_苯基_異，号唑Μ基 一唑_2_基]-1，3·二氫··苯幷咪唑-2-酮及 ，]> [5 (5_異丙基-3-苯基-異噚唑_4_基）号二唑 基]I’3 一甲基-1，3-二氫-苯幷咪吐-2-酮。 本發明之式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可由此項 技術中已知之方法來製備，例如由下文所述之方法製備， 該方法包括： 使式II化合物 R3
II 與式III化合物 H0 又 r2iii 在磷醯氯存在下反應 以得到下式之化合物
其中R1、R2及R3係如上文所描述， 116876.doc -26- 1324602 且若須要，將式i化合物轉化成醫藥學上可接受之鹽。 以下流程更詳細地描述製備式I化合物之方法。所有起 始物質均為已知化合物或可根據此項技術中已知之方法製 備。 流程1
SnCI2或 Fe. u hci/h2o R = Me, Et, cPr,噻吩-3-基 ▼
R為ώ素、氰基、低碳炫基、低碳院氧基、經齒素取代 之低碳烧氧基、經鹵素取代之低碳烷基、c(〇)〇·低碳烷 基、低碳烷基磺醯基、-C(0)-NRaRb、-C(O)-雜環基、苄基 氧基、視需要經羥基、鹵素或低碳烷基取代之雜環基或為 視需要經低碳烷基取代之雜芳基且其他定義如上文所述。 根據流程1，式I化合物可如下製備：在例如THF之適合 溶劑中’將羧酸IV與1，1，羰基-二咪唑一起加熱，其後在 OC下添加肼單水合物。將所得羧酸醯肼π與相應酸⑴^一 116876.doc 27· 1324602 起在磷醯氯中加熱’得到噚二唑I_ 1，其可進一步在高溫 下，經於乙醇及HC1水溶液之混合物中之氯化錫（π)或罈粉 而轉化成相應苯基-胺1-2。醯胺1-3可藉由在環境溫度下或 高溫下，在例如THF之適合溶劑中將苯基胺1-2與N，N-二異 丙基乙胺、DMAP及相應緩酸氯化物v —起授拌來獲得咬 可藉由與例如甲酸之相應酸一起加熱來獲得。藉由在例如 THF之適合溶劑中用KHMDS將醯胺1-3去質子化，接著在 環境溫度下添加甲基磁進行朝向1-4之酿胺院基化。 流程2
R係係如流程1中所定義且其他定義如上文所述。 根據流程2 ’在例如THF之適合溶劑中，用KHMDS及例 如環丙基曱基峨之適當院基溴化物來處理苯基·胺1-2以獲 得式1-5、1-6及1-7之化合物。 116876.doc -28 - < S ) 1324602 流程3
根據流程3，在環境溫度下，在例如thF之適合溶劑 中，用KHMDS及甲基碘來處理笨并„米唾酮u以獲得式1-9 及I-10之化合物。 流程4 R* = Me, iPr,噻吩-2-基
根據流程4，在高溫下，在例如THF之適合溶劑中，在 N，N-二異丙基乙胺及DMAP存在下，用相應磺醯基氣VI來 處理苯基-胺以獲得式1-12及M3之化合物。 116876.doc -29- 1324602 流程5
R係係如流程1中所描述且其他定義如上文所述β 根據流程5 ’在高溫下，在例如DMSO之適合溶劑1ί7，用 相應胺VII來處理苯基氟或氯比咬ι_ μ以獲得式1-15之化合 物。 流程6
R係如流程1中所描述且其他定義如上文所述。 根據流程6，在高溫下，在例如二氣甲烷之適合溶劑 中’用例如過硫酸氫鉀或單過氧硫酸鉀之相應氧化劑來處 理硫代嗎淋I-16以獲得式I·丨7及丨8之化合物。 116876.doc -30- 1324602 流程7
根據流程7，在環境溫度下，在例如二氯曱烷之適合溶 劑中，在例如氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑鑌之脫水劑存在 下，用相應羧酸醯肼VIII來處理羧酸IV以獲得式I之化合 物。 流程8
根據流程8，在環境溫度下，在例如DMF之適合溶劑 中，用碳酸鉀及曱基碘來處理吲哚1-19以獲得式1-20之化 合物。 116876.doc -31 - 1324602 流程9
R係如流程1中所描述且其他定義如上文所述。 根據流程9，在私準條件下將缓酸酯12丨水解且用例如 1，Γ羰基-二咪唑之適合試劑活化所得羧酸，其後在高溫 下’在例如四氫呋喃之適合溶劑中，用相應胺VII來處理 以獲得式1-22之化合物。 流程10
根據流程10 ’在標準條件下，使用N-溴代琥珀醯亞胺及 2,2·偶氮雙（2-曱基丙腈）將曱基異，号唑1-23齒化成式IX之化 合物，其後在高溫下，在例如DMSO之適合溶劑中，用水 H6876.doc •32· 處理以獲知式I 24之醇，或在環境溫度下，在例如甲醇之 適合溶劑中’肖甲醇鈉處理以獲得式工_25之醚，或在高溫 下’在例如四氫呋喃之適合溶劑中，在例如碳酸鉀之鹼存 在下，用例如曱基胺之胺處理以獲得式1-26之胺。 流程11
根據流程11，在環境溫度下，在例如四氫呋喃之適合溶 劑中，用甲醇鈉處理二氯吡啶1-27以獲得式1-28之化合 物。 流程12
根據流程12 ’在環境溫度下，在例如DMSO之適合溶劑 中’在存在或不存在例如碳酸鉀之驗之情況下，用相應胺 VII處理5-氯異嘮唑1-29以獲得式1-30之化合物且在環境溫 度下，在例如DMF之適合溶劑中，用氰化鈉處理以獲得式 1-31之5-氰基-異呤唑。 116876.doc • 33-
流程13
1-32
根據流程13 ’在高溫下，在例如曱苯之適合溶劑中，在 二（二亞爷基丙_)二_鈀（〇)氣仿錯合物/2(二環己基膦基）聯 苯（XI)及作為鹼之第三丁氧化鈉存在下，用4,4_二氟哌啶 處理苯基-碘化物U2以獲得式1_33之化合物。
流程14
根據流程14，在高溫下，在碘化四丁基銨存在下，用相 應胺VII處理溴-吡啶〗_34以獲得式133之化合物。 如先前所提及，式〗化合物及其醫藥上可使用之鹽具有 有價值之藥理學性質。已發現，本發明之化合物為 次單元之GABA Α受體之配位體且因此適用於需要認知择 116876.doc -34· 1324602 強之治療。 根據下文給出之測試來研究該等化合物。 如先則所提及，式I化合物及其醫藥上可使用之鹽具有 有價值之藥理學性質。已發現，本發明之化合物為含有α5 次單兀之GABA Α受體之配位體且因此適用於需要認知增 強之治療。 根據下文給出之測試來研究該等化合物。 膜製備及結合檢定 化合物對GABA A受體子型之親和力係藉由與結合至表 現具有組成α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2及α5β3γ2之大鼠（經 穩疋轉染）或人類（經瞬間轉染）受體之ΗΕΚ293細胞的[3Η] 福瑪珍（flumaZenil)(85 Ci/mmol ; Roche)之競爭來量測。 將細胞小球懸浮於克裏布司·特裏斯緩衝液（Krebs_tris buffer)(4.8 mM KCM，1.2 mM CaCl2，1.2 mM MgCl2，120 mM NaC卜15 mM Tris ; pH 7.5 ;檢定緩衝液）中，藉由 polytron將其於冰上均質化約2〇咖且在4。(：下離心60 min(50000 g ; sorvaU，轉子：SM24=2〇〇〇〇 rpm)。將細胞 小球再懸浮於克裏布司-特裏斯緩衝液中且藉由p〇lytr〇n將 其於冰上均質化約15 sec。量測蛋白質（Bradford方法， Bio-Rad)且製備1 mL之等分試樣且在_8〇。(：下將其儲存。 放射性配位體結合檢定係在含有丨〇〇 mL細胞膜、對於 αΐ、α2、α3次單元濃度1 nM之[3H]福瑪珍及對於α5次單 元濃度0.5 ηΜ之[3Η]福瑪珍及範圍為1〇_1〇·3χ1〇·6 μ之測試 化合物的200 mL體積（96-孔板）中進行。非特異性結合係由 116876.doc -35· 5 1324602 10 M之安定（diazepam)定義且通常表示小於總結合之 5°/〇。在4°C下將檢定物培育至平衡歷時丨小時且藉由過濾， 使用Packard收集器將其於gf/C uni-過濾器（packard)上收 集且用冰冷洗滌·緩衝液（5〇 mM Tris ; pH 7.5)洗務。乾燥 後，藉由液體閃爍計數來偵測過濾器保留之放射性。使用
ExCel-Fit(Micr〇S〇ft)計算Ki值且其為兩次測定之平均值。 在上述檢定中測試伴隨實例之化合物且發現較佳化合物 具有400 iiM或更小之自大鼠GABA a受體之α5次單元置換 [3Η]福瑪珍之Ki值。在一較佳實施例中，相對於^ 2 及α3次單元’本發明之化合物對α5次單亓 卞儿具有結合選擇 性。 實例 Ki[nM] ha 5 實例 Ki[nM] ha 5 實例 Κ»[η]νϊρ has 實例 ---- Ki[nM] ha 5 1 400 41 32.5 81 2 234 42 141 82 3.7' 114.6 3 391 43 131 83 162.8^ 122 139.5 4 16.4 44 88.9 广84 224^ 、123 14.4 5 31.1 45 100 85 20.6^ 8.2 6 146 46 255 86 4.8^ 、125 26.8 7 40.6 47 46.9 87 43.8^ 、126 4.5 8 58.2 48 38.9 88 ~338^8^ % 127 1.7 9 286 49 39.7 89 4.6^ __128 4.2 10 31.7 50 250 90 4.8^ 、129 2.5 11 171 51 128 91 ~ΠΤ6^ _ 130 10.5 12 106 52 58.9 92 293^0、 21.2 13 7.5 53 2.3 93 22.8^ 、132 8.6 14 31.0 54 88.4 94 ~Ϊ93' 、133 12.8 15 14.8 55 324 95 44.5' 、134 5.8 16 7.7 56 2.2 96 15.3^ 、135 9.4 17 48.8 57 84.2 97 105 万、 _136 15.3 18 124 58 13.9 98 49.0 __137 24.5 19 11.6 59 30.7 99 ~95^8^ 138 31.0 20 20.5 60 96.0 100 24.0^ 一 139 16.4 21 85 61 17.7 101 14.5^ 、140 23.5 22 6.1 62 42.8 102 146T^ _ 141 17.7 23 Ί 18.3 63 42.8 103 47.ζη _142 17.2 --- 116876.doc -36· 1324602
式i化合物以及其醫藥學上可使用之酸加成鹽可用作例 如呈醫藥製劑形式之藥物。醫藥製劑可以例如錠劑、包衣 錠蜊糖衣藥丸、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液 之形式經口投與。鈇而 ._ …、而’亦可以例如栓劑形式經直腸或以 注射溶液形式非經腸實現投藥。 式I化合物及其醫藥學上可使用之酸加成鹽可以用於生 產錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之醫藥惰性、 無機或有機賦形劑來加工。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、 滑石、硬脂酸或其鹽等可用作例如用於錢劑、糖衣藥丸及 硬明膠膠囊之該等賦形劑。用於軟明膠膠囊之適合賦形劑 為(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體及液態多元醇°等 ▲用於製造溶液及糖漿之適合賦形劑為(例 醇、森糖、轉化糖、葡萄糖等。 夕 用於注射溶液之適合賦形劑為（例如）水、 甘油、植物油等。 多兀醇、 •37. 116876.doc 1324602 用於栓劑之適合賦形劑為（例如）天然或硬化油、蠟、脂 肪、半液體或液態多元醇等。 此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤 劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味料、用於改變滲透壓 之鹽、緩衝液、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療 上有價值之物質。 劑量可在寬的限度内變化且當然將適合各特定狀況下之 個別要求。一般而言’在經口投藥之狀況下，每人約i 〇至 1000 mg之通式1之化合物的曰劑量應為適當的，儘管當必 要時亦可超過上述上限。 【實施方式】 以下實例說明本發明而不對其加以限制。所有溫度係以 攝氏度給出。
實例A 以通當' "ίΓ 4、+ 币万式來製造具有以下組成之錠劑： 毫克/錠劑 活性物質 乳糖 5 玉米澱粉 45 微晶纖維素 15 硬脂酸鎂 34 1 鍵劑重量 1〇〇 實例Β 製造具有以下組成之膠囊： 116876.doc •38- 1324602 活性物質 毫克/膠囊 乳糖、 10 玉米澱粉 155 滑石 30 膠囊填充重量 5 200
首先在混合ϋ巾混合活性物f、乳糖及玉⑼粉且隨後 在：碎機中混合。將混合物返回至混合器，向其添加滑石 且充分混合。由機器將混合物填充至硬明膠膠囊中。 實例c 製造具有以下組成之栓劑： 毫克/栓劑 活性物質 栓劑塊狀物 15 1285 總量 1300 在玻璃或鋼容器中將栓劑塊狀物㈣，充分混合且冷卻
至45 C。其後’向其添加細粉狀活性物質且攪拌直至其完 全分散。將混合物傾人具有適合尺寸之栓劑模型中，使立 冷卻’隨後自模型移出栓劑且將其個別地封裝於蠛紙或： 屬箔中。 提供以下實例1-142用於說明本發明。其不應視為限制 本發明之範疇，而僅為其代表。 實例1 2-(5岬基苯基-異，号唾_4_基）_5_苯基口，3,4】崎二唑 a) 5-甲基-3-苯基-異号嗅-4_叛酸酿耕 116876.doc -39· 向5-甲基-3-苯基―異口号唑_4羧酸〇〇 g，％ 6 於 THF(50 mL)中之溶液中添加幾基二咪唑（4 39 g， 27」mm〇1)。在環境溫度下攪拌15 min後，將溶液溫至 70 C且在該溫度下攪拌30 min。將溶液冷卻至〇。(：後，經2 min之時期添加肼單水合物（2 4 mL，49.0 mmol)同時將溫 度升至15C。在〇C下，將所得懸浮液擾拌3〇 min。添加2〇 mL庚烧後’在〇°C下將懸浮液攪拌15 min且將其濾出。用 水洗滌且乾燥’得到呈白色固體狀之標題化合物（4 5 2 g， 85%) » MS: m/e=218.2 [M+H]+。 b) 2-(5-曱基-3_苯基-異呤唑-4-基）-5-苯基-[l，3,4p号二唑 在0C下’向乙基苯甲醯亞胺醋鹽酸鹽（376 mg ; 2.03 mmol)於乙醇（4 mL)中之溶液中添加乙氧化鈉（2.72 Μ於乙 醇中’ 355 mL，0_99 mmol)且攪拌15 min。濾出懸浮液且 添加5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-羧酸醯肼（200 mg，0.92 mmol)且在70°C下攪拌90 h。將反應混合物懸浮於二噚烷（4 mL)中且在180°C下，以微波加熱30 min。濃縮且隨後藉由 層析（Si02，庚烷：乙酸乙酯=95:5至60:40)純化，得到呈白 色固體狀之標題化合物（163 mg，29%)。MS: m/e=304.2 [M+H]+ » 實例2 2-(5-甲基-3-苯基-異崎唑-4-基）-5-鄰甲苯基-[1，3,4】呤二唑 向5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-羧酸醯肼（200 mg，0.92 mmol)於磷醯氯（1.68 mL’ 18.4 mmo〖）中之懸浮液中添加鄰 曱苯甲酸（188 mg，1.38 mmol)且在環境溫度下攪拌3〇 I16876.doc -40- 1324602 min。在90 C下將懸浮液加熱2 h，其後其變為均質的。冷 卻至環境溫度後’隨後將其傾至乙酸乙酯（20 mL)及碳酸 鈉水溶液（飽和，20 mL)之混合物上。隨後分離水相且用 乙I乙醋（20 mL)萃取。隨後用碳酸納水溶液及鹽水洗務 組合之有機萃取物。濃縮且在第三丁基甲基醚（3 mL)中研 磨’得到呈白色固體狀之標題化合物（99 mg，。MS: m/e=3l8‘l [M+H]+。 實例3 2_(3·甲氧基-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異吟嗤_4基）_ 【1，3,4]»»号二峻 如實例2所述，使用3-曱氧基苯甲酸替代鄰甲苯曱酸將5_ 曱基-3-苯基-異崎唑-4-羧酸醯肼（200 mg, 〇92 mm〇1)轉化 成作為白色固體獲得之標題化合物（Si〇2 ’庚烧：乙酸乙 酯=80:20至20:80，205 mg，67%)。MS: m/e=334.1 [M+H]+。 實例4 2_(2-甲氧基-苯基）-5-(5-曱基苯基_異号峻_4基）_ 号二嗓 如實例2所述’使用2-甲氧基苯曱酸替代鄰甲苯甲酸將 曱基-3-苯基_異崎唑-4-羧酸醯肼（200 mg，〇 92 mm〇1)轉化 成作為白色泡沫獲得之標題化合物（Si〇2，庚烧：乙酸乙 醋=95:5至 50:50，170 mg，55%)。MS: m/e=334,〇 [Μ+Η]+。 實例5 2_(4-甲氧基-苯基）-5-(5-甲基·3_苯基_異$嗅_4基）_ [19 3 9 4 ] ^ 二吐 116876.doc -41 - f,' s 如實例2所述’使用4-甲氧基苯甲酸替代鄰甲苯甲酸將5_ 甲基-3-苯基-異哼唑-4-羧酸醯肼（200 mg，〇·92 mm〇i)轉化 成以白色泡沫獲得之標題化合物（Si〇2，庚烷··乙酸乙醋 )95:5 至 0:100 ’ 192 mg，63%)。MS: m/e=334.2 [M+H]+。 實例6 2、氣-3-[5-(5-甲基-3-苯基_異噚唑_4-基）-[1，3,4】喝二唑_2_ 基]-n比咬 如實例2所述，使用2-甲氧基-菸鹼酸替代鄰甲苯甲酸將 5·甲基-3-苯基異11 号唾-4-幾酸酿肼（2〇〇 mg，〇_92 mmol)轉 化成以白色固體獲得之標題化合物（Si〇2，庚烧：乙酸乙 酉日、80:20至 50:50 ’ 64 mg ’ 21%)。MS: m/e=339.1 [M+H]+。 實例7 8 甲基-3-苯基-異吟嗤_4_基）-(1,3,4]11 号二嗤-2-基】-啥淋 如實例2所述，使用喹啉-8-羧酸替代鄰甲苯甲酸將5-甲 基-3-笨基-異哼唑-4-羧酸醯肼（200 mg，0.92 mmol)轉化成 以白色固體獲得之標題化合物（Si〇2，庚烧：乙酸乙酯 〜8〇:2〇至 50:50，160 mg，49%)。MS: m/e=355.2 [M+H]+。 實例8 2-(2-乙氧基-苯基）-5-(5·曱基-3-苯基-異噚唑-4_基）-丨1，3,4]号二峡 如實例2所述，使用2-乙氧基苯甲酸替代鄰曱苯甲酸將5-甲基-3-苯基-異嘮唑·4-羧酸醯肼（200 mg，0.92 mmol)轉化 成以灰白色固體獲得之標題化合物（Si〇2，庚烷：乙酸乙 酉旨=8〇:2〇至 50:5〇，135 mg，42%)。MS: m/e=348.3 [M+H]+。
116876.doc -42- 1324602 實例9 2-[S-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1,3,4】哼二唑-2-基】-吡啶 如實例2所述，使用2-吡啶曱酸替代鄰甲苯甲酸將5-甲 基-3-苯基-異哼唑-4-羧酸醯肼（200 mg，0.92 mmol)轉化成 灰白色固體獲得之標題化合物（Si02，庚烷··乙酸乙酯： 二氯甲烧=60:20:20 至 0:80:20，43 mg，15%)。MS: m/e=305.2[M+H]+。 實例10 2-(2,4-二甲氧基-苯基）-5-(5-曱基-3-苯基-異吟嗤-4-基）-[1，3,4]啰二唑 ； 如實例2所述’使用2,4-二甲氧基苯甲酸替代鄰甲苯甲酸 ·· 將5 -甲基-3-苯基-異呤唑-4-羧酸醯肼（2〇〇 mg » 0.92 mmol) 轉化成以白色固體獲得之標題化合物（Si〇2，庚烷：乙酸 . 乙酯=80:20 至 50:50 ’ 207 mg，62%)。MS: m/e=364.2 [Μ+Η]+ ο • 實例11 2-(2-甲氧基_4-硝基-苯基）-5-(5-甲基_3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]，号二唑 如實例2所述，使用2-曱氧基-4-硝基-苯甲酸替代鄰甲苯 甲酸將5 -曱基-3-苯基-異哼唑-4-羧酸醯肼（2.00 g，9.12 mmol)轉化成以白色固體獲得之標題化合物（2.92 g， 84%)。MS: m/e=379.2 [M+H]+ 〇 實例12 116876.doc •43- c s 1324602 2·[5_(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4】呤二唑-2-基】-苯胺 a) 2_(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-5-(2-硝基-苯基）-[1，3,4】》号二嗤 如實例2所述，使用2-硝基-苯f酸替代鄰甲苯甲酸將5-甲基-3-苯基-異I»号唆-4-叛酸醯肼（2.00 g，9.12 mmol)轉化 成以淺棕色固體獲得之標題化合物（2.52 g，79%)。MS: m/e=349.1 [M+H]+ 〇 b) 2-【5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]吟二唑-2-基]-苯胺 在氮氟氛下，向2-(5-甲基-3-苯基·異崎唑-4-基）-5-(2-硝 基-苯基）-[1，3,4]口号二唑（2.20 g，63.2 mmol)於乙醇（1〇〇 mL)中之懸浮液中添加HC1水溶液（1 Μ，7.6 mL，76 mmol) 及一水合氟化錫（Π)(7·13 g ’ 31.6 mmol)。隨後在90°C下將 反應混合物攪拌2 h，冷卻至環境溫度且傾至碳酸鈉之水 溶液（飽和’ 50 mL)及乙酸乙酯（1〇〇 mL)上，攪拌1 h且經 Hyflo®過濾。隨後用乙酸乙酯（5〇〇 mL)洗滌Hyflo®且用乙 酸乙酯（1〇〇 mL)萃取水相。經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由層 析（Si〇2 ’庚燒：乙酸乙酯=95:5至50:50)純化，得到呈白 色固體狀之標題化合物（564 111§，28%)。1^:11^=；319 1 [M+H]+。 實例13 3_甲氧基_4-[5-(5_甲基-3-苯基-異号峻·4_基）-43,4]吟二唾_ 2-基]-苯胺 向2-(2-甲氧基-4-硝基-苯基）-5-(5-甲基_3·苯基-異口号唾_ 116876.doc -44- 4-基）-[1，3,4]气二唑（2〇〇 mg，0 53 mmol)於乙醇（2 mL)中 之懸浮液中添加鐵粉（148 mg ’ 2.64 mmol)及HC1水溶液（1 Μ，0_5 3 mL，〇.53 mmol)。隨後在9〇。〇下將反應混合物攪 样2 h ’冷卻至環境溫度且傾至碳酸鈉之水溶液（飽和，2〇 mL)及乙酸乙酯（2〇 mL)上且隨後攪拌1 h。經Hyfl〇®過 濾’接著用乙酸乙酯洗滌Hyfl〇®。用乙酸乙酯（2〇 mL)萃 取水相。經硫酸鈉乾燥’濃縮且藉由層析（si〇2，庚烷： 乙酸乙酯=50:50至〇:1〇0)純化，得到呈白色固體狀之標題 化合物（80 mg ’ 43%)。. MS: m/e=349.2 [M+H]+。 實例14 2-(2-甲氧基-4-曱基-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4】号二唑 如實例2所述，使用2-曱氧基-4-甲基-苯甲酸替代鄰甲苯 曱酸將5-曱基-3-苯基-異噚唑_4_羧酸醯肼（2〇〇 mg > 0.92 mmol)轉化成以白色固體獲得之標題化合物（si〇2，庚烷： 乙酸乙酯：二氣甲烷=75:5:20 至 60:20:20，155 mg， 48%) 〇 MS: m/e=348.2 [M+H]+ 〇 實例15 2_(2，S-二甲氧基-苯基）_5·(5_甲基·3·苯基-異噚唑_4_基）_ [l，3,4】u号二唑 如實例2所述，使用2,5-二甲氧基苯曱酸替代鄰曱苯甲酸 將5_甲基-3-苯基-異号唑-4-羧酸醯肼（2〇〇 mg，0.92 mmol) 轉化成以白色固體獲得之標題化合物（Si〇2，庚烷：乙酸 乙酉旨：二氯甲烷=75 :5:20至 60:20:20，176 mg，53%)。MS: 116876.doc -45- m/e=364.2 [M+H]+ ° 實例16 環丙烷羧酸{3-甲氧基-4-【5-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）_ 【1，3,4】哼二唑-2-基】-苯基}-醯胺 向3-曱氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]哼 二唑-2-基]苯胺（200 mg，0.57 mmol)於 THF(2 mL)中之溶 液中添加N，N-二異丙基乙胺（〇·ΐ5 mL，0.86 mmol)、4-二 甲基胺基吡啶（8 mg，0.06 mmol)及環丙烷羰基氯（68 pL， 0.75 mmol)。在環境溫度下，將所得懸浮液攪拌18 h，其 後用碳酸鈉水溶液（飽和，20 mL)及乙酸乙酯（20 mL)之混 合物將其萃取。用乙酸乙酯（20 mL)萃取水層且經硫酸鈉 乾燥組合之有機層。藉由層析（Si02，庚烧：乙酸乙醋： 二氣甲烧=40:40:20至1 0:70:20)純化，得到呈淺黃色固體 狀之標題化合物（226 mg，95%)。MS: m/e=417.3 [M+H]+。 實例17 環丙烷羧酸{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3_苯基-異哼唑_4_基）_ [l，3,4】p号二唑-2-基]-苯基卜甲基-醯胺 在環境溫度下’向環丙烷羧酸{3-甲氧基_4_[5_(5_甲基_ 3-苯基-異十坐-4-基Η1，3,4]4二唾-2_基]_笨基酿胺〇38 mg ’ 0.33 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加雙（三甲基石夕 烧基）酿胺鉀（0.9! MMTHF 中 ’ 0.44 mL，〇 4〇 匪〇1)。將 暗棕色溶液攪拌15 min後，添加硬甲栌 % T 也（25 jxL，0_40 mmol)且在密閉燒瓶中將反應混合物攪拌18 h。隨後用水 116876.doc •46· 1324602 (20 mL)及乙酸乙酯（20 mL)將其萃取。隨後用碳酸鈉水溶 液（飽和’ 20 mL)洗滌组合之有機層，將其濃縮，溶於乙 酸乙醋（3 mL)中且用庚烧（3 mL)處理。濾出所得懸浮液且 用乙酸乙酯：庚烷1:1(3 mL)洗滌，得到呈白色固體狀之標 題化合物（83 mg，58%)。MS: m/e=431.3 [M+H]+。 實例18 (4-{5-[5-(2-環丙基-乙基）-3-苯基-異吟唾_4-基卜【1，3,4〗崎二 唑-2-基}-3-甲氧基-苯基）_環丙基甲基_胺 向3 -甲氧基-4-[5-(5 -甲基-3-苯基-異p号α坐基）_[i，3,4]u号 二唑-2-基]-苯胺（200 mg，0.57 mmol)於 THF(2 mL)中之懸 洋液中添加N，N- 一異丙基乙胺（128 pL，0_75 mmol)及漠曱 基-環丙烷（61 pL ’ 0.63 mmol)且在環境溫度下，將反應混 合物攪拌24 h。添加雙（三曱基矽烷基）醯胺鉀（〇9ι M於 THF中’ 0·82 mL，0_75 mmol)後，繼續攪拌15 min且另外 添加 >臭甲基-環丙烧（78 pL，0.80 mmol)。在環境溫度下攪 拌18 h ’另外添加溴甲基·環丙烷（0.12 mL，i.2 mm〇i)且在 該溫度下繼續攪拌24 h。用碳酸鈉水溶液（飽和，20 mL)及 乙酸乙酯（20 mL)萃取反應混合物。將水層用乙酸乙酯（20 mL)萃取且將組合之有機層經硫酸鈉乾燥。濃縮且隨後藉 由層析（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯：二氯曱烷=40:40:20至 0:80:20)純化’得到呈淺棕色固體狀之標題化合物（27 mg，10%)。MS: m/e=457.4 [M+H]+。 實例19 環丙基甲基-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-笨基-異噚唑-4-基）- 116876.doc -47- 【1，3,4】哼二唑基卜苯基卜胺
向3-曱氧基_4_[5_(5_曱基_3_笨基·異啐唑_4基）_π，3,4]呤 ―唑-2_基]•苯胺（2〇〇 mg，0.57 mmol)於THF中之懸浮液中 添加N，N-一異丙基乙胺（us pL，0.75 mmol)及漠甲基-環 丙烷（61 μΕ ’ 0.63 mmol)且在環境溫度下，將反應混合物 搜拌24 h °添加雙（三甲基矽烷基）醯胺鉀（〇 91 μ於THF 中，0.82 mL，0.75 mmol)後，繼續攪拌15 min且另外添加 溴曱基-環丙烧（78 gL’ 0.80 mmol)。在環境溫度下授拌18 h ’另外添加溴曱基-環丙烷（〇 12 mL，！ 2 mm〇l)且在該溫 度下繼續攪拌24 h。用碳酸鈉水溶液（飽和，20 mL)及乙酸 乙_ (20 mL)萃取反應混合物。將水層用乙酸乙酯（20 mL) 萃取且將組合之有機層經硫酸鈉乾燥。濃縮且隨後藉由層 析（Si02 ’庚烷：乙酸乙酯：二氯甲烷=4〇:4〇:2〇至〇:8〇:2〇) 純化’得到呈淺棕色固體狀之標題化合物（34 mg，15%)。 MS: m/e=403.4 [M+H]+。 實例20 4-{5-[5-(2-環丙基-乙基）_3-苯基-異噚唑-4-基】-[1，3,4]”号二 唑-2-基卜3-甲氧基-苯胺 向3-甲氧基-4-[5·(5·甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]呤 二唑-2-基]-苯胺（200 mg，0.57 mmol)於THF中之懸浮液中 添加N，N-二異丙基乙胺（128 μ[，0.75 mmol)及溴甲基·環 丙烷（61 pL ’ 0.63 mmol)且在環境溫度下，將反應混合物 攪拌24 h。添加雙（三曱基矽烷基）醯胺鉀（0.91 Μ於THF 中’ 0.82 mL，0.75 mmol)後，繼續攪拌15 min且另外添加 116876.doc -48· 1324602 >臭甲基-環丙炫（78 ，0.80 mmol)。在環境溫度下搜拌1 8 h’另外添加溴甲基-環丙烷（〇12 mL，1.2 mm〇1)且在該溫 度下繼續授拌24 h。用破酸鈉水溶液（飽和，2〇 mL)及乙酸 乙酉旨（20 mL)萃取反應混合物。將水層用乙酸乙酯（2〇 mL) 萃取且將組合之有機層經硫酸鈉乾燥。濃縮且隨後藉由層 析（Si02，庚烧：乙酸乙酯：二氯曱烷=40:40:20至0:80:20) 純化’得到呈淺棕色固體狀之標題化合物（28 mg，12%)。 MS: m/e=403.4 [M+H]+ 〇 實例21 N-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]噚二 峻-2-基】-苯基}-雙-甲項醯基-胺 向3-曱氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基）-[1，3,4]哼 二唑-2-基]-苯胺（200 mg，0.57 mmol)於 THF(2 mL)中之溶 液中添加Ν,Ν-二異丙基乙胺（0.15 mL，0.86 mmol)、4-二 甲基胺基0比咬（8 mg’ 0_06 mmol)及甲績醯氯（53 pL，0.69 mmol)。隨後在環境溫度下將所得懸浮液攪拌18 h。另外 添加N，N-二異丙基乙胺（0.15 mL，0.86 mmol)及甲磺醯氯 (54 pL ’ 0.6 89 mmol)且在50°C下繼續攪拌24 h。將反應混 合物用HC1水溶液（1 Μ，1 5 mL)及乙酸乙酯（20 mL)萃取。 用乙酸乙酯（20 mL)萃取水層且用鹽水（半飽和，20 mL)及 碳酸鈉水溶液（飽和，20 mL)洗滌組合之有機層。經硫酸 鈉乾燥且藉由層析（SiCh，庚烷：乙酸乙酯：二氣甲烷 = 60:20:20至0:80:20)純化，得到呈白色固體狀之標題化合 物（205 mg，71%) 〇 MS: m/e=505.0 [M+H]+。 116876.doc -49- 1324602 實例22 甲氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]哼二 嗤-2-基]-苯基卜甲磺醯胺 向3_曱氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基）-[1，3,4]哼 二°坐·2-基]-苯胺（200 mg，0.57 mmol)於 THF(2 mL)中之溶 液中添加N，N-二異丙基乙胺（0.15 mL，0.86 mmol)、4-二 曱基胺基吡啶（8 mg，0.06 mmol)及甲磺醯氯（53 pL，0.69 mmol)。在環境溫度下將所得懸浮液授摔18 h。另外添加 N，N-二異丙基乙胺（0·15 mL，0.86 mmol)及曱磺酼氯（54 pL ’ 0.689 mmol)且在50°C下繼續攪拌24 h。隨後用HC1水 溶液（1 Μ，15 mL)及乙酸乙酯（20 mL)萃取反應混合物。 用乙酸乙酯（20 mL)萃取水層且用鹽水（半飽和，20 mL)及 碳酸鈉水溶液（飽和，20 mL)洗滌組合之有機層。經硫酸 鈉乾燥，濃縮且藉由層析（Si02，庚烷：乙酸乙酯：二氯 曱烷=60:20:20至0:80:20)純化，得到呈淺黃色固體狀之標 題化合物（34mg，14%)。MS: m/e=427.0 [M+H]+。 實例23 噻吩羧酸-{3-甲氧基-4-【5-(S-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]吟二咬-2-基】-苯基}-酿胺 向3-噻吩羧酸（162 mg，1.26 mmol)於二氯甲烷（4 mL)中 之溶液中添加1-(3-二曱基胺基丙基）_3·乙基碳化二醯亞胺 鹽酸鹽（242 mg ’ 1.20 mmol) <·攪拌2 min後，添加3_曱氧 基-4-[5-(5 -甲基-3 -苯基-異号啥_4-基）-[1，3,4]·»号二嗓-2-基]-苯胺（400 mg，1·15 mmol)且在環境溫度下繼續攪拌3 d。 116876.doc -50- 用HC1水溶液（1 Μ，15 mL)及乙酸乙酯（20 mL)萃取反應混 合物且用乙酸乙酯（20 mL)萃取水層。經硫酸鈉乾燥，濃 縮且藉由層析（Si02，庚烷：乙酸乙酯：二氯曱烷 = 60:20:20至0:80:20)純化，得到呈白色固體狀之標題化合 物（268 mg，51%)。MS: m/e=459.2 [M+H]+。 實例24 2-(4_氟-2-甲氧基-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑 如實例2所述，使用4-氟-2-曱氧基-苯甲酸替代鄰甲苯曱 酸將5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-羧酸醯肼（2.00 g，9.12 mmol)轉化成以白色固體獲得之標題化合物（Si〇2，庚烧： 乙酸乙酯：二氯曱烷=70:10:20 至 40:40:20，1.59 g， 49%) 〇 MS: m/e = 352.3 [M+H]+。 實例25 6-[5-(5-甲基-3-苯基-異崎嗅-4-基）-[ι，3,4]4 二嗤-2-基]-1H- 苯幷三唾 如實例2所述，使用5 -羧基-苯幷三唑替代鄰曱苯曱酸將 5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-羧酸醯肼（2〇〇 mg’ 0.92 mmol)轉 化成以白色固體獲付之標題化合物（|§丨〇2，庚烧：乙酸乙 西0 —氣甲院—70.20:10 至 20:70:1〇，125 mg，39%)。MS. m/e = 345.1 [M+H]+。 實例26 ‘{弘曱氧基-心巧-^-甲基一-苯基-異噚唑-心基卜丨^^哼二 唑-2·基]-苯基}-硫代嗎啉 116876.doc -51 - 1324602 向2-(4-氟-2-甲氧基-苯基）_5_(5-甲基_3_苯基-異哼唑_4-基）-[1，3,4]噚二唑（200 mg，0.57 mmol)於 DMSO(2 mL)中之 溶液中添加硫代嗎啉（0.29 mL，2.85 mmol)且在170°C下將 反應混合物攪拌5 h。冷卻至環境溫度後，用水（2〇 mL)及 乙酸乙酯（20 mL)將其萃取。用乙酸乙酯（2〇 mL)萃取水層 且用鹽水（半飽和’ 20 mL)及碳酸鈉水溶液（飽和，20 mL) 洗務組合之有機層。經硫酸鈉乾燥且藉由層析（si〇2，庚 烧：乙酸乙酯：二氣甲烷=70:10:20至40:40:20)純化，得到 呈灰白色固體狀之標題化合物〇64 mg，66%)。MS: m/e=435.3 [M+H]+ 〇 實例27 5·[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4】噚二唑-2-基]-1H- 苯幷味唾 如實例2所述，使用苯幷咪唑-5-羧酸替代鄰曱苯甲酸將 5_曱基苯基-異ρ号》坐_4-敌酸醯肼（400 mg，1.84 mmol)轉 化成以灰白色固體獲得之標題化合物（Si〇2，庚烧：乙酸 乙酯：二氯曱烷：甲醇=70:20:10:0至 0:80:10:1〇，33 mg， 5%)。MS: m/e=344.1 [M+H]+。 實例28 甲氧基·4-[5-(5-甲基苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]吟二 嗤-2-基卜苯基}_硫代嗎啉υ-二氧化物 向心{3·甲氧基·4-[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑·4·基）_ [1，3,4]呤二唑·2-基]-苯基}-硫代嗎啉（156 mg，0.36 mmol) 於二氯曱烷（2 mL)及甲醇（2 mL)中之溶液中添加過硫酸氫 116876.doc -52- 1324602 鉀（331 mg，0.54 mmol)且在環境溫度下，將反應混合物攪 拌18 h且隨後在5(TC下攪拌4 h。冷卻至環境溫度後，添加 過硫酸氫鉀（33 1 mg，0.54 mmol)且在5(TC下擾拌18 h，其 後將其冷卻至環境溫度且添加亞硫酸氫鈉溶液（38%，1.5 mL)且攪拌15 min。添加碳酸鈉水溶液（飽和，1〇 mL)後， 用乙酸乙酯（20 mL)萃取混合物且用碳酸鈉水溶液（20 mL) 洗滌《經硫酸鈉乾燥後，將濃縮殘餘物溶於二氣甲烷（5 mL)中且用第三丁基甲基醚（20 mL)稀釋。蒸出二氣甲烷且 過濾所得懸浮液，得到呈白色固體狀之標題化合物（116 mg，69%) » MS: m/e=467.2 [M+H]+。 實例29 1_{3_甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異11 号嗤-4-基）-[1，3,4]号二 吐-2-基]-苯基}-旅咬-4-醇 如實例26所述，使用4-羥基-哌啶替代硫代嗎啉將2-(4-氟-2-甲氧基-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[l，3,4]p号二唾（200 mg，0.57 mmol)轉化成以灰白色固體獲 得之標題化合物（Si02，二氣甲烷：甲醇=100:0至90:10， 197mg > 79%) ° MS: m/e=433.3 [M+H]+ ° 實例30 2-(4-甲磺醯基-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）_ [1，3,4]噚二唑 如實例2所述，使用4-(曱磺醯基）-苯曱酸替代鄰曱笨甲 酸將5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-羧酸醯肼（200 mg，0.92 mmol)轉化成以白色固體獲得之標題化合物（Si02，庚烷： 116876.doc -53- 1324602 乙酸乙酯：二氯曱烧=50:30:20 至 20:60:20，36 mg， 10%)。MS: m/e=3 82.1 [M+H]+。 實例31 2-(3-甲磺醯基·苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）_ 【1，3,4]呤二唑 如實例2所述，使用3-(甲磺醯基）-苯甲酸替代鄰曱苯甲 酸將5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-羧酸醯肼（200 mg，0.92 mmc?l)轉化成以白色固體獲得之標題化合物（si〇2，庚烷： 乙酸乙酯：二氣甲烷=50:30:20 至 20:60:20，44 mg， 13%) » MS: m/e=382.1 [M+H]+。 實例32 5-(5-甲基-3-苯基-異崎唑-4-基）-2-(4-硝基-苯基）-[1,3,4】噚 二啥 如實例2所述，使用4-硝基-苯曱酸替代鄰曱苯曱酸將5_ 甲基-3-苯基-異号吐-4-叛酸酿肼（2.00 g，9.21 mmol)轉化 成以灰白色固體獲得之標題化合物（1.59 g，50%)。MS: m/e=349.3 [M+H]+。 實例33 2-(4-咪唑-1-基-2-曱氧基-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑_ 4-基）-[1,3,4]噚二唑 如實例26所述，使用咪唑替代硫代嗎啉將2-(4-氟-2-甲 氧基-苯基）-5-(5 -甲基-3-苯基-異!》号嗤·4_基）-[ι，3,4]〃号二吐 (200 mg，0.5 7 mmol)轉化成以灰白色固體獲得之標題化合 物（Si〇2 ’庚烷：乙酸乙酯：二氯曱烷=7〇:1〇:2〇至 116876.doc -54- 、.w 40.40:20 > 82 mg » 36%) 〇 MS: m/e=400.2 [M+H]+ 〇 實例34 5-[5-(5-曱基_3_苯基-異噚唑_4_基嘮二唑·2基卜is· 二氫·笨幷哺嗤_2-酮 a) 5-(咪唑_；!_羰基）4,3-二氫_苯幷咪唑_2酮 向 U，-羰基-二咪唑（11.7 g，72.3 mm〇1)STHF(5〇〇 mL) 中之溶液中添加3,4-二胺基苯曱酸（5·00 g，32 9 mm〇1)且 在環境溫度下授拌3天。將反應混合物濃縮且在下於 水（100 mL)中攪拌30 mi!^隨後將所得懸浮液冷卻至環境 溫度且濾出混合物且用水（2x50 mL)洗滌以得到以白色固 體獲得之標題化合物（4.94 g，66%)。MS: m/e=229.；3 [M+H]+。 b) 5-[5-(5-曱基-3-苯基-異p号嗅-4-基）-[1，3,4】崎二嗅-2_ 基】-1，3-二氫-苯幷咪唑_2_酮 向5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-羧酸醯肼（2〇〇 mg，0.92 mmol)於氣苯（2 mL)中之懸浮液中添加5-(咪唑_ι_羰基）_ 1,3-二氫苯幷口米唆-2-酮（315 mg’ 1.38 mmol)且在 1〇〇。〇下 攪拌18 h。冷卻至環境溫度後’添加磷醯氣（126 pL，1.38 mmol)且在l〇〇°C下將懸浮液攪拌4 h。隨後將其冷卻至環 境溫度且添加水（2 mL)，授拌15 min且滤出所得沉澱且用 水（5 mL)及第三丁基甲基趟（5 mL)洗滌。自乙醇中再結 晶’得到以淺灰色固體獲得之標題化合物（257 mg， 78%) ° MS: m/e=360.1 [M+H]+ ° 實例35 116876.doc •55- 1324602 4-[5-(5-甲基-3-苯基-異啰唑_4·基）-[1，3,4】，号二唑-2-基】·苯胺 如實例13所述，使5-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-2-(4-硝基-苯基）-[1，3,4]嘮二唑（149 g，4 27 mm〇1)替代 2 (2 曱 氧基-4- >6肖基-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異吟唑_4·基）_ [1，3,4]噚二唑而轉化成以淺棕色固體獲得之標題化合物（自 第二丁基曱基醚中再結晶’ 580 mg，43%)。MS: m/e=319.1 [M+H]+。 實例36 2-(4-氟-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基·異崎嗅_4·基Hu*】呤二唑 如實例2所述’使用4-氟苯甲酸替代鄰▼苯甲酸將5_曱 基-3-苯基-異哼唑-4-羧酸醯肼（5.00 g，23 〇 mm〇1)轉化成 以灰白色固體獲得之標題化合物（自第三丁基曱基醚中再 結晶，2.98 g ’ 40%)。MS: m/e=322.2 [M+H]+。 實例37 4-{4-[5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑_4-基）-[1，3,4]哼二嗤-2-基】- 苯基}-硫代嗎琳 如實例26所述’使2-(4-氟-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異哼 唾-4-基）-[1，3，4]今一啥（400 mg，1.24 mmol)替代 2-(4-氟-2. 曱乳基-笨基）-5-(5-曱基-3-苯基-異tt号唾_4_基）_[ι，3,4]>»号二 唾轉化成以淺標色固體獲得之標題化合物（Si〇2，庚烧： 乙酸乙酯：二氯曱烧=70:10:20 至 40:40:20，309 mg， 61〇/〇) ° MS: m/e=405.3 [M+H]+。 實例38 4-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-異号嗤-4-基）_[i，3,4p号二嗤-2-基卜
-56- 116876.doc f，· S 1324602 苯基}-硫代嗎琳ι，ι-二氧化物 向 4-{4_[5-(5-f 基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑-2-基]'苯基}-硫代嗎琳（239 mg，0.59 mmol)於甲醇（2 mL)及 水（0.5 mL)中之懸浮液中添加過硫酸氫鉀（545 mg，0.89 mmol)且在60°C下攪拌18 h且在5(TC下攪拌4 h。將反應混 合物冷卻至環境溫度後，另外添加過硫酸氫鉀（33 i mg， 0.54 mmol)且在50°C下攪拌18 h。將其冷卻至環境溫度且 隨後添加亞硫酸氫鈉水溶液（38%，1_5 mL)且攪拌15 min。 添加碳酸納水溶液（飽和’ 1 〇 mL)後，用乙酸乙g旨（20 mL) 萃取混合物且用碳酸鈉水溶液（飽和，20 mL)洗滌。經硫 酸納乾燥’濃縮且藉由層析（Si〇2，庚炫：乙酸乙醋：二 氯曱烷：曱醇=40:50:10:0至0:90:0:10)純化，得到呈白色 固體狀之標題化合物（75 mg，29%)。MS: m/e=437.2 [M+H]+。 實例39 4·{4-[5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑基）-[1,3,4】嘮二唑-2-基】· 苯基}-硫代嗎啉1-氧化物 向4-{4-[5-(5 -曱基-3-苯基-異ρ号唑_4_基）-[1，3,4]噚二唑-2-基]-苯基}-硫代嗎琳（239 mg，0.59 mmol)於曱醇（2 mL)及 水（0.5 mL)中之懸浮液中添加過硫酸氫鉀（545 mg，0.89 mmol)且在60°C下攪拌18 h且在50°C下攪拌4 h將反應混 合物冷卻至環境溫度後，另外添加過硫酸氫鉀（3 3丨， 0.54 mmol)且在50°C下攪拌18 h ^將其冷卻至環境溫度且 添加亞硫酸氫鈉水溶液（38%，1.5 mL)且攪拌15 min。添加 116876.doc -57· 1324602 碳酸鈉水溶液（飽和，10 mL)後，用乙酸乙酯（20 mL)萃取 混合物且用碳酸鈉水溶液（飽和，2〇 mL)洗滌。經疏酸鈉 乾燥且藉由層析（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯：二氯甲烷：曱 醇=40:50:1〇:〇至0:90:0:1〇)純化，得到呈白色固體狀之標 題化合物（50 mg ’ 20%)。MS: m/e=421.1 [M+H]+。 實例40 4-[5-(5-甲基-3-苯基-異号嗤-4-基）-[ι，3,4]，二嗤-2-基]-β比啶 如實例2所述’使用異菸酸替代鄰甲苯甲酸將5_甲基_3_ 苯基-異嘮唑-4-羧酸醯肼（200 mg，0.92 mmol)轉化成以白 色泡沫獲得之標題化合物（Si02，庚炫：乙酸乙酯：二氣 甲烷：曱醇=40:50:10:0 至 0:90:0:10，57 mg，20%)。MS: m/e=305.3 [M+H]+。 實例41 外消旋-(28,611)-2,6_二甲基-4-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-異噚 唑-4-基）-[1，3,4]呤二唑-2-基]-苯基卜嗎啉 在200°C下，將2-(4-氟-2-甲氧基-苯基）-5-(5-甲基-3-苯 基-異崎°坐-4-基）-[1，3,4]崎二峻（2〇〇 mg，0.62 mmol)於 2,6-一曱基嗎嚇·（2.00 mL ’ 16.0 mmol)中之懸浮液加熱30 min(微波），接著在160°C下，在輕柔回流下攪拌18 h。添 加 DMSO(2 mL)及 2,6-二甲基嗎啉（〇.5〇 mL，4.00 mmol) 後’在160°C下將溶液另外攪拌24 h。冷卻至環境溫度後， 用水（20 mL)及乙酸乙酯（20 mL)萃取反應混合物。用乙酸 乙酯（20 mL)萃取水層且用鹽水（2〇 mL)及碳酸鈉水溶液（飽 和，20 mL)洗滌組合之有機層。經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉
S H6876.doc -58- 1324602 由層析（Si02，庚烷：乙酸乙酯：二氣甲烷=70:10:20至 40:40:20)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物（61 mg， 24%)。MS: m/e=417_3 [M+H]+。 實例42 2-(2-二氟甲氧基-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異崎唑-4-基）-[1,3,4]哼二唑 如實例2所述，使用2-(二氟曱氧基）·苯甲酸替代鄰甲苯 曱酸將5 -甲基-3-苯基-異呤唑-4-羧酸醯肼（200 mg，0.92 mmol)轉化成以白色固體獲得之標題化合物（Si02，庚烷： 乙酸乙酯··二氯甲烷=70:10:20 至 40:40:20，294 mg， 86%)。MS: m/e=370.0 [M+H]+。 實例43 2-(5-甲基-3-苯基-異喝唑-4-基）-5-(2-三氟甲氧基-苯基）-[1，3,4]噚二唑 如實例2所述’使用2-(三氟曱氧基）-苯甲酸替代鄰甲苯 甲酸將5 -甲基-3-苯基-異嘮唑-4-羧酸醯肼（200 mg，0.92 mmol)轉化成以白色固體獲得之標題化合物（Si〇2，庚烧： 乙酸乙酉旨.一氯甲烧=70:10:20至40:40:20，134 mg， 38%) » MS: m/e=388.0 [M+H]+ » 實例44 4-[5-(5-曱基-3-苯基-異咩唑_4·基）_[1，3 4】哼二唑_2_基]_喹啉 如實例2所述’使用喹淋-4-羧酸替代鄰曱苯曱酸將5 -曱 基-3-苯基-異崎吨-4-敌酸酿肼（2〇〇 mg，0.92 mmol)轉化成 以白色固體獲得之標題化合物（Si〇2，庚烧：乙酸乙酯： 116876.doc -59- 1324602 二氯甲烷=50:30:20 至 20:60:20，75 mg，23%)。MS: m/e = 355.2 [M+H]+ ° 實例45 2-(3-氟-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4】噚二唑 如實例2所述’使用3-氟苯曱酸替代鄰甲苯甲酸將5_曱 基-3-苯基-異呤唑-4-羧酸醯肼（2.〇〇 mg，9.21 mmol)轉化成 以灰白色固體獲得之標題化合物（si〇2，庚烷：乙酸乙 酉旨：二氯甲烷=70:10:20至 40:40:20，1.75 mg，59%)。MS: m/e = 322.1 [M+H]+ ° 實例46 苄基氧基·苯基）·5_(5_甲基_3_苯基-異呤唑-4_基）_ [1，3,4]噚二唑 如實例2所述，使用2-苄基氧基苯甲酸替代鄰甲苯曱酸 將5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-羧酸醯肼（200 mg，0.92 mmol) 轉化成以白色固體獲得之標題化合物（si〇2，庚烷：乙酸 乙醋：二氯曱烷=70:1〇:2〇 至 40:40:20，109 mg，29%)。 MS: m/e=410.1 [M+H]+。 實例47 l-{4-【5-(5-甲基-3-苯基_異p号嗤基）-[1，3,4】号二唾-2-基】- 苯基}-银唆 向2-(4-氟-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-Π，3,4]嘮二唑（2〇〇 mg，0.62 mmol)於 DMSO(2 mL)中之溶 液中添加哌咬（307 μ!^，3·11 mm〇l)且在170°C下將所得混 合物授拌5 h。冷卻至環境温度後，用鹽酸水溶液（丨n，20 116876.doc -60· 1324602 mL)及乙酸乙酯（20 mL)萃取反應混合物。用乙酸乙酯（2〇 mL)萃取水層且用鹽水（半飽和，20 mL)及碳酸鈉水溶液 (飽和，20 mL)洗滌組合之有機層。經硫酸鈉乾燥且藉由 層析（Si〇2 ’庚烷：乙酸乙酯：二氣曱烷=8〇:〇:2〇至 50:30:20)純化’得到呈白色固體狀之標題化合物（192 mg，80%) 〇 MS: m/e=387_l [M+H]+。 實例48 5-[5-(5-曱基_3-苯基-異噚唑_4_基）-[1,3,4]噚二唑-2-基]•吡 咬-2-基胺 向6-胺基於驗酸（191 mg, 1.38 mmol)於氯苯（2 mL)中之 懸浮液中添加1，1，-羰基-二咪唑（224 mg，1.38 mmol)且在 90°C下將所得混合物攪拌2 h。將懸浮液冷卻至環境溫度 後，添加5-甲基-3-苯基-異哼唑_4_羧酸醯肼（200 mg，0.92 mmol)且在90°C下攪拌1 h。將反應混合物冷卻至環境溫度 後，添加磷醯氣（0.84 mg，9.20 mmol)且在90°C下繼續檀 拌4 h。將經冷卻之反應混合物小心地傾至乙酸乙酯（2〇 mL)及碳酸鈉水溶液（飽和，2〇 mL)之混合物上且在環境溫 度下攪拌1 h。將水層分離且用乙酸乙酯（20 mL)萃取且用 碳酸納水溶液（飽和）洗滌組合之有機層。經硫酸鈉乾燥且 藉由層析（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇 =40:40:20:0至0:75:20:5)純化，得到呈白色固體狀之標題 化合物（27 mg，9%)。MS: m/e=320.0 [M+H]+。 實例49 2-(2-甲氧基_4_三氟甲基-苯基）-5_(5-甲基-3-苯基-異呤唑_
ll6S76.doc -61- 1324602 4-基）-[1，3,4】哼二唑 如實例2所述’使用2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸替代鄰 甲笨甲酸將5 -甲基-3-苯基-異呤唑-4-羧酸醯肼（200 mg， 0.92 mmol)轉化成以白色固體獲得之標題化合物（Si02，庚 烷：乙酸乙酯：二氯甲烧=70:10:20至40:40:20，185 mg， 50%) » MS: m/e=402.1 [M+H]+。 實例50 2·(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-5-(4-三氟曱基-苯基）-[1，3,4]呤二唑 如實例2所述，使用4-三氟甲基-苯甲酸替代鄰甲苯曱酸 將5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-羧酸醯肼（2〇〇 mg，0.92 mmol) 轉化成以白色固體獲得之標題化合物（Si〇2，庚烷：乙酸 乙醋：二氯甲烷=70:1〇:2〇 至 40:40:20，114 mg，33%)。 MS: m/e=372.0 [M+H].。 實例51 1,3-二曱基-5-[5-(5-甲基_3_苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]«*号二 嗤-2-基]-1，3-二氫-苯幷味唾_2_酮 在DMF(2 mL)中，將5-[5_(5_甲基_3_苯基_異噚唑_4_基）_ [1，3,4]嘮二唑-2-基]-1，3_ 二氫·苯幷咪唑 _2_ 酮（2〇〇 mg，〇 56 mmol)加熱直至懸浮液轉變成溶液。將溶液冷卻至環境溫 度後，添加蛾曱烧（38 pL，0.61 mmol)且在該溫度下攪拌 18 h。用DMF(2 mL)稀釋所得懸浮液且升溫直至反應混合 物變為均質的。添加雙（三曱基矽烷基）醯胺鉀（〇,91 Μ於 THF中，673 pL，0.61 mmol)且在環境溫度下攪拌i h。添 116876.doc -62- 1324602 加額外蛾曱烧（38 pL，0.61 mmol) JL 又繼續攪拌18 h。添 加額外雙（三甲基矽烷基）醯胺鉀（0.91 Μ於THF中，673 ，0.61 mmol)，在環境溫度下攪拌15 min，用碘甲烷 (〇·3 8 pL，0.61 mmol)處理且在該溫度下攪拌5 h。用乙酸 乙酯（20 mL)稀釋反應混合物且用碳酸鈉水溶液（飽和，2〇 mL)、水（20 mL)及鹽水（20 mL)洗滌。用乙酸乙酯（20 mL) 萃取組合之水層且經硫酸鈉乾燥組合之有機層。藉由層析 (Si02 ’庚烷：乙酸乙酯：二氯甲烷=40:40:20至10:70:20) 純化’得到呈白色固體狀之標題化合物（29 mg，13%)。 MS: m/e=388.1 [M+H]+。 實例52 2-(4-二氟曱氧基-苯基）_5_(5_甲基_3_苯基_異啐唑_4_基卜 [1，3,4]噚二唑 如實例2所述，使用4-二氟甲氧基_苯曱酸替代鄰曱苯曱 酸將5-甲基-3-苯基-異噚唑_4_羧酸醯肼（2〇〇 mg，〇.92 mmol)轉化成以白色固體獲得之標題化合物（si〇2，庚烷： 乙酸乙酯：二氣甲烷=70:1〇:20至4〇:4〇:2〇，85叫， 25%)。MS: m/e=369.9 [M+H]+ 〇 實例53 5-[s-(5-異丙基-3·苯基-異吟峻_4_基）十，3,4】噚二唑_2基】_ 1，3-二曱基-1，3-二氫-苯幷咪峻_2_調 在DMF(2 mL)中，將5·[5_(5_甲基_3苯基異咩唑心基> [H4]吟二嗅-2-基]·U3-二氫.苯幷味嗅_2,2〇〇叫，ο% mm〇1)加熱直至懸浮液轉變成溶液。將溶液冷卻至環境溫 116876.doc •63· f': s 1324602 度後添加碘甲烷（38 μΕ，〇·61 mmol)且在該溫度下攪拌 h用DMF(2 mL)稀釋所得懸浮液且升溫直至反應混合 物變為均質的。添加雙（三甲基矽烷基）醯胺鉀（〇.91旭於 THF中’ 673 μί ’ 0.61 mmol)且在環境溫度下攪拌丨h。添 加額外蛾曱烧（38 pL , 0.61 mmol)且又繼續擾拌18 h。添 加額外雙（二甲基石夕烧基）醯胺鉀（0.91 Μ於THF中，673 μί ’ 0.61 mmol) ’在環境溫度下攪拌15 min，用碘甲烷 (0.38 μΕ，0.61 mmol)處理且在該溫度下攪拌5 h。用乙酸 乙酯（20 mL)稀釋反應混合物且用碳酸納水溶液（飽和，2〇 mL)、水（20 mL)及鹽水（20 mL)洗滌。用乙酸乙酯（20 mL) 萃取組合之水層且經硫酸鈉乾燥組合之有機層。藉由層析 (Si02，庚烷：乙酸乙酯：二氣曱烧=40:40:20至10:70:20) 純化，得到呈白色固體狀之標題化合物（38 mg，16%)。 MS: m/e=416.1 [M+H]+。 實例54 2 -氣-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異号嗤-4-基）-[l，3,4]p号二嗤-2-基]-吡啶 如實例2所述，使用2-氣異菸酸替代鄰曱笨甲酸將5-甲 基-3-苯基-異11号吐_4-缓酸酿肼（1.92 mg ’ 8.8 3 mmo 1)轉化成 以白色固體獲得之標題化合物（Si〇2 ’庚烷：乙酸乙酯： 二氣甲疼=70:10:20 至 40:40:20 ’ 1.41 mg，47%)。MS: m/e=339.1 [M+H]+ » 實例55 4j4-[5-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]啰二唑-2-基】-116876.doc -64· 1324602 吡啶-2-基}-嗎啉 向2-氣-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異咩唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑-2-基]-吡啶（200 mg，0.59 mmol)於 DMSO(2 mL)中之溶液 中添加嗎啉（257 μί，2·95 mmol)且在17(TC下，在氬氣氛 下攪拌1 8 h。冷卻至環境溫度後，用乙酸乙酯（20 mL)及碳 酸鈉水溶液（飽和，20 mL)萃取所得暗棕色溶液。用乙酸 乙酯（20 mL)萃取水層且用水（20 mL)及鹽水（20 mL)洗滌組 合之有機層。經硫酸鈉乾燥且藉由層析（Si02，庚烷：乙 酸乙酯：二氯甲烷=70:10:20至40:40:20)純化，得到呈白色 固體狀之標題化合物（166 mg，72%)。MS: m/e=390.1 [M+H]+。
實例56 4-{3-甲氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1,3,4]啰二 唑-2-基]-苯基卜硫代嗎啉1-氧化物
向4-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4-基）-[1，3,4]喝二唑-2-基]-苯基}-硫代嗎啉（660 mg，1.52 mmol) 於二氣甲烷（7 mL)、曱醇（7 mL)及水（0.1 mL)中之溶液中 添加過硫酸氫卸（1.87 g，3.04 mmol)且在60 °C下授拌8 h。 將反應混合物冷卻至環境溫度且添加亞硫酸氫鈉水溶液 (3 8%，5 mL)且攪拌1 h。添加碳酸鈉水溶液（飽和，30 mL) 後，用二氣曱烷（30 mL)萃取混合物且用碳酸鈉水溶液（半 飽和，30 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥且藉由層析（Si〇2，庚 烷：乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇=40:40:20:0至0:75:20:5) mg， 純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物（102 • 65- 116876.doc 1324602 15%)。MS: m/e=451.1 [M+H]+ 〇 實例57 4-[5-(5·甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[l，3,4]，号二唑-2-基】-苯 甲腈 如實例2所述，使用4-氰基苯甲酸替代鄰曱苯曱酸將5-甲 基-3-苯基-異，号吐-4-缓酸酼肼（1·〇9 mg，5.00 mmol)轉化成 以白色固體獲得之標題化合物（Si〇2，庚烷：乙酸乙醋 = 100:0至 50:50，490 mg，30%)。MS: m/e=329.1 [M+H]+ 0 實例58 2-[2-甲氧基-4-(2-甲基-咪唑-1·基）-苯基]-5-(5-曱基-3-苯 基-異啰唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑 如實例26所述，使用2-甲基-咪唑替代硫代嗎啉將2-(4-氟-2·曱氧基-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑（190 mg，0.54 mmol)轉化成以淺棕色固體獲 得之標題化合物（Si02 ’庚烷：乙酸乙酯：二氯曱烷：甲 醇=20:70:10:0至 0:90:0:10，27 mg，12%)。MS: m/e=414.1 [M+H]+。 實例59 2_[4-(2-甲基-咪唑-1-基）-苯基】-5-(5-曱基-3-苯基-異嘮唑-4-基）-[1，3,4】，号二唑 如實例47所述，使用2-甲基-咪唑替代哌啶將2-(4-氟-苯 基）·5-(5-曱基-3-苯基-異1"号峻-4-基）-[1，3,4]吟二唾（2〇〇 mg，0.62 mmol)轉化成以淺棕色蠟狀固體獲得之標題化合 物（110 mg，46%)。MS: m/e=384.0 [M+H]+。 116876.doc • 66 · 實例60 2-(5-乙基-3-苯基-異噚唑_4_基）_5_(4_氟_2_甲氧基-苯基）_ [1，3,4]噚二唑 在環境溫度下’向2-(4-氟-2-甲氧基-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異号唾-4-基）-Π，3,4]噚二唑（1.00 mg，2.85 mm〇l)於 DMF(l〇 mL)中之溶液中添加六曱基二矽氮烷鉀（〇91 μ於 四虱0夫喃中，3 ·44 mL，3 · 13 mmol)且將所得混合物授拌1 h。添加峨甲烧（0.20 mL，3.13 mmol)後，在該溫度下將反 應混合物攪拌20 h。另外添加六甲基二矽氮烷鉀（〇 91 μ於 四氫吱喃中’ 3.44 mL ’ 3.13 mmol)及碘曱烷（0.20 mL， 3.13 mmo 1)且又繼續搜拌1.5 h。將反應混合物傾至氯化敍 水溶液（飽和’ 50 mL)上且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾 燥且藉由層析（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯：二氣甲烷 = 70:10:20至0:80:20)純化，得到呈白色固體狀之標題化合 物（14 mg，1%)。MS: m/e=366.1 [M+H]+。 實例61 2-(4-氟-2-甲氧基-苯基）-5-(5_異丙基_3_苯基_異噚唑_4_基）_ [1，3,4】噚二唑 在環境溫度下，向2-(4-氟_2_曱氧基-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]咩二唑（1.〇〇 mg，2.85 mmol)於 DMF(l〇 mL)中之溶液中添加六甲基二矽氮烷鉀（〇91河於 四氫呋喃中，3.44 mL，3_13 mmol)且將所得混合物攪拌1 h。添加碘曱烷（0.20 mL，3.13 mm〇1)後，在該溫度下將反 應混合物攪拌20 h。另外添加六甲基二矽氮烷鉀（〇 91 M於 116876.doc -67 - 1324602 四氫呋喃中，3.44 mL，3· 13 mm〇l)及碘甲烷（0.20 mL， 3.13 mmol)且又繼續攪拌1.5 h。將反應混合物傾至氣化銨 水溶液（飽和，50 mL)上且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾 燥且藉由層析（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯：二氯曱烷 = 70:10:20至0:80:20)純化，得到呈白色固體狀之標題化合 物（146 mg，14%)。MS: m/e=380.1 [M+H]+。 實例62 噻吩-2-磺酸{3-甲氧基-4-[5-(5·甲基-3-苯基-異，号唑-4-基）-[1，3,4】呤二唑-2-基]-苯基卜醯胺 向3-曱氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]噚 二°坐-2-基]-苯胺（200 mg ’ 0.57 mmol)於四氫0夫喃（5 mL)中 之溶液中添加N，N-二異丙基胺（111 mg，0.86 mmol)、4-二 曱基胺基吡啶（7.0 mg，0.06 mmol)及噻吩磺醯氯（126 mg，0.69 mmol)且在環境溫度下將反應混合物攪拌4 d。用 乙酸乙酯（20 mL)萃取所得懸浮液且用碳酸鈉水溶液（飽和） 洗滌組合之有機層。經硫酸鈉乾燥且藉由層析（Si02，庚 烷：乙酸乙酯：二氣甲烷=5 0:3 0:20至20:60:20)純化，得到 呈橘黃色固體狀之標題化合物（95 mg，33%)。MS: m/e=495.1 [M+H]+ ° 實例63 丙烷-2-磺酸{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]呤二唑-2-基]-苯基卜醯胺 在0°C下，向3-曱氧基-4-[5-(5·曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]ρ号二嗤-2-基]-苯胺（200 mg’ 0·57 mmol)於四氫 ί：' g i 116876.doc -68- ’ 1324602 吱喃（5 mL)中之溶液中添加雙（三甲基矽烷基）醯胺鉀（0.91 Μ於四氫呋喃中’ 1.51 mL，1.38 mmol)。在該溫度下攪拌 15 min’添加異丙基％酿氯（319 mg，2.24 mmol)且在環境 溫度下繼續攪拌76 h。另外添加異丙基磺醯氯（1〇7 mg， 0.75 mmol)及吡啶（454 mg，5.74)且繼續攪拌24 h。用乙酸 乙醋（20 mL)萃取所得懸浮液且用碳酸鈉水溶液（飽和）洗滌 組合之有機層。經硫酸鈉乾燥且藉由層析（si〇2，庚烷： 乙酸乙酯：二氣曱烷=50:30:20至20:60:20)純化，得到呈黃 色固體狀之標題化合物（29 mg，11%)。MS: m/e=455.2 [M+H]+。 實例64 {3-甲氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4】呤二 唑-2-基]-苯基}-(四氫-哌喃基）胺 如實例26所述，使用4-胺基四氫哌喃（173 mg，1.71 mmol)及N，N-二異丙基乙胺（147 mg，1.14 mmol)替代硫代 嗎啉將2-(4-氟-2-曱氧基-苯基）-5-(5-曱基-3-苯基-異，号唑-4-基）-[l，3,4]ff号二嗤（2〇〇 mg，0.57 mmol)轉化成以白色固體 獲得之標題化合物（Si02，庚烷：乙酸乙酯：二氯曱烷： 甲醇=40:40:20:0至 〇:75:20:5，73 mg，30%)。MS: m/e=433.3 [M+H]+。 實例65 {3-甲氧基-4-[5·(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]呤二 唑-2-基】-苯基卜u•甲基-哌啶-4-基）-胺 如實例26所述，使用卜甲基哌啶_4·胺（195 mg，1.71
116876.doc -69- 1324602 mmol)及N，N-二異丙基乙胺（147 mg，1.14 mmol)替代硫代 嗎啉將2-(4-氟-2-甲氧基-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）_[1，3,4]11号二〇坐（200 mg，0.57 mmol)轉化成以灰白色固 體獲得之標題化合物（Si02，庚烷：乙酸乙酯：二氯甲 烷：曱醇=40:40:20:0 至 0:75:20:5，56 mg，22%)。MS: m/e=446.2 [M+H]+。 實例66 l-{3-曱氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]崎二 唑-2-基】-苯基卜哌嗪 如實例26所述，使用哌嗪替代硫代嗎啉將2-(4-氟-2-甲 氧基-苯基）-5-(5 -甲基-3 -苯基-異号唾-4 -基）-[1,3,4]11号二η坐 (200 mg，0.5 7 mmol)轉化成以灰白色固體獲得之標題化合 物（Si02 ’二氯甲烷：（二氣曱烷：甲醇：氨=70:27:3)=92:2 至 50:50，40 mg，17%)。MS: m/e=418.3 [M+H]+。 實例67 1-{3-甲氧基-4-[5-(5_甲基-3-苯基-異号嗤-4-基）-[i，3,4]>*号二 峻-2 -基]-苯基}· 4 -曱基-派嘻 如實例26所述，使用1-甲基哌嗪替代硫代嗎啉將2_(4_ I -2-甲氧基-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異w号啥_4_基）_ [1，3,4]喝二唑（200 mg，0.57 mmol)轉化成以灰白色固體獲 得之標題化合物（Si〇2’ 一氣曱烧：（二氯曱燒：甲醇·氨 = 70:27:3) = 92:2 至 80:20 ’ 117 mg ’ 48〇/0)。MS: m/e=432 4 [M+H]+。 實例68 116876.doc -70- < B)· 1324602 4-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異号吐_4-基）-(1,3,4]11 号二 唑-2-基】-苯基卜嗎啉 如實例26所述，使用嗎啉替代硫代嗎啉將2_(4_氟_2_甲 氧基-本基）-5-(5 -甲基-3-苯基-異》»号唾_4_基）_[ι，3,4]ρ号二嗤 (200 mg，〇_5 7 mmol)轉化成以灰白色固體獲得之標題化合 物（sich，庚烷：乙酸乙酯：二氯甲烷=60:20:20至 0:80:20，132 mg，55%) 〇 MS: m/e=419.2 [M+H]+ 〇 實例69 2-(5-環丙基-3-苯基-異哼唑-4-基）-5-(2-甲氧基-苯基）-[1，3,4]吟二嗤. a) 5-環丙基-3-苯基-異p号嗤-4-叛酸乙酯 在環境溫度下’經2 min之時期向N-羥基苯羧醯亞胺基 氯（Tetrahedron Letters，47(9)，1457-1460, 2006，500 mg， 3 ·21 mmol)及環丙基-丙快酸乙醋（〇rganic Syntheses，66, 173-179，1988，515 mg，3.21 mmol)於二乙醚（5 mL)中之 溶液中逐滴添加三乙胺（0.54 ml，3.86 mmol)且在該溫度下 將反應混合物攪拌3 d。用第三丁基甲基醚（5 mL)及水（1 0 mL)稀釋所得懸浮液。用第三丁基甲基醚（10 ml)萃取水層 且用水（10 mL)及鹽水（10 mL)洗滌有機層》經硫酸鈉乾燥 且藉由層析（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯=98:2至80:20)純化， 得到呈無色液體狀之標題化合物（414 mg，50%)。MS: m/e=258.1 [M+H]+。 b) 5-環丙基_3_苯基-異噚唑-4-羧酸 向5-環丙基-3-苯基-異噚唑-4-羧酸乙酯（408 mg，1.58 116876.doc -71 - 1324602 mmol)於乙醇（4 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液（1 Ν’ 3.17 mL，3.17 mmol)且在80°C下將混合物攪拌3 h。蒸 出乙醇且用水（5 mL)稀釋殘餘物且用HC1水溶液（1N)將其 酸化至pH=l。濾出所得懸浮液且用水洗滌，得到呈白色固 體狀之標題化合物（314 mg，86%)。MS: ηι/6=230.3[Μ+Ι1；1+。 c) 2-(5-環丙基-3-苯基-異噚唑-4-基）-5-(2-甲氧基-苯基）_ [1，3,4]啐二唑 在環境溫度下’向5-環丙基-3-苯基-異$唾-4-幾酸（236 mg’ 1.03 mmol)於二氣甲烷（2 mL)中之懸浮液中添加2-甲 氧基苯甲醯肼（2 05 mg，1.24 mmol)、氯化2-氣-1，3-二甲基 咪唑鑌（383 mg，2.26 mmol)及三乙胺（0.52 ml，5.15 mmol)。在該溫度下將所得懸浮液授拌18 h，其後用二氯 甲烷（20 ml)稀釋且用水（20 mL)及鹽水（20 mL)洗滌。用二 氯曱烷萃取水層且經硫酸鈉乾燥組合之有機層。藉由層析 (Si02，庚烧：乙酸乙酯：二氣甲烷=70:10:20至40:40:20) 純化，得到呈白色固體狀之標題化合物（121 mg，33%) » MS: m/e = 360.2 [M+H]+。 實例70 2-環己基- 5- (5 -甲基-3-苯基-異p号嗅-4-基）-(1,3,4]11号二嗅 如實例2所述，使用環己烷羧酸替代鄰甲苯曱酸將5-甲 基-3-苯基-異噚唑-4-羧酸醯肼（200 mg，0.92 mmol)轉化成 以白色固體獲得之標題化合物（Si02，庚烷：乙酸乙酯： 二氣甲烷=70:10:20 至 40:40:20，233 mg，82%)。MS: m/e=362.3 [M+H]+ ° CD. 116876.doc -72· 1324602 實例71 4-[5-(S-曱基-3-苯基-異噚唑-^基卜丨^訇吟二唑^基卜苯 曱酸甲酯 如實例2所述，使用對苯二甲酸單曱酯替代鄰甲苯甲酸 將5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-羧酸醯肼（2.00 g，921 mm〇1) 轉化成以無色液體獲得之標題化合物（丨.98 mg，6〇%)。 MS: m/e=310.3 [M+H]+。 實例72 {3-曱氧基-4-【5-(5-甲基-3-苯基-異吟唾-4·基）_[ι，3,4]<»号二 唑-2-基]-苯基}-二甲基-胺 如實例26所述’使用二曱基胺鹽酸鹽（232 mg，2.85 mmol)及N，N-二異丙基乙胺（294 mg，2.28 mmol)替代硫代 嗎嚇將2-(4-氣-2-曱氧基-苯基）-5-(5-甲基-3-笨基-異p号嗤-4-基）-[1，3,4]口号二唑（200 mg，0.57 mmol)轉化成以淺棕色固 體獲得之標題化合物（Si02，庚烷：乙酸乙酯：二氯甲烷 =70:10:20至 40:40:20，8 mg，4%)。MS: m/e=377.3 [M+H]+。 實例73 2-(5-環丙基-3-苯基·異〃号嗅-4-基）-5-(4 -氣-2 -甲氧基-苯基）_ [1，3,4】噚二唑 a) 5-環丙基-3-苯基-異哼唑-4-羧酸醯肼 如實例la所述，5-環丙基-3-苯基-異噚唑-4-羧酸（5.69 g，24.8 mmol)替代5-曱基-3-苯基-異嘮唑-4-羧酸轉化成以 白色固體獲得之標題化合物（6_ 13 mg，99%)。MS: m/e=244_3 [M+H]+。 c s ) 116876.doc -73- 1324602 b) 2-(5-環丙基-3-苯基-異，号唑-4-基）-5-(4_氟-2-f氧基-苯 基）-丨1，3,4】呤二唑 如實例2所述，使用4-氟-2-甲氧基-苯甲酸替代鄰甲苯甲 酸將5-環丙基-3 -苯基-異号嗤-4-缓酸醯肼（1.32 g，5.43 mmol)轉化成以白色固體獲得之標題化合物（Si02，庚烧： 乙酸乙酯：二氯甲烷=70:10:20 至 40:40:20，631 mg， 31%) 〇 MS: m/e=319_0 [M+H]+。 實例74 5-[5-(5-甲基-3-苯基-異吟嗤-4-基）-[1，3,4】崎二嗤-2-基]_1H- 吲哚 如實例2所述，使用吲哚-5-缓酸替代鄰甲苯甲酸將5-甲 基-3-苯基··異吟嗤-4-缓酸酿肼（500 mg，2.30 mmol)轉化成 以無色液體獲得之標題化合物（Si02，庚烷：乙酸乙酯： 二氣甲烷=70:10:20 至 40:40:20，430 mg，55%)。MS: m/e=343.1 [M+H]+。 實例75 1-甲基-5-[5·(5·甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑-2-基】-1Η-吲哚 向5-[5-(5-甲基·3·苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑-2-基]-1Η-吲哚（150 mg，0.44 mmol)於 DMF(2 mL)中之溶液 中添加碳酸鉀（121 mg，0.88 mmol)及峨甲烧（0.04 ml， 0.66 mmol)且在環境溫度下，在密閉圓底燒瓶中將反應混 合物攪拌3 d。用水（20 mL)及乙酸乙酯（20 mL)萃取混合 物。用乙酸乙酯萃取水層且用碳酸鈉水溶液（半飽和，2〇 116876.doc .74· 1324602 mL)及鹽水（20 mL)洗滌組合之有機層。經硫酸鈉乾燥且藉 由層析（Si〇2 ’庚烷：乙酸乙酯：二氣甲烷=70:10:20至 40:40:20)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物（136 mg，87%)。MS: m/e=357.2 [M+H]+。 實例76 2_(2,4-二氟-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異p号唾-4-基）_ [1，3,4]噚二唑 如實例2所述，使用2,4-二氟苯甲酸替代鄰甲苯甲酸將5_ 曱基-3-苯基-異噚唑-4-羧酸醯肼（200 mg，0.92 mmol)轉化 成以白色固體獲得之標題化合物（Si02 ,庚烷：乙酸乙酯： 二氣甲烧=70:10:20 至 40:40:20，199 mg，64%)。MS: m/e=340.2 [M+H]+。 實例77 4-{4-[5-(5-環丙基_3_苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4】，号二唑_2_ 基】-3-曱氧基-苯基}-嗎啉 如實例26所述，使用嗎啉替代硫代嗎啉將替代2-(4-氟-2-曱氧基-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基Hi，3,4]噚二 «坐之2-(4-氟-2-甲氧基-苯基）-5-(5-環丙基-3-苯基-異喝唑-4-基）_[1，3,4]p号二峻（200 mg，0.53 mmol)轉化成以白色固體 獲得之標題化合物（Si02，庚烷：乙酸乙酯：二氯曱烷 =60:20:20 至 0:80:20，138 mg，59%)。MS: m/e=445.3 [M+H]+ 〇 實例78 N-環丙基_4-[5-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]呤二 116876.doc • 75· 1324602 嗤-2-基】-苯甲酿胺 a) 4-[5-(5-甲基_3-苯基-異哼唑-4-基>-[1，3,4】哼二唑-2-基】-苯甲酸 向4-[5-(5-曱基-3_苯基-異哼唑_4•基）_[13 4]呤二唑_2_ 基]-苯甲酸曱酯（1,95 g，5,47 mmol)於曱醇（10 mL)中之溶 液中添加虱氧化鋼水溶液（1 Μ，11 mL，11 mmol)且在 7〇°C下將混合物攪拌3 h ^濃縮後，用水（2〇 mL)稀釋殘餘 物且用HC1水溶液（1 N)將所得懸浮液酸化至pH=1，過濾且 用水洗滌，得到以白色固體獲得之標題化合物（1.90 g， 99%)。MS: m/e=348.1 [M+H]+。 b) 味嗤-1-基-{4-[5-(5-曱基-3-苯基-異噚峻-4-基）-[1，3,4]呤二唑-2-基]-苯基}_甲酮 向4-[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]嘮二唑-2-基]-苯甲酸（1.90 g，5.48 mmol)於四氫呋喃（20 mL)中之懸 浮液中添加1，Γ幾基-二咪嗤（978 mg，6.03 mmol)且在80°C 下將混合物攪拌0.5 h。冷卻至環境溫度後，將所得懸浮液 傾至水（100 mL)上，在環境溫度下攪拌15 min且過濾。用 水洗滌且乾燥，得到以黃色固體獲得之標題化合物（1.5 i g，69%) 〇 MS: m/e=398.2 [M+H]+。 c) N-環丙基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異吟嗤_4·基）_【134】崎 二唑-2-基卜苯甲酿胺 向咪唑-1-基-{4-[5-(5_甲基·3_苯基-異今唑_4_基）_ [1，3,4]号二唾-2-基]-苯基}-甲酮（200 mg，〇 5〇 mm〇1)於四 氫呋喃（2 mL)中之懸浮液中添加環丙基胺（37 mg，〇 65 -76· 116876.doc <s mmol)且在80°C下將混合物攪拌3 h。冷卻至環境溫度後， 濃縮所得懸浮液。藉由層析（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯：二 氣曱烷=60:20:20至0:80:20)純化，得到呈白色固體狀之標 題化合物（149 mg ’ 77%)。MS: m/e=387.2 [M+H]+。 實例79 N-環丙基甲基·4-[5-(5-曱基-3-苯基-異号唑-4-基）-[1，3,4]噚 二唑-2-基】-笨甲醯胺 如實例78c所述，使用胺基甲基環丙烷替代環丙胺將咪 唑-1-基-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]呤二唑-2-基]-苯基}-甲酮（200 mg，0.50 mmol)轉化成以白色固體 獲得之標題化合物（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯：二氯甲烷 = 60:20:20 至 0:80:20，88 mg，44%)。MS: m/e=433.3 [M+H]+。 實例80 {4·[5-(5-甲基-3-苯基-異哼唑_4·基MM，4]哼二唑基卜苯 基}-嗎啉-4-基-甲酮 如實例78c所述，使用嗎郝替代環丙胺將嗓°坐·1 -基-(4_ [5-(5 -曱基-3 -苯基-異哼唑基Χ1，3,4]11号二唑_2_基]-苯 基}-甲酮（200 mg，〇.5〇 mmol)轉化成以無色泡泳獲得之標 題化合物（Si〇2 ’庚烷：乙酸乙醋：二氯甲院·甲醇 =40:40:20:0 至 0:75:20:5 ’ 196 mg ’ 94%) ° MS: m/e-417.3 [M+H]+。 實例81 116876.doc -77- (四氫-旅鳴-4-基）-苯甲醯胺 如實例78c所述，使用4-胺基四氫n底喃替代環丙胺將咪 。坐-1-基-{4-[5-(5 -曱基-3-苯基-異p号。坐-4-基）-[l，3,4]ff号二嗤- 2- 基]-苯基}-甲_ (200 mg，0.50 mmol)轉化成以白色固體 獲得之標題化合物（Si02，庚烷：乙酸乙酯：二氯曱烷： 曱醇=40:40:20:0 至 0:75:20:5 ，100 mg，46%)。MS: m/e=431.3 [M+H]+ ° 實例82 {4-[5-(5-環丙基-3-苯基-異噚唑-4-基）-【1，3,4]噚二唑-2-基]- 3- 甲氧基-苯基}-(四氫·哌喃-4-基）-胺 如實例26所述，使用4_胺基四氫哌喃（161 mg，1.59 mmol)及N，N-二異丙基乙胺（137 mg，1.06 mmol)替代硫代 嗎啉將替代2-(4-氟-2-甲氧基·苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異哼 唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑之2-(4·氟-2-曱氧基-苯基）-5-(5-環丙 基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]〃号二唑（200 mg，0.53 mmol)轉化成以白色固體獲得之標題化合物（si〇2，庚烧： 乙酸乙酯：二氯曱烷：甲醇=40:40:20:0至0:75:20:5，84 mg，35%)。MS: m/e=459.4 [M+H]+ » 實例83 2-(2,5-二氟-苯基）-5-(5-曱基-3·苯基·異哼唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑 如實例2所述，使用2,5-二氟苯曱酸替代鄰曱苯曱酸將5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-羧酸醯肼（2〇〇 mg，0.92 mmol)轉化 成以白色固體獲得之標題化合物（Si〇2.庚烷：乙酸乙酯： 116876.doc -78- 1324602 二氣甲烷=70:10:20 至 40:40:20，211 mg，68%)。MS: m/e=340.2 [M+H]+。 實例84 2-(2,3-二氟-苯基）_5_(5_甲基_3_苯基-異噚唑-4_基）_ [1，3,4】呤二唑 如實例2所述’使用2,3-二氟苯甲酸替代鄰甲苯甲酸將5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-羧酸醯肼（200 mg，0.92 mmol)轉化 成以白色固體獲得之標題化合物（Si02 .庚烷：乙酸乙酯： 一氣甲炫《 =70:10:20 至 40:40:20，108 mg，35%)。MS: m/e=340.2 [M+H]+ ° 實例85 2-(2-甲氧基-4-[l，2,3]三唑_2-基-苯基）-5_(S-曱基-3-苯基-異 号唑-4-基）-[1，3,4】呤二唑 如實例 26所述，使用 1H-1，2,3-三峻（197 mg，2.84 mmol) 及碳酸鉀（47 mg，0.34 mmol)替代硫代嗎琳將2-(4-氟-2-曱 氧基-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]啰二唑 (200 mg ’ 0.57 mmol)轉化成以白色固體獲得之標題化合物 (Si〇2，庚烷：乙酸乙酯：二氯甲烷=70:10:20至20:60:20， 34 mg > 15%) ° MS: m/e=401.2 [M+H]+ ° 實例86 2-(2-甲氧基-4-[1，2,3】三唑-1-基-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異 哼唑-4-基）_[1,3,4]噚二唑 如實例26 所述，使用 1H-1，2,3-三吐（197 mg，2.84 mmol) 及碳酸鉀（47 mg，0.34 mmol)替代硫代嗎琳將2-(4-氟-2-甲 -79- 116876.doc 1324602 氧基·苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基Ml，3,4]噚二峻 (200 mg，0.5 7 mmol)轉化成以白色固體獲得之標題化合物 (Si02，庚烷·•乙酸乙酯：二氯曱烷=70:10:20至20:60:20， 56 mg，25%)。MS: m/e=401.2 [M+H]+。 實例87 2-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基）-5-(5•曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑 如實例2所述，使用4,5-二氟-2-甲氧基苯甲酸替代鄰甲 苯曱酸將5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-羧酸醯肼（200 mg，0.92 mmol)轉化成以白色固體獲得之標題化合物（Si02，庚烧： 乙酸乙酯：二氯甲烷=70:10:20 至 0:80:20，168 mg， 49%)。MS: m/e=340.2 [M+H]+ ° 實例88 {4-【5-(4-氟-2-甲氧基-苯基）-[1，3,4]噚二唑-2-基】-3-苯基-異 吟唑-5-基甲基}-甲基-胺 向2-(4-氟-2-甲氧基-苯基）-5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]呤二唑（241 mg，0.69 mmol)於四氯化碳（2 mL) 中之溶液中添加N-溴代玻ίό醯亞胺（122 mg，0.69 mmol)及 2,2'偶氮雙（2-甲基丙腈）（11 mg，〇·〇7 mmol)且在70°C下將 反應混合物攪拌18 h。用二氣甲烷（i〇 mL)將其稀釋且用碳 酸氫鈉水溶液（1 N，10 mL)洗滌。用二氣甲烷萃取水相且 經硫酸鈉乾燥。將所得粗物質懸浮於曱基胺溶液（2 M於 THF 中，2.0 mL，4.0 mmol)中且添加碳酸鉀（110 mg，〇 8〇 mmol)。在50°C下將反應混合物攪拌2 h。用乙酸乙酯（20 116876.doc -80· 1324602 ml)將混合物稀釋，用碳酸鈉水溶液（半飽和）洗滌兩次且用 乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥且藉由層析（Si〇2，庚烷： 乙酸乙醋：二氯甲烷：甲醇=4〇:4〇:2〇:〇至〇:75:2〇:5)純 化，得到呈白色固體狀之標題化合物（119 mg，46〇/〇。MS: m/e=381.2 [M+H]+ 〇 實例89 N-{3-甲氧基_4·【5-(5-甲基-3-苯基-異》号唑_4_基）-[1，3,4】噚二 峻·2_基】-苯基卜乙酿胺 向3-甲氧基_4·[5-(5-曱基-3-苯基-異ν»号嗤_4-基）-[1,3,4]吟 二嗤-2-基]-苯胺（2〇〇 mg ’ 0.57 mmol)於四氫呋喃（4 mL)中 之/谷液中添加Ν,Ν-二異丙基胺（111 mg，0.86 mmol)、4-二 甲基胺基吡啶（7.0 mg ’ 0.06 mmol)及乙醯氣（59 mg，0.75 mmol)且在環境溫度下將反應混合物擾拌6 h。用乙酸乙酯 (20 mL)萃取所得懸浮液且用碳酸鈉水溶液（飽和）洗滌組合 之有機層。經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之 標題化合物（162 mg，72%)。MS: m/e=391.2 [M+H]+。 實例90 N-{3-甲氧基_4-[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4】，号二 岐-2-基卜苯基卜丙醯胺 向3_甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1,3,4]哼 一啥-2-基]-苯胺（2 00 mg，0.5 7 mmol)於四氫0夫喊（4 mL)中 之溶液中添加Ν，Ν·二異丙基胺（111 mg，0.86 mmol)、4-二 甲基胺基。比咬（7.0 mg，0.06 mmol)及丙醢氣（69 mg ’ 0·75 mmol)且在環境溫度下將反應混合物攪拌22 h »在50°C下 CS) 116876.doc •81 - 1324602 又加熱26 h後’用乙酸乙酯（20 mL)萃取所得懸浮液且用碳 酸鈉水溶液（飽和）洗滌組合之有機層。經硫酸鈉乾燥且濃 縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物（206 mg，89%)。MS: m/e=405.3 [M+H]+。 實例91 2-(4-氟-2-甲氧基-苯基）-5-(5-甲氧基甲基-3-苯基_異崎唑_ 4-基）-[1，3,4〗呤二唑 向2-(4-氟-2-曱氧基-苯基）-5-(5-曱基-3-苯基-異嘮唑_4_ 基）-1^3,4]崎二唾（1.95 mg，5.56 mmol)於四氯化碳（20 mL) 中之溶液中添加N-溴代琥珀醯亞胺（990 mg，5.56 mmol)及 2，2'-偶氮雙（2-曱基丙腈）(46 mg，0.28 mmol)且在70。〇下將 反應混合物攪拌4 h。另外添加2,2·-偶氮雙（2-曱基丙腈）(46 mg，0.28 mmol)且在70°C下又繼續攪拌14 h。添加N-漠代 破珀醢亞胺（378 mg，2.12 mmol)且在90 °C下又將混合物授 拌4 h。將反應混合物冷卻至〇°〇後，濾出懸浮液且用二氯 曱烷（3 0 mL)及碳酸氫鈉水溶液（1 N)洗滌。用二氣曱烧將 其萃取且經硫酸鈉乾燥，得到粗物質（1.66 g)。將一部分 該淺標色固體（2 00 mg)溶於四氫派咕（2 mL)中，添加甲氧 化納（30 %於甲醇中，0.43 ml’ 2.32 mmol)且在環境溫度下 將所得混合物攪拌1 h。用乙酸乙酯（20 mL)將其稀釋且用 氣化銨水溶液（飽和）洗滌。用乙酸乙酯萃取水層且經硫酸 納乾燥組合之有機層。藉由層析（Si〇2，庚院：乙酸乙 酯··二氣曱烷=70:10:20至40:40:20)純化，得到呈白色固體 狀之標題化合物（25 mg，14%)。MS: m/e=382.3 [M+H]+。 -82- 116876.doc 1324602 實例92 {4-[5-(4-氟-2-甲氧基-苯基）-[1，3,4]噚二唑-2-基】-3-苯基-異 噚唑-5-基}-甲醇 向2-(4-氟-2-甲氧基-苯基）-5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑_4· 基）-[l，3,4]p号二嗤（1.95 g，5.56 mmol)於四氣化碳（20 mL) 中之溶液中添加N-溴代琥珀醯亞胺（990 mg，5.56 mmol)及 2,2'-偶氮雙（2-甲基丙腈）(46 mg，0.28 mmol)且在70 °C下將 反應混合物攪拌4 h。另外添加2,2'-偶氮雙（2-甲基丙腈）(46 mg ’ 0.28 mmol)且在70°C下又繼續擾拌14 h。添加N-溴代 琥珀醢亞胺（3 78 mg，2.12 mmol)且在90°C下又將混合物攪 拌4 h。將反應混合物冷卻至〇°C後，濾出懸浮液且用二氯 甲烷（30 mL)及碳酸氫鈉水溶液（1 N)洗滌。用二氣曱烷將 其萃取且經硫酸鈉乾燥，得到粗物質（1.66 g)。將一部分 該淺棕色固體（200 mg)懸浮於水（0.5 mL)及DMSO(2.0 mL) 中且在60°C下將反應混合物攪拌18 h，用乙酸乙酯（10 mL) 稀釋所得溶液且用水（10 mL)及鹽水（10 mL)洗滌》用乙酸 乙酯萃取水層。經硫酸鈉乾燥且藉由層析（Si02，庚烷： 乙酸乙酯：二氣曱烷=70:10:20至20:60:20)純化，得到呈白 色固體狀之標題化合物（57 mg，33%)。MS: m/e=368_l [M+H]+。 實例93 2·甲氧基-3-[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4】哼二唑- 2 -基]-«比咬 如實例2所述，使用2-甲氧基菸鹼酸替代鄰甲苯甲酸將5- 116876.doc -83 - 1324602 甲基-3_苯基-異噚唑_4·羧酸醯肼（200 mg，〇·92 mm〇1)轉化 成以白色固體獲得之標題化合物（Si〇2，庚院：乙酸乙 酯：二氯甲烷=60:20:20 至 0:80:20，163 mg，53%)。MS: m/e=335.3 [M+H]+。 實例94 4-(4-{5-[3-(3-氣-苯基）-5-甲基-異 p号唾 _4_基】 2_基}-3 -甲氧基-苯基）-嗎琳 向3-(3-氯-苯基）-5-曱基-異噚唑-4-羧酸（200 mg，0.85 mmol)於二氣甲烷（4 mL)中之溶液中添加2_曱氧基_4·嗎啉_ 4-基-苯曱酸醯肼（266 mg，0.85 mmol)及氣化2-氯-1，3-二曱 基咪嗤鑌（3 13 mg ’ 1.85 mmol) 〇在環境溫度下將溶液攪拌 15 min後，經2 min之時期添加三乙胺（0.59 ml，4.21 mmol)且在該溫度下將反應混合物授掉18 h。用乙酸乙酉旨 (20 mL)將其稀釋且用碳酸鈉水溶液（半飽和）洗滌。用乙酸 乙酿萃取水層。經硫酸鈉乾燥且藉由層析（si〇2，庚烷： 乙酸乙酯：二氣曱烷=60:20:20至0:80:20)純化，得到呈白 色固體狀之標題化合物（235 mg，62%)。MS: m/e=453.1 [M+H]+。 實例95 曱氧基-4-[S-(3-苯基-異噚唑_4_基）-[1，3,4】崎二唑-2-基]-苯基}•嗎琳 如實例94所述，3-苯基-異$嗤-4-叛酸（Polish Journal of Chemistry，56(2)，257-266，1982，200 mg，1.06 mmol)替 代3-(3-氣-苯基）-5_甲基-異噚唑_4_羧酸而轉化成以白色固
116876.doc •84- 體獲得之標題化合物（Si02，庚院：乙酸乙酯：二氣甲烧 =60:20:20至0:80:20，29 mg，8%)。MS: m/e=405.3 [M+H]+。 實例96 4-{4-[5-(3,5-二苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4】噚二唑-2-基】-3_甲 氧基-苯基卜嗎啉 如實例94所述，3,5-二苯基-異11号吐-4-缓酸（Heterocycles， 29(4)，667-677, 1989，200 mg，0.75 mmol)替代 3-(3-氣-苯 基）-5-曱基-異呤唑-4-羧酸而轉化成以白色固體獲得之標題 化合物（Si02，庚烷：乙酸乙酯：二氣甲烷=60:20:20至 0:80:20，168 mg，46%) ° MS: m/e=481 ·2 [M+H]+ ° 實例97 4-(4-{5-[3-(2 -氣-苯基）-5 -甲基-異 4 峻-4-基】-[1，3,4]号二峻_ 2- 基}-3-甲氧基-苯基）-嗎啉 如實例94所述，3-(2-氯-苯基）-5-甲基-異噚唑-4-羧酸 (200 mg，0.84 mmol)替代 3-(3-氣-苯基）-5-甲基-異》号唾 _4_ 羧酸而轉化成以灰白色固體獲得之標題化合物（Si02，庚 烷：乙酸乙酯：二氯甲烷=60:20:20至0:80:20，227 mg， 60〇/〇) 〇 MS: m/e=453.1 [M+H]+。 實例98 4- (4_{5-[3-(4-氟-苯基）-異哼唑-4-基]-[1，3,4】噚二唑-2-基}_ 3- 曱氧基-苯基）-嗎啉 如實例94所述，3-(4-氟-苯基）-異号吐-4-緩酸 (W02001029015，200 mg，0.90 mmol)替代 3-(3-氣-笨基）· 5- 甲基-異哼唑-4-羧酸而轉化成以灰白色固體獲得之標題 116876.doc • 85· 1324602 化合物（Si02，庚烷：乙酸乙酯：二氯曱烷=60:20:20至 〇:8〇:2〇，33 mg，9%)。MS: m/e=423.1 [M+H].。 實例99 2·氣-6-甲氧基-3·【5-(5-甲基_3_苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]哼 二唑-2-基】-吡啶 a) 二氯-3-[5-(5-甲基-3-苯基-異崎唑-4-基）·[1,3,4】嘮 二唑-2-基]-吡啶 如實例2所述，使用2,6-二氯菸鹼酸替代鄰甲苯甲酸將5· 曱基-3-苯基-異哼唑-4-羧酸醯肼（400 mg，1.84 mmol)轉化 成以白色固體獲得之標題化合物（Si02，庚烷：乙酸乙酯 = 80:20 至 40:60，240 mg，35%)。MS: m/e=373.0/375.0 [M+H]+ 〇 a) 2-氣-6-甲氧基-3_[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4】《*号二嗤-2-基】比咬 向2,6-二氣-3-[5-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]哼 二0坐-2-基]-»比淀（316 mg，0.85 mmol)於四氫0夫免（3 mL)及 甲醇（3 mL)中之溶液中添加氫化鈉（55%於礦物油中之分散 液，41 mg，0.93 mmol)且在環境溫度下將反應混合物攪拌 4 h。用二氣曱烷（1〇 mL)將所得懸浮液稀釋且用鹽水（半飽 和，10 mL)洗滌。用二氯甲烷（1〇 mL)萃取水層且經硫酸 鈉乾燥。用第三丁基甲基醚（2〇 mL)處理濾液且蒸館出二 氣甲烷。將所得懸浮液攪拌5 min，將其濾出且用第三丁 基甲基醚洗滌，得到以白色固體獲得之標題化合物（51 mg * 16%) ° MS: m/e=369.0 [M+H]+。 116876.doc -86 - 1324602 實例100 2’6_二曱氧基-3-[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4-基Ηι，3,4】崎 二嗅-2-基]-吡啶 如實例2所述，使用2,6-二曱氧基菸鹼酸替代鄰甲苯甲酸 將5_曱基-3-苯基-異呤唑-4-羧酸醯肼（5〇〇 mg，2 3〇 mmQl) 轉化成以白色固體獲得之標題化合物（Si〇2，庚貌··乙酸 乙醋=80:20 至 40:60，204 mg，24%)。MS: m/e=365.2 [M+H]+ 〇 實例101 4-(4-{5-[3-(4-氟-苯基）-5-曱基-異*»号峻_4-基]-[1，3,4】吟二嗤_ 2_基}-3-曱氧基-苯基）-嗎啉 如實例94所述，3-(4-氟-苯基）-5-甲基-異啰唑_4_羧酸 (132 mg，0.60 mmol)替代3_(3_氯苯基）-5-甲基·異噚唑_4_ 缓酸而轉化成以白色固體獲得之標題化合物（Si〇2，庚 炫：乙酸乙酯：二氣甲烷=60:20:20至0:80:20，120 mg， 46%) ° MS: m/e=437.2 [M+H]、 實例102 4-{3-甲氧基-4-【5-(5-甲基-3- 0比咬-3-基·異吟唑-4-基）- [1，3,4】噚二唑-2-基】-苯基卜嗎啉 如實例94所述，3-吡啶-3-基-5-甲基-異哼唑-4-羧酸（122 mg，0_60 mmol)替代3-(3-氣-苯基）-5-曱基-異哼唑-4-羧酸 而轉化成以白色固體獲得之標題化合物（Si〇2，庚烷：乙 酸乙酯：二氯曱烷：甲醇=40:50:10:0至0:90:0:10，147 mg，59%)。MS: m/e=420.1 [M+H]+。 116876.doc • 87 - 1324602 實例103 4-(3-甲氧基-4-{5-[5-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基）-異噚唑-4-基]-[1，3,4]哼二唑-2-基}-苯基）-嗎啉 a) 3-(4-三氟-苯基）-5_甲基-異哼唑-4-羧酸 如實例69b所述’ 3-(4-三氟-苯基）-5-甲基·異号嗤-4-缓酸 乙醋（Journal of Agricultural and Food Chemistry, 43(1)， 219-228，1995，329 mg，1.10 mmol)替代 5-環丙基-3-苯基-異哼唑-4_羧酸乙酯而轉化成以白色固體獲得之標題化合物 (239 mg，80%) 0 MS: m/e=270.4 [M-Η]-。 b) 4-(3-甲氧基-4-{5-[5-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基）-異哼 唑-4-基]-[1，3,4】崎二唑-2-基}-苯基）-嗎啉 如實例94所述，3-(4-三氟-苯基）-5-甲基-異吟唑-4-羧酸 (162 mg，0.60 mmol)替代 3-(3 -氯-苯基）-5 -曱基-異 号吐- 4-羧酸而轉化成以白色固體獲得之標題化合物（Si02，庚 烷：乙酸乙酯：二氯曱烷=60:20:20至0:80:20，202 mg， 70%)。MS: m/e=487.3 [M+H]+。 實例104 -·. -· 4-(3-甲氧基-4-{5-[5·甲基-3·(4-甲基-苯基）-異噚唑-4-基]-[1，3,4】噚二唑-2-基}-苯基）-嗎啉 如實例94所述，3-(4-甲基-苯基）_5_曱基-異嘮唑-4-羧酸 (Journal of the Chemical Society, 5838-5845, 1963，130 mg’ 0.60 mmol)替代3-(3 -氣-苯基）_5_曱基-異p号嗤-4·缓酸. 而轉化成以白色固體獲得之標題化合物（Si02，庚烷：乙 酸乙酯：二氯甲烷：曱醇=40:50:10:0至0:90:0:10，67 -88 - 116876.doc mg，26%) 〇 MS: m/e=433.3 [M+H]+。 實例105 4-{4-[5-(5-氯-3-苯基-異呤唑-4-基）-[l，3,4]噚二唑-2-基]-3-甲氧基-苯基}-嗎啉 如實例94所述’ 5-氣-3-苯基-異11号咕-4-缓酸（Journal of Organic Chemistry, 51(6), 945-947，1986，610 mg，2.73 mmol)替代3-(3-氯-苯基）-5-甲基-異今唑-4-羧酸而轉化成以 淺棕色固體獲得之標題化合物（Si02，庚烧：乙酸乙酯 =60:40至 0:100，582 mg，490/〇)。MS: m/e=439.1 [M+H]+ 0 實例106 {4-[5-(2-甲氧基_4_嗎啉_4_基-苯基）-[1，3,4]呤二唑_2_基]-3-苯基-異噚唑-5-基}-二甲基-胺 向 4-{4-[5-(5 -氯-3-苯基-異 p亏0-4-基）-(1,3,4]11号二吐-2_ 基]-3-曱氧基-苯基}-嗎淋（1〇〇 mg’ 0.23 mmol)於 DMSO(l mL)中之懸浮液中添加二甲基胺鹽酸鹽（93 mg，1.14 mmol)及碳酸鉀（158 mg ’ 1.14 mmol)。在環境溫度下將反 應混合物攪拌2 h。用水（5 mL)將其稀釋且在該溫度下將所 得懸浮液攪拌15 min。過濾且用水（5 mL)及第三丁基甲基 醚（5 mL)洗滌，得到以灰白色固體獲得之標題化合物（80 mg，78%) 〇 MS: m/e=448.2 [M+H]+ 〇 實例107 4-{4-[5-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基）-[1，3,4】啰二唑_2_基】-3-苯基-異哼唑-5-基}-嗎啉 如實例106所述，使用嗎啉替代二甲基胺鹽酸鹽及碳酸 I16876.doc -89- 鉀將4-{4-[5-(5-氯-3 -苯基-異17号唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-3 -甲氧基-苯基}-嗎琳（1〇〇 mg’ 〇.23 mm〇l)轉化成以灰 白色固體獲得之標題化合物（1〇〇 mg ’ 90%)。MS: m/e=490.3 [M+H]+。 實例108 4-(4-{5-[3-(3-氟-苯基）-5-甲基-異噚唑-4-基]-[1，3,4]呤二唑-2-基}-3-曱氧基··苯基）-嗎啉 如實例94所述，3-(3-氟-苯基）-5-甲基-異哼唑-4-羧酸 (Journal of the Chemical Society, 5838-5845, 1963 > 94 mg，0.43 mmol)替代3-(3-氣-笨基）-5-甲基-異哼唑-4-羧酸 而轉化成以白色固體獲得之標題化合物（92 mg，50%)。 MS: m/e=437.2 [M+H]+ ° 實例109 4_(4_{5-[3-(4-氣-苯基）-5·甲基-異噚唑 _4_基]-[1，3,4]，号二唑-2-基卜3-甲氧基-苯基）_嗎啉 如實例94所述’ 3-(4-氣-笨基）-5-甲基-異噚唑-4-羧酸（23 mg ’ 〇.1〇 mmol)替代3-(3-氣-苯基）-5-曱基-異哼唑-4-羧酸 而轉化成以白色固體獲得之標題化合物（si〇2，庚烷：乙 酸乙輯=80:20 至 20:80，24 mg，55%)。MS: m/e=453.1 [M+H]+ 〇 實例110 甲氧基-4-[5_(S-曱基-3-噻吩_2_基-異呤唑_4·基）_ Π，3,4】噚二唑-2-基]-笨基}-嗎啉 如實例94所述’ 5-甲基-3-噻吩-2-基-異噚唑_4_羧酸 116876.doc -90· (Journal of the Chemical Society, 5838-5845, 1963，200 ，0.96 mmol)替代3-(3-氣-苯基）-5-甲基-異嘮唑-4-羧酸 而轉化成以灰白色固體獲得之標題化合物（Si02，庚烷： 乙酸乙酯=80:20至 20:80，157 mg，39%)。MS: m/e=425.2 [M+h]+。 實例111 乙基-{4-[5-(2 -甲氧基-4 -嗎淋-4-基-苯基）-[1，3,4】4二嗤-2_ 基卜3·苯基-異哼唑-5-基}-胺 如實例106所述，使用乙胺替代二甲基胺鹽酸鹽及碳酸 卸將4-{4·[5-(5-氯-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]呤二唑-2-基]-3-甲氧基-苯基}-嗎啉（100 mg，0.23 mmol)轉化成以白 色固體獲得之標題化合物（88 mg，86%)。MS: m/e=448.3 [M+h]+ 〇 實例112 4,4-二氟-1-{4-【5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4】噚二 嗅-2-基]_苯基}_旅咬 a) 2-(4-碘-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4·基）- [1，3,4卜号二嗤 如實例2所述，使用4-碘苯曱酸替代鄰曱苯曱酸將5-曱 基-3-苯基-異哼唑·4·羧酸醯肼（1.00 mg，4.60 mmol)轉化成 以白色固體獲得之標題化合物（Si〇2，庚烧：乙酸乙酯： 二氣甲院=70:10:20 至 40:40:20，1.21 mg，62%)。MS: m/e=430_2 [M+H]+ 〇
b) 4,4-二氟-l-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-c： S 116876.doc -91 - [1，3,4]噚二唑-2-基]-苯基}-哌啶 在氮氣氛下，向2-(4-碘-苯基）-5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4_ 基）-(1,3,4]17号二吐（200 mg，0.47 mmol)於曱苯（2 mL)中 之溶液中添加2-(二環己基膦基）聯苯（15 mg，0.04 mmol)、 三（二亞苄基丙酮）二-鈀（0)氯仿錯合物（15 mg，0.01 mmol)、第三丁氧化鈉（107 mg，1.12 mmol)及 4,4-二氟哌 啶鹽酸鹽（88 mg，0.56 mmol)。在lOOt：下將反應混合物攪 拌1 h且用水（20 mL)及乙酸乙酯（20 mL)萃取。用乙酸乙酯 萃取水層且用鹽水洗滌組合之有機層。經硫酸鈉乾燥且藉 由層析（Si02，庚烷··乙酸乙酯=80:20至50:50)純化，得到 呈淺黃色固體狀之標題化合物（138 mg，70%)。MS: m/e=423.3 [M+H]+ 〇 實例113 4-{3·甲氧基-4-[5-(3-苯基-5-吡唑-1-基·異噚唑-4-基）-[H4】啰二唑-2-基】-苯基}-嗎啉 如實例106所述，使用吡唑替代二甲基胺鹽酸鹽將4-{4-[5-(5-氯-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-3-曱氧 基-苯基}-嗎琳（100 mg ’ 0.23 mmol)轉化成以灰白色固體 獲得之標題化合物（85 mg，79%)。MS: m/e=471.3 [Μ+Η]+ ο 實例114 4-{2-氟甲氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異吟峻·4-基）_ [1，3,4]»»号二嗅-2-基】-苯基}-嗎淋 如實例26所述’使用嗎啉替代硫代嗎啉將替代2-(4-氟- 116876.doc -92- S ). 2_甲氧基-苯基）巧-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]吟二 唾之2-(4’5-二氟-2-甲氧基-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑- 基）[1’3,4]’二嗤（153 mg，0.41 mmol)轉化成以灰白色 口體獲得之標題化合物（Si02，庚烷：乙酸乙酯：甲醇 0.40.0 至 〇:95:5 ，20 mg，11%)。MS: m/e=437.0 [M+H]+。 實例115 4-[5_(2-甲氧基_4·嗎啉-4-基-苯基）-[1，3,4]噚二唑-2-基卜3-笨基-異，号唑_5_腈 向 4-{4-[5-(5 -氣-3 -苯基-異崎 β坐 _4_ 基号二。坐 _2·* 基]_3_ 甲氧基-苯基}-嗎啉（145 mg，0.33 mmol)於 DMF(2 mL)中之懸浮液中添加氰化納（18 mg，0_36 mmol)且在環 境溫度下將混合物攪拌18 h。用水（15 ml)處理所得黃綠色 懸浮液且將其冷卻至〇它。在〇艺下攪拌15⑺匕後，濾出懸 浮液且用冰冷之水（5 mi)洗條兩次’得到以黃色固體獲得 之標題化合物（119 mg，84%)。MS: m/e=430.3 [M+H]+。 實例116 4-{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4_基）· [1，3,4]噚二唑_2_基卜苯基卜硫代嗎啉 如實例26所述’ 2-(4,5·二氟-2-曱氧基-苯基）_5_(5-曱基_ 3-苯基-異嘮唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑（400 mg，1.08 mmol)替 代2-(4-氟_2_曱氧基-苯基）-5-(5-曱基-3-苯基-異呵唑_4_基）_ [1，3,4]呤二唑而轉化成以灰白色固體獲得之標題化合物 (460 mg » 94%) 〇 MS: m/e=453.2 [M+H]+ 〇 116876.doc -93- 1324602 實例117 4-{2·氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異吟唑_4_基）_ [1,3,4]11号二吐-2 -基】-苯基}-硫代嗎淋1，1_二氧化物 在氮氣氛下，向4-{2-氟-5-甲氧基-4·[5-(5-甲基-3-笨基-異ρ亏唾_4_基）_[ι，3,4]ρ号二嗤-2-基]-苯基}-硫代嗎琳（4〇〇 mg ’ 0.8 8 mmol)於甲醇（6 mL)及水（0.3 mL)中之懸浮液中 添加單過氧硫酸鉀三合鹽（1.09 g，1.77 mmol)且在80°C下 將混合物加熱18 h。將反應混合物冷卻至環境溫度，添加 亞硫酸氫鈉（38%於水中，3 mL)且在環境溫度下攪拌〇.5 h。 用二氯曱烷（20 mL)萃取所得懸浮液且用碳酸鈉水溶液（半 飽和）洗務。經硫酸納乾燥且藉由層析（Si02，庚烧：乙酸 乙酯：二氣曱烷=40:40:20至10:70:20)純化，得到呈白色固 體狀之標題化合物（228 mg，53%)。MS: m/e=485.3 [M+H]+ 〇 實例118 2-(5-甲基_3-苯基-異呤唑-4-基）-5-(2,4,5·三氟苯基 [1，3,4]噚二唑 如實例2所述，使用2,4,5-三氟苯甲酸替代鄰甲苯曱酸將 5-曱基-3-苯基-異崎唑-4-羧酸酿肼（4.18 g，19.2 mmol)轉 化成以白色固體獲得之標題化合物（3.16 g，46%)。MS: m/e=358.1 [M+H]+ ° 實例119 4·{2,5 -二氟-4-[5-(5-甲基-3 -苯基-異 号吐-4-基）-[l，3,4]p号二 唑-2-基卜苯基卜硫代嗎啉 116876.doc •94·
1324602 如實例26所述，2-(2,4,5-三氟-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異崎吐 _4_ 基）-(1,3,4]17号二也（4〇〇 mg，1.12 mmol)替代 2-(4-氟-2-甲氧基-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異崎唑-4-基）-[1，3,4]崎二唑而轉化成以灰白色固體獲得之標題化合物 (348 mg，71%)。MS: m/e=441.2 [M+H]+。 實例120 4-{2,5-二氟-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異啐唑-4-基）-[1，3,4]哼二 唆-2-基】-苯基}-硫代嗎琳ι，ι_二氧化物 如實例117所述’ 4-{2,5-二氟-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異崎 唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-苯基}-硫代嗎啉（208 mg， 0.47 mmol)替代4-{2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異 p号唑-4-基）-[1，3,4]嘮二唑-2-基]-苯基}-碲代嗎啉而轉化成 以灰白色固體獲得之標題化合物（Si〇2，庚烷：乙酸乙 酯：二氣曱烷=40:40:20至 10:70:20，129 mg，58%)。MS: m/e=473,3 [M+H]+。 實例121 2-(5-甲基-3-苯基-異，号唑-4-基）-5-嗟吩-2-基-[1，3,4】〃号二唑 向5-甲基-3-苯基異噚唑-4-羧酸（357 mg，1.76 mmol)於 二氣甲烧（7 mL)中之懸浮液中添加嘆吩_2•缓酸酿肼（250 mg，1.76 mmol)及氯化2-氣-1，3-二曱基咪唑鎬（654 mg， 3.87 mmol)。在環境溫度下將溶液攪拌15 min後，在下 添加三乙胺（1_2 mL，8.79 mmol)且將淺棕色懸浮液授拌18 h同時溫至環境溫度。用水（25 mL)及碳酸納水溶液（半餘 和，25 mL)將其洗滌。用二氯甲烷萃取水層且經硫酸鈉乾 116876.doc -95· ^ S )- 1324602 燥組合之有機層。藉由層析（si〇2,庚烷：乙酸乙酯=1〇〇:〇 至70:30)純化’得到呈淺黃色半固體狀之標題化合物（233 mg，43%)。MS: m/e=31〇.3 [M+H]+。 實例122 2-(5-甲基-3-苯基-異p号唑_4_基）_5_噻吩_3基[^斗】哼二唑 如實例121所述，使用噻吩_3_羧酸醯肼替代噻吩_2_羧酸 醯肼將5-甲基-3-苯基異啰唑_4_羧酸（357 mg，i 76 mm〇1) 轉化成以黃色半固體獲得之標題化合物（si〇2，庚烷：乙 酸乙酯=90:10 至 60:40 ’ 207 mg，38%)。MS: m/e=310.3 [M+H]+。 實例123 4-{3-曱氧基-4-[5-(5-甲基-3-嘆吩-3-基-異唾-4-基）- [1，3,4】哼二唑-2-基卜苯基卜嗎啉 a) 5-甲基-3-噻吩-3-基-異p号唑-4-羧酸乙酯 如實例69a所述，使用2- 丁炔酸乙酯替代環丙基-丙炔酸 乙酯將替代N-羥基苯羧醯亞胺基氣之N-羥基-噻吩-3-羧酿 亞胺基氯（Organic Letters，8(17)，3679-3680，2006，11.4 g，69.6 mmol)轉化成以暗棕色液體獲得之標題化合物 (15.0 g，91%)。MS: m/e=238.0 [M+H]+。 b) 5-甲基-3-噻吩-3_基-異哼唑-4-羧酸 如實例69b所述，5-曱基-3-噻吩-3-基-異噚唑_4·缓酸乙 酯（2.73 g，11.5 mmol)替代5-環丙基-3-苯基-異巧嗤-4-叛酸 乙酯而轉化成以棕色固體獲得之標題化合物（1.60 g， 67%)。MS: m/e=210.1 [M+H]+。 eg 116876.doc -96- 1324602 c) 4-{3-甲氧基-4-[5-(5•曱基_3_嗟吩_3·基-異11 号唑-4-基）-【1，3,4】崎二吐-2 -基]-苯基}••嗎嚇· 如實例94所述，5_曱基-3-噻吩-3-基-異11号唑-4-羧酸（200 mg，0.96 mmol)替代3-(3-氯-苯基）-5 -甲基-異p号嗤_4_缓酸 而轉化成以灰白色固體獲得之標題化合物（Si02，乙酸乙 酯：二氯甲烷=10:90 至 30:70，35 mg，1〇〇/0)。刚: m/e=378.2 [M+H]+ ° 實例124 (2-甲氧基-乙基）-P-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4· 基）-[1，3,4】嘮二唑-2-基】-苯基卜胺 如實例26所述，使用2-曱氧基乙胺替代硫代嗎啉將2_(4_ 氟-2-曱氧基-苯基）-5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑_4_基 [13,4]吟二嗤（200 mg ’ 0.57 mmol)轉化成以灰白色泡床獲 得之標題化合物（Si〇2 ’庚烷：乙酸乙酯=50:50至〇:1〇〇， 78 mg，34%) 〇 MS: m/e=407.4 [M+H]+。 實例125 4_[5-(5-甲基-3-苯基-異p号吐-4-基）-[1，3,4】崎二嗅_2_基】_ιη· 苯幷咪唑 如實例2所述，使用1Η-苯幷咪唑-4-羧酸替代鄰甲苯曱 酸將5-甲基-3-苯基-異ρ号唑·4_羧酸醯肼（2〇〇 mg，〇 92 mmol)轉化成以白色固體獲得之標題化合物（Si〇2，二氣曱 烧：甲醇：氨=95:5:0)=100:0 至 80:20，32 mg，10〇/〇)。MS: m/e=344.2 [M+H]+ 〇 實例126 116876.doc -97· P-氟-5-甲氧基-4-丨5-(5-甲基_3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4】噚二唑-2-基】-苯基}-(2·甲基硫基-乙基）_胺 如實例26所述’使用2-(甲基硫基）乙胺替代硫代嗎啉將 替代2-(4-氟-2-甲軋基-苯基）-5-(5 -甲基-3-苯基-異p号嗤-4-基）-Π，3,4]呤二唑之 2-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基 ）-5-(5-甲基_ 3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑（3〇〇 mg，〇·81 mmol)轉 化成以灰白色固體獲得之標題化合物（273 mg，76%)。MS: m/e=441.2 [M+H]+。 實例127 {2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4】呤二唑-2-基]-苯基}-(2·甲磺醯基-乙基）-胺 如實例117所述，{2-氟-5-曱氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑-2-基]-苯基}-(2-曱基硫基-乙 基）-胺（200 mg’ 0.45 mmol)替代 4-{2-氟-5-曱氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基·異哼唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-苯基}-硫代 嗎琳而轉化成以灰白色固體獲得之標題化合物（Si〇2，庚 烧：乙酸乙酯：曱醇=50:50:0 至 0:95:5，140 mg，65%)。 MS: m/e=473.1 [M+H]+。 實例128 l-(2-{2-氟甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4】哼二唑-2-基卜苯基胺基卜乙基吡咯啶_2_酮 如實例26所述，使用^(2-胺基-乙基）-吡咯啶-2-酮替代 硫代嗎啉將替代2-(4-氟-2-曱氧基-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異崎唾·4·基）_[1，3,4]噚二唑之2-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基）-116S76.doc -98- 5-(5-甲基-3-苯基-異崎咬-4-基）-[1,3,4]噚二唑（200 mg， 0·54 mmol)轉化成以灰白色固體獲得之標題化合物（231 mg，89%)。MS: m/e=478.2 [M+H]、 實例129 2- {2-氟-5-甲氧基·4-[5-(5-甲基_3_苯基-異啰唑-4_基）_ [1，3,4】呤二唑-2-基】-苯基胺基卜乙醇 如實例26所述，使用乙醇胺替代硫代嗎啉將替代2-(4-氟-2-曱氧基-苯基）-5-(5-甲基_3_苯基-異α号唾-4_基）_ [1，3,4]呤二唑之2-(4,5-二氟-2-曱氧基-苯基）-5-(5-曱基-3-苯基-異 ρ号唾-4-基）-[1，3,4]ρ号二嗤（200 mg，0.54 mmol)轉化 成以灰白色固體獲得之標題化合物（160 mg，72%)。MS: m/e = 411.2 [M+H]+。 實例130 外消旋-{2-氟-5-甲氧基- 4-[5-(5-甲基-3-苯基-異号峻-4-基）_ [l，3,4]p号二峻-2-基】-苯基}-(四氫夫喊-2-基甲基）-胺 如實例26所述，使用外消旋-四氫糠胺替代硫代嗎啉將 替代2-(4-氟-2-曱氧基-笨基）-5_(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-Π，3,4]噚二唑之2-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基）-5-(5-甲基_ 3- 本基-異号嗤-4-基）-[1，3,4]>» 号二坐（200 mg，0.54 mmol)轉 化成以灰白色固體獲得之標題化合物（丨29 mg，5 3%)。MS: m/e=45 1.2 [M+H]+ » 實例131 {2- H -S-甲氧基_4_[5_(5-甲基_3_苯基-異噚唑_4基）_ [1，3,4]呤二唑_2-基】_苯基}•吡啶_2_基曱基_胺 116876.doc •99· 1324602 如實例26所述’使用2-(胺基乙基）吡啶替代硫代嗎啉將 替代2-(4-氟-2-甲氧基-笨基）_5_(5_曱基_3_苯基_異哼唑_4_ 基）-Π，3,4]吟二唑之2-(4,5-二氟-2·甲氧基-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑 _4-基）-[1，3,4]<»号二唑（200 mg，0.54 mm〇i)轉 化成以灰白色固體獲得之標題化合物（188 mg，76%)。MS: m/e=458.3 [M+H]+ ° 實例132 {2-氟-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基·異噚唑_4·基）-【1，3,4]'1号二唆-2-基】-苯基}-(2-*比略唆-1_基-乙基）_胺 如實例26所述，使用1-(2-胺基乙基）吡咯啶替代硫代嗎 琳將替代2-(4-氟-2-甲氧基-苯基）_5_(5_曱基_3_苯基-異吟 唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑之2-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基）_5_(5_ 甲基-3 -苯基-異11号唑-4-基）-[l，3,4p号二唑（2〇〇 mg，0.54 mmol)轉化成以灰白色固體獲得之標題化合物（145 mg， 58%)。MS: m/e=464.2 [M+H]+。 實例133 1-(2-{2_氣-5-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異号嗤基）_ [1，3,4】<»亏二嗓-2-基]-苯基胺基}-乙基）_咪唾咬_2_銅 如實例26所述’使用1 -(2-胺基乙基）π米嗤唆酮替代硫 代嗎琳將替代2-(4-氟-2氧基-苯基）-5-(5 -甲基-3-苯基-異 哼唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑之2-(4,5-二氟_2_甲氧基_苯基）_5_ (5 -甲基-3-苯基-異号唾-4 -基）-[1，3,4]吟二唾（2〇〇 mg, 0.54 mmol)轉化成以灰白色固體獲得之標題化合物（2〇3 mg， 78%)。MS: m/e=479.2 [M+H]+ » 116876.doc -100· 1324602 實例134 N-{3-甲氧基_4_[5-(5-曱基-3-苯基-異吟峻-4-基）-[1，3,4】《»号二 嗅-2·基】-苯基卜甲醢胺 在90°C下將3-曱氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異崎唑-4-基）_ [1，3,4]号二唾 _2-基]-苯胺（200 mg’ 0.57 mmol)及甲酸（2.1 mL，55.6 mm〇i)之混合物攪拌2 h。濃縮後，藉由層析 (Si〇2 ’庚垸：乙酸乙酯：甲醇=50:50:0至0:95:5)純化殘餘 物，得到呈黃色固體狀之標題化合物（21 mg，10%)。MS: m/e=377.3 [M+H]+ 〇 實例135 N*-{2-氟-S_甲氧基-4_[5_(5_甲基_3-苯基-異哼唑冰基）_ [1，3,4]”号二唑_2_基】_苯基卜N，N_二甲基-乙烷二胺 如實例26所述’使用Ν,Ν-二甲基乙二胺替代硫代嗎啉將 替代2-(4-氟-2-甲氧基-苯基）-5-(5 -曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）_[1，3,4]嘮二唑之2-(4,5-二氟-2-曱氧基·苯基）-5-(5-曱基- 3- 苯基-異噚唑 _4_ 基）_[1，3,4]»号二唑（2〇〇 mg，0.54 mmol)轉 化成以灰白色固體獲得之標題化合物（2〇2 mg，85%)。MS: m/e=438.4 [M+H]+ ° 實例136 4- {5-[5-(5-曱基-3-苯基··異p号唑_4_基）_【13,4]呤二唑_2基卜 0比咬-2-基}-嗎淋 3) 2_氣-5-[5-(5_甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑- 2 -基】-咬 向5-甲基-3-苯基-異呤唑_4_羧酸醯肼（5 〇〇 g，23 〇 I16876.doc • 101 - mmol)於二氯曱烷（1〇〇 mL)中之溶液中添加6氯菸鹼酸 (4.71 g，29.9 mmol)及氯化 214,3-二曱基咪唑鏽（856 g，50.6 mmol)。在環境溫度下將懸浮液攪拌15 min後，將 其冷卻至0C且緩慢添加n，N-二異丙基乙胺（19.7 mL·，115 mmol)。將反應混合物攪拌丨8 h同時溫至環境溫度。將其 用碳酸納水溶液（飽和）洗滌且用二氣曱烷萃取水層經硫酸 納乾燥且藉由層析（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯=8〇:2〇至5〇:5〇) 純化’得到呈淺黃色固體狀之標題化合物（4 78 mg， 61%)。MS: m/e=339.2 [M+H]+。 b) 4·{5_[5-(5-甲基-3-苯基-異咩唑-4-基）-[1,3,4]哼二唑-2-基】-吡啶-2-基}-嗎啉 向2-氣-5-[5-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]崎二唑-2-基]比咬（200 mg，0.59 mmol)於 DMSO(2 mL)中之溶液 中添加嗎啉（257 mg，2.95 mmol)且在160°C下將反應混合 物加熱1 h。冷卻至環境溫度後，將其用乙酸乙酯（20 mL) 稀釋且用碳酸鈉水溶液（飽和）及水洗滌。經硫酸鈉乾燥且 藉由層析（Si02，庚烷：乙酸乙酯=80:20至70:30)純化，得 到呈白色固體狀之標題化合物（162 g，70%)。MS: m/e=390.3 [M+H]+ 〇 實例137 2-{5-[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1,3,4]哼二唑-2-基卜 0比啶-2-基胺基}-乙醇 如對例136b所述，使用乙醇胺替代嗎琳將2 -氣- 5- [5-(5-曱基-3-苯基-異崎唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑-2-基]-吡啶（200 116876.doc -102- 1324602 mg ’ 0.59 mmol)轉化成以灰白色固體獲得之標題化合物 (126 mg，59%) » MS: m/e=364.3 [M+H]+。 實例138 4- {5-[5-(5-甲基-3-苯基-異崎吐-4_基）-[1，3,4]>»号二吐-2-基]-吡啶-2-基}-硫代嗎啉 如實例136b所述，使用硫代嗎啉替代嗎啉將2-氣-5-[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-1^3,4]^号二唑-2-基]-吡啶（400 mg，1.18 mmol)轉化成以灰白色固體獲得之標題化合物 (126 mg，59%)。MS: m/e=406.3 [M+H]+。 實例139 {5-[5-(5-甲基-3·苯基-異噚唑-4-基）·[1，3,4]，号二唑-2-基卜吡 咬-2-基}-(四氮- η底喊-4-基）-胺 如實例136b所述，使用4-胺基四氫哌喃替代嗎啉將2-氣- 5- [5-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]咩二唑_2-基]-吡 啶（200 mg，0.59 mmol)轉化成以淺黃色固體獲得之標題化 合物（117 mg，49%)。MS: m/e=404.4 [M+H]+。 實例140 5’-[5-(5-甲基-3-苯基-異崎嗤-4 -基）-[1，3,4】崎二嗤-2 -基]· 3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯吡啶-4-醇 如實例136b所述，使用4_羥基哌啶替代嗎啉將2-氯-5-[5-(5 -甲基-3-苯基-異号也-4 -基）-[l，3,4]p亏二。圭-2-基]-吼咬（2〇〇 mg ’ 0.59 mmol)轉化成以淺黃色固體獲得之標題化合物 (17 mg，7%)。MS: m/e=404.5 [M+H]+。 實例141 -103- 116876.doc 1324602 4-{5·[5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1,3,4]哼二唑-2-基]-吡啶-2-基}-硫代嗎啉1,1-二氧化物 如實例117所述，4-{5-[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]今二咱>-2-基]比变-2-基}_硫代嗎琳（200 mg，0.49 mmol)替代4-{2-氟-5-曱氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1,3,4k号二唑-2-基]-苯基}-硫代嗎啉而轉化成以白色 固體獲得之標題化合物（Si〇2，庚院：乙酸乙酯=50:50至 0:100，157 mg，73%)。MS: m/e=438.1 [M+H]+。 實例142 4-{6-[S-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4】噚二唑-2-基]-0比咬-3-基}_嗎琳 a) 5-溴-2-[5-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4】哼二唑-2-基]-吡啶 如實例137a所述’使用5-溴-2-羧基吡啶替代6-氯菸鹼酸 將5-甲基-3-苯基-異p号唑-4-羧酸醯肼（4.14 g’ 19.0 mmol) 轉化成以棕色固體獲得之標題化合物（2·83 g ’ 39%)。MS: m/e=385.1 [M+H]+ 〇 b) 4-{6-[5-(5-甲基-3-苯基-異崎嗤-4-基）-[1，3,4】吟二嗤_2-基]-吼啶-3-基}-嗎啉 在160°C下，以微波將5-溴-2-[5·(5-曱基-3-苯基-異p号嗤· 4-基）-[1，3,4]咩二唑-2-基]-吡啶（200 mg，0.52 mmol)、嗎 琳（455 pL，5.22 mmol)及捵化四 丁基錄（41 mg，〇 1〇 mmol)之混合物照射1.5 h。冷卻至壤境溫度後，將所得懸 浮液用乙酸乙酯（15 mL)稀釋且在該溫度下攪拌15 min。濃
116876.doc -104- 1324602 出且用水（2 mL)及乙酸乙酯（1 mL)洗滌，得到以淺棕色固 體獲得之標題化合物（95 mg，47%)。MS: m/e = 390.3 [M+H]+。
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Claims (1)

1324602 十、申請專利範圍： * *~ 1 · 一種式I之異11号嗤-4-基-11号二唾衍生物，
其中 Ri為氫、鹵素、芳基、雜環基、雜芳基、氰基、低碳 _ 烷基、-(CH2)n-環烷基 ' -(CH2)n-N(R)2、_(CH2)n_〇- 低碳烷基或-(CH2)n-OH ; η 為Ο、1或2 R 為氫或低碳烧基； -- R 為環烧基、方基、雜芳基或雜環基’其視需要熟一 . 或多個選自由以下基團組成之群之取代基取代：齒 素、氰基、硝基、低碳烷基、低碳烷氧基、經南素 取代之低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳院基、 ♦ C(0)0-低碳烷基、低碳烷基磺醯基、·NRaRb、 -C(0)-NRaRb、-C(O)-雜環基、苄基氧基、視需要經 羥基、鹵素或低碳烷基取代之雜環基，或為視需要 經低碳烷基取代之雜芳基； Ra&Rb獨立地為氫、低碳烷基磺醯基、_c(〇)H、 -(CH2)n-N(R)2、-(CH2)n-0-低碳炫基、_(CH2)n_s_ 低礙烷基、-(CH2)n-S(0)2_低碳烧基、雜芳基續醯 基、低碳烷基、-(CH2)n-雜環基，其視需要經低碳 116876-981224.doc 烷基取代，或為-(CH2)n-環烷基、_(CH2)n_雜芳 基、-(CH2)n-OH、_(c〇)_Ri，其中R，為低碳炫基、 環烷基或雜芳基； R 為芳基或雜芳基，* ^ * 具視而要經_素或經齒素取代之 低碳院基所取代； 其中， =環基表示包括⑴個碳原子作為環成M之單環或雙 環，其他剩餘環成員原子係選自—或多個〇'N&s; 芳基表示不飽和碳環； 雜芳基表示i員或2員環’其中至少—個環性質上為芳 族’其含有1至3個諸如N、〇或S原子之雜原子； 低碳烷基包含1至7個碳原子； 低碳烷氧基包含1至7個碳原子； 低碳烷基磺醯基包含1至7個碳原子；及 環烧基包含3至7個碳原子； 以及其醫藥學上可接受之酸加成鹽； 其限制條件為，不包含2_呋喃_2_基_5_(5_甲基_3_苯基-異 哼唑-4-基）-[1，3,4]呤二唑、2_(5_溴_咬喃_2•基）5_(5甲 基-3-苯基-異呤唑_4_基Hi，3,4]呤二唑、及2_(5甲基 苯基-異噚唑-4-基）-5_(5-硝基·呋喃_2_基）_[〗，3,4](?号二 口圭 〇 2.如凊求項1之式I之異号嗤_4_基·β号二唑衍生物，其中R2為 芳基，其視需要經一或多個選自由以下基團組成之群之 取代基取代.鹵素、氰基、硕基、低碳院基、低碳烧氣 116876-981224.doc 1324602 /A 基、經鹵素取代之低碳烷氧基、經齒素取代& ' 基、c(o)o-低碳烷基、低碳烷基磺醯基、 -C(0)-NRaRb、-C(0)_雜環基、苄基氧基、祝需要 基、齒素或低碳烷基取代之雜環基，或為視需要鎳 烷基取代之雜芳基 % %項1 f所： 3.如請求項2之式I之異》号唑·4_基号二唾衍生# 》 選自由以下各物組成之群： ’、中其係
广 2-(5-曱基-3-苯基-異„号唑_4_基）_5 、 本基'[1，3,4]唠 口坐 2-(5 -曱基-3 -笨基-異$。坐_4_ 二〇坐、 基）·5-鄰甲 笨基-
2-(3-曱氧基-苯基）_5_(5_曱基_3_苯基 [1，3,4]哼二唑、 異°亏。坐-4-基;μ 2-(2-甲氧基-苯基)邻-甲基_3_笨基、異。 [1，3,4]哼二唑、 ” 7 唑 _4-基）_ 2-(4-甲氧基-苯基）_5_(5·曱基苯基π [1,3,4]呤二唑、 ’、3 唾-4-基 2-(2-乙氧基-笨基）_5_(5-甲基|苯基、異卢 [1，3,4]咩二唑、 ’、7 唑 _4-基 2-(2,4-二甲氧基-笨基）_5_(5_甲基_3·笨 基）-[1，3,4]呤二唑、 土 _異°号唑-4- 2-(2-甲氧基-4·硝基·笨基）_5_(5•甲基·3 基）-[1,3,4]呤二唑、 土 -異0号唑-4- 2-[5-(5-甲基-3 -苯基-異嘮唑_4 L，3,4]啰二唑-2_ 116876-981224.doc 基]-苯胺、 3- 甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異吟唑-4-基）-[1，3,4]哼 二唑-2-基]-苯胺、 2-(2-甲氧基-4-甲基-苯基）-5-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]崎二唑、 2-(2,5-二曱氧基-苯基）-5-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]呤二唑、 環丙烷羧酸{3-曱氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1,3,4]哼二唑-2-基]-苯基}-醯胺、 環丙烷羧酸{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1,3,4]哼二唑-2-基]-苯基}-甲基-醯胺、 (4-{5-[5-(2-環丙基-乙基）-3-苯基-異呤唑-4-基]- [1.3.4] 噚二唑-2-基}-3-曱氧基-笨基）-環丙基曱基-胺、 環丙基甲基-{3-曱氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4- 基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-苯基卜胺、 4- {5-[5-(2-環丙基·乙基）-3-苯基-異哼唑-4-基]- [1.3.4] 噚二唑-2-基}-3-曱氧基-苯胺、 N-{3-曱氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異口亏α坐-4-基）_ [1.3.4] 噚二唑-2-基]-苯基}-雙-曱磺醯基-胺、 Ν-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]嘮二唑-2-基]-苯基}-曱磺醯胺、 σ塞吩-3-竣酸-{3 -曱乳基- 4- [5-(5 -甲基-3-苯基-異^亏唾-心 基）-[1,3,4]哼二唑-2-基]-苯基}-醯胺、 2-(4-氟-2-曱氧基-苯基）-5-(5-曱基-3-苯基-異哼唑Μι 16876-981224.doc -4- 1324602 基）-[l,3,4]哼二唑、 4-{3-曱氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）- [1.3.4] 呤二唑-2-基]-苯基}-硫代嗎啉、 4- {3-甲氧基-4-[5-(5·甲基-3-笨基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-苯基}-硫代嗎啉1，1-二氧化物、 1- {3-曱氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）- [1.3.4] 噚二唑-2-基]-苯基}-哌啶-4-醇、 2- (4-曱磺醯基-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]σ咢二 口坐、 2-(3-曱磺醯基-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）- [1.3.4] 噚二唑、 5- (5-曱基-3-苯基-異11亏0坐-4-基）-2-(4-石肖基-苯基）_ [1.3.4] 号二。坐、 2-(4-咪唑-1-基-2-甲氧基-苯基）-5-(5-曱基-3-苯基-異嘮 唑-4-基）-[1，3,4]呤二唑、 4-[5-(5-曱基-3-苯基-異吟唑-4-基）-[1，3,4]咩二唑-2-基]-苯胺、 2-(4-氟-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異崎唑-4-基）- [1.3.4] 噚二唑、 4-{4-[5-(5-曱基-3-苯基·異哼唑-4-基)-[1，3,4]嘮二唑-2-基]-苯基}-硫代嗎嚇·、 4-{4-[5-(5-曱基-3-苯基-異嘮唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-苯基}-硫代嗎啉1,1-二氧化物、 4-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1,3,4]。号二唑-2- 116876-981224.doc 基]-苯基卜硫代嗎啉1-氧化物、 (2S*，6R*)-2,6-二曱基-4-{4-[5-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-苯基}-嗎啉、 2-(2-二氣甲氧基-苯基）-5-(5 -甲基-3-苯基-異p亏α坐-4_ 基）-[1，3,4]呤二唑、 2-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-5-(2-三氟甲氧基-苯 基）-[1,3,4]哼二唑、 2-(3-氟-苯基）-5-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1,3,4Ρ 号二唑、 2 - (2 -节基氧基-苯基）-5-(5 -曱基-3-苯基-異0号°坐-4 -基）_ [1.3.4] 呤二唑、 ^{4-1:5-(5 -曱基-3-苯基-異崎唑-4-基Hl,3,4]噚二唑-2-基]-苯基}-哌啶、 2-(2 -曱氧基-4-二氣曱基-苯基）-5-(5 -曱基-3-苯基-異11亏 唑-4-基）-[1,3,4]哼二唑、 2-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-5-(4-三氟甲基-苯基）- [1.3.4] 咩二唑、 2-(4-二氣甲乳基-本基）-5-(5-甲基-3 -本基-異11亏。坐-4-基）-[1，3,4]呤二唑、 4-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）- [1.3.4] 呤二唑-2-基]-苯基}-硫代嗎啉1-氧化物、 4-[5-(5-曱基-3-苯基-異哼唑_4_基）-[l,3,4；h号二唑-2- 基]·苯曱腈、 2-[2-曱氧基-4-(2-曱基-咪唑-1-基）-苯基]-5-(5-甲基-3- 116876-981224.doc -6- 1324602 苯基-異号唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑、 2-[4-(2-甲基-咪唑-1-基）-苯基]-5-(5-甲基-3-苯基-異噚 唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑、 2-(5-乙基-3-苯基-異噚唑-4-基）-5-(4-氟-2-甲氧基-苯 基）-[1，3,4]哼二唑、 2-(4-氟-2-甲氧基-苯基）-5-(5-異丙基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1,3,4]呤二唑、 噻吩-2-磺酸{3-曱氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]咩二唑-2-基]-苯基}-醯胺、 丙烷-2-磺酸{3-曱氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]。号二唑-2-基]-苯基卜醯胺、 {3-甲氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4] 口号 二。坐-2-基]-苯基}-(四鼠-旅喃-4 -基）-胺、 {3-甲氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1,3,4]崎 二唑-2-基]-苯基}-(1-甲基-哌啶-4-基）-胺、 1-{3-甲氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）- [1.3.4] 呤二唑-2-基]-苯基}-哌嗪、 1- {3-曱氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）- [1.3.4] 哼二唑-2-基]-苯基}-4-曱基-哌嗪、 4-{3-曱氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-苯基}-嗎啉、 2- (5-環丙基-3-苯基-異哼唑-4-基）-5-(2-甲氧基-苯基）- [1.3.4] 口咢二唑、 4-[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1,3,4]哼二唑-2- 116876-981224.doc 基]-苯曱酸甲酯、 {3-曱氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1,3,4]哼 二°坐-2 -基]-苯基}·-二曱基-胺、 2-(5-极丙基_3-苯基-異1^亏σ坐-4-基）-5-(4 -氣-2-曱氧基-本 基）-[1,3,4]哼二唑、 2-(2,4-二氟-苯基）-5-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑、 4-{4-[5-(5-環丙基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]呤二唑-2-基]-3 -甲氧基-苯基}-嗎淋、 N-環丙基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]呤 二唑-2-基]-苯甲醯胺、 N-環丙基曱基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-苯曱醯胺、 {4-[5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1,3,4]呤二唑-2-基]-苯基}-嗎啉-4-基-曱酮、 4-[5-(5-曱基-3-苯基-異吟唑-4-基）-[1,3,4]吟二唑-2-基]-N -(四鼠-旅0南-4 -基）-本甲隨胺、 {4-[5-(5-環丙基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]呤二唑-2-基]-3 -曱氧基-苯基}-(四氮-派喃-4 -基）-胺、 2-(2，5-二氣-苯基）-5-(5 -曱基-3-本基-異ρ亏α坐-4-基）_ [1.3.4] 11号二唑、 2-(2,3-二氟-苯基）-5-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）- [1.3.4] 噚二唑、 2-(2-曱氧基-4-[1,2,3]三唑-2-基-苯基）-5-(5-曱基-3-苯 116876-981224.doc 1324602 基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑、 2-(2-甲氧基-4-[1，2,3]三唑-1-基-苯基）-5-(5-甲基-3-苯 基-異哼唑-4-基）-[1,3,4]哼二唑、 2-(4,5 -二氟-2-甲乳基-苯基）-5-(5 -曱基-3-苯基-異p亏。坐_ 4-基）-[1,3,4]噚二唑、 {4-[5-(4-氟-2-曱氧基-苯基）-[1,3,4]呤二唑-2-基]-3-苯 基-異噚唑-5-基甲基}-甲基-胺、 N-{3-曱氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）- [1.3.4] 。号二唑-2-基]-苯基卜乙醯胺、 N-{3-曱氧基-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異。号唑-4-基）- [1.3.4] 噚二唑-2-基]-苯基}-丙醯胺、 2-(4-氟-2-甲氧基-苯基）-5-(5-甲氧基曱基-3-苯基-異咩 唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑、 {4-[5-(4-氟-2-曱氧基-苯基）-[1，3,4]呤二唑-2-基]-3-苯 基-異哼唑-5-基}-曱醇、 4-(4-{5-[3-(3-氯-苯基）-5-曱基-異哼唑-4-基]-[1，3,4]口号 二唑-2-基}-3-曱氧基-苯基）-嗎啉、 4-{3 -曱氧基-4-[5-(3-笨基-異哼唑-4-基）-[1,3,4ρ号二唑-2 -基]-苯基}-嗎嚇·、 4-{4-[5-(3,5-二苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑-2-基]- 3-曱氧基-苯基}-嗎啉、 4-(4-{5-[3-(2-氣-苯基）-5-甲基-異哼唑-4-基]-[1,3,4]哼 二。全_2-基}-3 -曱氧基-苯基）-嗎琳、 4-(4-{5-[3-(4-氟-笨基）-異噚唑-4-基]-[1,3,4]噚二唑-2- 116876-981224.doc -9- 1324602 基}-3-甲氧基-苯基）-嗎啉、 4-(4-{5-[3-(4-氟-苯基）-5-曱基-異哼唑-4-基]-[1,3,4]咩 二唑-2-基}-3-曱氧基-苯基）-嗎啉、 4-{3-甲氧基-4-[5-(5-甲基-3-吡啶-3-基-異哼唑-4-基）- [1.3.4] 哼二唑-2-基]-苯基}-嗎啉、 4-(3-曱氧基-4-{5-[5-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基）-異崎 唑-4-基]-[1,3,4]咩二唑-2-基}-苯基）-嗎啉、 4-(3-曱氧基-4-{5-[5-甲基-3-(4-曱基-苯基）-異哼唑-4-基]-[1，3,4]哼二唑-2-基}-苯基）-嗎啉、 4-{4-[5-(5-氣-3-苯基-異崎唑-4-基）-[1,3,4]哼二唑-2-基]-3-甲氧基-苯基}-嗎啉、 {4-[5-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基）-[1,3,4]哼二唑-2-基]-3-苯基-異呤唑-5-基}-二甲基-胺、 4-{4-[5-(2-曱氧基-4-嗎啉-4-基-苯基）-[1，3,4]呤二唑-2-基]-3-苯基-異噚唑-5-基}-嗎啉、 4-(4-{5-[3-(3-氟-苯基）-5-曱基-異哼唑-4-基]-[1，3,4]噚 二唑-2-基}-3-甲氧基-苯基）-嗎啉、 4-(4-{5-[3-(4-氣-苯基）-5-曱基-異噚唑-4-基]-[1,3,4]嘮 二唑-2-基}-3-曱氧基-苯基）-嗎啉、 4-{3 -曱氧基-4-[5-(5 -甲基-3-噻吩-2-基-異呤唑-4-基）- [1.3.4] 呤二唑-2-基]-苯基}-嗎啉、 乙基-{4-[5-(2-曱乳基-4-嗎母-4-基-苯基）-[1，3,4]号二 唑-2-基]-3-苯基-異哼唑-5-基卜胺、 4，4-二鼠-l-{4-[5-(5-甲基-3-苯基-異。号 ^坐-4-基）· 116876-981224.doc -10· 1324602 [1，3,4]哼二唑-2-基]-苯基}-哌啶、 4-{3-曱氧基-4-[5-(3-苯基-5-吡唑-1-基-異哼唑-4-基）- [1.3.4] 哼二唑-2-基]-苯基}-嗎啉、 4-{2-氣-5 -甲氧基-4-[5-(5 -甲基-3-苯基-異ρ亏。坐-4 -基）_ [1.3.4] 哼二唑-2-基]-苯基}-嗎啉、 4-[5-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基）-[1,3,4]哼二唑-2-基]-3 -苯基-異11亏。坐-5 -猜、 々-{之-氟^-曱氧基-心^-^-曱基^-苯基-異呤唑-‘基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-苯基}-硫代嗎啉、 4-{2 -鼠-5-甲氧基-4-[5-(5 -曱基-3-苯基-異0亏。坐-4-基）_ [1，3,4]噚二唑-2-基]-苯基}-硫代嗎啉1,1-二氧化物、 2-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-5-(2,4,5-三氟-苯基）-[1，3,4]噚二唑、 4-{2,5-二氟-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑-2-基]-苯基卜硫代嗎啉、 4-{2,5-二氟-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異崎唑-4-基）-[1,3，4]噚二唑-2-基]-苯基}-硫代嗎啉1,1-二氧化物、 4-{3-曱氧基-4-[5-(5-甲基-3-噻吩-3-基-異呤唑-4-基）- [1.3.4] 哼二唑-2-基]-苯基}-嗎啉、 (2-甲氧基-乙基）-{3-曱氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異嘮 唑-4-基）-[1,3,4]哼二唑-2-基]-苯基}-胺、 {2-氟-5-曱氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）- [1.3.4] 哼二唑-2-基]-苯基}-(2-甲基硫基-乙基）-胺、 {2-氟-5-曱氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）- 116876-981224.doc -11 - [1，3,4]°号二唑-2-基]-苯基}-(2-甲磺醯基-乙基）-胺、 1- (2-{2-氟-5-曱氧基_4-[5-(5-甲基-3-苯基-異呤唑_4 基）-[1’3,4]吟_ °坐-2-基]-苯基胺基}•乙基）-。比p各咬_2-嗣、 2- {2-氟-5-甲氧基_4-[5-(5-甲基-3_苯基-異嘮唑-4-基） [1，3,4]呤二唑-2-基]-苯基胺基}_乙醇、 外消旋-{2-氟-5-曱氧基-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑_4 基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-苯基}·(四氫-呋喃_2_基甲基） 胺' {2-氟-5-曱氧基·4·[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基） [1，3,4]ρ号二峻·2-基]-苯基}·。比啶_2_基曱基_胺、 {2-氟-5·曱氧基_4_[5_(5-甲基_3_苯基-異噚唑_4•基） [1’3,4]嘮二唑-2-基]-苯基}_(2·。比咯啶_丨_基-乙基）_胺、 1-(2-{2-氟-5-甲氧基_4-[5-(5-曱基-3-苯基-異呤唑_4. 基）-[1，3,4]噚二唑_2_基]•苯基胺基卜乙基）_咪 唾咬-2-酮、 Ν-{3-甲氧基·4-[5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑_4_基）_ [1，3,4]噚二唑-2-基]-苯基卜甲醯胺或 Ν’-{2-氟-5-甲氧基_4_[5_(5_甲基_3_苯基_異咩唑_4_基）_ [1，3,4]3二。坐·2-基]-苯基}_ν,ν_二甲基-乙烷·12-二胺。 .如請求項1之式I之異呤唑-心基-哼二唑衍生物，其中R2為 雜芳基’其視需要經一或多個選自由以下基團組成之群 之取代基取代：函素、氰基、硝基、低碳烷基、低碳烷 氧基、經齒素取代之低碳烷氧基、經_素取代之低碳烷 基、C(0)0-低碳烷基、低碳烷基磺醯基、-NRaRb、 -C(0)-NRaRb、-C(0)-雜環基、苄基氧基、視需要經羥 116876-981224.doc •12· 基、函素或低碳烷基取代之雜環基，或為視需要經低碳 烷基取代之雜芳基且其他定義係如請求項1中所述。 5.如請求項4之式I之異哼唑-4-基-崎二唑衍生物，其中其係 選自由以下各物組成之群： 2-氯-3-[5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]崎二唑-2 -基]-π比咬、 8-[5-(5-曱基-3-苯基-異。号唑-4-基）-[1,3,4]噚二唑-2-基]-喹琳、 2-[5-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1,3,4]噚二唑-2-基]-D比σ定、· 5-[5-(5-曱基-3-苯基-異口号唑-4-基）-[1,3,4]噚二唑-2-基]-1Η-苯幷咪唑、 5-[5-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1,3,4]噚二唑-2-基]-1,3-二氫-苯幷°米°坐-2-酮、 4-[5-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]呤二唑-2-基]-°比咬、 4- [5-(5 -甲基-3 -苯基-異嘮唑-4-基）-[1,3,4]哼二唑-2-基]-喹淋、 5- [5-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1,3,4]哼二唑-2-基]-π比17定-2 -基胺、 1,3-二曱基-5-[5-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1,3,4]哼二唑-2-基]-1,3-二氫-苯幷咪唑-2-酮、 5-[5-(5-異丙基-3-苯基-異嘮唑-4-基）-[1,3,4]噚二唑-2-基]-1，3-二甲基-1,3-·一鼠-本幷σ米0坐-2-嗣、 116876-981224.doc -13- 1324602 2-氯-4-[5-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2 -基]比咬、 4- {4-[5-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-Β比咬-2 -基}-嗎嚇·、 5- [5-(5-曱基-3-苯基-異嘮唑-4-基）-[1,3,4]呤二唑-2-基]-1Η-吲哚、 2-甲氧基-3-[5-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1,3,4]呤 二唾-2-基]-D比咬、 2-氯-6-曱氧基-3-[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）- [1.3.4] 呤二唑-2-基]-吡啶、 2,6-二曱氧基-3-[5-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）- [1.3.4] 哼二唑-2-基]-吡啶、 2-(5-曱基-3-苯基-異吟唑-4-基）-5-噻吩-2-基-[1,3,4]呤 二唾、 2-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）_5_噻吩-3-基-[1,3,4]哼 二唾、 4-[5-(5-曱基-3-苯基-異吟唑-4-基）-[1,3,4]哼二唑-2-基]-1H-苯幷咪唑、 4-{5-[5-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1,3,4]呤二唑-2-基]-°比σ定-2 -基}-嗎嚇、 2-{5-[5-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1,3,4]崎二唑-2-基]-π比。定-2 -基胺基}-乙酵、 4-{5-[5-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]吟二唑-2-基]-。比咬-2 -基}-硫代嗎琳、 116876-981224.doc •14- {5-[5-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-Π，3,4]ρ号二唑-2-基]-吡啶-2-基}-(四氫-哌喃-4-基）-胺、 5’-[5-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4·基）-Π，3,4]"号二唑-2-基]-3,4,5,6-四氫-211-[1，2，]聯°比啶-4-醇、 4-{5-[5-(5-甲基-3-苯基-異 11号唑-4-基 Η1，3,4]噚二唑-2-基]-吡啶-2-基}-硫代嗎啉1,1-二氧化物或 4-{6-[5-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑-2-基]-吡啶-3-基}_嗎啉。 6.如請求項1之式I之異噚唑_4_基-噚二唑衍生物，其中R2為 雜環基’其視需要經一或多個選自由以下基團組成之群 之取代基取代：鹵素、氰基、硝基、低碳烷基、低碳烷 氧基、經_素取代之低碳烷氧基、經函素取代之低碳烷 基、C(〇)〇-低碳烷基、低碳烷基磺醯基、_NRaRb、 _C(0)-NRaRb、_c(0)-雜環基、苄基氧基、視需要經羥 基、i素或低碳烷基取代之雜環基，或為視需要經低碳 烷基取代之雜芳基且其他定義係如請求項丨中所述。 7·如請求項1之式丨之異啰唑_4_基-嘮二唑衍生物，其中“為 視需要經函素、低碳烷氧基、雜環基或NRaRb*代之吡 啶基，其中Ra及Rb係如請求項所定義 8.如請求項7之式！之異，号唾_4_基“号二唾衍^物，其中其係 選自由以下各物組成之群： 二口坐- 2-氣-3-[5-(5_曱基-3-苯基_昱p 奸 坐基印，3,4]^ 基]-吡啶、 2-[5-(5-曱基-3-苯基-異 〇号唑 基）-[1，3,4]崎二唑-2- 116876-981224.doc •15- 1324602 基]-°比咬、 4- [5-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1,3,4]呤二唑-2-基]-°比咬、 5- [5-(5 -甲基-3 -苯基-異哼唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-。比°定-2 -基胺、 2-氯-4-[5-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2 -基]-°比咬、 4-{4-[5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1,3,4]嘮二唑-2-基]-吡啶-2-基}-嗎啉、 2-曱氧基-3-[5-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-[1,3,4]崎 二σ坐-2 -基]-β比咬、 2-氯-6-曱乳基-3-[5-(5-曱基-3-苯基-異ρ亏。坐-4-基）_ [1.3.4] 呤二唑-2-基]-吡啶、 2,6-二曱氧基-3-[5-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）- [1.3.4] 呤二唑-2-基]-吡啶、 4-{5-[5-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-。比。定-2 -基}-嗎琳、 [5-(5-甲基-3-苯基-異崎唑-4-基）-[1,3,4]崎二唑-2-基]-吡啶-2-基胺基}-乙醇、 4-{5-[5-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-吼σ定-2 -基}-硫代嗎琳、 {5-[5-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-[1，3,4]。号二唑-2-基]-。比咬-2-基}·-(四鼠-派喃-4 -基）-胺、 5，-[5-(5-甲基-3-苯基-異咩唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2- I16876-981224.doc -16- 1324602 基]-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吼啶-4-醇、 4-{5-[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]。号二唑-2-基]-。比σ定-2 -基}·-硫代嗎嚇 1，1 -二氧化物或 4-{6-[5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]噚二唑-2-基]-吡啶-3-基}-嗎啉。 9. 如請求項1之式I之異噚唑-4-基-噚二唑衍生物，其中R2為 喧琳基。 10. 如請求項9之式I之異噚唑-4-基-咩二唑衍生物，其中其係 選自由以下各物組成之群： 8-[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1,3,4]噚二唑-2-基]-喧琳及 4- [5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-喧琳。 11. 如請求項1之式I之異噚唑-4-基-噚二唑衍生物，其中R2為 1 - Η -本幷σ米。坐-5 -基、1，3 -二氮-苯幷。米。坐-2-嗣-5-基或1，3 -—曱基_ 1，3 -.一氮-本幷°米α坐-2 -嗣-5 -基。 12. 如請求項11之式I之異噚唑-4-基-啐二唑衍生物，其中其 係選自由以下各物組成之群： 5- [5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-1Η-苯幷咪唑、 5-[5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-[1,3,4]哼二唑-2-基]-1,3-二氫-苯幷咪唑-2-酮、 1，3-二甲基-5-[5-(5-甲基-3-笨基-異噚唑-4-基）-[1,3,4]哼二唑-2-基]-1,3-二氫-苯幷咪唑-2-酮及 116876-981224.doc -17- 1324602 5-[5-(5-異丙基-3-苯基-異崎冰基）-Π，3,4]哼二唑_2_ 基]-1,3-二甲基-1，3-二氫-苯幷哧咬-2-_。 13. —種製備如請求項丨之式j化合物之方法，該方法包括： 使下式之化合物
與下式之化合物
HO 人 r2 in 在磷醯氯存在下反應， 得到下式之化合物
其中R1、R2及R3係如請求項i中所描述， 且若須要’將式I化合物韓各士紋μ 初轉化成醫樂學上可接受之鹽。 14. 一種藥物，其含有—哎客 次夕種如請求項1至12中任一項 式1化合物及醫藥學上可接受之賦形剖。 1 5.如請求項14之藥物，其传 CARA A ^ ^ ;治療與選自認知增強劑 GA=…5…有關之疾病或認知病症。 1 6.如明求項1 5之樂物，复從 “用於治療阿茲海默氏 116876-981224.doc -18· 1324602 (Alzheimer’s disease) ° l7· —種如請求項1至12中任一項之式Ϊ化合物用於製備供治 療認知增強劑或認知病症用之藥物的用途。 1 8. —種如請求項1至12中任一項之式I化合物用於製備供治 療阿效海默氏病用之藥物的用途。
116876-981224.doc 19-
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