CN101316521A - 极性脂质混合物、其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了极性脂质混合物，其包含甘油磷脂如磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰肌醇(PI)，以及鞘脂如鞘磷脂(SM)。最重要的是所述混合物中磷脂的比例与HMF中的相当，由SM＞PC＞PE＞PS＞PI或SM＝PC＞PE＞PS＞PI代表。本发明还描述了所述混合物的制备方法及其应用。
Description
技术领域
本发明涉及极性脂质制剂(特别是包含甘油磷脂的混合物，其任选含有鞘磷脂)，及其制备和应用。
背景技术
本申请全文中提及的所有出版物以全部内容引入本文作为参考，包括这些出版物中引用的所有参考文献。
人乳脂(HMF)由约30-40g/L脂质组成。其中，约98％是甘油三酯、0.3-1％是磷脂和0.4％胆固醇。磷脂由四个主要部分组成：鞘磷脂(SM)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰肌醇(PI)。
虽然甘油磷脂、鞘磷脂、胆固醇及其衍生物在母乳中含量相对较低，但它们在发育中的婴儿的营养中发挥重要作用，在所有生理系统和人体周期中都具有必不可少的作用。
总脂肪含量从初乳(2.0％)经过渡乳(2.5％至3.0％)到成熟乳(3.5％至4.5％)逐渐增高[Bitman等，(1983)Am.J.Clin.Nutr.38：300-312]。
对磷脂的作用，特别是磷脂骨架在人乳中的作用了解不多。多数关于人乳磷脂的科学研究实际上使用它们作为用于磷脂骨架上不同脂肪酸摄取和引入的测定。
磷脂与人乳脂球膜(HMFGM)结构有关，占膜质量的23％。令人感兴趣的是，与主要与种族和饮食有关的女性与女性之间脂肪酸组成的显著变化相反，磷脂组成保持恒定，不受饮食影响。基本上，人乳中磷脂水平只随婴儿年龄变化。这进一步表明磷脂是人乳中必需的营养组分。
表明磷脂从初乳中的高水平(占总脂肪部分的1.1％)降至成熟乳中的低水平(0.6％)。磷脂的下降与脂球大小的增加一致[Ruegg等，(1981)Biochim.Biophys.Acta 666，7-14]。Bitman等全面地研究了足月儿和早产儿母亲在哺乳中乳汁的磷脂组成[Bitman等，(1984)Am.J.Clin.Nutr.40，1103-1119]。
乳汁磷脂在21天后未显示任何归因于妊娠期长度的显著差异。这一磷脂种类分布的显著的恒定性表明乳脂球膜的组成在哺乳期各阶段都是相同的。
人乳脂中磷脂(鞘磷脂和甘油磷脂)的量为约15-20mg/dL。鞘磷脂(SM)以总极性脂质的约37％存在，磷脂酰胆碱(PC)以总极性脂质的约28％存在，磷脂酰乙醇胺(PE)以约19％存在，磷脂酰丝氨酸(PS)为9％，磷脂酰肌醇(PI)为6％。因此，HMF的极性脂质之间的比例如下：SM＞PC＞PE＞PS＞PI。
一些甘油磷脂，特别是从大豆中提取的甘油磷脂被用作食物增补剂，多种健康益处与它们的摄入有关，所述健康益处包括认知功能的改进以及记忆和注意力的改进、细胞膜组成的保持以及有助于一般健康。磷脂和卵磷脂是胆碱的来源，它们提高其它营养物质和治疗剂的生物利用度。
此外，甘油磷脂被用作食品乳化剂、抗氧化剂、稳定剂以及用于其它食品应用如脱模剂和防结块剂中。它们赋予食品和个人护理产品独特的物理性质，因此也被用于药物制剂中作为载体和递送系统。
WO 03/105609描述了一种磷脂增补剂，其含有浓度占组合物中总磷脂含量的至少1％的PS。此外，所述PS来自大豆卵磷脂、菜籽卵磷脂或蛋黄，使用磷脂酶D经酶促方法制备。
US 5,709,888描述了脂混合物，其包含磷脂和LC-PUFA，如油酸、亚油酸和α亚麻酸，具有足够的n6和n3系列LG-PUFA水平。
EP 484,266描述了一种从家养动物脑源获得的磷脂以及植物油、动物脂肪、鱼油和/或中链甘油三酯中的至少一种的混合物，其中LC-PUFA与磷脂的比例与人乳和地中海式饮食相似。
乳脂中的大部分鞘磷脂是乳脂球膜的结构单元。鞘磷脂也是婴儿脑和其它组织发育所需要的重要结构单元，在多个生化途径中也是重要的。
髓磷脂是包覆神经细胞的白质，使神经细胞在脑与机体其它部位之间传导冲动。它由一层蛋白质夹在两层磷脂之间组成。髓磷脂由特定细胞产生：中枢神经系统中的少突胶质细胞和外周神经系统中的许旺细胞。髓鞘在轴突的周围包绕自身，轴突是神经元的线样延伸，构成神经纤维。每个少突胶质细胞可以形成多个轴突的髓鞘。髓磷脂由80％的脂质和20％的蛋白质构成。该重要组织的主要脂质是鞘磷脂。该脂肪性物质保护纤维样轴突，加速电信号沿着神经通路的传导以发挥关键功能如运动。
不同的疾病和综合征与髓磷脂损伤病症有关。例如，多发性硬化症引起髓磷脂分解，导致信号流动受阻，其进行性地导致运动协调和其它功能的丧失。
因此，婴儿髓鞘和神经网络的发育是关键的，取决于来自自身生物合成或来自饮食源即人乳的适当的脂质结构单元的可利用性。
鞘磷脂(SM)由作为极性头基团的磷脂酰胆碱和作为分子骨架的鞘氨醇组成，因此将其归类为鞘脂。这些分子参与调节细胞生长、细胞分化及包括细胞-基底相互作用以及细胞内信号转导在内的各种其它功能。虽然很多食品含有少量的SM，但是其营养作用和生理学作用尚未彻底研究清楚。
中枢神经系统的髓磷脂(CNS髓磷脂)具有高于一般细胞膜的脂质含量(65-80％)。SM和鞘脂代谢物如脑苷脂和硫苷脂是髓鞘的主要组分。该鞘作为神经冲动的绝缘体，通过郎飞结控制跳跃式传导模式。人CNS的髓鞘形成在脊髓内从妊娠12至14周开始，在大脑皮层的皮层内纤维中持续至生命的第三个十年，但最迅速和强烈的变化发生在妊娠中期和出生后第二年末之间[Brody BA等，(1987)J.Neuropathol.Exp.Neurol.46：283-301；Kinney HC等，(1988)J.Neuropathol.Exp.Neurol.47：217-234]。髓鞘形成是在此期间发生的脑重量增长两倍多的主要原因。
已报道了鞘脂的代谢途径[Luberto C.and Hannun YA(1999)Lipids 34(suppl)：S5-S11]。SPT(EC 2.3.1.50)是第一步和鞘脂生物合成的限速酶，催化从L丝氨酸和棕榈酰辅酶A合成3-酮基二氢鞘氨醇。该酶位于内质网或高尔基体中。最近一项研究表明在大鼠下丘脑中的SPT活性从出生前三个星期到出生后三个星期逐渐增高。由于在这些动物中髓鞘形成在同时期开始，因此可以想象，SPT活性的升高可能是参与髓鞘形成的主要因素之一。
CNS髓磷脂中脑苷脂的含量高于其它组织中的水平。脑苷脂在神经酰胺UDP-半乳糖基转移酶的催化下从神经酰胺生成，神经酰胺UDP-半乳糖基转移酶是脑苷脂生物合成的关键酶，催化半乳糖从UDP-半乳糖向神经酰胺转移。在大鼠中，出生后10天内脑中几乎检测不到脑苷脂，但脑苷脂含量从出生后第二周至第三周显著升高，特别是在生命的第14天至23天之间。因为脑苷脂生物合成最多的期间对应于髓鞘形成最活跃的时间，因此，通常认为脑苷脂是CNS髓鞘形成的统一标志。
神经酰胺可由SPT酶催化从L丝氨酸和棕榈酰辅酶A从头生成，或由鞘磷脂酶催化从SM生成。因此，Oshida等[Pediatric Research2003，53：589-593)假设在SPT低活性期中，发育中的大鼠的CNS髓磷脂中的脑苷脂可能主要来自从乳汁摄入的食物SM，SM转化为神经酰胺然后转化为脑苷脂。Oshida等证明通过给予适当的抑制剂抑制SPT活性，引起大鼠CNS髓磷脂中的脑苷脂减少，通过给予食物SM可维持髓磷脂组织的正常成熟和重量。食物增补SM恢复了被SPT抑制处理降低的脑重量和髓磷脂干重。此外，电子显微镜证明引入食物SM后抑制组的轴突直径得以恢复。这些研究结果表明口服摄入的SM在肠道中被转化为神经酰胺或其它代谢物，从肠道中吸收进入循环，透过血脑屏障进入CNS。
虽然认为鞘磷脂是细胞膜的惰性组分，但现有的研究表明鞘磷脂的代谢物参与细胞转导途径。SM在细胞过程的调节中发挥关键作用。食物SM有助于发育中的CNS的髓鞘形成并保护CNS抗毒性和抑制性条件。SM还是其它脂质如神经酰胺的结构单元。
母乳喂养似乎有助于脑重量的迅速生长，脑重量的迅速增长主要是髓鞘形成的结果。出生时髓磷脂非常少，但到3岁时大部分轴突都有髓磷脂包覆。
由于人乳脂球膜与细胞膜的结构和/或功能相似，因此其SM水平如此高很奇怪，这表明SM的存在不仅可归因于SM作为膜结构单元的功能，也归因于其作为SM的饮食来源。如上所述，这一作用在妊娠早期非常重要，以在脑苷脂的生物合成途径完成之前为髓磷脂的累积提供SM。的确，妊娠早期一般磷脂特别是SM的水平较高可能不是偶然，而是必需供应食物SM以补偿刚刚发育的脑苷脂生物合成机器。
通常不从商业水平制备鞘磷脂，其仅从动物源如牛乳、蛋或动物脑制备。由于朊病毒疾病的风险，在婴儿营养品中当然要避免使用动物源特别是涉及脑组织的动物源。多数情况下，动物源的鞘磷脂以高纯度水平制备，主要用于分析标准品和用于科研。这些高纯度鞘磷脂制剂的特征是它们极高的成本和稀少的可获得性，因此用于一般大众消费不可行。
最近，乳制品工业开始使用乳制品废物制备含有乳蛋白质、碳水化合物和少量脂质的营养制剂。所述脂质包括中性脂质和极性脂质，极性脂质包括甘油磷脂和鞘脂，特别是鞘磷脂。这些制剂包含极低水平的鞘磷脂和磷脂酰丝氨酸，使它们作为用于这些营养物质的工业源不相容。典型的制剂(如SM3粉末，比利时的S.A.Gorman制备)含有约4重量/重量％的PC、3.2重量/重量％的PE、1.6重量/重量％的PS、0.9重量/重量％的PI和约2.6重量/重量％的SM。这些低水平将使得使用极大量的这些制剂以提供甚至少量的PS和鞘磷脂。此外，如此大量将导致递送不需要和不期望的蛋白质和碳水化合物，后者主要是乳糖的形式。
上述商业乳脂质制剂虽然与HMF极性脂质有些相似，但仍与HMF不同。上述商业乳源制剂中的极性脂质之间的比例为PC＞PE＞SM＞PS＞PI，而HMF中的极性脂质之间的比例为SM＞PC＞PE＞PS＞PI。特别地，在HMF中，鞘磷脂的水平总是高于PC，比例为约1.3，而在上述商业乳源制剂中该比例为约0.65。
Rombaut及其同事提供了几种乳制品的磷脂组成[Rombaut等，(2005)J.Dairy Sci.482：488]。受试乳制品中没有任何一种的极性脂质比例对应于HMF中的SM＞PC＞PE＞PS＞PI。
如表1中所示，典型的商业乳源制剂中的脂质组成与HMF的不同主要在于低于PC的鞘磷脂水平和较高的PE水平。
表1
| 脂质种类 | 商业乳脂质(占总极性脂质的％) | HMF脂质(占总极性脂质的％) |
| SM | 21.1 | 37.5 |
| PC | 32.5 | 28 |
| PE | 26.0 | 19.5 |
| PS | 13.0 | 9 |
| PI | 7.4 | 6 |
| 总 | 100 | 100 |
在WO 2005/051091中，本发明的发明人描述了一种模拟人乳磷脂组成的组合物。本发明涉及人乳中的极性脂质以及通过其它源在婴儿和成人营养中增补它们的重要性。因此，本发明的目的是提供脂质制剂，特别是节省成本的制剂，其具有高水平的脑样脂质，用于婴儿高级营养以及用于促进脑健康的食物增补剂、功能性食品和药物组合物中。
WO 2005/051091描述了模拟人乳脂(HMF)中的极性脂质组成的脂质制剂，其包含甘油磷脂如PC、PE、PS和PI以及其它极性脂质如鞘磷脂。这些脂质制剂基本从植物源磷脂优选大豆以及结构磷脂如转磷脂酰的卵磷脂的混合物获得。所述出版物中描述的其它模拟HMF极性脂质的脂质制剂包含牛乳源鞘磷脂。在这一较早的应用中，发明人使用纯牛乳鞘磷脂，其可作为分析标准品或科研化学物质获得，如上所述，由于其成本高，极难获得，因此不是特别适合用于婴儿营养或食物增补剂。
因此，本发明的目的是提供模拟HMF极性脂质的极性脂质制剂，其任选含有SM，其中所述极性脂质的来源是天然非脑脂质源。
本发明的另一目的是提供一种食物增补剂，其确保摄入足量的推荐磷脂，特别是PS和鞘磷脂，其为人乳脂质中磷脂的模拟替代品形式，特别针对婴儿和儿童以及妊娠女性消费。本发明的其它应用和目的将随着描述的进行而变得清楚。
发明内容
本发明涉及一种脂质制剂，其包含极性脂质特别是甘油磷脂的混合物，并任选或不任选包含鞘脂或其前体或代谢物，优选鞘磷脂，所述甘油磷脂为磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰肌醇(PI)，其中所述PC、PE、PS和PI的各自水平为至少1重量/重量％，且其中所述极性脂质来自天然非脑动物脂质源。
权利要求1和2之任一项的脂质制剂，其中所述甘油磷脂之间的数量比例与任何期望的哺乳阶段的天然存在的人乳脂(HMF)中的所述比例基本相同。
在一个实施方案中，本发明的脂质制剂包含鞘脂或其前体或代谢物，优选鞘磷脂，其中在所述制剂中的所述甘油磷脂和所述鞘脂的数量比例与任何期望的哺乳阶段的所述天然存在的HMF中它们的相应比例基本相同。
因此，本发明的脂质制剂中的极性脂质之间的比例为PC＞PE＞PS＞PI或SM＞PC＞PE＞PS＞PI，或甚至是SM＝PC＞PE＞PS＞PI。
在另一个实施方案中，通过分级分离和/或萃取或者通过不涉及转磷脂酰(transphosphatidylation)的方法从所述天然非脑动物脂质源获得所述极性脂质。
有利地，所述脂质混合物中包含的所述极性脂质通过分级分离和/或萃取，特别是通过不涉及转磷脂酰的方法从所述天然非脑动物脂质源获得。
所述甘油磷脂之间的数量比例可以基本上模拟任何期望的哺乳阶段的天然存在的人乳脂(HMF)中它们的相应比例。同样，当所述制剂包含鞘磷脂(SM)或其前体或代谢物时，在所述制剂中的所述甘油磷脂和鞘磷脂之间的数量比例也可以基本上模拟任何期望的哺乳阶段的所述天然存在的HMF中它们的相应比例。
在一个特定的实施方案中，本发明涉及一种富含PS的脂质制剂，其包含约5-99重量/重量％的PS，优选约5-90重量/重量％，更优选约7-60重量/重量％，最优选约7-25重量/重量％，其中所述PS通过不涉及转磷脂酰的方法从天然非脑动物脂质源获得，并且其中所述脂质源优选是海生源(marine source)、乳或蛋类，更优选牛乳。该制剂可以包含其它极性脂质，优选PC，更优选PC、PE、PI的混合物，最优选PC、PE、PI和SM的混合物。所述PS的特征可以是具有其来自的动物源的脂肪酸谱(profile)特征，优选具有牛乳PS的脂肪酸谱。
在另一个特定的实施方案中，本发明涉及一种富含SM的脂质制剂，其包含约5-99重量/重量％的SM，优选约5-90重量/重量％，更优选约10-60重量/重量％，最优选约10-50重量/重量％，其中所述SM来自天然非脑动物脂质源。所述SM的特征可以是所述动物源特征性的脂肪酸谱，优选牛乳SM的脂肪酸谱。
本发明还涉及一种富含PS和SM的脂质制剂，其包含约5-99重量/重量％的PS和SM，优选约5-90重量/重量％，更优选约7-60重量/重量％，最优选约7-50重量/重量％，其中所述PS和SM通过不涉及转磷脂酰的方法来自天然非脑动物脂质源，所述脂质源优选是乳或蛋类，更优选是牛乳。
本发明的另一方面涉及一种制备脂质制剂的方法，所述脂质制剂包含来自天然非脑动物脂质源的极性脂质特别是甘油磷脂的混合物，并任选或不任选包含来自天然非脑动物脂质源的鞘脂或其前体或代谢物，优选鞘磷脂，所述甘油磷脂为磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰肌醇(PI)，所述方法包括通过不涉及转磷脂酰的方法将所述脂质混合物从所述天然非脑动物脂质源中分离出来。
如本文所述，用于制备本发明的脂质制剂的一个特定方法包括以下步骤：
(a)提供具有基本上低含量的极性脂质的天然非脑动物脂质源；
(b)将非脂质物质从所述脂质源中除去，将脂质优选在搅拌下分散在合适的有机溶剂或有机溶剂的混合物中；
(c)将步骤(b)中获得的溶解的脂质部分分离，并从中除去有机溶剂，得到脂质部分；
(d)将步骤(c)中获得的脂质部分脱油至少一次以除去任何非极性脂质；和
(e)将步骤(d)中获得的极性脂质过滤并干燥。
该方法可在所述步骤(b)之前或之后任选进一步包括用水介质处理所述脂质源的步骤。
合适的有机溶剂可以是极性有机溶剂和非极性溶剂的混合物，所述极性有机溶剂优选伯醇，特别是乙醇，所述非极性有机溶剂优选烃，特别是正己烷。所述有机溶剂可任选含有水。
本发明的方法可在15-100℃，优选25-80℃，更优选30-60℃的温度下进行。
所述天然非脑动物脂质源包含至少一种脂质源，所述至少一种脂质源优选来自海生源，更优选来自动物源，最优选来自牛乳脂或来自禽蛋。所述脂质源可以是脂质源的混合物。
所述天然脂质源优选来自牛乳，并且除了含有包括蛋白质和碳水化合物在内的其它组分之外，还可含有达到5重量/重量％，优选10重量/重量％，更优选25重量/重量％，更优选35重量/重量％的总脂质，且其中约20％，优选30％，更优选50％，最优选70％的所述总脂质是极性脂质。
在特定的实施方案中，所述天然脂质源含有约0.1-10重量/重量％的PC，约0.1-5重量/重量％的PE，约0.1-5重量/重量％的PS，约0.1-5重量/重量％的PI，并任选含有鞘磷脂，优选水平为至少约0.1-5重量/重量％。更特别地，所述脂质源含有约2.6重量/重量％的SM，约4重量/重量％的PC，约3.2重量/重量％的PE，约1.6重量/重量％的PS和约0.9重量/重量％的PI。
本文所述的任何方法所得的脂质制剂的特征都是极性脂质的比例为PC＞PE＞PS＞PI或SM＞PC＞PE＞PS＞PI或SM＝PC＞PE＞PS＞PI。
本发明进一步提供用于在本文所述的任一方法所获得的脂质制剂中富集SM的方法，所述方法包括对所述制剂进一步进行以下任何之一的步骤：碱水解、酶促水解、制备色谱或极性脂质萃取。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含本发明的脂质制剂的食物增补剂或营养剂。包含的脂质制剂可以是乳化形式或分散形式，优选是基本上水乳剂或水分散体的形式或干燥形式。
本发明还涉及用于制备本发明的食物增补剂的方法，其通过将本发明的脂质制剂与添加剂、乳化剂或载体中至少之一混合来进行。该方法可进一步包括将所述脂质制剂与水成液基质混合，所述食物增补剂基本是水成液形式。该方法可进一步包括将所述脂质制剂分散，优选溶于有机介质，优选婴儿配制食品中常规使用的油，特别是模拟HMF的油中。该方法还可进一步包括喷雾干燥该液体食物增补剂，提供粉末形式的食物增补剂。
本发明的液体混合物和制剂以及含有它们的食物增补剂或营养剂可用作婴儿配制食品液体组分的成分或用作婴儿配制食品的成分。
另外，本发明的液体混合物和制剂以及含有它们的食物增补剂、营养剂或食品可用于增强婴儿和/或儿童发育，特别是认知发育和/或增强视觉发育。
根据本发明的一个特定食品是婴儿配制食品，其包含所述脂质制剂或混合物或含有它们的食物增补剂。
本发明还涉及一种用于制备来自天然非脑动物脂质源的PS的方法，其包括将PS从通过本发明的方法获得的极性脂质部分中分离出来的步骤。所述天然非脑动物脂质源优选包含至少一种脂质源，所述至少一种脂质源优选来自海生源，更优选来自动物源，最优选来自牛脂或来自禽蛋。
本发明还涉及一种用于制备来自天然非脑动物脂质源的SM的方法，其包括将SM从通过本发明的方法获得的极性脂质部分中分离出来的步骤。所述天然非脑动物脂质源优选包含至少一种脂质源，所述至少一种脂质源优选来自海生源，更优选来自动物源，最优选来自牛乳脂或来自禽蛋。
本发明的另一方面涉及所述本发明的所述富含PS、SM或PS/SM的制剂在改善认知功能，特别是记忆力、集中力、注意力和学习能力中的应用。
此外，本发明还涉及本发明的所述富含PS、SM或PS/SM的制剂在治疗脑相关疾病或病症中或用于改善认知功能如情绪、记忆、应激或年龄相关病症和疾病如痴呆和阿尔茨海默氏病以及记忆缺失和集中力、注意力和学习能力的应用。
本发明的另一个实施方案涉及本发明的所述富含SM或PS/SM的制剂用于治疗、预防或改善髓磷脂相关病症或疾病，特别是脱髓鞘相关病症或疾病如MS的应用。这些脂质制剂还可用于支持和增强个体特别是婴儿和儿童中的髓鞘和其它鞘磷脂相关组织的正常或改善的发育。
具体实施方式
本发明的第一方面提供一种脂质制剂，其包含极性脂质特别是甘油磷脂的混合物，并任选包含鞘脂或其前体或代谢物，特别是鞘磷脂，所述甘油磷脂是磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰肌醇(PI)，其中所述PC、PE、PS和PI的各自水平为至少1重量/重量％，且其中所述极性脂质来自天然非脑动物脂质源。
在所述制剂中，极性脂质之间的比例为SM＞PC＞PE＞PS＞PI或SM＝PC＞PE＞PS＞PI。因此，SM与PC之间的比例为＞1或1∶1，优选1.1，更优选1.3。或者，SM与PC之间的比例为1.5，优选2。
本发明的脂质制剂通过处理、加工和分级分离天然萃取的极性脂质混合物获得，所述极性脂质混合物优选含有甘油磷脂，最优选还含有鞘磷脂。在优选的实施方案中，所述天然脂质来源于动物，优选来自农场动物乳，特别是牛乳和/或来自禽蛋。在另一个实施方案中，所述天然脂质混合物可来自植物源，优选所述植物源含有鞘磷脂或鞘磷脂的前体或代谢物。
在特别优选的实施方案中，本发明的脂质制剂可从商业牛乳制剂制备，所述商业牛乳制剂包含低水平的、甚至极低水平的极性脂质(如表2中所述的混合物)，且其中所述脂质其内部比例不同于HMF中存在的比例SM＞PC＞PE＞PS＞PI(上面的表1)。
表2
| 脂质种类 | 商业乳脂质(重量％) | 商业乳脂质(占总极性脂质的％) |
| SM | 2.6 | 21.1 |
| PC | 4 | 32.5 |
| PE | 3.2 | 26.0 |
| PS | 1.6 | 13.0 |
| PI | 0.9 | 7.4 |
| 总 | 12.3 | 100.00 |
根据本发明，本发明的发明人将来自牛乳的原料起始混合物中的极性脂质进行加工并选择性提取出来，以此增加单个脂质的水平，获得适合于作为食物增补剂或作为婴儿营养增补剂的制剂。重要的是，鞘磷脂的相对水平被增加至到达与PC水平相似或甚至高于PC水平的水平，从而使本发明的脂质制剂与HMF极性脂质更加相似。此外，PE的水平被降低，再次使其与HMF中存在的PE相对水平相当。表3给出了本发明的极性脂质制剂的实例，详细描述了极性脂质即SM、PC、PE、PS和PI与HMF脂质相比的相对水平。尽管来自牛乳的原料起始混合物中的比例不同(PC＞PE＞SM＞PS＞PI)，但是本发明的脂质制剂获得了HMF中存在的SM＞PC＞PE＞PS＞PI比例。
表3
| 脂质种类 | 本发明的脂质制剂(占总SM、PC、PE、PS、PI的％) | HMF脂质(占总SM、PC、PE、PS、PI的％) |
| SM | 29.7 | 37.5 |
| PC | 27.9 | 28 |
| PE | 19.6 | 19.5 |
| PS | 13.3 | 9 |
| PI | 9.5 | 6 |
| 总 | 100 | 100 |
本发明的脂质制剂的甘油磷脂组成也与HMF甘油磷脂相当和类似，如表4中代表的实例所示。
表4
| 脂质种类 | 本发明的脂质制剂(占总PC、PE、PS、PI的％) | HMF乳脂(占总PC、PE、PS、PI的％) |
| PC | 39.7 | 45.4 |
| PE | 27.8 | 30.8 |
| PS | 18.9 | 14.1 |
| PI | 13.5 | 9.7 |
| 总 | 100 | 100 |
本发明的特定脂质制剂的组成在表5中描述。可见，该制剂主要由高水平的HMF样极性脂质组成，与起始混合物中存在的低水平的极性脂质相反。因此，本发明的制剂达到与HMF中存在的水平相当的极性脂质水平。这些高水平使本发明的制剂可用于各种婴儿营养品、食物增补剂、功能性食品和药物组合物。
重要的是，要注意本发明的制剂是人造制剂，其组分即使当来自天然源时，在用于本发明的制剂之前也经过加工/构造。或者，这些组分通过化学方法或酶促方法合成。因此，本发明的制剂中包含的组分含有至少痕量的所述组分来于其的脂质源的内源性物质(这些痕量物质是可食用的且是生理学相容的)。这些痕量物质不存在于人乳(和HMF)中，这使本发明的制剂与HMF相似，但不相同。
此外，HMF是用于人乳全脂质部分的术语。它肯定包含本文具体提及的组分(磷脂)，但也含有本发明的脂质制剂中不存在的其它脂质组分如脂溶性维生素。因此，本发明的脂质制剂的最优选实施方案包含比例与HMF的(SM＞PC＞PE＞PS＞PI或SM＝PC＞PE＞PS＞PI)相当的磷脂的组合，并进一步包含来自所述磷脂来于其的脂质源的痕量物质，而缺乏HMF中存在的其它脂质组分。
表5
| 脂质种类 | 本发明的脂质制剂(重量/重量％) |
| SM | 22.7 |
| PC | 21.4 |
| PE | 15.0 |
| PS | 10.2 |
| PI | 7.3 |
| 总 | 76.6 |
可进一步对本发明的脂质制剂进行操作，通过提高SM相对于甘油磷脂的水平使其与HMF更加相似。这可通过以下方法之一实现：
1.利用已知的SM对碱性水解的稳定性，将例如表5的脂质制剂置于碱性含水条件下。甘油磷脂发生水解，导致其脂肪酸裂解，产生游离脂肪酸和高度水溶性的部分或完全水解的甘油磷脂。因此，未水解的、相对疏水的SM可通过萃取至有机介质或脂性介质(fattymedium)中而容易地分离出来。可将所得的SM进一步与表5的制剂(或本发明的其它制剂)组合，获得其中SM相对水平较高、与HMF更加接近(约38％的总极性脂质)的脂质制剂。任选地，只部分地进行碱性水解，只水解部分的甘油磷脂。因此，可控制水解过程，使未水解的甘油磷脂和SM产生的脂质制剂比表5的制剂与HMF的极性脂质更加相似；
2.利用甘油磷脂的选择性酶促水解，将选择性甘油磷脂脂肪酶用于本发明的极性脂质混合物(例如表5的制剂)中。通过使用一种或多种以下的酶：1∶3脂肪酶、磷脂酶A1(PLA1)或磷脂酶A2(PLA2)，甘油磷脂发生一个或两个脂肪酸的水解。部分或完全水解的脂肪酸在碱处理后可从SM中分离出来，如前所述。所得的SM可与表5的制剂(或相似制剂)进一步组合。或者，可通过使用较少量的酶和/或较短的反应时间来部分进行选择性酶促水解。这样，剩余的甘油磷脂和SM产生的脂质制剂比原制剂与HMF的极性脂质更加相似；
3.利用本发明的制剂中不同组分之间的不同极性(SM＞PC＞PS＞PI＞PE)，通过正相制备色谱进行纯化。可将所得的SM进一步与表5的制剂(或相似制剂)组合，得到其中SM相对水平较高、与HMF更加接近的脂质制剂。
4.通过选择性溶剂系统从原料(由蛋白质/糖/脂质组成)进行极性脂质萃取，该系统增加SM在萃取液或未从原料中萃取出来的剩余脂部分中的含量。萃取溶剂的实例是任何醇或醇与水的组合。这样，SM作为极性最高的组分相对其浓度在原料中得到了富集。如前所述，可将所得的SM进一步与原制剂(如表5制剂)组合，得到其中SM更富含、与HMF更加相似的脂质制剂。
因此，本发明提供一种脂质制剂，其不是将多种脂质源混合获得，而是通过将包含甘油磷脂优选PC、PE、PS和PI并任选包含鞘磷脂(或其前体和/或代谢物)的天然极性脂质制剂进行分级分离和处理来获得。根据本发明，所述极性脂质混合物从脂质原料制剂获得，所述脂质原料制剂优选萃取于天然源，优选海生源，更优选动物源，更优选牛乳或禽蛋。其它哺乳动物的乳和其它家养禽或野生禽类的蛋也是合适的源。此外，还可以使用只要其含有相对比例允许它们不进一步与其它脂质源混合即可使用的甘油磷脂的植物源，和/或植物源的脂质包括PS和/或鞘磷脂(或其前体或代谢物)。植物源的实例为大豆、甘薯和花生。
在优选的实施方案中，本发明的脂质制剂包含1重量/重量％以上的PC、PE、PS和PI，任选1重量/重量％以上的鞘磷脂，优选各3重量/重量％以上的PC、PE、PS和PI，任选3重量/重量％以上的鞘磷脂，更优选各5重量/重量％以上的PC、PE、PS和PI，任选5重量/重量％以上的鞘磷脂，最优选各7重量/重量％以上的PC、PE、PS和PI，以及任选7重量/重量％以上的鞘磷脂。
在另一优选的实施方案中，PC的水平高于5重量/重量％，更优选高于10重量/重量％，最优选高于15重量/重量％。PC的水平优选约5-50重量/重量％，更优选约8-40重量/重量％，最优选10-35重量/重量％。
在优选的实施方案中，PS的水平高于2重量/重量％，更优选高于4重量/重量％，最优选高于7重量/重量％。PS的水平优选约2-50重量/重量％，更优选约4-40重量/重量％，最优选约5-25重量/重量％。
在优选的实施方案中，PE的水平高于4重量/重量％，更优选高于7重量/重量％，最优选高于10重量/重量％。PE的水平优选约3-50重量/重量％，更优选约5-40重量/重量％，最优选约7-30重量/重量％。
在优选的实施方案中，PI的水平为约2-50重量/重量％，更优选约3-40重量/重量％，最优选约4-20重量/重量％。
在优选的实施方案中，SM的水平高于3重量/重量％，更优选高于5重量/重量％，更优选高于10重量/重量％，最优选高于15重量/重量％。SM的水平优选约5-50重量/重量％，更优选约10-40重量/重量％，最优选约15-35重量/重量％。
在一个特定优选的实施方案中，所述极性脂质(SM、PC、PE、PS、PI)的水平模拟HMF中这些脂质的相对水平SM＞PC＞PE＞PS＞PI。或者，所述相对水平为SM＝PC＞PE＞PS＞PI。在更优选的实施方案中，SM占总极性脂质(SM、PC、PE、PS、PI)的相对水平为5-60％，更优选10-50％，更优选20-40％，最优选30-35％。
在其它特定优选的实施方案中，PC占总极性脂质(SM、PC、PE、PS、PI)的相对水平为5-60％，更优选10-50％，更优选20-40％，最优选25-35％。
在其它特定优选的实施方案中，PE占总极性脂质(SM、PC、PE、PS、PI)的相对水平为5-50％，更优选10-40％，最优选23-30％。
在其它优选的实施方案中，PS占总极性脂质(SM、PC、PE、PS、PI)的相对水平为3-40％，更优选5-35％，更优选7-25％，最优选10-20％。
在其它优选的实施方案中，PI占总极性脂质(SM、PC、PE、PS、PI)的相对水平为2-40％，更优选3-35％，最优选5-20％。
在另一个优选的实施方案中，甘油极性脂质(PC、PE、PS、PI)的相对水平模拟HMF中这些脂质的相对水平PC＞PE＞PS＞PI。在更优选的实施方案中，PC占总甘油极性脂质(PC、PE、PS、PI)的相对水平为5-60％，更优选10-55％，更优选20-50％，最优选35-45％。
在另一优选的实施方案中，PE占总甘油极性脂质(PC、PE、PS、PI)的相对水平为5-60％，更优选10-50％，更优选15-45％，最优选20-35％。
在另一优选的实施方案中，PS占总甘油极性脂质(PC、PE、PS、PI)的相对水平为3-50％，更优选5-45％，更优选7-35％，最优选15-25％。
在另一优选的实施方案中，PI占总甘油极性脂质(PC、PE、PS、PI)的相对水平为3-50％，更优选5-40％，最优选7-30％。
本发明的制剂包含高水平的PS，优选2重量/重量％以上，优选5重量/重量％以上，更优选8重量/重量％以上，最优选10重量/重量％以上。所述PS来自天然非脑源，优选来自乳或蛋，优选牛乳或禽蛋。应该注意，本发明可使用天然PS源，其与大豆转磷脂酰PS相当，但是是安全的天然源。本发明的制剂可作为好的PS源，其可通过萃取而不是转磷脂酰获得。该PS可用于与商业大豆转磷脂酰PS相同的应用，特别是作为食物增补剂或用于功能性食品或药物制剂中，以获得与PS增补相关的健康益处。
本发明的制剂的特征还在于包含高水平的SM，优选3重量/重量％以上，更优选5重量/重量％以上，更优选10重量/重量％以上，最优选15重量/重量％以上。所述SM来自天然非脑源，优选来自乳或蛋，优选牛乳或禽蛋。重要地，本发明的制剂作为不昂贵的SM源，其不来自动物脑，其形式、成本和级别都可应用于食物增补剂、功能性食品和/或药物制剂中，具有脑相关的健康益处。
此外，本发明涉及PS和SM的组合，其用于治疗脑相关疾病或病症或用于改善认知功能(情绪恶化、抑郁、应激、年龄相关病症和诸如痴呆、阿尔茨海默氏病、记忆缺失、集中力和注意力、学习能力的问题等疾病)。
本发明进一步涉及含有PS和SM，任选与其它极性脂质一起的脂质制剂，其表现出PS和SM的协同益处。PS和SM都是人脑不同组织或部分的结构组分。PS是灰质和神经细胞的细胞膜的重要结构单元，而SM是髓鞘的必需组分。因此，补充这两种重要的基于脂质的脑结构单元通过以协同而不仅仅是相加的方式同时处理和保持两个脑系统的结构完整性而对认知功能具有增强的正性作用。这些PS和SM的组合物可含有各1％以上，优选5-90重量/重量％，更优选5-60重量/重量％，最优选5-40重量/重量％的PS和SM。
本发明特别涉及一种制备本发明的脂质制剂的方法。该方法包括以下步骤：提供适当的脂质原料源，通过将脂质选择性地溶于适当的有机溶剂或有机溶剂的混合物中从所述脂质原料源中除去非脂质物质。
脂质源原料可以是不同脂质源的混合物，例如牛乳与蛋黄卵磷脂的组合。或者，可通过本发明的方法对各不同的源独立地进行处理，可将所得的最终脂质混合物进行混合，得到包含来自各种源的极性脂质的脂质制剂。
在优选的实施方案中，将脂质源分散于一种或多种非极性和极性有机溶剂的混合物中或只分散于极性溶剂中。优选的极性有机溶剂是醇，优选伯醇，更优选乙醇，优选的非极性溶剂是烃，最优选己烷。所述溶剂或溶剂系统任选包含水，或者用有机溶剂处理之前或之后用水介质处理。上述处理包括将脂质源在搅拌下分散于所述介质中。所述处理在室温下进行，或者在冷却或加热条件下进行。优选所述处理除去非脂质物质在其中该除去为最适且最少量的脂质被除去的温度下进行。优选该操作在高的温度下进行，所述温度优选为15-100℃，更优选25-80℃，最优选30-60℃。过滤除去非脂质物质，并任选进一步用所述溶剂系统处理以确保除去最少量的极性脂质。
通过常规方法，优选通过减压蒸发除去含有脂质的有机溶剂。脂质部分通过常规方法，优选丙酮或超临界二氧化碳进一步脱油(除去非极性脂质，主要是甘油三酯)。在丙酮的情况下，例如，将脱油步骤重复几次，将所得的极性脂质过滤并通过常规方法优选减压下干燥。
本发明的制剂适合于作为婴儿配制食品的增补剂或添加剂，作为HMF样极性脂质源，使所述婴儿配制食品与人乳更相似，以及用于婴幼儿食品中，使其营养含量富含HMF样极性脂质。
本文使用的术语“婴儿配制食品”包括婴儿配制食品(用于新生儿至6个月的婴儿)以及跟进配制食品(用于6-12个月的婴儿)以及成长配制食品(用于1-3岁幼儿)。
本文使用的术语“婴儿配制食品”包括婴儿配制食品(用于新生儿至6个月的婴儿)以及较大婴儿配制食品(用于6-12个月的婴儿)以及成长配制食品(用于1-3岁幼儿)。
本发明的制剂可进一步用于模拟或制备模拟人乳脂球的脂球。
本发明的制剂还适合于作为食物增补剂、作为功能性食品中的添加剂或作为药物制剂补充妊娠女性的营养。
本发明的制剂可作为营养中的添加剂或作为药物制剂用于早产儿的营养。
本发明的制剂还可进一步作为食物增补剂、功能性食品或药物制剂中的活性成分用于改善所有人，儿童、青少年、年轻人、成年人，特别是老年人的健康。
本发明的一个特定方面是本发明的制剂在改善上述任一人群的脑功能中的应用，特别是改善它们的认知功能、记忆力，减轻应激，改善情绪，改善年龄相关的记忆退化，抗痴呆，预防或治疗阿尔茨海默氏病等。
本发明的制剂在给予有需要的个体(或有需要的个体消费)时，还可用于治疗、预防或改善与髓磷脂相关的病症或疾病，特别是脱髓鞘相关的病症如MS。
本发明的制剂适合用于通过确保髓鞘和其它鞘磷脂相关组织的正常或改善的发育来使婴幼儿和儿童的正常脑发育和认知发育。
本发明的药物组合物在现有技术中是熟知的，在很多文章和教科书中都有描述，参见例如Gennaro A.R.ed.(1990)Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania及其中的特殊页1521-1712。
最后，本发明还提供为有需要的个体治疗和/或改善认知功能或脑相关疾病或病症的方法，所述方法包括向所述个体给予治疗有效量的本发明提供的脂质制剂。所述认知功能是记忆力、集中力、注意力和学习能力。所述病症是情绪、记忆、应激或年龄相关的神经病症和疾病如痴呆、阿尔茨海默氏病、记忆缺失、集中力、注意力和学习能力的问题。
此外，其中所述治疗方法使用本发明的含有SM的脂质制剂，所述方法适用于患有髓磷脂相关病症或疾病，特别是脱髓鞘相关病症如多发性硬化症(MS)和脑白质营养不良的个体。
通常，“治疗有效量”由疾病的严重程度结合预防或治疗目的、给药途径和患者的一般条件(年龄、性别、体重和主治医师已知的其它考虑)来决定。关于使用的具体剂量(以及每日给药次数)由医生决定，具体剂量可能随本发明的具体情况而变化以提供期望的治疗效果。
本发明还提供本发明所述的脂质制剂在制备用于治疗上述病症的药物组合物中的应用。
就公开和描述而言，应该理解本发明不限于本文公开的具体实施例、方法步骤和材料，因为这些方法步骤和材料可以有些变化。还应该理解本文使用的术语仅用于描述具体的实施方案，无意于限制，因为本发明的范围仅受所附的权利要求书及其等同文件的限制。
必须注意，本申请说明书和所附的权利要求书中使用的单数形式“一”、“这”和“那”若非内容中明确说明则也包括复数形式。
在本申请的说明书和所附的权利要求书的全文中，若非上下文要求，术语“包含”及其变体应理解为暗含包括所述实体或步骤或实体组或步骤组，但不排除任何其它实体或步骤或实体组或步骤组。
以下的实施例是本发明的发明人在实施本发明的各方面时使用的代表性技术。应该理解，尽管这些技术是实践本发明的优选实施方案的例示，但是本领域技术人员在本文公开内容的教导下，将认识到在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以作出多种修改。
实施例
实施例1-含有SM的极性脂质混合物的制备
将50g牛乳制剂(表2)加入400ml的己烷∶乙醇(80∶20)中，并在40-45℃下一起混合。2小时后，将浆状物真空过滤，在相似条件下将滤饼再次制成浆状物并再次过滤。将合并的溶剂部分减压蒸发(＜10毫巴)。将获得的脂质部分用丙酮以1∶6(重量/体积)的比例进一步脱油两次，将作为沉降物获得的粉末过滤并在真空干燥器中减压干燥(＜10毫巴)。得到7g干粉，经分析得到以上表3中的极性脂质分布。
Claims (53)
1.一种脂质制剂，其包含极性脂质特别是甘油磷脂的混合物，并任选包含鞘脂或其前体或代谢物，优选鞘磷脂(SM)，所述甘油磷脂为磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰肌醇(PI)，其中所述PC、PE、PS和PI的各自水平为至少1重量/重量％，且其中所述极性脂质来自天然非脑动物脂质源。
2.一种脂质制剂，其包含极性脂质特别是甘油磷脂的混合物，并进一步包含鞘脂或其前体或代谢物，优选鞘磷脂，所述甘油磷脂为磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰肌醇(PI)，其中所述PC、PE、PS和PI的各自水平为至少1重量/重量％，且其中所述极性脂质来自天然非脑动物脂质源。
3.权利要求1和2之任一项的脂质制剂，其中所述甘油磷脂之间的数量比例与任何期望的哺乳阶段的天然存在的人乳脂(HMF)中的所述比例基本相同。
4.权利要求1和2之任一项的脂质制剂，其包含鞘脂或其前体或代谢物，优选鞘磷脂，其中所述制剂中的所述甘油磷脂和所述鞘脂之间的数量比例与任何期望的哺乳阶段的所述天然存在的HMF中它们的相应比例基本相同。
5.权利要求1或3的脂质制剂，其中所述极性脂质之间的比例为PC＞PE＞PS＞PI。
6.权利要求1-4之任一项的脂质制剂，其中所述极性脂质之间的比例为SM＞PC＞PE＞PS＞PI。
7.权利要求1-4之任一项的脂质制剂，其中所述极性脂质之间的比例为SM＝PC＞PE＞PS＞PI。
8.权利要求1-7之任一项的脂质制剂，其中通过分级分离和/或萃取从所述天然非脑动物脂质源获得所述极性脂质。
9.权利要求1-7之任一项的脂质制剂，其中通过不涉及转磷脂酰的方法从所述天然非脑动物脂质源获得所述极性脂质。
10.权利要求1-9之任一项的脂质制剂，其中PC水平为至少5重量/重量％，优选至少10重量/重量％，更优选至少15重量/重量％。
11.权利要求1-9之任一项的脂质制剂，其中PS水平为至少2重量/重量％，优选至少4重量/重量％，更优选至少7重量/重量％。
12.权利要求1-9之任一项的脂质制剂，其中PE水平为至少4重量/重量％，优选至少7重量/重量％，更优选至少10重量/重量％。
13.权利要求1-9之任一项的脂质制剂，其中PI水平为至少2重量/重量％，优选至少3重量/重量％，更优选至少4重量/重量％。
14.权利要求1-4和6-13之任一项的脂质制剂，其包含至少2重量/重量％的SM，优选至少3重量/重量％，更优选至少5重量/重量％，更优选至少10重量/重量％，更优选至少15重量/重量％的SM。
15.一种富含SM的脂质制剂，其包含约5-99重量/重量％的SM，优选约5-90重量/重量％，更优选约10-60重量/重量％，最优选约10-50重量/重量％的SM，其中所述SM来自天然非脑动物脂质源。
16.权利要求15的脂质制剂，其中所述SM的特征是所述动物源特征性的脂肪酸谱，优选牛乳SM的脂肪酸谱。
17.一种用于制备脂质制剂的方法，所述脂质制剂包含来自天然非脑动物脂质源的极性脂质特别是甘油磷脂的混合物，并任选包含来自天然非脑动物脂质源的鞘脂或其前体或代谢物，优选SM，所述甘油磷脂为磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰肌醇(PI)，所述方法包括通过不涉及转磷脂酰的方法将所述脂质混合物从所述天然非脑动物脂质源中分离出来。
18.一种用于制备脂质制剂的方法，所述脂质制剂包含来自天然非脑动物脂质源的极性脂质特别是甘油磷脂的混合物，并进一步包含来自天然非脑动物脂质源的鞘脂或其前体或代谢物，优选SM，所述甘油磷脂为磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰肌醇(PI)，所述方法包括通过不涉及转磷脂酰的方法将所述脂质混合物从所述天然非脑动物脂质源中分离出来。
19.一种用于制备脂质制剂的方法，所述脂质制剂包含极性脂质特别是甘油磷脂的混合物和任选的鞘脂，所述甘油磷脂为磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰肌醇(PI)，所述鞘脂优选是鞘磷脂，所述方法包括以下步骤：
(a)提供具有基本上低含量的极性脂质的天然非脑动物脂质源；
(b)将非脂质物质从所述脂质源中除去，将脂质优选在搅拌下分散在合适的有机溶剂或有机溶剂的混合物中；
(c)将步骤(b)中获得的溶解的脂质部分分离，并从中除去有机溶剂，得到脂质部分；
(d)将步骤(c)中获得的所述脂质部分脱油至少一次以除去任何非极性脂质；和
(e)将步骤(d)中获得的所述极性脂质过滤并干燥。
20.一种用于制备脂质制剂的方法，所述脂质制剂包含极性脂质特别是甘油磷脂的混合物和另外的鞘脂，所述甘油磷脂为磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰肌醇(PI)，所述鞘脂优选是鞘磷脂，所述方法包括以下步骤：
(a)提供具有基本上低含量的极性脂质的天然非脑动物脂质源；
(b)将非脂质物质从所述脂质源中除去，将脂质优选在搅拌下分散在合适的有机溶剂或有机溶剂的混合物中；
(c)将步骤(b)中获得的溶解的脂质部分分离，并从中除去有机溶剂，得到脂质部分；
(d)将步骤(c)中获得的所述脂质部分脱油至少一次以除去任何非极性脂质；和
(e)将步骤(d)中获得的所述极性脂质过滤并干燥。
21.权利要求19或20之任一项的方法，其在步骤(b)之前或之后任选进一步包括用水介质处理所述脂质源的步骤。
22.权利要求19或21之任一项的方法，其中所述混合物中极性脂质的比例为PC＞PE＞PS＞PI。
23.权利要求19或21之任一项的方法，其中所述混合物中极性脂质的比例为SM＞PC＞PE＞PS＞PI或SM＝PC＞PE＞PS＞PI之一。
24.权利要求19-23之任一项的方法，其中所述合适的有机溶剂是极性有机溶剂和非极性溶剂的混合物，所述极性有机溶剂优选为伯醇，特别是乙醇，所述非极性溶剂优选是烃，特别是正己烷，且其中所述合适的有机溶剂任选含有水。
25.权利要求19-23之任一项的方法，其中所述步骤(b)在15-100℃，优选25-80℃，更优选30-60℃的温度下进行。
26.权利要求19-23之任一项的方法，其中在步骤(c)中所述有机溶剂通过蒸发除去，优选通过在减压下蒸发除去。
27.权利要求19-23之任一项的方法，其中步骤(d)中的脱油通过将所述混合物溶于丙酮或超临界二氧化碳来实现。
28.权利要求19-27之任一项的方法，其中所述天然非脑动物脂质源包含至少一种脂质源，所述至少一种脂质源优选来自海生源，更优选来自动物源，最优选来自牛乳脂或来自禽蛋。
29.权利要求28的方法，其中所述天然脂质源来自牛乳，并且除了含有包括蛋白质和碳水化合物在内的其它组分之外，还含有达到5重量/重量％，优选10重量/重量％，更优选25重量/重量％，更优选35重量/重量％的总脂质，并且其中所述总脂质的约20％，优选30％，更优选50％，最优选70％是极性脂质。
30.权利要求17-27之任一项的方法，其中所述天然脂质源含有约0.1-10重量/重量％的PC、约0.1-5重量/重量％的PE、约0.1-5重量/重量％的PS、约0.1-5重量/重量％的PI，并任选含有鞘磷脂，优选鞘磷脂水平为约0.1-5重量/重量％。
31.权利要求30的方法，其中所述脂质源含有约2.6重量/重量％的SM、约4重量/重量％的PC、约3.2重量/重量％的PE、约1.6重量/重量％的PS和约0.9重量/重量％的PI。
32.一种用于在通过权利要求17-31之任一项的方法获得的脂质制剂中富集SM的方法，所述方法包括对所述制剂进一步进行以下任何之一的步骤：碱水解、酶促水解、制备色谱或极性脂质萃取。
33.一种脂质制剂，其包含极性脂质特别是甘油磷脂的混合物和任选的鞘脂，所述甘油磷脂为磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰肌醇(PI)，所述鞘脂优选是鞘磷脂，所述脂质制剂可通过权利要求17、19、21-22和24-30之任一项的方法获得。
34.一种脂质制剂，其包含极性脂质特别是甘油磷脂的混合物和另外的鞘脂，所述甘油磷脂为磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰肌醇(PI)，所述鞘脂优选是鞘磷脂，所述脂质制剂可通过权利要求17-31之任一项的方法获得。
35.一种食物增补剂，其包含权利要求1-16、33和34之任一项中定义的脂质制剂。
36.权利要求35的食物增补剂，其中包含的所述脂质制剂是乳化形式或分散形式，优选是基本上水乳剂或水分散体的形式。
37.权利要求35的食物增补剂，其中包含的所述脂质制剂是干燥形式。
38.一种用于制备权利要求35-37之任一项中定义的食物增补剂的方法，所述方法包括将权利要求1-16之任一项中定义的脂质制剂与添加剂、乳化剂或载体中至少之一混合的步骤。
39.权利要求38的方法，其进一步包括将所述脂质制剂与水成液介质混合，所述食物增补剂基本上是水成液形式。
40.权利要求39的方法，其进一步包括将所述脂质制剂分散优选溶于有机介质优选婴儿配制食品中常规使用的油中。
41.权利要求38的方法，其进一步包括将所述液体食物增补剂喷雾干燥，提供粉末形式的所述食物增补剂。
42.权利要求35-37之任一项的食物增补剂，其用作婴儿配制食品液体组分的成分或用作婴儿配制食品的成分。
43.权利要求35-37之任一项的食物增补剂，其用于增强婴儿和/或儿童发育，特别是认知发育和/或增强视觉发育。
44.一种食品，其包含权利要求35-37之任一项的食物增补剂。
45.一种婴儿配制食品，其包含权利要求35-37之任一项的食物增补剂。
46.一种用于制备来自天然非脑动物脂质源的PS的方法，其包括将PS从通过权利要求17-31之任一项的方法获得的极性脂质部分中分离出来的步骤。
47.权利要求46的方法，其中所述天然非脑动物脂质源包含至少一种脂质源，所述至少一种脂质源优选来自海生源，更优选来自动物源，最优选来自牛脂或来自禽蛋。
48.一种用于制备来自天然非脑动物脂质源的SM的方法，其包括将SM从通过权利要求17-31之任一项的方法获得的极性脂质部分中分离出来的步骤。
49.权利要求48的方法，其中所述天然非脑动物脂质源包含至少一种脂质源，所述至少一种脂质源优选来自海生源，更优选来自动物源，最优选来自牛乳脂或来自禽蛋。
50.权利要求1-16之任一项中定义的脂质制剂在改善认知功能，特别是记忆力、集中力、注意力和学习能力中的应用。
51.权利要求1-16之任一项中定义的脂质制剂在治疗脑相关疾病或病症中或用于改善认知功能如情绪、记忆、应激或年龄相关病症和疾病如痴呆和阿尔茨海默氏病以及记忆缺失和集中力、注意力和学习能力的问题的应用。
52.权利要求1-16之任一项中定义的脂质制剂用于治疗、预防或改善髓磷脂相关病症或疾病，特别是与脱髓鞘相关的病症如MS的应用。
53.权利要求1-16之任一项中定义的脂质制剂在支持和增强个体特别是婴儿和儿童中的髓鞘和其它鞘磷脂相关组织的正常或改善发育中的应用。
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