CN101312953B - 含硫药理学活性化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备式(I)PAC-SA-SB-R*(I)的二硫化物化合物的方法，其中PAC-SA为医药活性药物、其代谢物或者其医药学上可接受的盐的残基，其是在不存在酸的情况下通过硫原子，即经还原巯基、亚磺酰基、磺酰基或磺酰胺基的SA与药理学上可接受的巯基化合物的经氧化巯基的硫原子SB共价键结。优选地，医药活性药物为质子泵抑制剂并且巯基化合物为N-乙酰基半胱氨酸。根据本发明的二硫化物化合物可在活体外或者活体内制备并且在胃部的酸性条件下稳定。本发明还公开了含有所述式(I)化合物的医药组合物，和使用所述式(I)化合物治疗或预防胃肠病症的方法。

Description

含硫药理学活性化合物
技术领域
本发明涉及含硫药理活性化合物，其可转化成药理学活性二硫化物化合物；并且涉及在活体外制备所述化合物或者调配以允许活体内形成所述二硫化物化合物的方法。根据本发明的化合物优选在含有硫醇(巯基)、亚磺酰基、磺酰基或磺酰胺基的医药活性化合物与药理学上可接受的硫醇化合物之间形成。
背景技术
有机化合物中的硫对于生物系统起到不同且至关重要的作用。简单的含硫氨基酸半胱氨酸是重要的蛋白质构件。其参与复杂的金属结合作用、与其它硫基结合、蛋白质折叠键结和还原-氧化(REDOX)功能。硫原子还是肽、蛋白质、酶、膜、核酸和DNA的氨基酸构件的重要部分。
许多医药活性化合物(PAC)含有硫醇(巯基)、亚磺酰基(SO)、磺酰基(SO2)或磺酰胺基(SONR′R′，其中R′为氢或烷基)，其与连接到蛋白质、酶(例如，胃H、K、ATPase)、肽(例如，谷胱甘肽)或简单分子(例如，半胱氨酸)的硫醇(巯基)、二硫化物、亚磺酰基或磺酰基进行氧化-还原(REDOX)反应。PAC与这些基团的结合是一个受多种因素影响的可逆过程，所述因素包括pH值、其它氧化和还原基团的存在、生理学REDOX缓冲系统、REDOX催化剂、酶和温度。
在大多数生理系统中，都需要维持内部与外部细胞的健康动态REDOX平衡。
PAC的硫基对于药物活性特别重要。含有硫基的PAC的活性范围涵盖抗菌、消炎、抗风湿、抗溃疡、抗病毒、抗精神病、肝保护(hepatoprotectant)、利尿、杀真菌、糖尿病活性等。PAC中硫基的含量程度表明药物分子中含硫量的生物/药理学重要性。
含有亚磺酰基、磺酰基或磺酰胺基的医药活性化合物(PAC)的实例包括质子泵抑制剂(PPI)；和具有抗溃疡活性的化合物，诸如奥美拉唑(Omeprazole)，奥美拉唑异构体，诸如S-奥美拉唑、埃索美拉唑(Esomeprazole)
Figure GSB00000436376500011
、R-奥美拉唑、兰索拉唑(Lansoprazole)、潘托拉唑(Pantoprazole)、雷贝拉唑(Rabeprazole)、帕瑞拉唑(Pariprazole)、泰妥拉唑(Tenatoprazole)、雷米拉唑(Leminoprazole)和其异构体或代谢物。
然而，尽管含有硫基的PAC具有生物活性和医药益处，但其通常相对不稳定，可呈现调配困难和/或具有较低生物可用性。
含硫PAC还可能在胃部的酸性环境中不稳定。实例包括质子泵抑制剂(PPI)，诸如奥美拉唑。已研发出完善且昂贵的调配物并且将继续研发以尝试解决这些问题(例如参看WO 94/25070、WO 00/27366和AU 13541/00)。因此，需要不涉及肠衣但在胃部酸性条件下仍稳定的PPI调配物。
发明内容
根据本发明第一方面，提供一种制备式I化合物的方法
PAC-SA-SB-R*    (I)，
其中
PAC-SA为含有共价键结的呈还原巯基、亚磺酰基、磺酰基或磺酰胺基形式的硫原子SA的医药活性药物、其代谢物或其医药学上可接受的盐的残基，其中SA与药理学上可接受的巯基化合物的经氧化巯基的硫原子SB共价键结，并且R*表示烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、烷硫基、烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、N-哌啶基、吗啉、苯基烷基、苯基烷氧基、羧酸或氨基，其视情况经一个或一个以上选自以下基团的取代基取代：烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、烷硫基、烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、N-哌啶基、吗啉、苯基烷基、苯基烷氧基、羧酸、乙酰胺、羟基、卤素、-CN、-CF3、-NO2；或者R*表示氨基酸、乙酰化氨基酸、肽、蛋白质或其衍生物，
所述方法包含在不存在酸的情况下，使含有巯基、亚磺酰基、磺酰基或磺酰胺基的PAC与药理学上可接受的巯基化合物以PAC比巯基化合物为至少1∶2到1∶10的摩尔比反应，以形成式I化合物。
根据本发明第二方面，提供一种由根据本发明第一方面的方法制备的化合物。
根据本发明第三方面，提供一种具有结构(A)的化合物：
Figure GSB00000436376500031
其中R1、R2、R3和R4相同或不同并且为氢、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、卤素、-CN、-CF3、-NO2、-COR10、烷硫基、烷基亚磺酰基、芳基、芳基烷基、芳氧基或芳基烷氧基，或者其中R1与R2、R2与R3或R3与R4连同苯并咪唑环中的相邻碳原子一起形成一个或一个以上5元、6元或7元环，其各自可为饱和或不饱和的，并且可含有0-3个选自N、S和O的杂原子，且各环可视情况经1-4个选自具有1-3个碳原子的烷基的取代基取代，或者两个或四个上述取代基一起形成一个或两个氧代基
Figure GSB00000436376500032
或者R1与R2、R2与R3或R3与R4连同苯并咪唑环中的相邻碳原子一起形成彼此稠合的两个环；
R5、R6和R8相同或不同并且选自氢和烷基；
R7为氢、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、烯氧基或炔氧基；或
R6与R7或R7与R8连同吡啶环中的相邻碳原子一起形成5元或6元饱和或不饱和环，其可视情况含有氧或视情况烷基化的氮原子；
R10表示烷基、芳基、芳氧基和烷氧基；且
R9为药理学上可接受的巯基化合物的基团，其中所述巯基化合物是选自由以下物质组成的群组：N-乙酰基-半胱氨酸、青霉胺(penicillamine)、硫代烷(烯)醇、硫代山梨糖醇(thiosorbitol)、硫代甘油、硫代葡萄糖、硫代乙酸、硫代苹果酸、硫代聚氧乙醇、硫代聚烷氧乙醇、硫代尿嘧啶、硫代鸟苷、硫代组氨酸和巯乙酰替萘胺。
根据本发明第四方面，提供一种具有结构(V)的化合物：
Figure GSB00000436376500041
其中：
RA、RB和RC独立地表示氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C1-6氟烷基或C1-6氟烷氧基；
RD表示氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氟烷基或C1-6氟烷氧基，或卤素；且
R5表示氢或烷基。
根据本发明第五方面，提供一种活体外制备式I化合物的方法
PAC-SA-SB-R*    (I)，
其中
PAC-SA为含有共价键结的呈还原巯基、亚磺酰基、磺酰基或磺酰胺基形式的硫原子SA的医药活性药物、其代谢物或其医药学上可接受的盐的残基，其中SA与药理学上可接受的巯基化合物的经氧化巯基的硫原子SB共价键结，并且R*表示烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、烷硫基、烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、N-哌啶基、吗啉、苯基烷基、苯基烷氧基、羧酸或氨基，其视情况经一个或一个以上选自以下基团的取代基取代：烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、烷硫基、烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、N-哌啶基、吗啉、苯基烷基、苯基烷氧基、羧酸、乙酰胺、羟基、卤素、-CN、-CF3、-NO2；或者R*表示氨基酸、乙酰化氨基酸、肽、蛋白质或其衍生物，
所述方法包含在不存在酸的情况下，使含有巯基、亚磺酰基、磺酰基或磺酰胺基的PAC与药理学上可接受的巯基化合物以PAC比巯基化合物为至少1∶2到1∶10的摩尔比反应，以在活体外形成式I化合物。
根据本发明第六方面，提供一种由根据本发明第五方面的方法制备的化合物。
根据本发明第七方面，提供一种活体内制备式I化合物的方法
PAC-SA-SB-R*    (I)，
其中
PAC-SA为含有共价键结的呈还原巯基、亚磺酰基、磺酰基或磺酰胺基形式的硫原子SA的医药活性药物、其代谢物或其医药学上可接受的盐的残基，其中SA与药理学上可接受的巯基化合物的经氧化巯基的硫原子SB共价键结，并且R*表示烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、烷硫基、烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、N-哌啶基、吗啉、苯基烷基、苯基烷氧基、羧酸或氨基，其视情况经一个或一个以上选自以下基团的取代基取代：烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、烷硫基、烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、N-哌啶基、吗啉、苯基烷基、苯基烷氧基、羧酸、乙酰胺、羟基、卤素、-CN、-CF3、-NO2；或者R*表示氨基酸、乙酰化氨基酸、肽、蛋白质或其衍生物，
所述方法包含在不存在酸的情况下，使含有巯基、亚磺酰基、磺酰基或磺酰胺基的PAC与药理学上可接受的巯基化合物以PAC比巯基化合物为至少1∶2到1∶10的摩尔比以及视情况与一种或一种以上佐剂或赋形剂混合，对个体投药后其允许活体内形成式I化合物。在一个实施例中，PAC为干粉形式，其掺有也为干粉形式的巯基化合物连同视情况一种或一种以上佐剂或赋形剂。
根据本发明第八方面，提供一种由根据本发明第七方面的方法制备的化合物。
根据本发明第九方面，提供一种组合物，其包含一种或一种以上根据本发明第二方面、第三方面、第四方面、第六方面或第八方面中任一方面的化合物以及一种或一种以上佐剂或赋形剂。
根据本发明第十方面，提供一种用于活体内制备一种或一种以上根据本发明第二方面、第三方面、第四方面、第六方面或第八方面中任一方面的化合物的调配物。调配物可为干粉、片剂、液体、乳液、栓剂、溶液、膏药、凝胶、糊状物、颗粒、丸粒、胶囊、可注射物以及糖果和食品的形式。在特定实施例中，干调配物或片剂调配物可包括奥美拉唑、潘托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑或其医药学上可接受的盐中任一种作为PAC以及N-乙酰基半胱氨酸作为巯基化合物。
根据本发明第十一方面，提供一种用于活体外制备一种或一种以上根据本发明第二方面、第三方面、第四方面、第六方面或第八方面中任一方面的化合物的可注射调配物。可注射调配物可包括奥美拉唑、潘托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑或其医药学上可接受的盐中任一种作为PAC以及N-乙酰基半胱氨酸作为巯基化合物。
根据本发明第十二方面，提供一种通过投与一种或一种以上根据本发明第二方面、第三方面、第四方面、第六方面或第八方面中任一方面的化合物治疗或预防胃肠病症的方法。
根据本发明的化合物具有有利的药理特性，诸如对胃酸分泌的显著的抑制作用，和动物(包括人类)的胃肠保护作用。由于根据本发明的调配物和化合物具有独特的稳定性特征，故其特别适于制备稳定的PPI剂型，无需肠包衣。其尤其适用于人类和兽用药物，其中，其尤其可用于治疗和/或预防胃肠病症。
附图说明
图1绘示根据实例3在活体外制备的奥美拉唑-N-乙酰基半胱氨酸二硫化物溶液样品的高效液相色谱。
图2绘示根据实例4制备并且在进行高效液相色谱(HPLC)分析前存储12个月的奥美拉唑、N-乙酰基半胱氨酸二硫化物和轻质氧化镁干粉掺合物样品的高效液相色谱。
具体实施方式
本发明涉及在活体外或活体内条件下，在不存在酸的情况下制备在含有巯基、亚磺酰基、磺酰基或磺酰胺基的PAC与药理学上可接受的巯基化合物的巯基之间形成的二硫化物化合物的方法。这具有在酸性胃部环境中使正常酸不稳定PPI稳定的作用，而无需肠包衣或油包衣型调配物。这对于PAC的调配成本、稳定性、生物可用性和毒性特别有益。由于所述化合物展现迅速的二硫化物REDOX交换，故进一步使用硫醇反应性分子(诸如，N-乙酰基半胱氨酸)作为药理学上可接受的巯基化合物来增强所需医药作用的药物动力学。
在一个实施例中，本发明提供一种制备式I化合物的方法：
PAC-SA-SB-R*(I)，
其中
PAC-SA为含有共价键结的呈还原巯基、亚磺酰基、磺酰基或磺酰胺基形式的硫原子SA的医药活性药物、其代谢物或其医药学上可接受的盐的残基，其中SA与药理学上可接受的巯基化合物的经氧化巯基的硫原子SB共价键结，并且R*表示烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、烷硫基、烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、N-哌啶基、吗啉、苯基烷基、苯基烷氧基、羧酸或氨基，其视情况经一个或一个以上选自以下基团的取代基取代：烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、烷硫基、烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、N-哌啶基、吗啉、苯基烷基、苯基烷氧基、羧酸、乙酰胺、羟基、卤素、-CN、-CF3、-NO2；或者R*表示氨基酸、乙酰化氨基酸、肽、蛋白质或其衍生物，
所述方法包含在不存在酸的情况下，使含有巯基、亚磺酰基、磺酰基或磺酰胺基的PAC与医药学上可接受的巯基化合物以PAC比巯基化合物为至少1∶2到1∶10的摩尔比反应，以形成式I化合物。
根据本发明，可将含有巯基、亚磺酰基、磺酰基或磺酰胺基的任何医药活性化合物用作式I中的基团PAC-SA，其中SA表示巯基、亚磺酰基、磺酰基或磺酰胺基的经还原硫原子。因此，式I化合物可包括消炎、抗风湿或抗病毒化合物作为PAC。出于本发明的目的，还包括医药学上可接受的PAC盐。举例来说，质子泵抑制剂的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和锌盐也包括在PAC的定义中。可将PAC通过一个或一个以上共价键与SA原子键结。
可用于本发明中的PAC的实例包括抗溃疡剂，诸如奥美拉唑，奥美拉唑异构体，诸如S-奥美拉唑、埃索美拉唑、R-奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑、雷贝拉唑、帕瑞拉唑、雷米拉唑、泰妥拉唑和其异构体、医药学上可接受的盐或代谢物。
SB为药理学上可接受的巯基化合物的经氧化巯基的硫原子。式I中的SBR*表示例如下式的药理学上可接受的巯基化合物的基团：
HSBR*，
其中
R*表示烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、烷硫基、烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、N-哌啶基、吗啉、苯基烷基、苯基烷氧基、羧酸或氨基，其视情况经一个或一个以上选自以下基团的取代基取代：烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、烷硫基、烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、N-哌啶基、吗啉、苯基烷基、苯基烷氧基、羧酸、乙酰胺、羟基、卤素、CN、-CF3、-NO2，或者R*表示氨基酸、乙酰化氨基酸、肽、蛋白质或其衍生物。
可根据本发明利用的药理学上可接受的巯基化合物的非限制性实例包括L-半胱氨酸、N-乙酰基-半胱氨酸、半胱胺、青霉胺、谷胱甘肽、硫代乙醇、硫代烷(烯)醇、硫代山梨糖醇、硫代甘油、硫代葡萄糖、硫代乙醇酸、硫代乙酸、硫代乳酸、硫代苹果酸、硫代聚氧乙醇、硫代聚烷氧乙醇、硫代尿嘧啶、硫代鸟苷、硫代组氨酸、巯乙酰替萘胺和硫代水杨酸。
所述化合物的巯基与PAC的巯基、亚磺酰基、磺酰基或磺酰胺基形成二硫键。许多巯基化合物凭其自身在临床上显著的益处的特性而具有非常确实的药理学相互作用记录，所述化合物包括N-乙酰基半胱氨酸和谷胱甘肽。
在特定实施例中，R*表示：
在特定实施例中，R*SBH为半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸或谷胱甘肽。
本发明还提供多种化合物，诸如式IA
其中：
R11、R12和S+一起表示医药活性化合物的残基；且SBR＊表示药理学上可接受的巯基化合物的基团。SBR*的非限制性实例包括L-半胱氨酸、N-乙酰基-半胱氨酸、半胱胺、青霉胺、谷胱甘肽、硫代乙醇、硫代烷(烯)醇、硫代山梨糖醇、硫代甘油、硫代葡萄糖、硫代乙醇酸、硫代乙酸、硫代乳酸、硫代苹果酸、硫代聚氧乙醇、硫代聚烷氧乙醇、硫代尿嘧啶、硫代鸟苷、硫代组氨酸、巯乙酰替萘胺和硫代水杨酸。
当硫原子具有正电荷以平衡分子的总电荷时，将存在-ve抗衡离子。负离子包括所属领域技术人员已知的离子并且可衍生自一种或一种以上以下物质：卤素(诸如氯、溴或碘)、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、柠檬酸、肉桂酸、乙烷磺酸、富马酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖酸、盐酸、氢溴酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲烷磺酸、萘甲酸、羟萘甲酸、萘磺酸、萘二磺酸、萘丙烯酸、油酸、草酸、草酰乙酸、磷酸、丙酮酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、丙三羧酸、水杨酸、硫酸、氨基磺酸、磺胺酸和琥珀酸。
在一个实施例中，抗衡离子为氯离子。
本发明还涉及具有结构(A)的式I化合物：
Figure GSB00000436376500091
其中R1、R2、R3和R4相同或不同并且为氢、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、卤素、-CN、-CF3、-NO2、-COR10、烷硫基、烷基亚磺酰基、芳基、芳基烷基、芳氧基或芳基烷氧基；或者
其中R1与R2、R2与R3或R3与R4连同苯并咪唑环中的相邻碳原子一起形成一个或一个以上5元、6元或7元环，其各自可为饱和或不饱和的，并且可含有0-3个选自N、S和O的杂原子，且各环可视情况经1-4个选自具有1-3个碳原子的烷基的取代基取代，或者两个或四个上述取代基一起形成一个或两个氧代基
Figure GSB00000436376500101
或者R1与R2、R2与R3或R3与R4连同苯并咪唑环中的相邻碳原子一起形成彼此稠合的两个环；
R5、R6和R8相同或不同并且选自氢和烷基；
R7为氢、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、烯氧基或炔氧基；或
R6与R7或R7与R8连同吡啶环中的相邻碳原子一起形成5元或6元饱和或不饱和环，其可视情况含有氧或视情况烷基化的氮原子；
R10表示烷基、芳基、芳氧基和烷氧基；且
R9为药理学上可接受的巯基化合物的基团，其中所述巯基化合物是选自由以下物质组成的群组：N-乙酰基-半胱氨酸、青霉胺、硫代烷(烯)醇、硫代山梨糖醇、硫代甘油、硫代葡萄糖、硫代乙酸、硫代苹果酸、硫代聚氧乙醇、硫代聚烷氧乙醇、硫代尿嘧啶、硫代鸟苷、硫代组氨酸和巯乙酰替萘胺。
本发明还提供式IB化合物：
Figure GSB00000436376500102
其中R1、R2、R3和R4相同或不同并且为氢、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、卤素、-CN、-CF3、-NO2、-COR10、烷硫基、烷基亚磺酰基、芳基、芳基烷基、芳氧基或芳基烷氧基，或者R1与R2、R2与R3或R3与R4连同苯并咪唑环中的相邻碳原子一起形成一个或一个以上5元、6元或7元环，其各自可为饱和或不饱和的，并且可含有0-3个选自N、S和O的杂原子，且各环可视情况经1-4个选自具有1-3个碳原子的烷基的取代基取代，或者两个或四个上述取代基一起形成一个或两个氧代基
或者如果R1与R2、R2与R3或R3与R4连同苯并咪唑环中的相邻碳原子一起形成两个环，这些环可彼此稠合；
R5、R6和R8相同或不同并且选自氢和烷基；R7为氢、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、烯氧基或炔氧基；或者
R6与R7或R7与R8连同吡啶环中的相邻碳原子一起形成5元或6元饱和或不饱和环，其可视情况含有氧或视情况烷基化的氮原子；且
R10表示烷基、芳基、芳氧基和烷氧基。
如本文所使用，术语“烷基”用于包括具有1到6个碳原子的直链和支链饱和烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。更优选烷基含有优选1到4个碳原子，尤其甲基、乙基、丙基或异丙基。
如本文所使用，术语“烷氧基”也包括具有1到6个碳原子的直链和支链饱和烷基。
环烷基包括C3-6环烷基，诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所使用，术语“芳基”用于包括苯基、苯甲基、联苯基和萘基，并且可视情况经一个或一个以上C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、羰基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基、硝基或卤基取代。
如本文所使用，术语“卤素”意谓氟、溴、氯或碘。
如本说明书上下文中所使用，“二硫键”意谓两个硫原子之间的任何共价键。
如本文中所使用，“胃肠保护”意谓预防和治疗胃肠病症，尤其胃肠炎症和损伤，诸如胃溃疡(Ulcus ventriculi)、十二指肠溃疡(Ulcus duodeni)、胃炎、由酸产量增加或药物引起的肠易激疾病、GERD、克罗恩病(Crohn′s disease)、IBD。所述病症可能是由(例如)微生物(诸如幽门螺杆菌(Helicobacter pylori))、细菌毒素、药物(诸如某些消炎药和抗风湿药物)、化学物质(诸如乙醇)、胃酸或应激引起。
根据本发明，式I化合物是通过含有巯基、亚磺酰基、磺酰基或磺酰胺基的PAC与药理学上可接受的巯基化合物在活体外或活体内反应形成。活体外反应可在不加入酸的情况下在水溶液、极性质子溶剂(诸如甲醇、乙醇、丁醇)或水与极性质子溶剂的混合物中发生。在一个实施例中，活体外反应是在水溶液中以PAC比药理学上可接受的巯基化合物为至少1∶2到1∶10的摩尔比进行。可在不加入酸的情况下，通过将含有巯基、亚磺酰基、磺酰基或磺酰胺基的PAC与药理学上可接受的巯基化合物以PAC比药理学上可接受的巯基化合物为至少1∶2到1∶10的摩尔比以及视情况与一种或一种以上佐剂或赋形剂混合，在活体内制备式I化合物。在一个实施例中，PAC为干粉形式，其掺有也为干粉形式的巯基化合物。对个体投与混合物或干粉掺合物允许在活体内形成式I化合物。
所得式I化合物为水溶性的，并且可通过标准技术浓缩，所述技术诸如色谱(包括高效液相色谱(HPLC)、或柱色谱)、透滤或蒸发。或者，可根据标准技术从溶液中再结晶出式I化合物。
可根据本发明加以使用的PAC的实例为以下所示的通式B的质子泵抑制剂(PPI)：
Figure GSB00000436376500121
其中
Figure GSB00000436376500122
如上文所示，PPI的硫基可为巯基形式并且通过两个共价键与PAC结构的剩余部分键联。
PPI的结构和合成揭示于以下专利中，所述专利是以引用的方式并入本文中：奥美拉唑揭示于美国专利4,255,431和EP0005129中；潘托拉唑揭示于美国专利4,758,579和EP 166287中；兰索拉唑揭示于美国专利4,628,098和EP 174726中；雷米拉唑揭示于GB 2163737中；泰妥拉唑揭示于EP254588中；并且雷贝拉唑揭示于美国专利5,045,552中。
这些PPI都为经取代苯并咪唑并且具有相同的作用机制。其不同之处在于：在酸性条件下，质子化吡啶和苯并咪唑的氮导致形成具有末端硫醇基的四环亚磺酰胺，其为药物的活性形式，其在胃壁细胞表面与氢-钾ATPase酶系统上暴露的半胱氨酸残基结合形成抑制泵活性的共价二硫键。
其它PAC的结构和合成描述于如上文所述的文献中并且将为所属领域技术人员所知。
在本发明的特定实施例中，所使用的PAC为奥美拉唑，奥美拉唑异构体，诸如S-奥美拉唑、埃索美拉唑、R-奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑、雷贝拉唑、帕瑞拉唑、雷米拉唑、泰妥拉唑和其异构体、医药学上可接受的盐或代谢物。
在本发明的特定实施例中，式(I)化合物具有结构(V)：
Figure GSB00000436376500132
其中：
RA、RB和RC独立地表示氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C1-6氟烷基或C1-6氟烷氧基；且RD表示氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氟烷基或C1-6氟烷氧基，或卤素。
式(V)化合物包括下表1中所示的化合物。
表1-式(V)化合物
  化合物  RA   RB   RC   RD
  V1  CH3   OCH3   CH3   OCH3
  V2  H   OCH3   OCH3   OCHF2
  V3  H   OCH2CF3   CH3   H
  V4  H   O(CH2)3OCH3   CH3   H
  V5  H   OCH2CH(CH2)2   H   F
与通常通过肠包衣或油包衣来防止酸不稳定PPI暴露于酸性条件的所有当前PPI调配物相比，如本文所揭示，本发明允许通过将PPI在活体外或活体内转化成二硫化物复合物来使其稳定。
本发明还提供适于以液体、凝胶、糊状物、粉末、片剂形式直接投与或者填充到胶囊中以供人类或动物使用的固体或液体形式的稳定、现成的经口或可注射投与的酸稳定PPI组合物。所述组合物还可视情况包含一种或一种以上佐剂或赋形剂。
本发明还提供包含一种或一种以上如上文所定义的式I化合物的组合物，例如本发明提供干粉或片剂调配物以用于在活体内制备如上文所定义的式I化合物，所述化合物具有一种或一种以上如上文所述的质子泵抑制剂和一种或一种以上如上文所述的巯基化合物。
根据本发明使用的PPI在胃中具有增加的对酸失活的防护并且能够直接有效地吸收到胃区中。本发明的组合物具有极高功效和生物可用性。
本文所涵盖的用于本发明中的PPI包括奥美拉唑，奥美拉唑异构体，诸如S-奥美拉唑、埃索美拉唑
Figure GSB00000436376500141
、R-奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑、雷贝拉唑、帕瑞拉唑、泰妥拉唑、雷米拉唑和其异构体、其医药学上可接受的盐以及其代谢前药形式。然而，所属领域技术人员将理解，本发明不受此限制，而且可使用任何药理学上可接受的PPI。由PPI与巯基化合物反应产生的二硫化物化合物在胃部的酸性条件下稳定，并且当调配成固体剂型时，所述调配物无需经肠包衣。
US 6,093,743提及通过制备与苯并咪唑氮连接的可水解亚磺酰基或芳磺酰基或者包括与苯并咪唑氮形成曼尼希碱(Mannich base)的基团来产生“质子泵抑制剂前药”。申请者相信，所述花合物在酸性条件下仍不稳定。
PPI本身也归类为前药，其在投药后会变成具有末端硫醇基的四环亚磺酰胺，所述四环亚磺酰胺为药物的活性形式，其与壁细胞的分泌型膜中的H+/K+ATPase胃质子泵中的半胱氨酸残基结合形成抑制泵活性的共价二硫键。
最初认为这一结合过程是不可逆的，但现已了解，这一过程可在壁细胞中通过谷胱甘肽和其它内源还原剂逆转。本发明利用PPI与这些类型的还原剂可逆结合的能力，这一能力会导致产生具有增加的生物可用性的稳定质子泵抑制剂。
本发明适用于任何医药学上可接受的化合物(PAC)，其含有与药理学上可接受的硫醇化合物的巯基形成共价键的巯基、亚磺酰基、磺酰基或磺酰胺基。所得化合物或复合物在胃部的酸性条件下稳定，并且在组织吸收过程中与体内的相关酶或蛋白质经历二硫化物互换。
为描述可在体内与其它生物性巯基和二硫基迅速交换的二硫键形式的PAC的转运机制，本发明的发明者已创造出术语“拉链效应(Zipper Effect)”。尽管不希望受任一理论的束缚，但本发明的发明者相信，这一机制还暂时揭开动态可逆使得蛋白质二硫键脱离的路径。这一拉链效应引起改进的化学转运以及增加的有益生物化学物质的微循环或(尤其)扩散。其它简单硫化合物(诸如，N-乙酰基-半胱氨酸)通常也会破坏蛋白质二硫键并且用作稀释粘液的粘液溶解剂。另一实例是简单血浆含硫化合物谷胱甘肽和谷胱甘肽二硫化物的作用，其在动态平衡状态下充当血浆还原-氧化缓冲系统。
本发明的化合物使得可最优化适当的PAC/二硫化物化合物配对。相信二硫键形成和上文所提及的拉链效应的动态REDOX可逆性质明显促进生物可用性。本发明化合物中PAC和巯基含量提供由可逆二硫键形成而引起的改进的治疗益处。
如本文所揭示，本发明的化合物可在活体外作为调配物的部分形成，或者在活体内通过将未反应PAC和硫醇化合物并入调配物中来形成。
通常，在水性条件下，视情况在介于5到40℃之间的温度下，如本文前文所述的PAC可与如前文所述的硫醇化合物以介于1∶2到1∶10之间的摩尔比反应。所得化合物可为水溶性的。
可将本发明的二硫化物化合物或PAC和硫醇化合物并入典型医药组合物中，诸如液体、乳液、栓剂、溶液、膏药(例如，TTS)、凝胶、糊状物、散剂、片剂、颗粒、丸粒、胶囊、可注射物以及糖果和食品。根据本发明的化合物和组合物可通过任何途径(诸如，经口、不经肠、静脉内或经皮)投与。如所属领域技术人员所了解，供投药的适当途径将随病例的不同而变化。
本发明的组合物可包括通常用于人类和兽用药物调配物中的其它成分，其中例外为在制剂中引起或导致催化氧化反应的物质，诸如基于金属的颜料或染料。举例来说，香料和调味剂，诸如焦糖、胡萝卜、苹果、肉桂、香草等；着色剂，诸如批准的F&C染料、天然着色剂(诸如，β胡萝卜素和天然植物油着色成分)。(应注意，不应使用基于金属的颜料或染料，其可能会在制剂中引起催化氧化反应)。可加入天然甜味剂，诸如糖、固体糖蜜；人工甜味剂，诸如糖精、环己磺酸盐；REDOX缓冲剂，诸如抗坏血酸盐；pH值缓冲剂；防腐剂，诸如对羟基苯甲酸酯；抗氧化剂，诸如BHT、BHA；粘度剂和流变剂，诸如天然或合成蜡；以及医药学上可接受的稀释剂。
医药学上可接受的稀释剂的实例为去矿物水或蒸馏水；生理盐水；基于植物的油，诸如花生油、红花油、橄榄油、棉籽油、玉米油、芝麻油，诸如花生油、红花油、橄榄油、棉籽油、玉米油、芝麻油、花生油(arachis oil)或椰子油；硅油，包括聚硅氧烷，诸如甲基聚硅氧烷、苯基聚硅氧烷和甲基苯基聚硅氧烷(polysolpoxane)；挥发性聚硅氧；矿物油，诸如液体石蜡、软石蜡或角鲨烷；纤维素衍生物，诸如甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素钠；低碳烷醇，例如乙醇或异丙醇；低碳芳烷醇；低级聚烷二醇或低级烷二醇，例如聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇或甘油；脂肪酸酯，诸如棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯或油酸乙酯；聚乙烯吡咯烷酮；琼脂；角叉菜胶；黄芪胶或阿拉伯胶；和石油膏。通常，载剂将形成1重量％到99.9重量％组合物。
适于经口投与的调配物可以离散单元的形式提供，诸如各自含有预定量的活性化合物的胶囊、小袋、糖锭或片剂；散剂或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或者水包油或油包水乳液。所述调配物可通过任何适当的制药方法制备，所述方法包括使活性化合物与适当载剂(其可含有一种或一种以上如上文所述的副成分)缔合在一起的步骤。一般来说，可通过均匀且紧密地混合活性化合物与液体或细粉状固体载剂或者二者，且随后视需要使所得混合物成形(诸如)形成单位剂量来制备本发明的调配物。举例来说，可通过压缩或模制含有活性化合物和视情况一种或一种以上副组分的粉末或颗粒来制备片剂。可通过在适当机器中压缩自由流动的化合物(诸如视情况与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性/分散剂混合的粉末或颗粒)来制备压缩片剂。可通过在适当机器中模制由惰性液体粘合剂所润湿的粉末状化合物来制得模制片剂。
经口投与的液体形式除上述试剂外还可含有液体载剂。适当的液体载剂包括水、油(诸如橄榄油、花生油、芝麻油、向日葵油、红花油、花生油、椰子油)、液体石蜡、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甘油、脂肪醇、甘油三酯或其混合物。
适于经口腔(舌下)投与的调配物包括糖锭，其包含存于有利基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中的活性化合物；和锭剂，其包含存于惰性基质(诸如，明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的化合物。
适于不经肠投与的本发明的组合物通常便利地包含活性化合物的无菌水性制剂，所述制剂可与预定接受者的血液等张。这些制剂通常是经静脉内投与，但投药也可借助皮下、肌肉内或真皮下注射实现。所述制剂可便利地通过将化合物与水或甘氨酸缓冲液混合并且使所得溶液无菌并与血液等张来制备。根据本发明的可注射调配物通常含有0.1％到60％(w/v)活性化合物并且以0.1毫升/分钟/公斤或适当的速率投与。不经肠投药为本发明化合物的优选投药途径。
适于直肠投与的调配物通常是以单位剂量栓剂的形式提供。这些调配物可通过将活性化合物与一种或一种以上常规固体载剂(例如，可可油)混合且随后使所得混合物成形来制备。
本发明的组合物还可包含一种或一种以上其它药理学活性成分。实例包括：镇定剂(例如苯并二氮呼类，例如地西泮(diazepam))、肌肉松弛药物(例如，比坦维林(bletamiverine)或卡米罗芬(camylofine))、抗胆碱能药物(例如，羟苄利明(oxyphencyclimine)或芬卡米特(phencarbamide))、局部麻醉药(例如丁卡因(tetracaine)或普鲁卡因(procaine))，视情况以及酶、维生素或氨基酸。举例来说，可将式I化合物与其它医药化合物组合使用，所述医药化合物可缓冲或中和胃酸或者抑制酸分泌，例如抗酸剂(诸如，氢氧化镁铝)、H2受体阻断剂(例如，西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine))、P-CAB抑制剂或胃泌素拮抗剂。适当的其它化合物在加合性或超加合性意义上说可增强式I化合物的主要作用，消除或减少副作用和/或获得更为迅速的起始作用时间。还可能与NSAID(诸如，阿司匹林(aspirin)、依托芬那酯(etofenamate)、双氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)或吡罗昔康(piroxicam))组合以防止由NSAID引起的胃肠损伤；或与抗菌物质(诸如，头孢菌素(cephalosporin)、四环素(tetracyclin)、盘尼西林(penicillin)、大环内酯(macrolide)、硝基咪唑(nitroimidazole)或其它铋盐)组合以控制幽门螺杆菌。本发明化合物的抗菌组合搭配物包括(例如)美洛西林(meziocillin)、氨苄西林(ampicillin)、阿莫西林(amoxicillin)、头孢噻吩(cefalothin)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢氨噻肟(cefotaxim)、伊米配能(imipenem)、庆大霉素(gentamycin)、阿米卡星(amicacin)、红霉素(erythromycin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、甲硝唑(metronidazole)、克拉霉素(clarithromycin)、阿奇霉素(azithromycin)和其组合(例如，克拉霉素+甲硝唑，和阿莫西林+克拉霉素)。
除非文中需要另作说明，否则本说明书通篇和以下权利要求书中，词语“包含”和其变化形式应理解为暗含包括规定整数或步骤或者整数或步骤组在内，但不排除任何其它整数或步骤或者整数或步骤组。
本说明书中对于任何现有公开案(或源于其的信息)或任何已知物质的提及不能并且不应视作承认或许可或者任何形式提议所述现有公开案(或源于其的信息)或已知物质形式为本说明书所涉及的领域的一般常见知识的部分。
所属领域技术人员将了解，本文所述的本发明易经历与本文确切描述的内容不同的变更和修改。应了解，本发明包括所有所述变更和修改。本发明还包括本说明书个别或统一提及或描述的步骤、特征、组合物和化合物，以及任何两个或两个以上所述步骤或特征的任何和所有组合。
现将参考以下非限制性实例描述本发明。
实例1
根据以下化学方程，具有-S＝O亚磺酰基(氧化基)的质子泵抑制剂可与(例如)N-乙酰基半胱氨酸的巯基(还原基)反应：
Figure GSB00000436376500181
其中PAC-S＝O为PPI并且SH-C为N-乙酰基半胱氨酸分子或者氨基酸、肽或蛋白质上的半胱氨酸残基。PAC-S-S-C二硫化物共价键结产物在存在酸的情况下比初始PPI更为稳定。PPI通常对酸不稳定，产生活性较弱或者无活性的PPI代谢物。
这些化合物因二硫化物共价键的形成和脱离而处于动态平衡状态。
共价键结的PPI能够从一个配位位点转移到另一位点。因此复合物中一部分结合PPI将转移到其它细胞位点、血浆等，且一部分到达壁细胞膜，其在此与细胞质子泵半胱氨酸残基结合形成二硫键。
实例2
二硫化物互换可通过以下化学方程描述：
其中G-S-S-G为典型的谷胱甘肽二硫化物产物，其可与PAC-S-S-C二硫化物共价键结产物经历动态互换。
PAC可衍生自具有残基亚磺酰基的任何化合物，诸如PPI。
实例3
奥美拉唑-N-乙酰基半胱氨酸二硫化物复合物的活体外制备
奥美拉唑与N-乙酰基半胱氨酸的摩尔比通常应为最小1∶2但更通常为1∶2.5或更高。
20℃下，将140g N-乙酰基半胱氨酸和100g奥美拉唑加到260g水中，并且搅拌1小时，直到获得澄清溶液。反应略微放热。所述反应通常使温度升高到约40℃。较大的批量可能需要冷却以保持批料温度低于40℃。将奥美拉唑-N-乙酰基半胱氨酸二硫化物溶液存储于10℃以下。
当通过HPLC分析时，实例3中的二硫化物溶液样品展现，二硫化物化合物呈现比
奥美拉唑更早的峰以及更短的保留时间。HPLC分析中所使用的参数如下：
仪器参数：
仪器：Waters HPLC
柱：Zorbax Eclipse C18，4.6×150mm
保护柱：C18
UV检测器波长：300nm
流动相组成：30份乙腈与70份磷酸盐缓冲液(pH 7.5)
流速：每分钟1毫升
运行时间：20分钟
注射体积：10微升
HPLC数据呈现于图1中并且相关保留时间数据展示于下表2中：
表2根据实例3制备的奥美拉唑-N-乙酰基半胱氨酸二硫化物溶液的HPLC数据
Figure GSB00000436376500191
本文提及的其它质子泵抑制剂或PAC可用类似的方式制得。
这些实例中的二硫化物化合物可再结晶，或者通过HPLC或其它确立的技术回收，且随后调配成片剂、散剂、糊状物、胶囊、可注射物或其它剂型。
实例4
活体内形成奥美拉唑-N-乙酰基半胱氨酸二硫化物复合物的人类或兽用散剂调配物
奥美拉唑或奥美拉唑盐与N-乙酰基半胱氨酸的摩尔比通常应为最小1∶2但更通常为1∶2.5或更高。
将以下粉末状成分以所示比例混合在一起：
所有成分优选小于100目(粒径)
奥美拉唑                        30g
(或其医药学上可接受的盐)
N-乙酰基半胱氨酸            30g
轻质氧化镁                  40g
总计                        100g
可在摄氏5度到摄氏15度下将干粉掺合物存储于密封容器中待用。
12个月后，当通过HPLC分析时，实例4的干粉掺合物的存储样品展现未反应的奥拉美唑峰以及未反应的N-乙酰基半胱氨酸峰，表明奥美拉唑未与N-乙酰基半胱氨酸反应。HPLC分析中所使用的参数如下：
仪器参数：
仪器：Waters HPLC
柱：Zorbax Eclipse C18，4.6×150mm
保护柱：C18
UV检测器波长：300nm
流动相组成：30份乙腈与70份磷酸盐缓冲液(pH 7.5)
流速：每分钟1毫升
运行时间：20分钟
注射体积：10微升
HPLC数据呈现于图2中并且相关保留时间数据展示于下表3中：
表3根据实例4制备的奥美拉唑、N-乙酰基半胱氨酸和轻质氧化镁的干粉掺合物的HPLC数据
Figure GSB00000436376500201
如可从表3中看出，N-乙酰基半胱氨酸的典型保留时间为约1.40分钟。奥美拉唑的典型保留时间为约6.59分钟。如可从实例3表2中看出，奥美拉唑-N-乙酰基半胱氨酸二硫化物的典型保留时间为约1.56分钟。
可将干粉掺合物直接加到食物中，或者在使用前立即与水混合以制得稳定悬浮液以供经口或鼻管对人类或动物投药。
实例5
用于活体内形成二硫化物复合物的奥美拉唑加N-乙酰基半胱氨酸人类应用片剂的制备
将以下成分以所示比例混合在一起：
所有成分优选小于200目(粒径)
奥美拉唑                          20mg
N-乙酰基半胱氨酸                  40mg
轻质氧化镁                        100mg
交联羧甲基纤维素钠                7.0mg
硬脂酸镁                          3.0mg
和佐剂/赋形剂补足到               350mg.
将混合物压缩成每粒片剂350毫克重量的片剂，从而使各片剂含有标签指示的20毫克奥美拉唑。片剂无需肠包衣。
奥美拉唑转换为酸稳定奥美拉唑-N-乙酰基半胱氨酸二硫化物化合物是在活体内发生并且调配物无需肠包衣。
本文提及的其它质子泵抑制剂或PAC可以类似方式调配且随后调配成散剂、片剂、胶囊、糊状物、丸剂、颗粒剂、可注射物或其它剂型。
实例6
奥美拉唑加N-乙酰基半胱氨酸人类可注射物的制备
将以下成分以一定比例混合在一起以制成澄清溶液：
奥美拉唑                          20mg
N-乙酰基半胱氨酸                  70mg
注射用水                          5ml
在摄氏0-5度下存储于棕色定量瓶(amber vial)中。
实例7
奥美拉唑-N-乙酰基半胱氨酸马用糊状物的制备
将100克如实例3中制备的奥美拉唑-N-乙酰基半胱氨酸二硫化物溶液与2克黄原胶混合以制得糊状物。
生物实例
用马测试实例4、6和7中制备的样品。
所用方案是用马的晚餐将样品投与马，随后在接下来的20小时里使其不得饮用水。
在15到19小时的过程中，取出胃液中的较小样品以测量pH值。
对照样品是以基于市售奥美拉唑油的产品和肠包衣产品执行。所有都是以每公斤马体重4毫克奥美拉唑的等效量给药。
Figure GSB00000436376500221
如对上述样品的测试所示，与市售油和肠包衣型产品相比，实例4的活体内类型的散剂调配物、实例6的活体外可注射物或者实例7的活体外调配物都展现充分的奥美拉唑-N-乙酰基半胱氨酸二硫化物的酸抑制活性。

Claims (30)

1.一种活体外制备式I化合物的方法：
PAC-SA-SB-R*    （I），
其中，PAC-SA为含有共价键结的呈还原巯基、亚磺酰基、磺酰基或磺酰胺基形式的硫原子SA的质子泵抑制剂或其医药学上可接受的盐的残基，其中所述质子泵抑制剂是选自由以下物质组成的群组：奥美拉唑（Omeprazole）、S-奥美拉唑、埃索美拉唑（Esomeprazole）、R-奥美拉唑、兰索拉唑（Lansoprazole）、潘托拉唑（Pantoprazole）、雷贝拉唑（Rabeprazole）、帕瑞拉唑（Pariprazole）、雷米拉唑（Leminoprazole）、H259/31、泰妥拉唑（Tenatoprazole），其中SA与R*的硫原子SB共价键结，其中R*是N-乙酰基-半胱氨酸的残基，
所述方法包含在不存在酸的情况下，使质子泵抑制剂或其医药学上可接受的盐与N-乙酰基-半胱氨酸以质子泵抑制剂比N-乙酰基-半胱氨酸为至少1:2到1:10的摩尔比反应，以在活体外形成所述式I化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式I化合物是在5℃到40℃的温度下在极性质子溶剂中制备，以在活体外形成所述式I化合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述质子泵抑制剂以固体形式与固体形式的所述N-乙酰基-半胱氨酸以及视情况一种或一种以上佐剂或赋形剂混合，将其混合物与极性质子溶剂接触，从而使质子泵抑制剂与N-乙酰基-半胱氨酸反应，而形成所述式I化合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述质子泵抑制剂与所述N-乙酰基-半胱氨酸在极性质子溶剂中反应。
5.根据权利要求2-4任一项所述的方法，其中所述极性质子溶剂为水溶液。
6.一种由根据权利要求1所述的方法制备的化合物。
7.一种组合物，其包含一种或一种以上式I化合物PAC-SA-SB-R*（I）以及一种或一种以上佐剂或赋形剂，其中PAC-SA为含有共价键结的呈还原巯基、亚磺酰基、磺酰基或磺酰胺基形式的硫原子SA的质子泵抑制剂或其医药学上可接受的盐的残基，其中所述质子泵抑制剂是选自由以下物质组成的群组：奥美拉唑（Omeprazole）、S-奥美拉唑、埃索美拉唑（Esomeprazole）、R-奥美拉唑、兰索拉唑（Lansoprazole）、潘托拉唑（Pantoprazole）、雷贝拉唑（Rabeprazole）、帕瑞拉唑（Pariprazole）、雷米拉唑（Leminoprazole）、H259/31、泰妥拉唑（Tenatoprazole），其中SA与R*的硫原子SB共价键结，其中R*是N-乙酰基-半胱氨酸的残基，
其中所述式I化合物是在不存在酸的情况下，经使质子泵抑制剂或其医药学上可接受的盐与N-乙酰基-半胱氨酸以质子泵抑制剂比N-乙酰基-半胱氨酸为至少1:2到1:10的摩尔比反应而形成。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述组合物为液体、凝胶、糊状物、粉末、片剂、胶囊、丸粒、颗粒、可注射物或食品的形式。
9.一种干粉调配物，包含一种或一种以上质子泵抑制剂或其医药学上可接受的盐以及N-乙酰基半胱氨酸，且视情况可包含一种或一种以上佐剂或赋形剂，所述质子泵抑制剂是选自由以下物质组成的群组：奥美拉唑（Omeprazole）、S-奥美拉唑、埃索美拉唑（Esomeprazole）、R-奥美拉唑、兰索拉唑（Lansoprazole）、潘托拉唑（Pantoprazole）、雷贝拉唑（Rabeprazole）、帕瑞拉唑（Pariprazole）、雷米拉唑（Leminoprazole）、H259/31、泰妥拉唑（Tenatoprazole）。
10.根据权利要求9所述的干粉调配物，其中所述质子泵抑制剂比N-乙酰基-半胱氨酸为至少1:2到1:10的摩尔比。
11.根据权利要求9所述的干粉调配物，其中所述质子泵抑制剂是奥美拉唑或奥美拉唑的医药学上可接受的盐。
12.根据权利要求9所述的干粉调配物，其中所述质子泵抑制剂是潘托拉唑或潘托拉唑的医药学上可接受的盐。
13.根据权利要求9所述的干粉调配物，其中所述质子泵抑制剂是兰索拉唑或兰索拉唑的医药学上可接受的盐。
14.根据权利要求9所述的干粉调配物，其中所述质子泵抑制剂是雷贝拉唑或雷贝拉唑的医药学上可接受的盐。
15.一种片剂调配物，包含一种或一种以上质子泵抑制剂或其医药学上可接受的盐以及N-乙酰基半胱氨酸，且视情况可包含一种或一种以上佐剂或赋形剂，所述质子泵抑制剂是选自由以下物质组成的群组：奥美拉唑（Omeprazole）、S-奥美拉唑、埃索美拉唑（Esomeprazole）、R-奥美拉唑、兰索拉唑（Lansoprazole）、潘托拉唑（Pantoprazole）、雷贝拉唑（Rabeprazole）、帕瑞拉唑（Pariprazole）、雷米拉唑（Leminoprazole）、H259/31、泰妥拉唑（Tenatoprazole）。
16.根据权利要求15所述的干粉调配物，其中所述质子泵抑制剂比N-乙酰基-半胱氨酸为至少1:2到1:10的摩尔比。
17.根据权利要求15所述的片剂调配物，其中所述质子泵抑制剂是奥美拉唑或奥美拉唑的医药学上可接受的盐。
18.根据权利要求15所述的片剂调配物，其中所述质子泵抑制剂是潘托拉唑或潘托拉唑的医药学上可接受的盐。
19.根据权利要求15所述的片剂调配物，其中所述质子泵抑制剂是兰索拉唑或兰索拉唑的医药学上可接受的盐。
20.根据权利要求15所述的片剂调配物，其中所述质子泵抑制剂是雷贝拉唑或雷贝拉唑的医药学上可接受的盐。
21.一种可注射调配物，其包含一种或一种以上式I化合物PAC-SA-SB-R*（I）以及一种或一种以上佐剂或赋形剂，其中PAC-SA为含有共价键结的呈还原巯基、亚磺酰基、磺酰基或磺酰胺基形式的硫原子SA的质子泵抑制剂或其医药学上可接受的盐的残基，其中所述质子泵抑制剂是选自由以下物质组成的群组：奥美拉唑（Omeprazole）、S-奥美拉唑、埃索美拉唑（Esomeprazole）、R-奥美拉唑、兰索拉唑（Lansoprazole）、潘托拉唑（Pantoprazole）、雷贝拉唑（Rabeprazole）、帕瑞拉唑（Pariprazole）、雷米拉唑（Leminoprazole）、H259/31、泰妥拉唑（Tenatoprazole），其中SA与R*的硫原子SB共价键结，其中R*是N-乙酰基-半胱氨酸的残基，
其中所述式I化合物是在不存在酸的情况下，经使质子泵抑制剂或其医药学上可接受的盐与N-乙酰基-半胱氨酸以质子泵抑制剂比N-乙酰基-半胱氨酸为至少1:2到1:10的摩尔比反应而形成。
22.根据权利要求21所述的可注射调配物，其中所述质子泵抑制剂是奥美拉唑或其医药学上可接受的盐。
23.根据权利要求21所述的可注射调配物，其中所述质子泵抑制剂是潘托拉唑或其医药学上可接受的盐。
24.根据权利要求21所述的可注射调配物，其中所述质子泵抑制剂是兰索拉唑或其医药学上可接受的盐。
25.根据权利要求21所述的可注射调配物，其中所述质子泵抑制剂是雷贝拉唑或其医药学上可接受的盐。
26.一种或多种式I化合物PAC-SA-SB-R*（I）的用途，其系用于制备用于治疗或预防胃肠病症的药物，
其中PAC-SA为含有共价键结的呈还原巯基、亚磺酰基、磺酰基或磺酰胺基形式的硫原子SA的质子泵抑制剂或其医药学上可接受的盐的残基，其中所述质子泵抑制剂是选自由以下物质组成的群组：奥美拉唑（Omeprazole）、S-奥美拉唑、埃索美拉唑（Esomeprazole）、R-奥美拉唑、兰索拉唑（Lansoprazole）、潘托拉唑（Pantoprazole）、雷贝拉唑（Rabeprazole）、帕瑞拉唑（Pariprazole）、雷米拉唑（Leminoprazole）、H259/31、泰妥拉唑（Tenatoprazole），其中SA与R*的硫原子SB共价键结，其中R*是N-乙酰基-半胱氨酸的残基，
其中所述式I化合物是在不存在酸的情况下，经使质子泵抑制剂或其医药学上可接受的盐与N-乙酰基-半胱氨酸以质子泵抑制剂比N-乙酰基-半胱氨酸为至少1:2到1:10的摩尔比反应而形成。
27.根据权利要求26所述的一种或多种式I化合物的用途，其中所述质子泵抑制剂是奥美拉唑或其医药学上可接受的盐。
28.根据权利要求26所述的一种或多种式I化合物的用途，其中所述质子泵抑制剂是潘托拉唑或其医药学上可接受的盐。
29.根据权利要求26所述的一种或多种式I化合物的用途，其中所述质子泵抑制剂是兰索拉唑或其医药学上可接受的盐。
30.根据权利要求26所述的一种或多种式I化合物的用途，其中所述质子泵抑制剂是雷贝拉唑或其医药学上可接受的盐。
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