CN101314603A - 缬氨酸保护的咪唑并［1,2-a］嘌呤三环碱基开环核苷类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents

缬氨酸保护的咪唑并［1,2-a］嘌呤三环碱基开环核苷类化合物、其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供如下通式(I)化合物，其中，R1为取代或未取代的芳基或环烷基，所述的芳基或环烷基的环上含有或不含有N、S、O杂原子，所述取代基为烷基、烷氧基或卤素；R为H或取代或未取代的苯基。本发明还公开了通式(I)化合物的制备方法及其在制备抗病毒药物中的应用。

Description

缬氨酸保护的咪唑并［1，2-a］嘌呤三环碱基开环核苷类化合物、其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及抗病毒药物，具体说，涉及缬氨酸保护的咪唑并[1，2-a]嘌呤三环碱基开环核苷类化合物、中间体化合物、其制备方法和用途。
背景技术
病毒性疾病为当今严重危害和影响人类健康的常见病和多发病。人类致病性病毒达150种以上，分DNA病毒和RNA病毒两大类。据统计，在人类的传染病中，病毒性疾病高达60％-65％。最常见的病毒性疾病包括麻疹、流行性感冒、流行性腮腺炎、水痘、脊髓灰质炎、狂犬病、流行性出血热和疱疹引起的各种疾病，疱疹病毒又分皮肤及粘膜单纯疱疹(HSV-I，HSV-II)、带状疱疹(HZV)、巨细胞病毒(CMV)等。近十几年又发现人体免疫缺陷病毒(HIV)感染的爱滋病(AIDs)和死亡率较高的SARS病毒感染疾病等。因此，防治病毒感染成为当前迫切需要解决的重大课题。
几十年来，进入临床应用的开环核苷类药物仍以阿昔洛韦、更昔洛韦和法昔洛韦为主。这些化合物的碱基大多为嘌呤，尤以鸟嘌呤居多，侧链部分大多为阿昔洛韦和更昔洛韦的开环侧链，即为羟基乙氧基甲基或为1，3-二羟基-2-丙氧基甲基。
阿昔洛韦(Acyclovir，ACV)和更昔洛韦(Ganciclovir，GCV)具有较强的抗病毒活性，但其水溶性较差，口服吸收差，生物利用度低，临床剂量较大，因此仍有寻找新的抗病毒药物的需求。
1995年上市的缬昔洛韦(Valaciclovir，VCV)是将阿昔洛韦的侧链末端羟基用L-缬氨酸保护成酯构成的，是一种应用前药原理的设计思想。在体内VCV能迅速代谢为具有抗病毒活性的ACV及人体必须的氨基酸，从而大大提高ACV的吸收度。VCV在体内的绝对生物利用度可达54.2％，远远高于ACV的4％的生物利用度。同样，地昔洛韦也是ACV的前药，水溶性好，口服易于吸收，并在体内经次黄嘌呤酶的氧化作用，转化为ACV，大大提高了ACV的血药浓度。
类似地运用前药原理，缬更昔洛韦(Valganciclovir)是将更昔洛韦侧链的一个末端羟基用L-缬氨酸保护成酯构成的，它在体内也迅速代谢为GCV而发挥抗病毒活性，其水溶性好，生物利用度也大大高于更昔洛韦。此药也已经在美国上市。
我们在以阿昔洛韦和(或)更昔洛韦等开环核苷类抗病毒药物为先导化合物进行结构修饰及抗病毒活性研究中发现，保存阿昔洛韦和(或)更昔洛韦的开环侧链，对其碱基部分进行修饰，把鸟嘌呤碱基改变为咪唑并[1，2-a]嘌呤碱基，合成三环核苷类似物(即3，9-二氢-6-芳基-3-(ACV或GCV侧链)-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤衍生物)，体外筛选结果显示，部分化合物有与阿昔洛韦类似的抗HSV-I活性。
该三环核苷类似物是以ACV起始原料进行合成的，合成路线如下：
Figure A20071004134700061
将ACV在NaH条件下，与不同的α-溴代苯乙酮反应，形成咪唑并[1，2-a]嘌呤三环化合物。
发明内容
为了提高上述直线型三环化合物的水溶性，提高其生物利用度，我们在咪唑并[1，2-a]嘌呤类三环化合物的开环侧链的末端羟基上引入L-缬氨酸，设计合成了具有L-缬氨酸酯开环侧链的咪唑并[1，2-a]嘌呤三环化合物。
因此，本发明的一个目的是提供如下通式(I)的化合物：
Figure A20071004134700062
其中，R1为取代或未取代的芳基或环烷基，所述的芳基或环烷基的环上含有或不含有N、S、O杂原子，所述取代基为烷基、烷氧基或卤素；R为H或取代或未取代的苯基。
其中当R为H时，(I)为目标产物，当R为取代或未取代的苯基时，(I)为中间体化合物。
优选地，R1为取代或未取代的苯基，或取代或未取代的噻吩基、呋喃基或吡咯基，所述取代基为C1～C6烷基、C1～C4烷氧基或卤素。
优选地，R为H或COOCH2Ph。
本发明的优选中间体为：
2-[(3，9-二氢-6-对溴苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-CBZ-L-缬氨酸乙酯；
2-[(3，9-二氢-6-间氯苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-CBZ-L-缬氨酸乙酯；
2-[(3，9-二氢-6-对甲基苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-CBZ-L-缬氨酸乙酯；
2-[(3，9-二氢-6-噻吩基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-CBZ-L-缬氨酸乙酯。
其中CBZ为COOCH2Ph。
本发明的优选目标化合物为：
2-[(3，9-二氢-6-对甲氧基苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-L-缬氨酸乙酯；
2-[(3，9-二氢-6-苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-L-缬氨酸乙酯；
2-[(3，9-二氢-6-邻对位二甲基苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-L-缬氨酸乙酯；
2-[(3，9-二氢-6-对甲基苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-L-缬氨酸乙酯；
2-[(3，9-二氢-6-对溴苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-L-缬氨酸乙酯；
2-[(3，9-二氢-6-对氯苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-L-缬氨酸乙酯；
2-[(3，9-二氢-6-噻吩基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-L-缬氨酸乙酯；
2-[(3，9-二氢-6-间氯苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-L-缬氨酸乙酯。
本发明的另一个目的是提供上述中间体和目标化合物的制备方法，包括如下步骤：
a)由咪唑并[1，2-a]嘌呤三环化合物与R保护的L-缬氨酸进行反应，生成相应的中间体化合物；
b)该中间体化合物脱去R保护基，生成目标产物。
优选地，所述R保护基为COOCH2Ph。
酸与醇反应成酯为一平衡反应。为了利于反应向产物转化，一般要用缩合剂DMAP和DCC催化才有利于反应进行，我们在实验中分批补加入DCC，以利于提高反应收率。
脱R保护基的常用方法有强酸水解或用针对性强的试剂Pd/C氢化，由于含ACV或GCV侧链的咪唑并[1，2-a]嘌呤三环化合物在强酸性环境下容易降解，失去侧链，所以我们选用Pd/C氢化脱R保护基。
合成路线如下：
Figure A20071004134700081
下表1是优选的2-[(3，9-二氢-6-芳基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-L-缬氨酸乙酯衍生物。
表1：
Figure A20071004134700082
Figure A20071004134700091
本发明的再一个目的是提供一种药物组合物，其含有通式(I)化合物以及药学可接受的载体。
本发明的再一个目的是提供通式(I)化合物在制备抗病毒药物中的应用。
本发明化合物具有较强的抗病毒活性和一定的水溶性，因此有利于提高其相应制剂的口服生物利用度，最终减少临床用药剂量。
具体实施方式
实施例1
III-12：2-[(3，9-二氢-6-对溴苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-CBZ-L-缬氨酸乙酯的制备
100ml蛋形瓶中加入3，9-二氢-3-(羟基乙氧基甲基)-6-(对溴苯基)-9-酮-5H咪唑并[1，2-a]嘌呤900mg(2.27mmol)，Cbz-L-Valine740mg(2.95mmol)，DCC515mg(2.5mmol)，DMAP 40mg(Cat.)，经钙氢干燥过的无水DMF20ml，磁力搅拌，于室温反应，TLC跟踪反应，反应24小时后，补加入DCC 515mg(2.5mmol)，再反应24小时，反应达平衡。过滤，甲醇洗涤固体，母液减压蒸干溶剂，拌入8g100-200目硅胶，烘干后进行加压柱层析。洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝30∶1。经乙酸乙酯洗涤，得中间产物1000mg。
收率：69.3％，mp：203.5-205.5℃
MS(EI)m/e：[M]+636，同位素峰638(1∶1)，[M-侧链]+329、331(1∶1)
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：12.38(s，1H，NH)，11.00(s，1H，NH)，7.90(s，1H，2-H)，
7.78(s，1H，7-H)，7.52(m，4H，苯环)，7.29(m，5H，苯环)，5.52(s，2H，-NCH2O-)，
5.13(m，2H，-COOCH2Ph)，4.73-4.65(m，2H，-OCCH2O-)，4.17(m，1H，-COCH(C3H7)N-)3.72(m，2H，-OCH2CO-)，2.23(m，1H，-CH(CH3)2)，0.97(d，3H，-CH3)，0.90(d，3H，-CH3)
实施例2
III-9：2-[(3，9-二氢-6-间氯苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-CBZ-L-缬氨酸乙酯的制备
100ml蛋形瓶中加入3，9-二氢-3-(羟基乙氧基甲基)-6-(间氯苯基)-9-酮-5H咪唑并[1，2-a]嘌呤1000mg(2.78mmol)，Cbz-L-Valine905mg(3.61mmol)，DCC640mg(3.11mmol)，DMAP 50mg(Cat.)，经钙氢干燥过的无水DMF25ml，磁力搅拌，于室温反应，TLC跟踪反应，反应24小时后，补加入DCC 640mg(3.11mmol)，再反应24小时，反应达平衡。过滤，甲醇洗涤固体，母液减压蒸干溶剂，拌入8g100-200目硅胶，烘干后进行加压柱层析。洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝30∶1。经乙酸乙酯洗涤，得中间产物704mg。
收率：42.8％，mp：78-80℃
MS(EI)m/e：[M]+592，同位素峰592(1∶1)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.81(br，1H，NH)，8.07(s，1H，2-H)，7.80(s，1H，7-H)，
7.71(m，1H，间氯苯环)，7.48(m，1H，间氯苯环)，7.27(m，6H，苄基5H，间氯苯环1H)，
7.23(m，1H，间氯苯环)，5.64；5.47(m，2H，-NCH2O-)，5.00(m，2H，-OCCH2O-)，
4.58；4.49(m，2H，-OCH2CO-)，4.21(s，1H，-COCH(C3H7)N-)，3.72(s，2H，-OCH2Ph)，
2.20(m，1H，-CH(CH3)2)，1.79(br，1H，NH)，0.97(m，3H，-CH3)，0.88(m，3H，-CH3)
实施例3
III-10：2-[(3，9-二氢-6-对甲基苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-CBZ-L-缬氨酸乙酯的制备
100ml蛋形瓶中加入3，9-二氢-3-(羟基乙氧基甲基)-6-(对甲基苯基)-9-酮-5H咪唑并[1，2-a]嘌呤900mg(2.65mmol)，Cbz-L-Valine833mg(3.32mmol)，DCC600mg(2.92mmol)，DMAP 50mg(Cat.)，经钙氢干燥过的无水DMF25ml，磁力搅拌，于室温反应，TLC跟踪反应，反应24小时后，补加入DCC 600mg(2.92mmol)，再反应24小时，反应达平衡。过滤，甲醇洗涤固体，母液减压蒸干溶剂，拌入6g100-200目硅胶，烘干后进行加压柱层析。洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝30∶1。经乙酸乙酯洗涤，得中间产物318mg。
收率：21％，mp：107-109℃
MS(EI)m/e：[M]+572，[M-侧链]+265
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：12.98(s，1H，NH)，8.09(s，1H，2-H)，8.02(s，1H，7-H)，
7.78(m，2H，苯环)，7.30(m，7H，苯环)，5.52(s，2H，-NCH2O-)，
5.04(m，2H，-COOCH2Ph)，4.18(m，2H，-OCCH2O-)，3.89(m，1H，-COCH(C3H7)N-)，3.75(m，
2H，-OCH2CO-)，2.37(s，3H，Ar-CH3)，1.94(m，1H，-CH(CH3)2)，0.81(d，3H，-CH3)，
0.79(d，3H，-CH3)
实施例4
III-11：2-[(3，9-二氢-6-噻吩基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-CBZ-L-缬氨酸乙酯的制备
100ml蛋形瓶中加入3，9-二氢-3-(羟基乙氧基甲基)-6-(噻吩基)-9-酮-5H咪唑并[1，2-a]嘌呤800mg(2.41mmol)，Cbz-L-Valine 785mg(3.13mmol)，DCC570mg(2.77mmol)，DMAP 45mg(Cat.)，经钙氢干燥过的无水DMF20ml，磁力搅拌，于室温反应，TLC跟踪反应，反应24小时后，补加入DCC 570mg(2.77mmol)，再反应24小时，反应达平衡。过滤，甲醇洗涤固体，母液减压蒸干溶剂，拌入8g100-200目硅胶，烘干后进行加压柱层析。洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝30∶1。经乙酸乙酯洗涤，得中间产物963mg。
收率：70.9％，mp：168-170℃
MS(EI)m/e：[M]+564，[M-侧链]+257(基峰)
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：13.18(s，1H，NH)，8.05(s，1H，2-H)，7.85(s，1H，7-H)，
7.50(m，2H，噻吩基)，7.31(m，5H，苯环)，7.15(m，1H，噻吩基)，5.46(s，2H，-NCH2O-)，
4.96(m，2H，-COOCH2Ph)，4.20(m，2H，-OCCH2O-)，3.88(m，1H，-COCH(C3H7)N-)，
3.74(m，2H，-OCH2CO-)，1.93(m，1H，-CH(CH3)2)，0.80(d，6H，-CH3*2)
实施例5
III-1：2-[(3，9-二氢-6-对甲氧基苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-L-缬氨酸乙酯的制备
100ml蛋形瓶中加入3，9-二氢-3-(羟基乙氧基甲基)-6-(对甲氧基苯基)-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤1.485g(4.18mmol)，Cbz-L-Valine1.355g(5.40mmol)，DCC1.03g(5.0mmol)，DMAP 70mg(Cat.)，经钙氢干燥过的无水DMF30ml，磁力搅拌，于室温反应，TLC跟踪反应，反应24小时后，补加入DCC 1.03g(5.0mmol)，再反应24小时，反应达平衡。过滤，甲醇洗涤固体，母液减压蒸干溶剂，拌入8g100-200目硅胶，烘干后进行加压柱层析。洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝30∶1。经乙酸乙酯洗涤，得中间产物1.72g。收率：74.5％。
此固体中加入甲醇30ml，10％Pd/C 200mg，在氢气包下氢化10小时，TLC跟踪反应至平衡后，过滤，甲醇洗涤固体，合并滤液，减压蒸干溶剂，拌入6g100-200目硅胶，烘干后进行加压柱层析。洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝10∶1。经乙酸乙酯洗涤，得产品0.71g。收率：50.1％。mp：123-125℃。
取500mg加入乙醇5ml，0-5℃下滴加入HCl/EtOH溶液，控制pH＝3左右，过滤，少量乙醇洗涤，得其盐酸盐350mg。收率：64.9％。
TOF MS(ES+)m/e：[M+1]+455
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：13.12(s，1H，NH)，8.49(m，2H，NH2)，8.33(s，1H，2-H)，8.11(d，1H，7-H)，7.87(d，2H，苯环，J＝8.4Hz)，7.05(d，2H，苯环，J＝8.4Hz)，5.58(s，2H，-NCH2O-)，4.39-4.24(m，2H，-OCCH2O-)，3.82(s，3H，-OCH3)，3.66(m，1H，-COCH(C3H7)N-)，3.58-3.48(m，2H，-OCH2CO-)，2.09(m，1H，-CH(CH3)2)，0.88(m，6H，-CH3*2)
实施例6
III-2：2-[(3，9-二氢-6-苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-L-缬氨酸乙酯的制备
100ml蛋形瓶中加入3，9-二氢-3-(羟基乙氧基甲基)-6-(苯基)-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤1.600g(4.91mmol)，Cbz-L-Valine 1.600g(6.38mmol)，DCC 1.21g(5.89mmol)，DMAP 83mg(Cat.)，经钙氢干燥过的无水DMF30ml，磁力搅拌，于室温反应，TLC跟踪反应，反应24小时后，补加入DCC1.21g(5.89mmol)，再反应24小时，反应达平衡。过滤，甲醇洗涤固体，母液减压蒸干溶剂，拌入8g100-200目硅胶，烘干后进行加压柱层析。洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝30∶1。经乙酸乙酯洗涤，得中间产物1.74g。收率：66.5％。
此固体中加入甲醇30ml，10％Pd/C 200mg，在氢气包下氢化10小时，TLC跟踪反应至平衡后，过滤，甲醇洗涤固体，合并滤液，减压蒸干溶剂，拌入6g100-200目硅胶，烘干后进行加压柱层析。洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝10∶1。经乙酸乙酯洗涤，得产品0.55g。收率：40.7％。mp：204-206℃。
TOF MS(ES+)m/e：[M+1]+425
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：7.92(s，1H，2-H)，7.88(d，1H，7-H)，7.77(m，2H，苯环)，7.46(m，2H，苯环)，7.38(m，1H，苯环)，5.59(s，2H，-NCH2O-)，4.30-4.24(m，2H，-OCCH2O-)，3.70(m，1H，-COCH(C3H7)N-)，3.32-3.23(m，2H，-OCH2CO-)，2.00(m，1H，-CH(CH3)2)，1.24(m，3H，-CH3)，0.88(m，3H，-CH3)
实施例7
III-3：2-[(3，9-二氢-6-邻对位二甲基苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-L-缬氨酸乙酯的制备
100ml蛋形瓶中加入3，9-二氢-3-(羟基乙氧基甲基)-6-(邻对位二甲基苯基)-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤1.500g(4.24mmol)，Cbz-L-Valine1.382g(5.51mmol)，DCC1.05g(5.09mmol)，DMAP 80mg(Cat.)，经钙氢干燥过的无水DMF30ml，磁力搅拌，于室温反应，TLC跟踪反应，反应24小时后，补加入DCC 1.05g(5.09mmol)，再反应24小时，反应达平衡。过滤，甲醇洗涤固体，母液减压蒸干溶剂，拌入8g100-200目硅胶，烘干后进行加压柱层析。洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝30∶1。经乙酸乙酯洗涤，得中间产物1.74g。收率：71.5％。
此固体中加入甲醇30ml，10％Pd/C 200mg，在氢气包下氢化10小时，TLC跟踪反应至平衡后，过滤，甲醇洗涤固体，合并滤液，减压蒸干溶剂，拌入6g100-200目硅胶，烘干后进行加压柱层析。洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝10∶1。经乙酸乙酯洗涤，得产品0.89g。收率：64.7％。mp：229-231℃。
TOF MS(ES+)m/e：[M+1]+453
1H-NMR(400MHz，CDC13+DMSO)δ：7.84(s，1H，2-H)，7.59(d，1H，7-H)，7.44(d，2H，二甲苯环，J＝8.0Hz)，7.13(m，2H，二甲苯环)，5.58(s，2H，-NCH2O-)，3.66(m，4H，-OCH2CH2O-)，3.03(m，1H，-CH(CH3)2)，2.58(m，1H，-COCH(C3H7)N-)，2.47(s，3H，-CH3)，2.36(s，3H，-CH3)，1.29(m，3H，-CH3)，0.87(m，3H，-CH3)
实施例8
III-4：2-[(3，9-二氢-6-对甲基苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-L-缬氨酸乙酯的制备
100ml蛋形瓶中加入3，9-二氢-3-(羟基乙氧基甲基)-6-(对甲基苯基)-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤1.600g(4.71mmol)，Cbz-L-Valine1.535g(6.12mmol)，DCC1.16g(5.65mmol)，DMAP 80mg(Cat.)，经钙氢干燥过的无水DMF30ml，磁力搅拌，于室温反应，TLC跟踪反应，反应24小时后，补加入DCC 1.16g(5.65mmol)，再反应24小时，反应达平衡。过滤，甲醇洗涤固体，母液减压蒸干溶剂，拌入8g100-200目硅胶，烘干后进行加压柱层析。洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝30∶1。经乙酸乙酯洗涤，得中间产物1.68g。收率：63.8％。
此固体中加入甲醇30ml，10％Pd/C 200mg，在氢气包下氢化10小时，TLC跟踪反应至平衡后，过滤，甲醇洗涤固体，合并滤液，减压蒸干溶剂，拌入6g100-200目硅胶，烘干后进行加压柱层析。洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝10∶1。经乙酸乙酯洗涤，得产品0.91g。收率：60.5％。mp：124-126℃。
MS(EI)m/e：[M]+438
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：8.08(s，1H，2-H)，8.02(d，1H，7-H)，7.77(m，2H，苯环)，7.29(m，2H，苯环)，5.47(s，2H，-NCH2O-)，4.25-4.15(m，2H，-OCCH2O-)，
3.28(m，1H，-COCH(C3H7)N-)，3.55-3.47(m，2H，-OCH2CO-)，2.35(s，3H，PhCH3)，1.78(m，1H，-CH(CH3)2)，1.20(s，3H，-CH3)，0.80(m，3H，-CH3)
实施例9
III-5：2-[(3，9-二氢-6-对溴苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-L-缬氨酸乙酯的制备
100ml蛋形瓶中加入3，9-二氢-3-(羟基乙氧基甲基)-6-(对溴苯基)-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤1.657g(4.09mmol)，Cbz-L-Valine1.334g(5.32mmol)，DCC1.01g(4.91mmol)，DMAP 80mg(Cat.)，经钙氢干燥过的无水DMF30ml，磁力搅拌，于室温反应，TLC跟踪反应，反应24小时后，补加入DCC1.01g(4.91mmol)，再反应24小时，反应达平衡。过滤，甲醇洗涤固体，母液减压蒸干溶剂，拌入8g100-200目硅胶，烘干后进行加压柱层析。洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝30∶1。经乙酸乙酯洗涤，得中间产物1.62g。收率：63.5％。
此固体中加入甲醇30ml，10％Pd/C 200mg，在氢气包下氢化10小时，TLC跟踪反应至平衡后，过滤，甲醇洗涤固体，合并滤液，减压蒸干溶剂，拌入6g100-200目硅胶，烘干后进行加压柱层析。洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝10∶1。经乙酸乙酯洗涤，得产品1.00g。收率：76.9％。mp：260-262℃。
取500mg加入乙醇5ml，0-5℃下滴加入HCl/EtOH溶液，控制pH＝3左右，过滤，少量乙醇洗涤，得其盐酸盐386mg。收率：72.9％。
MS(EI)m/e：[M]+502
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：8.83(s，1H，2-H)，8.01(d，1H，7-H)，7.38(d，2H，苯环)，7.22(d，2H，苯环)，5.58(s，2H，-NCH2O-)，4.53；4.28(m，2H，-OCCH2O-)，3.82(s，3H，-OCH3)，3.44(m，1H，-COCH(C3H7)N-)，3.62；3.84(m，2H，-OCH2CO-)，2.17(m，1H，-CH(CH3)2)，0.90(m，6H，-CH3*2)
实施例10
III-6：2-[(3，9-二氢-6-对氯苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-L-缬氨酸乙酯的制备
100ml蛋形瓶中加入3，9-二氢-3-(羟基乙氧基甲基)-6-(对氯苯基)-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤1.585g(4.40mmol)，Cbz-L-Valine1.434g(5.72mmol)，DCC1.09g(5.28mmol)，DMAP 85mg(Cat.)，经钙氢干燥过的无水DMF30ml，磁力搅拌，于室温反应，TLC跟踪反应，反应24小时后，补加入DCC 1.09g(5.28mmol)，再反应24小时，反应达平衡。过滤，甲醇洗涤固体，母液减压蒸干溶剂，拌入8g100-200目硅胶，烘干后进行加压柱层析。洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝30∶1。经乙酸乙酯洗涤，得中间产物1.81g。收率：70.8％。
此固体中加入甲醇30ml，10％Pd/C 200mg，在氢气包下氢化10小时，TLC跟踪反应至平衡后，过滤，甲醇洗涤固体，合并滤液，减压蒸干溶剂，拌入6g100-200目硅胶，烘干后进行加压柱层析。洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝10∶1。经乙酸乙酯洗涤，得产品0.63g。收率：44.5％。mp：＞260℃。
MS(EI)m/e：[M]+458
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：8.93(m，1H，2-H)，8.32(d，1H，7-H)，7.98(m，2H，对氯苯环)，7.48(m，2H，对氯苯环)，5.60(m，2H，-NCH2O-)，4.03(m，2H，-OCCH2O-)，3.85(m，2H，-OCH2CO-)，3.43(d，1H，-COCH(C3H7)N-)，1.94(m，1H，-CH(CH3)2)，1.24(m，3H，-CH3)，0.88(m，3H，-CH3)
实施例11
III-7：2-[(3，9-二氢-6-噻吩基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-L-缬氨酸乙酯的制备
100ml蛋形瓶中加入3，9-二氢-3-(羟基乙氧基甲基)-6-(噻吩基)-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤1.766g(5.32mmol)，Cbz-L-Valine 1.736g(6.92mmol)，DCC 1.31g(6.38mmol)，DMAP 90mg(Cat.)，经钙氢干燥过的无水DMF30ml，磁力搅拌，于室温反应，TLC跟踪反应，反应24小时后，补加入DCC 1.31g(6.38mmol)，再反应24小时，反应达平衡。过滤，甲醇洗涤固体，母液减压蒸干溶剂，拌入8g100-200目硅胶，烘干后进行加压柱层析。洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝30∶1。经乙酸乙酯洗涤，得中间产物1.99g。收率：67.9％。
此固体中加入甲醇30ml，10％Pd/C 200mg，在氢气包下氢化10小时，TLC跟踪反应至平衡后，过滤，甲醇洗涤固体，合并滤液，减压蒸干溶剂，拌入6g100-200目硅胶，烘干后进行加压柱层析。洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝10∶1。经乙酸乙酯洗涤，得产品0.71g。收率：45.7％。
MS(EI)m/e：[M]+430
1H-NMR(400MHz，CDCl3+DMSO)δ：8.00(s，1H，2-H)，7.68(d，1H，噻吩环，J＝4.0Hz)，7.30(d，1H，7-H)，7.08(m，1H，噻吩环)，6.68(s，1H，噻吩环)，5.45(m，2H，-NCH2O-)，5.01(m，2H，-OCCH2O-)，4.28(m，2H，-OCH2CO-)，3.70(m，1H，-CH(CH3)2)，2.13(m，1H，-COCH(C3H7)N-)，1.27(m，3H，-CH3)，0.88(m，3H，-CH3)
实施例12
III-8：2-[(3，9-二氢-6-间氯苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-L-缬氨酸乙酯的制备
100ml蛋形瓶中加入3，9-二氢-3-(羟基乙氧基甲基)-6-(间氯苯基)-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤1.486g(4.13mmol)，Cbz-L-Valine1.347g(5.37mmol)，DCC 1.02g(4.96mmol)，DMAP 70mg(Cat.)，经钙氢干燥过的无水DMF30ml，磁力搅拌，于室温反应，TLC跟踪反应，反应24小时后，补加入DCC1.02g(4.96mmol)，再反应24小时，反应达平衡。过滤，甲醇洗涤固体，母液减压蒸干溶剂，拌入8g100-200目硅胶，烘干后进行加压柱层析。洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝30∶1。经乙酸乙酯洗涤，得中间产物1.55g。收率：64.7％。
此固体中加入甲醇30ml，10％Pd/C 200mg，在氢气包下氢化10小时，TLC跟踪反应至平衡后，过滤，甲醇洗涤固体，合并滤液，减压蒸干溶剂，拌入6g100-200目硅胶，烘干后进行加压柱层析。洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝10∶1。经乙酸乙酯洗涤，得产品1.01g。收率：90％。mp：215-217℃。
MS(EI)m/e：[M]+458
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：8.02(s，1H，2-H)，8.01(d，1H，7-H)，7.87(m，1H，间氯苯环)，7.62(m，1H，间氯苯环)，7.46(m，2H，间氯苯环)，5.55(s，2H，-NCH2O-)，4.25(m，2H，-OCCH2O-)，3.75(m，2H，-OCH2CO-)，3.53(d，1H，-COCH(C3H7)N-，J＝4.4Hz)，1.94(m，1H，-CH(CH3)2)，1.25(m，3H，-CH3)，0.81(m，3H，-CH3)
实验例1：本发明化合物的水溶性研究
根据本领域常规技术进行本发明化合物的水溶性研究。
下表2是本发明优选中间体化合物和目标化合物的水溶性数据：
表2：
  CompoundNo.   溶解度(mg/ml)
  III-1   65
  III-2   39
  III-3   45
  III-4   48
  III-5   35
  III-6   40
  III-7   35
  III-8   40
  III-9   36
  III-10   40
  III-11   32
  III-12   30
  ACV   0.8
从表2可以看出，本发明化合物的水溶性大大高于ACV。
实验例2：本发明化合物的抗病毒活性研究
1、材料及方法
建立体外细胞模型，以猴肾细胞Vero为研究对象，ACV(阿昔洛韦)和GCV(更昔洛韦)为阳性对照物。主要观察细胞病变(CPE)，确定新化合物对HSV-I的有效作用浓度及对细胞的毒性。
2、试验过程
精密称定受试化合物，并加入溶剂DMSO 1ml，配制成浓度为每毫升溶剂约含5mg受试化合物，再用Vero细胞培养液稀释药物原液至不同试验浓度。同时，用pH7.4的1640液稀释病毒原液至10倍病毒半数感染剂量(TCID50)。
在96孔板上种入Vero细胞，在37℃和5％CO2培养24-48小时。用10TCID50的病毒液感染细胞2h，然后加入不同浓度的药液，并设细胞空白对照、病毒对照及阳性药物对照。37℃和5％CO2继续培养48小时后，显微镜下观察CPE、药物毒性，并确定药物对HSV-I的最低抑制浓度(MIC)。
下表3是本发明缬氨酸保护的咪唑并[1，2-a]嘌呤三环碱基开环核苷类化合物的抗病毒活性：
表3：
Figure A20071004134700202
从表3可以看出，在此类用L-缬氨酸保护侧链端羟基形成酯的化合物中，有近一半化合物表现出较好的抗HSV-I活性，其中化合物III-1、III-3、III-4的MIC为2.5ug/ml，与ACV的活性(1-2ug/ml)相似。表明这类化合物在体外亦有抗HSV-I活性。若在体内经酶水解可游离出含ACV侧链的三环咪唑并嘌呤类活性化合物，则能发挥更大的抗病毒活性。
实验例3：本发明化合物的核磁共振谱图
下表4是实施例1到12化合物的核磁共振谱图表。
表4：
Figure A20071004134700211

Claims (12)

1.如下通式(I)化合物：
Figure A2007100413470002C1
其中，R1为取代或未取代的芳基或环烷基，所述的芳基或环烷基的环上含有或不含有N、S、O杂原子，所述取代基为烷基、烷氧基或卤素；
R为H或取代或未取代的苯基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中当R为H时，(I)为目标产物，当R为取代或未取代的苯基时，(I)为中间体化合物。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1为取代或未取代的苯基，所述取代基为C1～C6烷基、C1～C4烷氧基或卤素。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1为取代或未取代的噻吩基、呋喃基或吡咯基，所述取代基为C1～C6烷基、C1～C4烷氧基或卤素。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R为H或COOCH2Ph。
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
2-[(3，9-二氢-6-对溴苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-CBZ-L-缬氨酸乙酯；
2-[(3，9-二氢-6-间氯苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-CBZ-L-缬氨酸乙酯；
2-[(3，9-二氢-6-对甲基苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-CBZ-L-缬氨酸乙酯；
2-[(3，9-二氢-6-噻吩基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-CBZ-L-缬氨酸乙酯；
2-[(3，9-二氢-6-对甲氧基苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-L-缬氨酸乙酯；
2-[(3，9-二氢-6-苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-L-缬氨酸乙酯；
2-[(3，9-二氢-6-邻对位二甲基苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-L-缬氨酸乙酯；
2-[(3，9-二氢-6-对甲基苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-L-缬氨酸乙酯；
2-[(3，9-二氢-6-对溴苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-L-缬氨酸乙酯；
2-[(3，9-二氢-6-对氯苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-L-缬氨酸乙酯；
2-[(3，9-二氢-6-噻吩基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-L-缬氨酸乙酯；
2-[(3，9-二氢-6-间氯苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-L-缬氨酸乙酯。
7.权利要求1到6所述化合物的制备方法，包括如下步骤：
a)由咪唑并[1，2-a]嘌呤三环化合物与R保护的L-缬氨酸进行反应，生成中间体化合物；
b)该中间体化合物脱去R保护基，生成目标产物。
8.如权利要求7所述的制备方法，其中步骤a)在缩合剂DCC和DMAP催化下进行反应。
9.如权利要求7所述的制备方法，其中步骤b)用Pd/C脱去R保护基。
10.如权利要求7或9所述的制备方法，其中所述的R保护基为COOCH2Ph。
11.药物组合物，含有权利要求1到6所述化合物以及药学可接受的载体。
12.权利要求1到6所述化合物在制备抗病毒药物中的应用。
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