CN101329301A - 用于质谱分析的基底,质谱分析法和质谱分析仪 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于质谱分析的基底，质谱分析法和质谱分析仪。所提供的用于质谱分析的基底使得能够以高灵敏度进行高分子量化合物的检测，并且可以避免裂解，从而对于分析低分子量范围基本上不存在障碍。所述基底是在激光解吸/电离质谱分析中使用的用于质谱分析的基底，所述用于质谱分析的基底包含金属并且在其表面上具有多孔结构，其中，从包括羧基，磺酸基和氯化铵基的组中选择的至少一个官能团被共价键合到所述基底的表面。

Description

用于质谱分析的基底，质谱分析法和质谱分析仪
技术领域
本发明涉及用于质谱分析的基底，质谱分析法和质谱分析仪。具体地说，本发明涉及用于质谱分析的样品支撑基底，使用所述用于质谱分析的基底的质谱分析法以及一种质谱分析仪，所述用于质谱分析的样品支撑基底能够使用于质谱分析的高分子量分析物分子经历解吸/电离，并且即使在低分子量范围中也能够以高精度容易地执行质谱分析，并且较少地生成源于分解物质等的复杂峰(peak)。
背景技术
质谱分析仪通过某一方法电离分析物分子，将电场或磁场施加到经电离的分子，以根据质/荷比(mass/charge-number m/z)来分离分析物分子，并且其后，从以电方式检测到的质谱执行分析物的定性分析和定量分析。在此情况下，作为电离方法，存在各种方法，例如电喷雾电离(ESI)、电轰击电离(EI)、化学电离(CI)、快原子轰击(FAB)、场解吸(FD)、激光解吸电离(LDI)、以及基质(matrix)辅助激光解吸电离(MALDI)。例如，在激光电离质谱分析仪中，通过脉冲激光照射对样品进行电离，并且将离子引导至飞行时间(time-of-flight)分析部分等，由此可以测量质谱等。
传统地，根据LDI方法，在激光电离质谱分析仪中，首先制备其中分析物化合物被溶解在水中或有机溶剂中的样品溶液。样品溶液被涂布于金属支撑器的平滑表面，接下来被干燥，以将样品形成为薄膜。当用激光照射样品薄膜时，激光被金属样品支撑基底吸收，并且在受照射的部分处温度快速增加，由此样品被电离。
然而，根据上述样品产生方法，问题在于，分解反应(下文中，其也可以被称为裂解(fragmentation))与通过激光照射进行的分析物分子的解吸/电离同时发生，可能不能以足够的强度获得分析物分子的质谱，并且还检测到分解物质的峰，这使得质谱复杂，结果，质谱的分析变得困难。
为了解决上述问题，根据如下MALDI方法：使用包含具有高粘度和低蒸气压力的液体(例如甘油)与金属细粒(日本专利申请特开第S62-043562号)或固态有机分子(例如2，5-二羟基苯甲酸(dihydroxybenzoic acid，DHB)、芥子酸(sinapinic acid)和α-氰基-羟基-肉桂酸(α-cyano-hydroxy-cinnamic acid，CHCA))(日本专利申请特开第H10-182704号和日本专利申请特开第2005-326391号)的混合物作为基质，通过吸收照射激光的能量来解吸/电离基质，并且缓和照射激光对包含在基质中的分析物分子的影响，由此抑制分析物分子的裂解，并且可以以高灵敏度来执行检测。由于MALDI方法的进步，甚至可以测量尚未通过传统质谱分析来处理的具有高分子量的少量分析物化合物。因此，MALDI方法已经变得广泛用在生物材料和合成聚合物的分析中。
然而，根据MALDI方法，虽然可以大量抑制分析物分子的分解物质，但检测到当基质自身吸收激光时发生的源于复杂反应的很多峰，并且在很多情况下在低分子量范围中的谱分析仍然困难。具体地说，在近来的蛋白混合物(proteomix)和代谢混合物(metabolomix)领域中，共同分析包含在血液、体液等中的化合物以及单分子物类(molecular species)的必要性正在增加。在共同分析的情况下，对具有大约几百质量数的相对低分子量的化合物(例如基底和代谢物)的分析提供重要信息。然而，根据传统MALDI方法，出现以下问题：由于源于基质的复杂峰而导致不能以高精度执行低分子量范围中的分析。进一步地，在合成聚合物材料的领域中，具有大约几百分子量的添加物，例如抗氧化剂、UV吸收剂以及可塑剂，通常被包含在聚合物材料的成型产品中，并且还必须一次分析聚合物材料和低分子量化合物。因此，与在生物化学中的共同分析中一样，MALDI方法中的源于基质的复杂峰同样是障碍。
进一步地，在通过MALDI方法分析高分子量化合物的情况下，通过改变诸如照射激光强度的测量条件，例如，在某些情况下可以主动地执行分析物化合物的裂解。通过分析在此生成的裂解离子，除了仅分析分子量之外，还可以获得关于分析物化合物的分子结构的信息，例如取代基和侧链结构。然而，在存在源于基质的多个复杂峰的情况下，也是在分析来自分析物化合物的裂解离子中，复杂峰变为一系列障碍。
作为能够同时执行低分子量范围的质谱分析的技术，提议了一种方法(SALDI：表面辅助激光解吸/电离)(美国专利第6,288,390号)，其允许分析物分子直接附着到在样品支撑基底的表面上具有精细多孔结构的样品支撑基底(例如通过电解蚀刻所形成的多孔硅基底)，并且用激光来照射分析物分子，由此执行分析物分子的解吸/电离，而不允许出现源于基质的复杂峰。由于这种方法，可以在激光照射期间既执行高效解吸/电离，又执行对分解物质的生成的抑制。然而，分析物化合物的分子量的上限是大约几千，而具有大于几千的分子量的化合物的解吸/电离被认为是困难的。
因此，在通过用激光照射进行解吸/电离的质谱分析中，难以一次共同检测低分子量范围至高分子量范围，并且不能执行宽分子量范围中的分析。
发明内容
已经考虑到上述背景技术而实现了本发明，并且目的在于提供用于质谱分析的基底，其中，在用激光照射进行解吸/电离的质谱分析中以高灵敏度来执行通过解吸/电离进行的高分子量化合物的检测，并且其中可以尽可能地避免裂解，从而对低分子量范围的分析基本上不存在障碍。
本发明的另一目的在于提供使用所述用于质谱分析的基底的质谱分析法和质谱分析仪。
用于解决上述问题的用于质谱分析的基底是一种在激光解吸/电离质谱分析中使用的用于质谱分析的基底，所述用于质谱分析的基底包含金属并且在其表面上具有多孔结构，其中，羧基(carboxyl group)，磺酸基(sulfonic group)和氯化铵基(ammonium chloride group)中的至少一个官能团被共价键合到所述基底的表面。
用于解决上述问题的质谱分析法包括：将样品放置在所述用于质谱分析的基底上；以及用激光照射所述基底。
用于解决上述问题的质谱分析仪被提供有所述用于质谱分析的基底。
根据本发明，可以提供一种用于质谱分析的基底，利用所述用于质谱分析的基底，在用激光照射进行解吸/电离的质谱分析中以高灵敏度执行通过解吸/电离进行的高分子量化合物的检测，并且可以尽可能地避免裂解，从而对低分子量范围的分析基本上不存在障碍。
进一步地，根据本发明，可以提供使用所述用于质谱分析的基底的质谱分析法以及质谱分析仪。
从下面参照附图对示例性实施例的描述中，本发明的进一步的特征将变得显而易见。
附图说明
图1是示出本发明的用于质谱分析的基底的一个实施例的示意图。
图2是示出其中样品液体被放置在本发明的表面上具有多孔结构的用于质谱分析的基底上的状态的示意图。
图3是示出其中样品液体被放置在表面没有多孔结构的用于质谱分析的基底上的状态的示意图。
图4是示出树枝状结构的多孔结构的示意图。
具体实施方式
下文中，将详细描述本发明。
本发明涉及一种作为在激光解吸型质谱分析仪中使用的样品目标基底的、在激光解吸/电离质谱分析中使用的用于质谱分析的基底，并且具有以下特征：可以尽可能地避免裂解，以使得通过使用如下基底，其中羧基、磺酸基和氯化铵基中的至少一个官能团被共价键合到包含金属并且具有多孔结构的基底的表面，对于低分子量范围的分析基本上没有障碍。
优选的是，氧化物层形成在包含金属并且具有多孔结构的基底的表面上，并且所述氧化物层和羧基、磺酸基和氯化铵基中的至少一个彼此共价键合。
本发明的质谱分析法包括：将样品放置在用于质谱分析的基底上，并且用激光照射所述样品；以及使用具有基质辅助激光解吸/电离(MALDI)离子源的质谱分析仪来测量分析物材料的质量数。
当前，尚未完全明了MALDI方法中的解吸/电离和裂解的机制。在本发明说明书中，将基于当前大多数接受的机制的解释来描述本发明。
将描述通过MALDI方法进行的一般测量。在用于分析的样品支撑基底上形成混合晶体，在所述混合晶体中，少量分析物分子被包含在固态有机分子中，所述混合晶体充当基质分子，例如硝基蒽(9NA)4，2，5-二羟基苯甲酸(DHB)、芥子酸和α-氰基-羟基-肉桂酸(CHCA)。此时，优选的是，分析物分子处于稀释状态，并且在分析物分子之间没有相互作用。然后，用激光照射混合晶体，并且用电子激励和/或用振动激励已经吸收了激光的基质分子以进行气化。基质分子不仅在保持分子结构的同时被气化，而且其气化还包括光和热反应，例如复杂分解和电离。在气化基质分子的同时，还同时气化晶体中的分析物分子。如果分析物分子之间的相互作用小，则必要的是，分析物分子在彼此独立的同时被气化。因为激光的大部分能量被基质分子所吸收，所以理想状态是没有产生分析物分子的裂解。进一步地，为了实际测量分析物分子的质量，需要对分析物分子进行电离。作为电离工艺，已知的是：从基质分子进行质子化作用(通过添加质子来生成阳离子)以及去质子化作用(通过抽走质子来生成阴离子)；从诸如自由基阳离子(通过抽走电子来生成阳离子)、自由基阴离子(通过提供电子来生成阴离子)、以及金属盐之类的电离促进剂添加离子(添加金属离子：生成阳离子，添加卤素离子：生成阴离子)；以及类似工艺。因此，根据MALDI方法，所考虑的是，基质分子与分析物分子的气化(解吸)和电离工艺密切有关，并且允许高效地解吸并且电离分析物分子。具体地说，MALDI方法甚至可以处理作为分析物分子的具有几万或更大的分子量的化合物。对此的原因被认为是：当气化基质分子时，基质分子及其分解物质充当分析物分子的载体。然而，作为载体的基质分子及其分解物质通常同时被电离，结果是：这些化合物可能表现为质谱中的不想要的化合物。进一步地，分解基质分子的反应过程是复杂的，并且受诸如分析物分子、电离促进剂、用于制备样品的溶剂、激光的强度和波长、分析物分子的极性以及离子的加速电压之类的各种测量参数的影响。因此，出现在质谱中的源于基质分子的峰十分复杂，因此，基本上不可能标识所有峰。
本发明的发明人已经认真进行了研究，结果发现：如果选择被分解为小于160(更优选地小于50)的质量数的化合物作为基质，则甚至在质谱的分析中，基质也基本上不变成作为杂质的障碍。在使用MALDI方法的生物化学材料中，可能出现在低分子量范围中的化合物的示例包括：必需氨基酸，其具有大约120至200的质量数；单糖，其具有大约150至180的质量数；构成DNA的四种碱基，其具有大约110至150的质量数；以及被添加到合成聚合物材料中的增塑剂和抗氧化剂，其具有200或更多的质量数。
本发明的发明人发现：可以尽可能地避免裂解，以使得通过使用如下基底作为在激光解吸型质谱分析仪中使用的用于质谱分析的基底，在该基底中，羧基、磺酸基和氯化铵基中的至少一个官能团被共价键合到包含金属并且在表面上具有多孔结构的基底的表面，对于低分子量范围的分析基本上不存在障碍。
图1是示出本发明的用于质谱分析的基底的一个实施例的示意图。在图1中，按以下方式来配置本发明的用于质谱分析的基底：在包含金属并且在表面上具有多孔结构1的基底2的表面上形成氧化物层3，并且氧化物层3被共价键合到羧基(-COOH)、磺酸基(-SO3H)以及氯化铵基(-NH3Cl)中的至少一个官能团4。
首先，描述包含金属并且具有多孔结构1的基底(金属基底)。作为产生包含金属并且具有多孔结构1的基底的方法，可以使用例如日本专利申请特开第2006-049278号中所公开的方法。
例如，为了在处理中方便，使用包含金属的基底。下文中，包含金属的基底将被称为金属基底。
多孔结构的厚度优选的是30nm至1,000nm，并且更加优选的是50nm至500nm。多孔结构的关于厚度的机制是不确定的，但是在多孔结构的厚度小于30nm的情况下，认为通过多孔结构化来增加特定表面面积的比率是小的，并且基底效果减少，而反之，在多孔结构的厚度大于1,000nm的情况下，分析物分子过多地渗透到多孔结构的内部，这使得难以通过激光照射来产生解吸。
进一步地，可以通过观测用于质谱分析的基底的截面来检查多孔结构。所述多孔结构优选的是20nm至200nm，并且更加优选的是50nm至150nm。在多孔结构的厚度方向上离开表面20％的点(例如，当具有多孔结构的部分是200nm时，离开表面40nm的点)处绘制平行于基底的表面的直线(图1的AA’线)，并且观测从突出部分的金属部分到空部分的长度。此时，在平行于基底表面的方向上突出部分的长度L在20nm至200nm范围内的比例为70％或更多的状态表示的是本发明中的20nm至200nm的多孔结构。进一步地，在通过上述方法观测多孔结构的情况下，关于突出部分的金属部分和空白部分所占用的面积的比率，可以通过将突出部分所占用的面积的比率设置为整个表面面积的20％至90％，优选的是30％至80％，更加优选的是40％至60％，来以高灵敏度执行质谱分析。
在使用多孔结构为20nm至200nm的用于质谱分析的基底的情况下，当将样品溶液放置在基底上时，可以防止样品溶液由于多孔结构而扩散以散开，由此可以防止每单位面积的样品浓度的减小。
图2是示出其中样品溶液被放置在本发明的表面上具有多孔结构的用于质谱分析的基底上的状态的示意图。如图2所示，当将样品溶液5放置在用于质谱分析的基底上时，可以通过多孔结构1防止样品溶液的扩散。在本发明中，因为羧基、磺酸基和氯化铵基中的至少一个官能团被共价键合到基底的表面，所以表面能量减少，并且样品溶液的液滴散开，结果，每单位面积的样品浓度减小。然而，通过将表面设置为如上所述的多孔结构，可以防止样品溶液的扩散。
图3是示出其中样品溶液被放置在表面上没有多孔结构的用于质谱分析的基底上的状态的示意图。如图3所示，当在用于质谱分析的基底中没有多孔结构时，由羟基、磺酸基或氯化铵基中的官能团所引起的表面能量减少，结果，样品溶液5扩散，并且样品的浓度减小。
在其中从羟基、磺酸基和氯化铵基中选择的至少一个官能团被共价键合到金属基底的表面的本发明的用于质谱分析的基底对于激光解吸/电离质谱分析是有效的原因是未知的。其可以被考虑如下。由于特定表面面积的增加，测量分子按相对于基底表面彼此相距特定距离而吸附到基底表面，因此它们有可能被解吸。进一步地，经由基底表面上的羧基、磺酸基或氯化铵基而将质子和氯离子添加到测量分子，这样增强了电离效率。在通过在基底表面上进行激光照射而不使用基质来对测量分子进行解吸/电离的情况下，即使使用在例如上述日本专利申请特开2006-049278中所描述的多孔结构，也认为当然可以增强解吸效率。然而，电离大部分取决于阳离子物类或阴离子物类的添加，尤其是在生物材料(例如蛋白质和DNA)的情况下。在使用基质的体系中，通过激光照射从基质生成的离子物类被添加到测量分子中，可以高效地执行电离。然而，在不使用基质的情况下，虽然必需生成要被同时添加的很多离子物类以用于促进电离，但离子源必需依赖于测量分子的分解。这说明电离的促进对测量分子的解构进行促进，并且因此，必须限制电离的促进以增强微分析的灵敏度。通过使用本发明的基底，可以同时促进测量分子的解吸/电离，而不产生测量分子的不必要的解构。
进一步地，在杂质峰没有对测量和分析产生障碍的这样的范围中，也可以将传统地已知的基质分子(例如9-NA、DHB和CHCA)混合在本发明的基质中。
本发明的用于金属基底的材料必需具有某种程度的高导电性。在通过激光照射在基底表面上解吸/电离测量分子的情况下，在测量分子变为例如阳离子的时刻，具有相反电荷的测量分子应该存在在被阳离子化的测量分子的附近。质谱分析仪的离子部分被提供有电场，阳离子物类通过被所述电场吸引而从基底表面被解吸。因此，为了解吸阳离子物类，必需将阳离子物类与在阳离子物类附近存在的相反电荷的离子物类相分离。然而，因为在它们之间静电吸引的作用，所以存在可能发生电荷的重新组合的可能性。当发生电荷的重新组合时，此时抑制了测量分子的电离。因此，为了促进电离，必需将具有与电离的测量分子的极性相反的极性的电荷定位为远离电离的测量分子。在此，因为具有相反极性的电荷保持在基底上，而不是被电场所解吸，所以必需利用基底的导电性仅耗散所述电荷，以耗散所述具有相反极性的电荷。因此，优选的是，基底的材料具有高导电性，并且具体地说，使用金属。进一步地，为了如本发明那样，通过激光照射而不使用基质来解吸/电离测量分子，必须的是，基底吸收激光能量以准备好解吸/电离测量分子。本发明的发明人已经认真进行了研究，结果发现：对于尤其是增加解吸/电离的效率而言，仅具有导电性的金属材料是不够的，必需是特定的金属。发明人发现，具体地说，在照射激光是具有大约300nm至400nm波长的UV-射线的情况下，与在该波长范围中具有高反射性的铝相比，具有不是很高的反射性的铂、银、铜、不锈钢等是更加优选的。在这些金属中，因为金和银通过UV射线照射而被解吸/电离为阳离子，所以它们影响测量谱。因此，铂基底、铜基底和不锈钢基底是更加优选的。进一步地，考虑到金属的特性由于金属表面的腐蚀和氧化而改变，铂或不锈钢是最优选的。
在本发明中，用于质谱分析的基底被优选地使用，其中，多孔结构具有在基底中的孔，或者，多孔结构由在基底的表面上具有突出部分的突出结构形成。
描述在金属基底上形成其中表面多孔结构是20nm到200nm的表面形状的方法。
多孔结构的示例包括：具有被称为多孔基底的孔的精细纳米结构、具有杆状突出的结构、以及纤维形状或树枝状的复杂结构。在本发明中，为了允许测量分子在使得其聚集最小化的同时附着到基底表面，并且在测量期间对于每一位置被高效地解吸，例如，如图4中所示的示意图中那样，比突出形状更复杂的具有树枝状结构的多孔结构11是优选的。
作为形成具有这样的表面多孔结构的金属基底的方法，例如，有使金属基底经历蚀刻的方法以及通过溅射将金属成分淀积在表面上的方法。具体地说，在树枝状多孔结构的情况下，优选的是，如日本专利申请特开第2006-049278号中所示，分出的分支或碎片(chip)在截面方向上的长度是5nm至200nm。
优选的是，以树枝状结构来形成多孔结构，该树枝状结构由铂或包含铂的多元金属形成，所述铂或包含铂的多元金属是通过使铂氧化物或复合氧化物经历还原处理来获得的。进一步地，优选的是，除了铂之外的金属元素包括从以下金属中选择的至少一种金属：Al、Si、Ti、V、Cr、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Ge、Zr、Nb、Mo、Ru、Rh、Pd、Ag、In、Sn、Hf、Ta、W、Os、Ir、Au、La、Ce和Nd。
接下来，将描述具有羧基、磺酸基或氯化铵基的表面的变型。因为且由于存在基底表面的精细结构，测量分子可以均匀地附着到基底表面，并可以避免测量分子的聚集，所以可以增强测量分子的解吸效率。然而，由于在质谱分析仪中测量分子被检测为其离子，因此还必需增强电离效率。在使用基质的测量中，通过激光照射从基质分子生成质子，并且所述质子附着到测量分子，以促进电离。另一方面，在不使用基质的体系中的测量中，离子源是一个问题。生物分子(例如核酸和蛋白质)主要通过质子的添加而电离。从详细的分析中已经明了，即使在不使用基质的测量的情况下，测量分子也被质子化。这被认为是：添加了当一部分测量分子被解构时所生成的质子。因此，还可以将电离的促进认为是测量分子的解构的促进，并且存在对微分析的灵敏度的增强的限制。本发明的发明人已经进行了认真的研究，结果发现，可以通过使用基底来促进电离效率，在所述基底中，在表面上具有羧基、磺酸基或氯化铵基的化合物被共价键合到基底表面。仅仅通过将这种具有官能团的化合物涂布于基底表面，可以期望电离效率增强到某种程度。然而，因为通常在高真空下进行质谱分析的测量，所以仅仅涂布于基底表面的化合物可能蒸发，并且进一步地，可能在测量期间被解吸/电离。因此，可能与在使用基质的情况下同样地在谱上观测到不必要的峰。
作为允许具有羧基、磺酸基或氯化铵基的化合物被共价键合到基底表面的方法，存在一种方法，该方法用具有这些官能团的表面处理剂来处理基底表面；或者用其结构为期望的官能团的前体的表面处理剂来处理基底表面，并且其后通过另一化学反应将所述官能团改变为期望的官能团。进一步地，在羧基的情况下，还有可能以具有烷基和氟化烷基的表面处理剂来处理基底的表面，其后以臭氧处理等来对基进行氧化，以生成羧基。进一步地，为了允许基底的表面具有氯化铵基，首先以具有氨基的化合物来处理表面，并且其后，以化学方式来处理氨基，以将其转化为铵基。
具有官能团的表面处理剂的示例包括硅烷偶联剂，例如3-氰丙基三乙氧基硅烷(3-cyanopropyltriethoxysilane)、3-巯丙基三乙氧基硅烷(3-mercaptopropyltriethoxysilane)，(十七氟-1，1，2，2-四羟基癸基)三乙氧基硅烷，以及3-氨丙基三乙氧基硅烷(3-aminoproyltriethoxysilane)。
在难以通过表面处理而直接允许金属表面具有共价键合的情况下，还可以在金属表面上提供特定氧化物涂覆膜。例如，在具有高绝缘性的化合物的情况下，期望氧化物涂覆膜的物理特性对在上述电离中的电荷的分离产生麻烦。因此，由诸如氧化钛(TiO2)、氧化钌(RuO2)、氧化钨(WO3)或氧化镍(NiO2)的材料形成的涂覆膜是优选的。可以通过传统已知方法来形成这些氧化物层。例如，可以使用Ti(O-C3H7)4的溶胶-凝胶反应来形成TiO2层，但本发明不限于该方法。
接下来，本发明的质谱分析包括：将样品放置在用于质谱分析的基底上；以及用激光来照射所述样品。
优选的是，当在本发明的质谱分析中将样品放置在用于质谱分析的基底上并且用激光来对其进行照射时，因为作为离子提供源的羧基、磺酸基或氯化铵基的官能团被激励，以既促进测量分子的释放又促进测量分子的电离。
本发明的质谱分析仪被提供有所述用于质谱分析的基底。
本发明的用于质谱分析的基底使得用于质谱分析的分析物分子能够被高效地连续解吸/电离。根据使用用于质谱分析的基底的本发明的解吸/电离方法，用于质谱分析的分析物分子可以在相对缓和的条件下被连续地电离，并且可以容易地制备样品。进一步地，可以实质性地减少在质谱分析期间源于电离辅助剂的噪声，由此可以增强分析精度。因此，具有宽范围分子量的材料可以容易地经历具有高精度的质谱分析，并且具体地说，可以通过使用电离方法而容易地执行低分子量化合物的部分结构分析、摩尔分布、分子量分布等。
示例
下文中，将通过示例和比较性示例来描述本发明。应注意，本发明不限于以下示例。
(具有多孔结构的基底材料示例1)
通过反应溅射在镜面加工不锈钢(SUS 430，30mm×30mm×t0.6mm)上将具有树枝状结构的铂氧化物层形成为1,000nm的厚度。此时Pt的加载量是0.27mg/cm2。在以下条件下执行反应溅射：总压4Pa、氧流量比(QO2/(QAr+QO2))70％、基底温度80℃以及应用功率4.9W/cm2。然后，具有树枝状结构的铂氧化物被在2％H2/He气氛(1atm)中在120℃还原30分钟，由此获得具有树枝状结构的基底。
然后，0.45克的钛酸四异丙酯、20g的正丁醇(n-butanol)以及0.5g的乙酸被混合，并且被搅拌8小时。其后，通过旋涂(3500rpm，2分钟)将混合物涂布于基底。使经涂覆的基底处于25℃和80RH％的环境中10小时，并且其后，在450℃被烧结4小时。然后，使所得到的基底处于25℃和80RH％的环境中8小时。
然后，将基底浸泡在被加热至80℃的3-氰丙基三乙氧基硅烷(3-cyanopropyltriethoxysilane)中5小时，并且以乙醇来漂洗，接下来进行干燥。其后，以1N盐酸来处理基底，以将氰基转化为羟基。
(具有多孔结构的基底材料示例2)
除了通过改变溅射时间而将铂氧化物层的厚度设置为500nm之外，按与基底材料示例1中相同的方式来生产基底。
(具有多孔结构的基底材料示例3)
除了通过改变溅射时间而将铂氧化物层的厚度设置为250nm之外，按与基底材料示例1中相同的方式来生产基底。
(具有多孔结构的基底材料示例4)
除了通过改变溅射时间而将铂氧化物层的厚度设置为100nm之外，按与基底材料示例1中相同的方式来生产基底。
(具有多孔结构的基底材料示例5)
通过将镜面加工不锈钢(SUS 430，30mm×30mm×t0.6mm)浸泡在浓缩的盐酸(37wt％)中5分钟，并且其后，用蒸馏水充分清洗不锈钢，来生产基底。
然后，0.45克的钛酸四异丙酯(东京化学工业有限公司)、20g的正丁醇以及0.5g的乙酸被混合，并且被搅拌8小时。其后，通过旋涂(3500rpm，2分钟)而将混合物涂布于基底。使经涂覆的基底处于25℃和80RH％的环境中10小时，并且其后，在450℃被烧结4小时。然后，使所得到的基底处于25℃和80RH％的环境中8小时。
然后，将上述基底浸泡在被加热至80℃的3-氰丙基三乙氧基硅烷中5小时，并且以乙醇来漂洗，接下来进行干燥。其后，以1N盐酸来处理基底，以将氰基转化为羟基。
(具有多孔结构的基底材料示例6)
通过反应溅射在镜面加工不锈钢(SUS 430，30mm×30mm×t0.6mm)上将具有树枝状结构的铂氧化物层形成为1,000nm的厚度。此时Pt的加载量是0.27mg/cm2。在以下条件下执行反应溅射：总压4Pa、氧流量比(QO2/(QAr+QO2))70％、基底温度80℃以及应用功率4.9W/cm2。然后，具有树枝状结构的铂氧化物被在2％H2/He气氛(1atm)中在120℃还原30分钟，由此获得具有树枝状结构的基底。
然后，0.45克的钛酸四异丙酯(东京化学工业有限公司)、20g的正丁醇以及0.5g的乙酸被混合，并且被搅拌8小时。其后，通过旋涂(3500rpm，2分钟)而将混合物涂布于基底。使经涂覆的基底处于25℃和80RH％的环境中10小时，并且其后，在450℃被烧结4小时。然后，使所得到的基底处于25℃和80RH％的环境中8小时。
然后，将基底浸泡在被加热至100℃的3-巯丙基三乙氧基硅烷中5小时，并且用乙醇来漂洗，接下来进行干燥。其后，用30％过氧化氢溶液来处理基底，以将SH基转化为磺酸基。
(具有多孔结构的基底材料示例7)
通过反应溅射在镜面加工不锈钢(SUS 430，30mm×30mm×t0.6mm)上将具有树枝状结构的铂氧化物层形成为1,000nm的厚度。此时Pt的加载量是0.27mg/cm2。在以下条件下执行反应溅射：总压4Pa、氧流量比(QO2/(QAr+QO2))70％、基底温度80℃以及应用功率4.9W/cm2。然后，具有树枝状结构的铂氧化物被在2％H2/He气氛(1atm)中在120℃还原30分钟，由此获得具有树枝状结构的基底。
然后，0.45克的钛酸四异丙酯(东京化学工业有限公司)、20g的正丁醇以及0.5g的乙酸被混合，并且被搅拌8小时。其后，通过旋涂(3500rpm，2分钟)而将混合物涂布于基底。使经涂覆的基底处于25℃和80RH％的环境中10小时，并且其后，在450℃被烧结4小时。然后，使所得到的基底处于25℃和80RH％的环境中8小时。
然后，将基底浸泡在(十七氟-1，1，2，2-四羟基癸基)三乙氧基硅烷中5小时，并且用乙醇来好好漂洗，接下来进行干燥。其后，基底经历UV射线/臭氧处理，并且使其处于25℃和80RH％的环境中8小时，由此在基底的表面上生成羧基。
(具有多孔结构的基底材料示例8)
通过反应溅射在镜面加工不锈钢(SUS 430，30mm×30mm×t0.6mm)上将具有树枝状结构的铂氧化物层形成为1,000nm的厚度。此时Pt的加载量是0.27mg/cm2。在以下条件下执行反应溅射：总压4Pa、氧流量比(QO2/(QAr+QO2))70％、基底温度80℃以及应用功率4.9W/cm2。然后，具有树枝状结构的铂氧化物被在2％H2/He气氛(1atm)中在120℃还原30分钟，由此获得具有树枝状结构的基底。
然后，0.45克的钛酸四异丙酯(东京化学工业有限公司)、20g的正丁醇(n-butanol)以及0.5g的乙酸被混合，并且被搅拌8小时。其后，通过旋涂(3500rpm，2分钟)将混合物涂布于基底。使经涂覆的基底处于25℃和80RH％的环境中10小时，并且其后，在450℃被烧结4小时。然后，使所得到的基底处于25℃和80RH％的环境中8小时。
然后，将基底浸泡在3-氨丙基三乙氧基硅烷中5小时，并且用乙醇来好好漂洗，接下来进行干燥。其后，将基底浸泡在37％的浓缩盐酸中，由此将表面上的氨基转化为氯化铵基。
(具有多孔结构的基底材料示例9)
通过反应溅射在镜面加工不锈钢(SUS 430，30mm×30mm×t0.6mm)上将具有树枝状结构的铂氧化物层形成为1,000nm的厚度。此时Pt的加载量是0.27mg/cm2。在以下条件下执行反应溅射：总压4Pa、氧流量比(QO2/(QAr+QO2))70％、基底温度80℃以及应用功率4.9W/cm2。然后，具有树枝状结构的铂氧化物被在2％H2/He气氛(1atm)中在120℃还原30分钟，由此获得具有树枝状结构的基底。
然后，氯化钌(RuCl3)在80℃在水中被溶解并且饱和3小时，并且溶液被过滤。得到的溶液被滴在具有树枝状结构的铂基底上并且被干燥。其后，基底在300℃被加热3小时，并且被缓慢地冷却到室温。再次，使基底处于25℃和80RH％的环境中8小时。
然后，将基底浸泡在被加热至80℃的3-氰丙基三乙氧基硅烷中5小时，并且用乙醇来漂洗，接下来进行干燥。其后，用1N盐酸来处理基底，以将氰基转化为羧基。
(具有多孔结构的基底材料示例10)
除了将氯化钌改变为氯化钨之外，按与具有多孔结构的基底材料示例9相同的方式来生产基底。
(具有多孔结构的基底材料示例11)
通过反应溅射在镜面加工不锈钢(SUS 430，30mm×30mm×t0.6mm)上将具有树枝状结构的铂氧化物层形成为1,000nm的厚度。此时Pt的加载量是0.27mg/cm2。在以下条件下执行反应溅射：总压4Pa、氧流量比(QO2/(QAr+QO2))70％、基底温度80℃以及应用功率4.9W/cm2。然后，具有树枝状结构的铂氧化物被在2％H2/He气氛(1atm)中在120℃还原30分钟，由此获得具有树枝状结构的基底。
然后，氯化镍在80℃在水中被溶解并且饱和3小时，并且溶液被过滤。得到的溶液被滴在具有树枝状结构的铂基底上并且被干燥。其后，基底在500℃被加热3小时，并且被缓慢地冷却到室温。再次，使基底处于25℃和80RH％的环境中8小时。
然后，将基底浸泡在被加热至80℃的3-氨丙基三乙氧基硅烷中5小时，并且用乙醇来漂洗，接下来进行干燥。其后，用1N盐酸来处理基底，以将氨基转化为氯化铵基。
(分析物材料)
在质谱分析的测量中，所使用的是包含九个肽的合成物的样品(MassPREP肽混合物，由Waters公司制造)：RASG-1(WATERSMASSPREPTM PEPTIDE STANDARD，分子量：Mw＝1000.49)，血管紧张素标记1-7(Angiotensin flag 1-7，Mw＝898.47)，缓激肽(bradykinin)(Mw＝1059.56)，血管紧张素I(Mw＝1295.68)，血管紧张素II(Mw＝1045.53)，凝乳酶基底(Rennin substrate，Mw＝1757.93)，烯醇酶(Enolase)T35(Enolase T35，Mw＝1871.96)，烯醇酶T37(Enolase T37，Mw＝2827.28)以及蜂毒素(Melittin，Mw＝2845.74)。每种肽的含量大约是1.0nmol。水被加到肽混合的样品，以将每种肽的浓度调整到大约10μmol/L，并且在质谱分析的测量中，将1μL的肽溶液滴到基底上，接下来进行干燥。因此，在测量样品的每个点中包含每种肽大约10pmol。
(示例1)
利用导电双侧带将在基底材料示例1中所生产的基底附着并且固定到仅以0.6mm剪切的用于MALDI-TOF MS测量的不锈钢目标基底。以1μL的量将肽混合的溶液滴到基底上，并且对其进行干燥。
然后，基底被附着到MALDI-TOF MS设备(REFLEX-III(商品名称)，由Bruker Daltonics公司制造)。MALDI-TOF MS的测量中的照射激光是氮激光(波长＝337nm)，其中，采用正离子的反射模式(反射器模式)。在照射激光强度比开始出现母离子的峰的强度大2％的条件下进行测量，对于10个点累积一个点处的20个脉冲的谱，并且从总共200个脉冲的激光照射所获得的信号强度被合计，以获得谱。
进一步地，将加速电压设置为26.5kV，并且采用0至3000的质量数的峰。在所有范围中，采用在测量中已经以低分子量范围中的0或更高的截止值(cut-off value)(即，不截止)流动到检测器的阳离子物类。
基于分析物分子的强度(对于每种肽的质子的加合物(adduct)的分子量范围：出现在890至2,900附近的峰被看作母离子的峰)，以及在50至700的分子量范围中的分解物质的峰强度和多样性，来评估所获得的谱。在每一谱中，有比较地评估母离子的峰与杂质峰之间的相对强度，并且将没有强度的母离子设置为0，并且利用强度和变化的增加来设置排名1至5。表1示出评估的结果。
(1)母离子的评估
5：母离子强度占1,000或更大分子量的峰强度的总量的80％或更多
4：母离子强度占1,000或更大分子量的峰强度的总量的50％或更多并且小于80％
3：母离子强度占1,000或更大分子量的峰强度的总量的30％或更多并且小于50％
2：母离子强度占1,000或更大分子量的峰强度的总量的2％或更多并且小于30％
1：母离子强度占1,000或更大分子量的峰强度的总量小于2％
(2)分解物质和杂质的评估
1：500或更小分子量的峰的总量是母峰强度的3％或更少。
2：500或更小分子量的峰的总量是母峰强度的3％或更多并且小于20％。
3：500或更小分子量的峰的总量是母峰强度的20％或更多并且小于40％。
4：500或更小分子量的峰的总量是母峰强度的40％或更多并且小于60％。
5：500或更小分子量的峰的总量是母峰强度的60％或更多。
(示例2-7，以及示例9和10)
除了用在基底材料示例2至7中所产生的基底材料来替换示例1中的基底材料之外，按与示例1中相同的方式来进行评估。
(示例8和11)
除了以在基底材料示例8中所产生的基底材料来替换示例1中的基底材料，并且将测量模式设置为负离子之外，按与示例1中相同的方式来进行评估。
(比较示例1)
除了使用镜面加工不锈钢(SUS 430，30mm×30mm×t0.6mm)来替代基底材料示例1之外，按与示例1相同的方式来进行评估。
(比较示例2)
在示例1中，除了用商业可用的被剪切为20mm×20mm的用于质谱分析的基底(多孔硅，MassPREPTM DIOS-目标板，由NihonWaters K.K.制造)进行替换之外，按与示例1中相同的方式来进行测量。
(比较示例3)
除了利用导电双侧带将镜面加工不锈钢(SUS 430，30mm×30mm×t0.6mm)附着并且固定到仅以0.6mm剪切的用于MALDI-TOF MS测量的不锈钢目标基底，用微吸管滴入2μL的1，8，9-三羟基蒽(1，8，9-trihydroxyanthracene)的四氢呋喃(tetrahydrofuran)溶液(5wt％)作为基质，并且用微吸管进一步滴入1μL的肽混合物溶液，接下来进行干燥之外，按与示例1中相同的方式进行评估。
表1
基底 氧化物层 表面官能团 母离子的评估   分解物质和杂质的评估
  示例1   树枝状铂   TiO2   羧基   4   2
  示例2   树枝状铂   TiO2   羧基   4   2
  示例3   树枝状铂   TiO2   羧基   4   2
  示例4   树枝状铂   TiO2   羧基   4   2
示例5   多孔不锈钢 TiO2 羧基 4 2
  示例6   树枝状铂   TiO2   磺酸基   5   1
  示例7   树枝状铂   TiO2   羧基   5   1
  示例8   树枝状铂   TiO2   氯化铵基   3   2
  示例9   树枝状铂   RuO2   羧基   5   2
  示例10   树枝状铂   WO3   羧基   5   1
  示例11   树枝状铂   NiO2   氯化铵基   4   1
  比较示例1   镜面加工不锈钢 无 无 1 4
  比较示例2 多孔硅 无 无 1 4
  比较示例3   镜面加工不锈钢 无 (所使用的基质) 5 5
从上述示例和比较示例确认：通过使用本发明的用于质谱分析的基底，源于测量分子的分解物质以及源于低分子量范围中的基质的杂质峰被抑制，并且可以以高强度来获得母峰。进一步地，即使在使用基质的测量中，也可以确认：增强了母离子，并且减少了源于分解物质和源于基质的峰。
本发明的用于质谱分析的基底使得能够以高精度执行通过解吸/电离进行的高分子量化合物的检测，并且可以避免裂解，从而在通过激光照射进行解吸/电离的质谱分析中，对低分子量范围的分析基本上不存在障碍，所以可以将所述基底用在质谱分析仪中。
虽然已经参照示例性实施例描述了本发明，但应理解，本发明不限于所公开的示例性实施例。所附权利要求的范围应当被给予最宽的解释，从而包括所有这样的修改及等同结构和功能。

Claims (11)

1、一种在激光解吸/电离质谱分析中使用的用于质谱分析的基底，所述用于质谱分析的基底包含金属并且在其表面上具有多孔结构，其中，从包括羧基，磺酸基和氯化铵基的组中选择的至少一个官能团被共价键合到所述基底的表面。
2、如权利要求1所述的用于质谱分析的基底，
其中，在包含金属并且具有多孔结构的所述基底的表面上形成有氧化物层，并且
其中，从包括羧基，磺酸基和氯化铵基的组中选择的至少一个官能团被共价键合到所述氧化物层。
3、如权利要求2所述的用于质谱分析的基底，其中，所述氧化物层是由TiO2、RuO2、NiO2以及WO3中的一个形成的。
4、如权利要求1所述的用于质谱分析的基底，其中，所述多孔结构是通过在基底上提供孔形成的。
5、如权利要求1所述的用于质谱分析的基底，其中，所述多孔结构是通过在基底的表面上形成突出部分而形成的突出结构。
6、如权利要求5所述的用于质谱分析的基底，其中，所述多孔结构是由铂和包含铂的多元金属中的一个形成的树枝状结构，所述铂是通过使氧化铂经历还原处理而获得的，所述包含铂的多元金属是通过使复合氧化物经历还原处理而获得的。
7、如权利要求6所述的用于质谱分析的基底，其中，除了铂之外的金属元素包含从包括以下金属的组中选择的至少一个金属：Al、Si、Ti、V、Cr、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Ge、Zr、Nb、Mo、Ru、Rh、Pd、Ag、In、Sn、Hf、Ta、W、Os、Ir、Au、La、Ce和Nd。
8、如权利要求5所述的用于质谱分析的基底，其中，多孔结构的突出部分在平行于所述基底的表面的方向上的长度在20nm至200nm范围内的比例是70％或更多。
9、如权利要求1所述的用于质谱分析的基底，其中，所述多孔结构具有30nm至1,000nm的厚度。
10、一种质谱分析法，包括：
将样品放置在如权利要求1所述的用于质谱分析的基底上；以及
用激光照射所述基底。
11、一种质谱分析仪，其被提供有如权利要求1所述的用于质谱分析的基底。
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