CN101328144B - 合成吲哚啉及其衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成通式(I)吲哚啉及其衍生物的方法，其采用负载量为5～15wt％Cu/TiO2的二氧化钛负载铜为催化剂，在脱卤化氢剂的作用下，由通式(II)化合物缩合反应而成，其中：R1、R2、R3、R4代表氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基、C1～C4羟烷基；R5代表氢、C1～C2烷基。该方法能够避免在高压条件下进行操作，避免用价格昂贵、毒性较大的有机胺等原料及催化剂，减少投资，可以节省成本，改善操作环境；而且，选用的催化剂易回收，产品收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种吲哚啉及其衍生物的合成方法。
背景技术
吲哚啉及其衍生物广泛的存在于自然界，很多吲哚啉衍生物可以作为医药，农药，香料，染料等的初始原料与中间体使用。目前有较多方法用于合成吲哚啉。
美国专利US4087442、US4159271介绍了这样一条合成路线：以2-氯苯乙胺为原料，金属铜，无机铜催化剂(氯化铜，硫酸铜，硝酸铜，氧化铜)，有机铜催化剂(草酸铜，醋酸铜)等铜催化剂，氨水作为脱卤化氢剂，在100～150℃高压密闭状态下进行反应1～4小时，可生产得到吲哚啉。反应所得的吲哚啉产率最高可达89.1％。以2-溴苯乙胺为原料时，吲哚啉产率为89.7％。但在反应中生成的卤化铵与氨水溶液具有腐蚀性，相应的就要求反应设备具有抗腐蚀性，这样废水处理的费用会相应的增加，所以，这个工艺合成路线对于工业生产吲哚啉的效益来说不是很好。
美国专利US4280958介绍了同上述路线类似的一条合成工艺，只是用有机胺如二乙醇胺、三丙胺等为脱卤化氢剂，最高收率可达95％左右。但此专利使用的有机胺使用量较大，回收工艺较复杂。
美国专利US4673749的工艺合成路线进行了一定的改进，使得该工艺适用于工业生产吲哚啉。该工艺路线为：以2-氯苯乙胺为原料，二(8-羟基喹啉)铜作为铜催化剂，而碱(氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化镁，氢氧化钙，氢氧化锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙)作为脱卤化氢剂，反应温度在50～120℃常压下进行反应1～20小时，得到纯度高，产率好的吲哚啉，收率可达96％。但其缺点是作为催化剂的二(8-羟基喹啉)铜价格昂贵，提高了生产成本。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的上述不足而提供一种合成吲哚啉及其衍生物的方法，该方法能够避免在高压条件下进行操作，避免用价格昂贵、毒性较大的有机胺等原料及催化剂，减少投资，可以节省成本，改善操作环境；而且，选用的催化剂易回收，产品收率高。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：
一种合成通式(I)吲哚啉及其衍生物的方法：
采用负载量为5～15wt％Cu/TiO2的二氧化钛负载铜为催化剂，在脱卤化氢剂的作用下，由通式(II)化合物缩合反应而成，
其中：R1、R2、R3、R4代表氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基、C1～C4羟烷基；R5代表氢、C1～C2烷基；X代表氯或者溴。
合成通式(I)吲哚啉及其衍生物的方法包括以下步骤：
①制备负载量为5～15wt％Cu/TiO2的二氧化钛负载铜催化剂；
②加1摩尔份通式(II)化合物到1.1～3当量倍的脱卤化氢剂水溶液中，再加入负载量为5～15wt％Cu/TiO2的二氧化钛负载铜催化剂，加入量相当于0.05～0.25摩尔份铜；
③慢慢升温至60～120℃保温反应5～10h；
④冷却，过滤，分层，分出有机层；水层用氯仿萃取后与有机层合并；固体用乙醇洗涤后回收用作催化剂；
⑤有机层用酸洗、水洗，然后减压精馏，收集产品。
本发明所述脱卤化氢剂优选为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐，进一步优选为氢氧化钠。
本发明合成通式(I)吲哚啉及其衍生物的方法中所述步骤①制备负载量为5～15wt％Cu/TiO2的二氧化钛负载铜催化剂的方法为：
a.加100重量份载体二氧化钛于200～500重量份的去离子水中，然后加入折算铜量为5～15重量份的铜盐于体系中，充分搅拌；
b.慢慢搅拌下浸渍4h以上；
c.升温脱水，然后在110～120℃左右烘干；
d.在500℃下焙烧3～5h，即得。
所述去离子水用量是二氧化钛载体的2～5重量倍，太少分散差，浸渍效果差，过多浸渍效果也差，干燥能耗大。二氧化钛负载铜量为5～10重量倍，过少过多效果都差。所述铜盐可优选采用氯化铜、氯化亚铜。浸渍时间要保证足够时间，时间太短则铜盐在载体上吸附效果不好，一般要求达到4h以上。所述烘干温度和焙烧时间对二氧化钛负载铜催化剂的制备也有一定影响，烘干温度太高太低、焙烧时间过短过长都将导致催化剂性能下降。
本发明合成通式(I)吲哚啉及其衍生物的方法中所述步骤②中催化剂用量优选为0.10～0.15摩尔份铜，过低催化性能差，过高效果没有增加，还加大了催化剂回收的处理量，增加成本。使用脱卤化氢剂的用量相对于通式(I)化合物用量为1.1～3当量倍，优选1.1～2当量倍，过少体系碱性不够反应不好产物收率太低，过多碱性太强易产生副反应效果不好。
本发明合成通式(I)吲哚啉及其衍生物的方法中所述步骤③中反应温度为80～100℃，反应时间为6～8h。温度过低或时间过短造成反应不完全，温度过高或时间过长则收率又会下降。
本发明所述二氧化钛优选锐钛矿型晶型，表面积大于10m2/g，有利于铜盐的有效负载。
与现有技术相比，本发明的优点在于：1.能够避免必须加压的问题，减少投资；2.避免用价格昂贵、毒性较大的有机胺等原料，可以节省成本，改善操作环境；3.避免用价格昂贵的二(8-羟基喹啉)铜作为催化剂，催化剂易回收，产品收率高。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1在装有电动搅拌、温度计、冷凝管100mL的烧瓶中加入15.6g(0.10mol)的99％的邻氯苯乙胺，30g20％NaOH(0.15mol)水溶液，7.8g的负载铜催化剂(10％Cu/TiO2)，在90℃下反应8h。反应液用气相质谱进行分析，结果为邻氯苯乙胺0.1％，吲哚0.8％，吲哚啉97.8％。分离有机层与水层，水层用5mL氯仿萃取，氯仿层与有机层合并，用5％盐酸酸洗、水洗，精馏得11.2g吲哚啉(沸点：94～95℃/11mmHg)，收率94.0％，气相纯度99.5％。
实施例2邻氯苯乙胺改为21.4g(0.10mol)的邻溴苯乙胺，其它同实施例1，得产品吲哚啉11.4g，收率95.7％，气相纯度99.6％。
实施例3反应时间改为5h，其它同实施例1，结果为邻氯苯乙胺1.5％，吲哚0.6％，吲哚啉96.9％，收率92.5％，气相纯度99.4％。
实施例4反应时间改为15h，其它同实施例1，结果为邻氯苯乙胺0.1％，吲哚1.2％，吲哚啉97.1％，收率93.5％，气相纯度99.4％。
实施例5～11其它同实施例1，只是脱卤化氢剂种类、用量、反应温度、催化剂种类、催化剂用量改变如表1。所得结果如表1所示。
表1负载铜催化剂用于邻氯苯乙胺的试验结果
| 实施例 | 催化剂种类 | 催化剂用量(g) | 反应温度(℃) | 脱卤化氢剂种类 | 脱卤化氢剂用量(摩尔倍) | 收率(％) |
| 5 | 10％Cu/TiO2 | 7.8 | 90 | 20％NaOH | 0.30 | 93.8 |
| 6 | 10％Cu/TiO2 | 7.8 | 70 | 20％NaOH | 0.15 | 94.2 |
| 7 | 10％Cu/TiO2 | 15.0 | 90 | 20％NaOH | 0.15 | 94.8 |
| 8 | 10％Cu/TiO2 | 7.8 | 90 | 20％KOH | 0.45 | 94.5 |
| 9 | 10％Cu/TiO2 | 7.8 | 90 | 20％Na2CO3 | 0.80 | 94.1 |
| 10 | 5％Cu/TiO2 | 7.8 | 90 | 20％NaOH | 0.15 | 94.0 |
| 11 | 15％Cu/TiO2 | 7.8 | 90 | 20％NaOH | 0.15 | 93.6 |
实施例12～15其它同实施例1，只是原料变化，结果如表2所示。
表2负载铜催化剂用于邻卤苯乙胺衍生物的试验结果
| 实施例 | 邻卤苯乙胺名称 | 产物名称 | 沸点(℃) | 产率(％) |
| 12 | 2-氯-β-甲基苯乙胺 | 3-甲基吲哚啉 | 67～69/0.5mmHg | 95.3 |
| 13 | 2-氯-5-乙基苯乙胺 | 5-乙基吲哚啉 | 110～111/7mmHg | 94.8 |
| 14 | 2-氯-4-甲氧基苯乙胺 | 6-甲氧基吲哚啉 | 145～146/15mmHg | 93.8 |
| 15 | 2-氯-5-乙基-β-乙基苯乙胺 | 3，5-二乙基吲哚啉 | 88～90/3mmHg | 94.3 |
本发明的上述实施方案是对本发明的说明而不能用于限制本发明，与本发明的权利要求书相当的含义和范围内的任何改变，都应认为是包括在权利要求书的范围内。
Claims (8)
1.一种合成通式(I)吲哚啉及其衍生物的方法，
其特征在于：采用负载量为5～15wt％Cu/TiO2的二氧化钛负载铜为催化剂，在脱卤化氢剂的作用下，由通式(II)化合物缩合反应而成，
其中：R1、R2、R3、R4代表氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基、C1～C4羟烷基；R5代表氢、C1～C2烷基，X代表氯或者溴；
所述的脱卤化氢剂为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐。
2.根据权利要求1所述的合成通式(I)吲哚啉及其衍生物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
①制备负载量为5～15wt％Cu/TiO2的二氧化钛负载铜催化剂；
②加1摩尔份通式(II)化合物到1.1～3当量倍的脱卤化氢剂水溶液中，再加入负载量为5～15wt％Cu/TiO2的二氧化钛负载铜催化剂，加入量相当于0.05～0.25摩尔份铜；
③慢慢升温至60～120℃保温反应5～10h；
④冷却，过滤，分层，分出有机层；水层用氯仿萃取后与有机层合并；固体用乙醇洗涤后回收用作催化剂；
⑤有机层用酸洗、水洗，然后减压精馏，收集产品；
步骤②所述的脱卤化氢剂为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐。
3.根据权利要求2所述的合成通式(I)吲哚啉及其衍生物的方法，其特征在于：所述脱卤化氢剂为氢氧化钠。
4.根据权利要求3所述的合成通式(I)吲哚啉及其衍生物的方法，其特征在于：所述步骤①制备负载量为5～15wt％Cu/TiO2的二氧化钛负载铜催化剂的方法为：
a.加100重量份载体二氧化钛于200～500重量份的去离子水中，然后加入折算铜量为5～15重量份的铜盐于体系中，充分搅拌；
b.慢慢搅拌下浸置4h以上；
c.升温脱水，然后在110～120℃左右烘干；
d.在500℃下焙烧3～5h，即得。
5.根据权利要求3所述的合成通式(I)吲哚啉及其衍生物的方法，其特征在于：所述步骤②中催化剂用量为0.10～0.15摩尔份铜。
6.根据权利要求3所述的合成通式(I)吲哚啉及其衍生物的方法，其特征在于：所述步骤③中反应温度为80～100℃，反应时间为6～8h。
7.根据权利要求4所述的合成通式(I)吲哚啉及其衍生物的方法，其特征在于：所述铜盐为氯化铜或氯化亚铜。
8.根据权利要求7所述的合成通式(I)吲哚啉及其衍生物的方法，其特征在于：所述二氧化钛为锐钛矿型晶型，表面积大于10m2/g。
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