KR870000288B1 - N-알케닐-3-히드록시벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드 유도체의 제조방법 - Google Patents

N-알케닐-3-히드록시벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드 유도체의 제조방법 Download PDF

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에프. 갈래거 티모티
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Description

N-알케닐-3-히드록시벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드 유도체의 제조방법
본 발명은, 신규의 하기 일반식(I)의, 2-엔 아미도측쇄를 가진 벤조티오펜 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R은(a)H;
(b) 저급알킬, 특히 메틸, 에틸, 이소-프로필, n-프로필, 3급-부틸, n-부틸, 이소-펜틸, n-펜틸및 n-헥실과 같은 C1-6알킬;
(c) 아릴, 특히 나프틸, 안트릴, 일반식
Figure kpo00002
의 페닐 또는 치환된 페닐과 같은 C6-14아릴[여기서, X5및 X6는, 독립적으로 하기와 갈다 :
1) Q(여기서, Q는 H, 저급알킬, 특히 C1-6알킬, 할로저급알킬, 특히 트리플루오로메틸 같은 플루오로 또는 클로로 C1-6알킬, 페닐 또는 치환된 페닐, 또는 나프틸이다);
2) 할로, 특히 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도;
3) 저급알케닐, 특히 에테닐 및 알릴과 같은 C2-6알케닐;
4) 저급알키닐, 특히 에티닐 또는 n-부티닐과 같은 C2-6알키닐;
5) -SQ :
6) -OQ;
7) -CHQCOQ1(여기서, Q1은 Q의 정의와 같으며 Q와 Q1은 동일하거나 상이할 수 있다);
8) -CHQCOOQ1; 20)-SOQ;
9) -CH2SQ 또는-CHQSQ1; 21)-SO2Q;
10) -CH2OQ 또는-CHQOQ1; 22)-SQ3Q;
11) -COQ; 23)-CN;
12) -COOQ; 24)-NO2;
13) -OCOQ; 25)-CONQQ1;
14) -NQQ1; 26)-NO;
15) -NQCOQ1; 27)-CSQ;
16) -NQ(OQ1); 28)-CSNQQ1
17) -NQ(SQ1); 29)-CF2SQ;
18) -NQSO2Q1; 30)-CF2OQ;
19) -SO2NQQ1; 31)-NQCONHQ1또는 NQCONQ1Q2];
(d) 저급시클로알킬, 특히 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 C3-6시클로알킬;
(e) 할로저급알킬, 특히 CF3-, CHF2- 및 C2F5와 같은 할로 C1-6알킬;
(f) 헤테로아릴 또는 X5및 X6로 치횐된 헤테로아릴, 특히 피리딜, 피릴, 푸릴 또는 티에닐(여기서, X5및 X6는 상기 정의한 바와 같다);
(g) 일반식
Figure kpo00003
의 벤질 또는 치환된 벤질(여기서, X5및 X6는 상기 정의한 바와 같다);
(h) 저급알키닐, 특히-C≡CH, CH3-C≡C-, 또는 HC≡C-CH2-와 같은 C1-6알키닐;
(i) 저급알케닐, 특히 CH2=CH-, CH3CH=CH-, CH2-CH2CH2-, CH3CH=CH-CH2- 또는(CH3)2- C=CH와 같은 C1-6알케닐;
(j) 일반식
Figure kpo00004
의 페닐저급알케닐(여기서, X5및 X6는 상기 정의한 바와 같다);
(k)일반식
Figure kpo00005
의 페닐저급알케닐(여기서, X5및 X6는 상기 정의한 바와 같다);
(l)
Figure kpo00006
(여기서, R5는 R이다);
(m)
Figure kpo00007
;
(n)
Figure kpo00008
(여기서, R6는 R5의 정의와 같으며 R5와 R6는 동일하거나 상이할 수 있다);
(o)
Figure kpo00009
;
(p)
Figure kpo00010
(여기서, m은 1 또는 2이다.);
(q)
Figure kpo00011
;
(r)
Figure kpo00012
;
(s)
Figure kpo00013
; 또는
(t)
Figure kpo00014
이고;
Figure kpo00015
(여기서, X5및 X6는 상기 정의한 바와 같고 Y는(CH2)n, O, S, SO, SO2, NQ이다); 또는
(c) 할로이고;
R4는
(a) R; 또는
(b)
Figure kpo00016
이다.
이들 신규의 벤조티오펜은, 효과적인 시클로옥시겐아제(Cyclooxygenase)및 5-리프옥시겐아제(lipoxy-genase)억제제이며 , 이로써, 염증 및 기타 프로스타글란딘(prostaglandins)/류코트리엔(leukotriene)매개질병의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. 또한 그것들은, 증가된 안압(특히, 병리학적 손상이 동반된 경우에 유용한 것으로 밝혀졌다. 더우기 그것들은 유용한 세포보호제이다.
아라키돈산의 산화로부터 유도된 여러 유력한 생물학적 매개체중, 프로스타글란딘 및 류코트리엔은 여러 질병과 연관된다. 특히, 프로스타글란딘의 생합성(biosynthesis)이 염증, 관절염 증상(예를들면, 류머티스성관절염, 골관절염 및 통풍), 건선, 염증성 장질환, 및 통증의 원인으로 밝혀졌다. 더우기, 류코트리엔의 형성은, 직접 과민성 반응 및 부-염증 효과와 연관된다. 아라키돈산은, 하기와 같은 두개의 주요 효소적 경로를 통해 산화되는 것으로 입증되었다 :
(1) 시클로옥시겐아제 효소에 의해 촉매작용되는 경로.
(2) 5-리포옥시겐아제 효소에 의해 촉매작용되는 경로.
효소억제에 의한 이들 경로의 차단이, 효과적인 치료를 위해 연구되었다. 예를들면, 아스피린, 인도메타신 및 디플루니살(diflunisal)과 같은 스테로이드 비-함유 항염제(NSAID)가, 아라키돈산이 시클로옥시겐아제를 통해 프로스타글란딘 및 트름브옥산으로 산화되는 과정을 억제하는 시클로옥시겐아제 억제제로서 공지되어 있다.
최근에, 특정 류코트리엔이, 천식 알레르기질환, 및 피부질환과 같은 직접 과민성 반응에 관련된 질병의 원인이 되는 것으로 판명되었다. 더우기, 특정 류코트리엔 및 이의 유도체가 염증을 유발시키는데 중요한 작용을 하는 것으로 믿어진다 [참조 : B.Samuelsson, Science, 220, 568(1983); D. Bailey et al., Ann. Rpts. Med. chem, 17, 203(1982)].
정상 기능보다 너무 높은, 증가된 안압을 포함하는 증상은 돌이킬 수 없는 시각 기능의 감소를 초래할수 있다. 예를 들면, 녹내장을 치료하지 않는 경우, 결극 눈이 멀게될 수도 있다. 눈의 고혈압, 즉, 두뇌시신경 손상 또는 특이한 녹내장성 시야 결함이 없는, 안압의 상승현상이 녹내장의 초기 단계인 것으로, 많은 안과 의사들은 믿고 있다.
녹내장을 치료하기 위해 예전에 사용된 약의 대부분은, 아주 만족스러운 것이 아님을 알았다. 실제로 필로카핀(pilocarpine)및 피소스티그민(physostigmine)이 도입된 이래, 녹내장의 치료에 있어서 극히 적은 개선이 이루어졌다. 단지 최근에, 임상가들은, 여러 β-아드레날린성 차단제가 안압을 감소시키는데 효과적이라는 것을 알았다. 이들 제제의 대부분은 안압을 감소시키는데 효과적인 반면, 이것들은, 장기간 눈에 사용할 경우에 허용되지 않는 기타 특성(예를들면, 막 안정화 활성)을 가지고 있다.
눈안의 염증, 또는 녹내장과 같은 질병과 관련된 눈의 고혈압을 치료하기 위한, 효과적이고 허용 가능한 국소제가 되기 위해서는, 그 약은, 눈안의 활성위치에 도달할 때까지 눈의 조직에 스며들어야할 뿐만 아니라, 흥분, 알레르기 반응 및 장기간 투여에 대해 악영향을 주는 이와 유사한 반응을 포함하는 부작용을 일으키지 않아야 한다.
본 발명의 화합물의 세포보호 활성에 관해서는, (1) 위의 세포보호작용은 위산 분비의 억제를 수반하지 않는 것으로 공지되어 있다. 예를들면, 프로스타글란딘 F2B는 위산분비를 억제하지 않지만, 위장의 세포보호작용을 일으키고 [참조 : S.Szado et al., Experimentia., 38, 254, 1987]; (2) 세포보호제의 유효용량은 위산 억제제의 용량보다 더 적게 요구되며; (3) 화합물의 세포보호활성은, 강한 자극에 대한 위점막의 증가된 저항을 기록함으로써 동물 및 사람에 있어서 관찰할 수 있다. 예를들면, 동물 연구에서, 세포보호 화합물이, 강산, 강염기, 에탄올, 고장식 염수(hypertonic saline)등의 경구투여에 의해 유발되는 위장해를 방지하는 것으로 나타났다.
바람직하게는, 본 발명의 이중효소 억제제는 하기 일반식을 가진다 :
Figure kpo00017
(상기 식에서, X2, X3, R, R1, R2, R3, R4및 n은 상기 정의한 바와 같다)
더 바람직하게는, 본 발명의 이중효소 억제제는 하기 일반식을 가진다.
Figure kpo00018
(상기 식에서, X2, X3, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다)
특히 바람직하게는, 본 발명의 이중효소 억제제는 하기 일반식을 가진다 :
Figure kpo00019
상기 식에서
X2는 (a) H;
(b) 저급알킬;
(c) 할로저급알킬, 특히 CF3와 같은 할로-C1-6알킬; 또는
(d) 저급알케닐, 특히 C2-6알케닐이고;
R2및 R3는 독립적으로;
(a) 저급알킬;
(b) 페닐 또는 치환된 페닐;
(c) 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 특히 티에닐, 푸릴 또는 피릴이며;
R4는 H 또는-CH=CHR2이다.
대표적인 본 발명의 화합물은 하기 표에 수록된 화합물들이다.
[표 Ⅰ]
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
[표 Ⅱ]
Figure kpo00023
Figure kpo00024
[표 Ⅲ]
Figure kpo00025
본 발명의 화합물은, 여러 공정, 예를 들면, 하기와 같은 방법에 의해, 공지된 출발물질로부터 제조할 수 있다.
방법 : A-N-알케닐화 반응
적당히 치환된 3-히드록시벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드를, 하기 반응도식에 따라, 카보닐기 또는 이에 상당하는 기를 함유하는 N-알케닐화제와 반응시킨다.
Figure kpo00026
Figure kpo00027
상기 반응 도식에서, 산은 강한 유기산 또는 무기산이거나 이들의 혼합물이며, 예를들면, p-톨루엔술폰산 일수화물과 같은 아릴술폰산, H2SO4, HCl, H3PO4, 트리플루오로아세트산, 메틸술폰산과 같은 알킬술폰산, 아세트산, 트리클로로아세트산등이다.
[실시예 1]
5-플루오로-3-히드록시-N-(2, 2-디페닐에테닐)벤조[b]-티오펜-2-카복스아미드
주 : 단계 A-C 는, 출발물질, 5-플루오로-3-히드록시벤조[b]티오펜-2-카복스아미드의 제조방법을 제공한다. 단계 D는, [방법 A, (a)]의 N-알킬화반응을 설명한다.
단계 A : O-2-카보메톡시-4-플루오로페닐디메틸티오카바메이트
무수 N, N-디메틸포름아미드(30ml)중의 메틸 5-플루오로살리실레이트(3.93g, 23.1mmol)의 용액에 수소화 나트륨(1.1g, 50% 오일 분산액)을 첨가한다. 수소기체 방출이 중지된 후, 혼합물을 얼음-욕조에서 냉각시키고, 디메틸티오카바모일 클로라이드(3.71g, 30.0mmol)를 첨가한다. 혼합물을 80℃에서 1시간동안 교반시키고, 냉각시킨 다음, 물(100ml)에 붓는다. 생성물을 디에틸 에테르(2회)로 추출하고, 혼합된 유기 추출물을, 물, 5% 수성수산화칼륨, 물로 세척하여, 건조시킨 다음(황산나트륨), 증발시킨다. 수득된 고체를, 디에틸 에테르-헥산으로 재결정화시켜, O-2-카보메톡시-4-플루오로페닐-디메틸티오카바메이트 3.16g(53%)를 수득한다. 클로로포름-d 중의 90MHz 스펙트럼은 목적한 구조와 일치하였다.
단계 B : S-2-카보메톡시-4-플루오로페닐디메틸티오카바메이트
O-2-카보메톡시-4-플루오로페닐디메틸티오카바메이트(2.41g)을, 질소 대기 하에 240℃에서 45분동안 가열하고 냉각시킨다. 생성물을, 실리카겔의 칼럼(Merck β7734, 3 : 1 헥산-디에틸 에테르로 용리)상의 크로마토그라피에 의해 정제하여, S-2-카보메톡시-4-플루오로페닐 디메틸티오카바메이트 1.29g(53.5%)를 수득한다. 클로로포름-d중의 90MHz NMR 스펙트럼은 목적하는 구조와 일치하였다.
단계 C : 5-플루오로-3-히드록시벤조[b]티오펜-2-카복스아미드
무수메탄올(25ml)중의 S-2-카보메톡시-4-플루오로페닐디메틸티오카바메이트(1.29g, 5.0mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(270mg, 5.0mmol)을 첨가한다. 혼합물을, 질소대기하 환류 온도에서 4시간동안 교반시킨다. 이때에 추가의 나트륨메톡사이드(540mg) 및 2-클로로아세트아미드(468mg, 5.0mmol)을 첨가한다. 혼합물을 질소하 환류온도에서 1시간 동안 교반시킨 다음 냉각시킨다.
물(18ml)및 아세트산(1.2ml)를 혼합물에 첨가하여, 생성물을 침전시키고, 이를 여과하여, 1 : 2 메탄올-물(20ml), 헥산으로 세척한 다음, 진공 건조시켜, 5-플루오로-3-히드록시벤조[b]티오펜-2-카복스아미드 773mg(73%)를 수득한다. 융점 : 235 내지 240℃(분해)
단계 D : 5-플루오로-3-히드록시-N-(2, 2-디페닐에테닐)벤조[b]티오펜-2-카복스아미드
뜨거운 톨루엔(35ml)중의 5-플루오로-3-히드록시벤조[b]티오펜-2-카복스아미드(400mg, 1.89mmol)에 디페닐 아세트알데히드(577mg, 2.84mmol)및 R-톨루엔술폰산 일수화물(25mg)을 첨가한다. 반응 혼합물을, 환류 온도에서 2시간동안 물을 공비 제거하면서 교반하고, 냉각시킨 다음, 감압하에서 증발시킨다. 수득된 고체를 디에틸 에테르-헥산으로 재결정화시켜, 5-플루오로-3-히드록시-N-(2, 2-디페닐에테닐)벤조[b]티오펜-2-카복스아미드 604mg(82%)를 수득한다. 융점 : 186 내지 189℃
[실시예 2]
N-[2-(2-푸릴)-2-페닐에테닐]-3-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조[b]티오펜-2-카복스아미드
[방법 A, (C)]
뜨거운 톨루엔(100ml)중의 3-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조[b]티오펜-2-카복스아미드(1.7g, 6.5mmol)의 용액에, 톨루엔(10ml)중의 1-메톡시-2-페닐-2-(2-푸릴)-에틸렌(E, Z-혼합물(1.6g, 8.7mmol), 물(약 10방울), 및 P-톨루엔술폰산 일수화물(150mg)을 첨가한다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 30분동안 교반하고, 냉각시킨 다음 여과하여, 반응안된 카복스아미드를 제거한다. 여과액을 포화된 탄산수소 나트륨 용액으로 세척하고, 건조시킨 다음(황산 나트륨), 증발시킨다. 생성된 검붉은 시럽을 실리카겔의 칼럼(Merck B 7734, 1 : 1 디클로로메탄-헥산중의 슬러리로서 충진된)에 적용한다. 1 : 1 디클로로메탄-헥산으로 용리시키고, 적당한 분획을 증발시킨후, 순수하고, 다량이며, 더 유동성있는, N-[2-(2-푸릴)-2-페닐에테닐]-3-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조[b]티오펜-2-카복스아미드의 기하학적 이성체(TLC에 의한)를 18.4% 수율(513mg); 융점 171 내지 173℃(분해)의 적황색 고체로서 수득한다. 유동성이 보다 적은 이성체(TLC에 의한)도 융점 156 내지 158℃(분해)의 적황색 고체로서 분리시킨다.
[실시예 3]
3-히드록시-N-[2-(4-메톡시페닐)-2-페닐에테닐]-5-트리플루오로메틸벤조[b]티오펜-2-카복스아미드
[방법 A,(b)]
뜨거운 톨루엔(30ml)중의 3-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조[b]티오펜-2-카복스아미드(300mg, 1.15mmol)의 용액에, 2-(4-메톡시페닐)-2-페닐아세트알데히드(390mg, 1.72mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물(20mg)을 첨가한다. 반응혼합물을, 환류 온도에서 1시간동안 물을 공비제거하면서 교반하고, 냉각시킨 다음, 감압하에 증발시킨다. 생성된 황색 고체를 디에틸에테르중에 용해시키고, 이 용액을 셀라이트를 통해 여과시킨 다음, 여과액을 증발시킨다. 고형분을 디에틸 에테르-헥산으로 재결정화시켜, 순수 3-히드록시-N-[2-(4-메톡시페닐)-2-페닐에테닐]-5-트리플루오로메틸벤조[b]티오펜-2-카복스아미드를 수득한다. 수율 : 458mg(85%); 융점 : 168 내지 174℃
[실시예 4]
3-히드록시-N-[2, 2-디(4-히드록시페닐)에테닐]-5-트리플루오로메틸벤조[b]티오펜-2-카복스아미드
[방법 A, (b)]
단계 A : 3-히드록시-N-[2, 2-디(4-메톡시페닐)에테닐]-5-트리플루오로메틸벤조[b]티오펜-2-카복스아미드
뜨거운 틀루엔(30ml)중의 3-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조 [b]티오펜-2-카복스아미드(300mg, 1.15mmol)의 용액에 2, 2-디-(4-메톡시페닐) 아세트알데히드(380mg, 1.48mmol) 및 p-톨루엔술폰산일 수화물(20mg)을 첨가한다.
반응 혼합물을, 환류 온도에서 1시간동안 물을 공비제거시키면서 교반하고, 냉각시킨 다음, 증발시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르 상에서 분쇄하고, 여과하여, 황색 고체를 수득하고, 에테르로 세척한 다음, 진공건조시켜, 3-히드록시-N-[2, 2-디(4-메톡시페닐)에테닐]-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드 453mg (79%)를 수득한다. 융점 : 178 내지 183℃
단계 B : 3-히록드시-N-[2, 2-디-(4-히록드시페닐)에테닐]-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드
-50℃까지 냉각된 디클로로메탄 (30ml)중의 3-히록드시-N-[2, 2-디-(4-메톡시페닐)에테닐]-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드(200mg)의 용액에 디클로로메탄(2.9ml)중의 N-삼브롬화 붕소를 교반시키면서 적가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간동안 교반시킨 다음, 온도를 0℃까지 올리고, 얼음-포화된 탄산수소나트륨 용액에 부음으로써 반응을 급냉시킨다. 분리된 고체를 여과시키고, 헥산으로 충분히 세척한 다음 진공건조시켜, 3-히록드시-N-[2, 2-디-(4-히록드시페닐)에테닐]-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드 104mg(55%)을 수득한다. m/z 471(M+).
[실시예 5]
3-히록드시-N-[2-페닐-2-p-(메틸티오)페닐]에테닐-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드
[방법 A,(b)]
3-히록드시-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드 (3.9g, 0.015mol)과 톨루엔 (100ml)중의 α-(p-메틸티오페닐) 페닐아세트알데히드(4.9g, 0.020mol)과의 혼합물에 p-톨루엔술폰산 일수화물(200mg)을 첨가한다. 반응 혼합물을 반응동안 형성된 모든물을 수집하기 위해 딘-스타그(Dean-Stark)트랩을 이용하여 5시간 동안 반응 혼합물을 가열 환류시킨다.
용액을 농축시키고 잔류물을, 실리카겔(E. Merck, β 7734)상에서 1 : 1 디클로로메탄/헥산으로 용리시켜 칼럼 크로마토그라피 시킨다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시킨 다음 잔류물을 석유 에테르로 분쇄하여, 황색 고체로서 3-히록드시-N-[2-페닐-2-(4-메틸티오)페닐] 에테닐-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드를 수득한다 :
수율 : 5.1g(70%), 이성체 혼합물의 융점 : 142 내지 152℃
[실시예 6]
N-[2-페닐-2-(2-티에닐)]에테닐-3-히록드시-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드
[방법 A, (C)]
3-히드록시-5-(트리플루오로메틸)벤조 [b]-티오펜-2-카복스아미드(10g, 0.038m), 1-메톡시-2-페닐-2-(2-티에닐)에텐 (0.038m) [표준 위티그 반응을 통해 2-벤조일티오펜과 (메톡시메틸)트리페닐 포스포늄 클로라이드로 부터 제조한다(참조 : G. Wittig and E. Krauss, Angew. Chem., 71. 127, 1959)] 및 톨루엔(350ml)의 교반시킨 혼합물을 질소 대기로 쒸우고 110℃이상에서 오일-욕조 중에 위치시킨다. 10분후, 물 (0.05ml) 및 p-톨루엔술폰산 수산화물 (0.5g)을 첨가하고, 혼합물을, 출발 물질이 소모될 때까지 (약 1.5시간) 환류시킨다.
용리제로서 염화 메틸렌-헥산(1 : 1)계를 사용하여, 농축된 반응 혼합물을 칼럼 크로마토 그라피(실리카겔)시킨 다음, 생성된 황색 고체를 에테르로 분쇄하여, N-[2-페닐-2-(2-티에닐)]에테닐-3-히록드시-5-트리플루오로메틸벤조[b]-티오펜-2-카복스아미드(시스와 트랜스 이성체의 공융혼합물)을 수득한다. 융점 : 207 내지 208.5℃
N-[2-페닐-2-(2-티에닐)]에테닐-3-히록드시-5-트리플루오로메틸] 벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드.
단계 A : N-[2-페닐-2-(2-티에닐)]-에테닐-3-벤조일옥시-5-(트리플루오로메틸)-벤조 [b]티오펜-2-카복스아미드
200ml 무수 피리딘중의 N-[2-페닐-2-(2-티에닐)]-에테닐-3-히록드시-5-(트리플루오로메틸)벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드(11.2g, 0.025m)의 용액을 얼음-욕조 중에서 냉각시키고, 염화 벤조일(3.3ml, 0.028m)을 1분에 걸쳐 적가한다. 교반시킨 용액을 실온까지 데운다. 박층 크로마토그라피 분석이 잔류하는 출발물질이 없음을 나타낼때, 용액을 얼음-물-염화메틸렌과 염산(농축된, 210ml)의 혼합물에 첨가하고, 세척된 염화메틸렌층을 진공 농축시켜, 벤조에이트 혼합물 13.8g을 수득한다.
용리제로서 벤젠을 사용하여, waters Prep LC-500A상의 크로마토그라피(실리카겔)에 의해 정제하여, 두개의 이성체 벤조 에이트를 수득한다 :
이성체 A, 융점 : 194 내지 196℃, 및 이성체 B, 융점 : 185 내지 187℃,
단계 B : 순수 N-[2-페닐-2-(2-티에닐)] 에테닐-3-히록드시-5-트리플루오로메틸-벤조 [b ] 티오펜-2-카복스아미드의 제조
단계 A에서 수득된 각각의 벤조에이트를, 저온에서 신속하게 표준적이고 기본적으로 가수분해시켜, 순수 이성체의 N-[2-페닐-2-(2-티에닐)] 에테닐-3-히록드시-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드를 수득한다.
이성체 A, 융점 : 203 내지 205℃, 및 이성체 B, 융점 : 208 내지 210℃.
단계 A 및 B에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 프로피오네이트, 메톡시벤조에이트, 피발로에이트등을 함유하는 N-[2-페닐-2-(2-티에닐)] 에테닐-3-히록드시-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드의, 기타 O-유도체를 제조한다.
[실시예 7]
3-히록드시-N-[2'-p-(메틸티오) 페닐-2'-p-(메톡시)-페닐] 에테닐-5-트리플루오로에틸벤조 [b]-티오펜-2-카복스아미드
[방법 A,(d)]
p-톨루엔술폰산 일수화물(10mg)을, 3-히록드시-5-트리플루오로메틸 벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드(0.35g, 1.3mmol)과 톨루엔(10ml)중의 1-p-(메톡시)페닐-1-p-(메틸티오) 페닐-1, 2-에폭시에탄 (0.50g, 1.8mmol)과의 혼합물에 첨가한다. 반응동안 형성된 물을 수집하기 위해, 딘-스타크 트랩을 이용하여 혼합물을 3시간 동안가열 환류시킨다. 잔류물을, 1 : 1 디클로로메탄/헥산, 100 : 100 : 2 디클로로메탄/헥산/아세트산 및 100 : 1 디클로로메탄/아세트산으로 연속 용리시키는, 실리카겔 상의 플래쉬(flash)칼럼 크로마토 그라피를 거치게 한다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고, 잔류물을 석유 에테르로 분쇄하여, 황색 고체로서 3-히록드시-N-[2'-p-(메틸티오)페닐-2'-p-(메톡시)페닐]에테닐-5-트리플루오로-메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드를 수득한다. 수율 : 0.40g(60 %)
[실시예 8]
N, N-비스(p-플루오로스티릴)-3-히록드시벤조 [b] 티오펜-3-카복스아미드
[방법 A, (e)]
질소 대기하에서, 3-히록드시 벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드(0.48g, 0.0025m), p-플루오로페닐-아세트알데히드 디에틸 아세틸(1.1g, 0.005m; Fr. 1,327,160의 방법에 의해 p-플루오로벤질 클로라이드 및 트리에틸오르토포르메이트로 부터 제조한다) 및 톨루엔(25ml)의 교반시킨 혼합물을 110℃(이상)에서 오일-욕조중에 위치시킨다. 10분후, 물(2방울)및 p-톨루엔술폰산 (50mg)을 첨가하고, 박층 크로마토그라피 분석이 잔류하는 출발물질이 없음을 나타낼때까지 혼합물을 환류시킨다. 농축된 반응 혼합물을 크로마토그라피 (실리카겔; 용리제로서 염화 메틸렌-헥산 1 : 1)시켜, N, N-비스(p-플루오로스티릴)-3-히록드시벤조 [b] 티오펜-3-카복스아미드를 황색 고체로서 수득한다. 융점 : 149.5 내지 151℃
[실시예 9]
3-히록드시-N, N-디-(2-페닐에테닐)-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드
[방법 A, (b)]
p-톨루엔술폰산 일수화물(55mg)을, 3-히록드시-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드(1.1g, 4.4mmol)과 톨루엔(25ml)중의 페닐 아세트알데히드(1.0g, 8.8mmol)과의 혼합물에 첨가한다. 반응동안 형성된 물을 수집하기 위해 딘-스타크 트랩을 이용하여, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 가열 환류시킨다. 용액을 냉각시켜, 여과하고 여과액을 농축시킨다. 잔류물을, 5 : 1헥산/에테르의 1% 아세트산으로 용리시키는, 실리카겔(E. Merck β 7734)상의 칼럼 크로마토그라피를 거치게 한다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고 잔류물 시클로헥산으로 재결정화시켜, 3-히록드시-N, N-디-(2'-페닐에테닐)-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드 0.31g (21%)를 수득한다.
융점 : 165 내지 167℃
방법 B-탈수반응 :
본 방법에 의해, 적당히 치환된 티오살리실 레이트를 할로아세트아미드와 반응시켜, 폐쇄고리 생성물을 수득한다 :
Figure kpo00028
Figure kpo00029
상기 도식에서, 산은 상기 정의한 바와 같으며; 염기는 강염기, 예를들면, NaOCH3, LiO(n-Bu), NaOt-Bu, KOCH3등이다.
[실시예 10]
N-(1, 1-다페닐-1-프로펜-2-일)-3-히록드시-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드
단계 A : 2, 2-피페닐-3-메틸옥시란의 제조
15ml 디클로로메탄 중의 1, 1-디페닐프로펜 2.00g (10.3mmol)과 85% m-클로로퍼벤조산 2.09g(10.4mmol)의 용액을 실온의 어두운 곳에서 4시간동안 교반시킨다. 혼합물을, 디클로로메탄과 포화된 K2CO3용액으로 분리시키고 유기층을 염수로 세척한 다음 Na2SO4상에서 건조시킨다.
이를 농축시켜, 2, 2-디페닐-3-메틸옥시란 2.14g(98%)을 무색 오일로서 수득한다.
단계 B : 2-아지도-1, 1-디페닐프로판올의 제조
2 : 1 N, N-피메틸포름아미드-물 100ml중의 2, 2-디페닐-3-메틸옥시란 9.35g(44.5mmol)과 NaN39.00g(138mmol)의 용액을 72시간동안 가열 환류시킨다. 용액을 농축시키고 잔류물을 에테르와 물로 분리시킨다. 에테르층을 NaHCO3로 세척한 다음, 물로 세척하여, NaSO4상에서 건조시키고 농축시킨다. HPLC(5% EtOAc-헥산)로 2-아지드-1, 1-디페닐프로판올 7.86g(70%)을 투명한 오일로서 수득한다.
상술한 것과 유사한 방법으로, 2-아지도-1, 2-디페닐에탄올을 79% 수율로 수득한다.
융점 59 내지 60℃
단계- C : 2-아미드-1, 1-디페닐프로판올의 제조
1 : 1에틸 아세데이트-에탄올 10ml중의 2-아지도-1, 1-디페닐프로판올 1.10g (4.34mmol)과 PdO 0.200g의 현탁액을, 45psi H2하의 실온에서 2시간 동안 흔들어 석는다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜, 백색 고체를 수득한 다음 에틸 아세데이트로 결정화시켜, 2-아미노-1, 1-디페닐프로판올 0.960g(97%)을 백색 침상으로서 수득한다. 융점 : 44 내지 45℃.
상술한 것과 거의 동일한 방법으로, 2-아미노-1, 2-디페닐에탄올을 95% 수율로 수득한다.
융점 : 295 내지 296℃.
단계 D : 2-(2-클로로아세틸아미노)-1, 1-디페닐에탄올의 제조
THF 10ml중의 클로로아세틸 클로라이드(0.975g, 4.2mmol) 0.33ml의 용액을 0℃까지 냉각시킨다. 여기에, THF 10ml중의 2-아미노-1, 1-디페닐프로판올 0.8g(3.98mmol)과 트리에틸아민 0.6ml(0.436g, 4.31mmol)의 용액을 첨가한다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간동안 교반하여 여과시키고 잔류물을 THF로 세척한다. 혼합된 여과액을 농축시키고 잔류물을 에틸아세테이트-헥산으로 결정화시켜, 2-(2-클로로아세틸아미노)-1, 1-디페닐에탄올 0.986g(78%)을 수득한다. 융점 : 178 내지 180℃.
단계 E : N-(1, 1-디페닐-1-히드록시-2-프로필)-3-히드록시-5-트리플루오로에틸벤조 [b]-티오펜-2-카복스아미드
0.5M NaOMe-메탄올 10ml중의 2-(2-클로로아세틸아미노)-1,1-디페닐에탄올 1.00g(3.68mmol)과 메틸-(5-트리플루오로메틸) 티오살리실레이트 0.591g(2.64mmol)의 용액을 실온에서 20분동안 교반시킨다. 그다음, 2M NaOMe메탄올을 10ml를 첨가하고 혼합물을 2시간동안 가열 환류시킨다. 용액을 냉각시켜, 빙초산으로 산성화시키고 물 100ml로 희석한다. 침전물을 수집하고 건조시켜, 백색분말(융점 : 129 내지 130℃) 0.963g(80%)을 수득한다.
단계 C-E에서 기술한 것과 유사한 방법으로, 하기와 같은 화합물을 제조한다 :
(a) N-(1, 2-디페닐-2-히드록시에틸)-3-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드 80%, 융점 : 168 내지 170℃ :
(b) N-(2-푸릴-2-히드록시-2-페닐에틸)-3-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드, 융점 : 166 내지 168℃ :
(c) N-(2-티에닐-2-히드록시-2-페닐에틸)-3-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드, 융점 : 177 내지 179℃.
단계 F : N-(1, 1-디페닐-1-프로펜-2-일)-3-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드
톨루엔 15ml중의 N-(1, 1-디페닐-1-히드록시-2-프로필)-3-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드 0.150g(0.318mmol)과 p-톨루엔술폰산 일수화물 2mg의 현탁액을, 딘-스타크 트랩으로 가열환류 시킨다.
용액을 냉각시키고, 고체 NaCO3로 중화시킨 다음, 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(20% 에틸아세테이트헥산)상에서 크로마토그라피하여, N-(1, 1-디페닐-1-프로펜-2일)-3-히드록시-5-트리를루오로메틸벤조[b]티오펜-2-카복스아미드 0.118g(82%)를 연한 황색 침상(헥산으로 재결정화 후)으로 수득한다. 융점 : 139 내지 140℃.
상술한 것과 유사한 방법으로, 하기 화합물들을 제조한다 :
(a) N-(1, 2-디페닐에테닐)-3-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드(66%), 융점 : 143 내지 145℃ :
(b) N-(2--푸릴-2-페닐에테닐)-3-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드(56%), 융점 : 159 내지 161℃ :
(c) N-(2-티에닐-2-페닐에테닐)-3-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드(19%), 융점 : 155 내지 160℃.
방법 C-유도화 반응 .
본 방법에 의해, 3-히드록시-벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드를 다른 화합물로 변형시킨다. 하기실시예는, 그 일반적인 방법을 설명한다.
[실시예 11]
3-히드록시-N-[2'(p-히드록시페닐)-2'-페닐]에테닐-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드
디클로로메탄중의 삼브롬화붕소의 용액(1m용액 0.88ml)을, 질소대기하에서 , 디클로로메탄(10ml)중의 3-히드록시-N-[2'-p(메톡시)페닐-2'-페닐] 에테닐-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드(0.050g, 0,11mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을, 4시간에 걸쳐 -10°까지 점차적으로 가온한다. 차거운 용액을 물에 붓고 층을 분리시킨다. 유기층을 상기 물의 분액으로 세척하여, 염화나트륨으로 포화시키고, 건조시킨 다음(황산나트륨) 농축시킨다. 잔류물을 에테르/석유에테르로 재결정화시켜, 3-히드록시-N-2'(p-히드록시페닐)-2'-페닐] 에테닐-5-트리플루오로메틸벤조 [b]티오펜-2-카복스아미드 0.017g(34%)를 황색고체로서 수득한다. 융점 : 197 내지 201℃.
[실시예 12]
3-메톡시-N-메틸-N-(2, 2-디페닐)에테닐-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드
DMSO 10ml중의 3-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드 0.50g(1.139mM)의 교반시킨 용액에, 서서히 냉각시키면서 97% NaH 55mg(2.28mM -2당량)을 첨가하고, 혼합물을 질소대기하 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 이 혼합물에 메틸요오다이드 0.3248g(2.28mM -2당량)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간동안 가온한다. 반응 혼합물을 얼음-H2O혼합물 100ml에 붓고, 침전물을 수집한 다음, 물로 세척한 후 공기 건조시켜, 3-메톡시-N-메틸-N-(2, 2-디페닐)에테닐-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2카복스아미드 0.5g(94%)를 황색 고체로서 수득한다.
M/Z 467(M+).
[실시예 13(O-디메틸화 반응)]
3-히드록시-N-메틸-N-(2, 2-디페닐)에테닐-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드
-78℃까지 냉각된 염화 메틸렌 10ml중의 3-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드의 교반시킨 용액에 삼브롬화 붕소/CH2Cl2의 1몰 용액을, 질소대기하에서 1분간에 걸쳐 적가한다. -78℃에서 5분후, 용액을 15분동안 0℃까지 가온하여, H2O 10ml를 첨가하고 혼합물을 5분동안 교반시킨다. 염화메틸렌 층을 분리시키고, 건조시킨 다음, 농축시켜 황색 고체 0.448g(92%)를 수득한다. 10%EtOAc/헥산 중의 수개의 준비된 TLC판 상에서 분리시켜, 3-히드록시-N-메틸-N-(2, 2-디페닐)에테닐-5-트리플루오로메틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드 0.109g(23%)를 연한 핑크색 고체로서 수득한다. 융점 : 147 내지 150℃.
상술한 것과 유사한 방법으로, 3-히드록시-N-메틸-N-(2-페닐-2-티에닐)에테닐-5-트리플루오로에틸벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드를 제조한다. 융점 : 192 내지 194℃.
[실시예 14 (s-산화반응)]
3-히드록시-N-(2, 2-디페닐)에테닐-5-메틸술피닐벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드
3-히드록시-5-메틸티오-N-(2, 2-디페닐에테닐 )-벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드 (0.42g, 0.0010몰)와 아세트산 (10ml)중의 30% H2O2(0.80ml)와의 혼합물을 75°에서 30분동안 교반시킨다. 반응물을 0°까지 냉각시키고 황색 침전물을 여과하여, 아세트산으로 세척하고 진공건조시켜, 3-히드록시-N-(2, 2-디페닐)에테닐-5-메틸술피닐벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드 0.38g(88%)을 수득한다.
방법 D-보통 중간체의 제조
출발물질(예를 들면, 3-히드록시벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드)을 제조하는 편리한 방법은, 하기 도식에 설명된 바와 같다 :
Figure kpo00030
상기 도식에서, R은 C1-6알킬, 벤질 또는 치환된 벤질이다,
[실시예 15]
3-히드록시-5-트리플루오로메틸-벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드
단계 A : 2-클로로-5-트리플루오로 메틸벤조산의 제조
물 2.3ℓ중의 2-클로로-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (1) 570g(2.77몰)과 NaOH 1140g(28.5몰)의 용액을 12ℓ플라스크 내에서 밤새 가열환류시킨다. TLC(실리카겔, 1방울의 아세트산을 함유하는 20%에틸 아세테이트-헥산/10ml용액)로 반응이 완결되었음을 확인한다. 용액을 냉각시켜, 3.5ℓ얼음물로 희석시키고 에테르 1ℓ로 추출한다.
수성 추출물을 얼음욕조에서 냉각시켜, 차거운 50% H2SO4로 pH2까지 산성화시키고 에테르 1.3ℓ(1회)로 4회 추출한다. 에테르 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시킨 다음 잔류물을 뜨거운 헥산 1.2리터로 분쇄하고 냉각시킨 후, 여과하여, 2-클로로-5-트리플루오로메틸벤조산 615g(9%)를 백색 침상으로서 수득한다. 융점 : 93 내지 94℃.
원소분석 : C8H4O2F3Cl
계산치 : C, 42.79 H, 1.79 Cl, 15.79 F, 25.38
실측치 : C, 42.73 H, 1.74 Cl, 15.43 F, 25.01.
단계 : B : 메틸 2-클로로-5-트리플루오로 메틸벤조에이트의 제조
트리스-(2-히드록시프로필)아민 620g(3.25몰)의 시료를 증기욕조 중에서 용융시킨다. 이를, 5리터 플라스크내에서 아세톤 750ml중의 2-클로로-5-트리플루오로메틸벤조산 615g(2.75몰)과 디메틸술페이트 375g(282ml, 2.98몰)의 용액에 서서히 첨가한다(용액이 첨가 과정동안 끓기 시작하여 얼음욕조에서 간헐적인 냉각에 의해 30℃ 내지 40℃로 유지한다).
첨가 완료후, 용액을 증기욕조 중에서 30분동안 비등시킨다. 뜨거운 용액을 먼저 물 250ml로 세척하고, 10분후, 2N HCl 250ml 및 물 750ml로 세척한 다음 밤새 교반시킨다. 용액을 디클로로메탄 2리터(1회)로 2회 추출하고 유기 추출물을 포화된 K2CO3및 물로 세척하여, Na2SO4상에서 건조시킨 다음 증발시켜, 메틸 2-클로로-5-트리플루오로 메틸벤조에이트 630g(96%)를 황색 액체로서 수득한다. TLC(실리카겔,10% CH2Cl2-헥산)는, 상기 물질이 증류없이 다음 단계에 사용할 정도로 순수한 것으로 나타났다.
IR(NaCl, neat) 3080, 3000, 2960(C-H), 1735(C=O); NMR[CDCl3, (CH3)4Si], 3.78(s, 3H, CH3-), 7.27(d, 1H, H-3, J3,4=9), 7.43(d의 d, 1H, H-4, J3,4=9, J4,6- 2.4), 7.80(d, 1H, J4,6-2.5); 질량 스펙트럼; m/e 240, 238(1 : 3, M+), 209, 207(1 : 3, M-OCH3), 181, 179(1 : 3, M-CO22CH3).
비등점 : 4.5토르에서 95℃.
단계 C : 머캅토 아세트아미드의 제조
메탄올 1리터를 3리터 플라스크내에서 0°까지 냉각시키고 암모니아로 포화시킨다. 그 다음 메틸 티오글리콜레이트(Aldrich Chemical Co.) 100g(9.43몰)을 조심스럽게 첨가하고 (NH3함유), 용액을 통한 NH3의 일정한 흐름을 유지하면서, 용액을 실온에서 48시간 동안 교반시킨다. TLC(아세트산 1방울을 함유하는 1 : 1에테르-헥산/10ml용액)는, Rf0.2에서의 생성물로, 반응이 완료되었음을 나타냈다.
용매를 증발시켜 백색 고체를 수득한다. 이를, 20% CH2Cl2-석유 에테르(비점 : 35 내지 60°)1리터로 분리하고, 여과한 다음, 석유 에테르(비점 : 35 내지 60°)로 세척하여, 머캅토아세트아미드 848g(99%)를 백색 침상으로서 수득한다. 융점 : 51 내지 52℃.
원소분석 : C2H5NOS
계산치 : C, 26.40 H, 5.49 N, 15.35 S, 35.16.
실측치 : C, 26.45 H, 5.19 N, 15.35 S, 34.68.
단계 D : 3-히드톡시-5-트리플루오로메틸-벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드
N, N-디메틸포름아미드 750ml중의 실시예 5의 생성물 320g(3.5몰)의 용액을 12리터 플라스크내에서 교반시킨다. 그다음 고체 나트륨 메톡사이드 175g(3.24몰)을 5회로 나누어 첨가하고(응고를 방지하기 위해 600ml아세토니트릴을 첨가한다) 슬러러를 10분동안 교반시킨다. 아세토니트릴 500ml중의 실시예 3의 생성물 630g(2.64몰)의 용액을 첨가하고 그 혼합물을 15분동안 교반시킨다. 고체 나트륨 메톡사이드 175g(3.24몰)과 아세토니트릴 200ml를 더 첨가하고 그 혼합물을 6시간동안 가열 환류시킨다.
나트륨 메톡사이드의 분리 첨가는, 반응 혼합물의 응고를 방지하기 위해 필요하다.
TLC(실리카겔, 1방울의 아세트산을 함유하는 1 : 1에테르-헥산/10ml)는, 결정화가 완견되지 않았음을 나타내었다(생성물의 Rf=0.4, 고리화 안된 에스테르의 Rf=0.3, 티올의 Rf=0.2). 그래서, 메탄올중의 12.5%나트륨 메톡사이드 500ml를 첨가하고 그 혼합물을 밤새 가열 환류시킨다.
아세토니트릴을 증발시키고 혼합물을 0°까지 냉각시킨 다음 메탄올 500ml과 차가운 6M HCl 2리터로 희석한다. 잔류물을 2 : 1 메탄올-물로 결정화시키고 사염화탄소로 세척한 다음, 헥산으로 세척하여, 3-히드록시-5-트리플루오로메틸-벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드 575g(83%)를 연한 갈색 침상으로서 수득한다. 융점 : 196 내지 197°.
원소분석 : C10H6NO2F3S
계산치 : C, 45.98 H, 2.31 N, 5.36 F, 21.82 S, 12.27.
실측치 : C, 46.04 H, 2.30 N, 5.35 F, 12.24 S, 21.90.
일반식(I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염(R이 H인 경우 3-히드록시 위치)은, 본 분야에 공지된 통상적인 방법에 의해 쉽게 제조할 수 있다. 예를들면, 일반식(I)의 화합물은, 알칼리 또는 알칼리토금속 수산화물(예를들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 및 수산화칼슘)과 같은 염기 또는 알콕사이드(예를들면, CH3ONa, 3급-부톡사이드 등)와 같은 유기 염기의 적당한 양으로 처리한다.
또한, 일반식(I)의 페놀의 약학적으로 허용되는 에스테르도 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 예를들면, 일반식(I)의 화합물(1)은, 아세틸클로라이드와 같은 아실할라이드 또는 아세트산 무수물과 산무수물로 처리한다.
또한, 본 발명은, 프로스타글란딘 및/또는 류코트리엔에 의해 매개된 질병, 및 위의 흥분 또는 장해를 앓고 있는 환자(또는 낙농업, 육류업, 또는 모피 산업에서 사육하거나 애완동물로서 사육하는 포유동물)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 유효 성분으로서 일반식(I)의 이중 효소 억제제 하나이상을 투여함을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
따라서, 일반식(I)의 화합물은, 통증 및 염증을 감소시키고, 호흡기, 심장혈관 및 맥관내의 변형 또는 질병을 고치며, 천식 및 알레르기 증상을 일으키는 직접 과감작성 반응을 억제하기 위해, 기타 화합물과 함께 사용할 수 있다.
염증, 관절염 증상, 심장혈관 질병, 알레르기, 건선, 천식, 또는 프로스타글란딘 및/또는 류코트리엔에 의해 매개된 기타 질병을 치료하기 위해서, 일반식(I)의 화합물을, 경구투여, 국부투여, 비경구투여, 흡입분무 투여 또는 통상적인 비-독성의 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 부형제를 함유하는 단위용량 제제로 직장 투여에 의해 투여할 수 있다. 여기서 사용된 용어 비경구 투여는, 피하주사, 정맥내, 근육내, 맥관내 주사 또는 주입 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물은, 쥐, 말, 소, 양, 개 고양이 등과 같은 온혈동물의 치료 이외에, 인간의 치료에 효과적이다.
활성 성분을 함유하는 약제 조성물은, 경구용으로 적당한 형태일 수 있다. 예를들면, 정제, 알약, 로젠지(lozenges), 수성 또는 유성 현탁제, 분산가능 분말 또는 과립, 에멀션, 경성 또는 연성 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르(elixirs)가 있다. 경구용 조성물은, 약제 조성물의 제조 분야에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이러한 조성물은, 약학적으로 우수하고 감미있는 제제를 제공하기 위해, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제 중에서 선택된 하나이상의 작용제를 함유할 수 있다.
정제는, 정제 제조용으로 적당한, 비-독성의 약학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로 유효 화합물을 함유한다. 이들 부형제는, 예를들면, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산 나트륨과 같은 불활성 희석제; 과립화제 및 팽화제(예를들면, 옥수수전분, 또는 알긴산); 결합제(예를들면, 전분, 젤라틴 또는 아라비아고무), 및 윤활제(예를들면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크)일 수 있다. 정제는, 피복시키지 않거나, 위장 계통에서의 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지된 방법으르 피복시킬 수 있으며, 이로써 장기간에 걸친 지속적인 활성을 제공한다. 예를들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간지연 물질을 사용할 수 있다. 또한, 이것들은, 미합중국 특허 제4,256,108; 4,166,452 및 4,265,874호에 기술된 방법으로 피복시켜, 억제 방출용 삼투성 치료 정제로 형성시킬 수 있다.
또한, 경구용 제형은, 유효성분이 불활성 고체희석제(예를들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린)와 혼합된 경성 젤라틴 캡슐이거나, 유효 성분이 물 또는 오일 매질(예를들면, 땅콩기름, 액체 파라핀 또는 올리브유)과 혼합된 연성 젤라딘 캡슐일 수 있다.
수성 현탁액은, 수성 현탁액의 제조용으로 적당한 부형제와의 혼합물로 유효 화합물을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제(예를들면, 나트륨 카복시 메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트고무 및 아라비아고무)이며; 분산 또는 습윤제는, 천연 포스파티드(phosphatide)(예를들면, 렉시틴), 지방산과의 산화 알킬렌의 축합 생성물(예를들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 장쇄 지방족 알코올과의 산화 에틸렌의 축합 생성물(예를들면, 헵타데카에틸렌-옥시세탄올), 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레이트와 같은, 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 산화에틸렌의 축합 생성물, 또는 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분에스테르와의 산화 에틸렌의 축합 생성물(예를들면, 폴리에틸렌 솔비탄 모노올레이트)일 수 있다. 또한, 수성 현탁액은, 하나 이상의 방부제(예를들면, 에틸, n-프로필, 또는 p-히드록시벤조에이트), 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 자당 또는 사카린과 같은 하나이상의 감미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은, 식물유(예를들면, 낙화생유, 올리브유, 참깨기름 또는 코코넛 기름), 또는 액체 파라핀과 같은 광유 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화시킬 수 있다. 유성 현탁액은, 농조화제(예를들면, 밀랍, 경성 파라핀 또는 세틸 알코올)를 함유할 수 있다.
상술한 바와 같은 감미제, 및 향미제는, 감미 있는 경구 제제를 제공하기 위해 첨가시킬 수 있다. 이들 조성물은, 아스코르빈산과 같은 산화 방지제를 첨가함으로써 보존할 수 있다. 물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조용으로 적당한 분산가능 분말 및 과립은, 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나이상의 방부제와의 혼합물로 유효 성분을 제공한다. 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에서 예를든 바와 같다. 부수적 부형제(예를들면, 감미, 향미 및 착색제)도 존재할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 수중유적(oil-in-water)형 에멀션일 수도 있다. 유성상은, 식물유(예를들면, 올리브유 또는 낙화생유) 또는 광유(예를들면, 액체 파라핀), 또는 이들의 혼합물 일 수 있다. 적당한 유화제는, 천연고무(예를들면, 아라비아고무 또는 트라가칸트고무), 천연 포스파티드(예를들면, 콩, 렉시틴), 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예를들면, 솔비탄 모노올레이트), 및 산화 에틸렌과의 상기 부분 에스테르의 축합 생성물(예를들면, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트 일 수 있다. 에멀션도 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제(예를들면, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 솔비톨 또는 자당)로 제형화시킬 수있다. 또한, 이러한 제제는 보호제(demulcent), 방부제, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 약제조성물은 멸균 주사가능 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은, 상술된, 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여, 공지된 방법으로 제형화시킬 수 있다. 또한, 멸균 주사가능 제제는, 비-독성 비경구적으로 허용되는 희석액 또는 용매 중의 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액(예를 들면, 1, 3-부탄 디올중의 용액)일 수 있다.
사용할 수 있는, 허용 가능한 부형제 및 용매는, 물, 링거액(Ringer's Solution)및 등장성 염화나트륨 용액이다. 이외에, 멸균, 비휘발성 기름이, 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이를 위해, 합성 모노 또는 디글리세라이드를 포함한 모든 비휘발성 기름을 사용할 수 있다. 이외에 도, 올레산과 같은 지방산이 주사가능 용액의 제조에 사용된다.
일반식(I)의 화합물은, 약제의 직장 투여용좌약 형태로 투여할 수도 있다. 이들 조성물은 약제를 적당한 비-자극성 부형제(이것은 상온에서 고체이지만 직장의 온도에서는 액체이므로 약제를 방출하기 위해 직장에서 용융될 것이다)와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 몰리에틸렌 글리콜이다.
국부용을 위해서는, 일반식(I)의 화합물을 함유하는 크림, 엔고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등을 사용한다. 매일 몸무게 kg당 약 0.01 내지 약 150mg의 용량이 상술된 증상의 치료에 유용하다(매일 환자당 약-0.5mg 내지 약 7.5g). 예를들면, 염증은, 매일 몸무게 kg당 화합물 약 0.2 내지 50mg(매일 환자당 약 20mg 내지 약 3.5g)을 투여함으로써 효과적으로 치료할 수 있다. 바람직하게는, 매일 몸무게 kg당 약 1mg 내지 약 20mg의 용량이 좋은 결과를 가져올 수 있다(매일 환자당 약 25mg 내지 약 1g).
단일 용량 형태를 만들기 위해 담체물질과 결합될 수 있는 활성 성분의 양은, 치료대상 및 특정한 투여형태에 따라 달라질 것이다. 예를들면, 사람의 경구 투여용 제제는, 전체 조성물의 약 5 내지 약 95%일 수 있는 담체물질의 적당한 양과 혼합된 활성제 0.5mg 내지 5g을 함유할 수 있다. 일반적으로, 단위 용량 형태는 약 1mg 내지 약 500mg의 유효 성분을 함유할 것이다.
특히, 녹내장 또는 눈안의 기타 염증과 같은 증가된 안압과 관련된 증상을 포함하는 눈병 증상의 치료에 사용하기 위해, 활성 화합물은, 경우에 따라, 국부적으로 또는 전신적으로 투여할 수 있다. 투여된 용량은, 단일 용량으로, 매일 0.1 내지 25mg 또는 그 이상일 수 있거나. 매일 단일 용량으로 만족할지라도 바람직하게는 매일 2 내지 4회 용량일 수 있다.
전신적으로 투여되는 경우, 약제는, 경구 경로가 바람직하기만, 어떠한 경로에 의해서도 투여될 수 있다. 경구 투여의 경우, 약제는, 정제 또는 캡슐과 같은 유용한 용량 형태로 사용할 수 있으며, 동시 방출 또는 지속적인 방출 형태로 사용할 수 있다.
유용한 부형제 또는 정제화 보조제도 마찬가지로 포함할 수 있다. 국부적인 경로에 의해 투여되는 경우, 유효약제 또는 나트륨 또는 칼슘 염과 같은 안과학적으로 허용되는 이의 염을 안과용 제제로 제형화한다. 이러한 제제의 경우, 0.1 내지 15중량%를 사용할 수 있다. 그 목적은, 증상이 지속되는 한 치료를 계속하면서, 매일 눈당 0.1 내지 10mg의 용량을 환자에게 투여하기 위한 것이다.
그러므로, 국부 방출용 연고, 현탁액, 안과용 용액 또는 삽입물, 또는 전신 방출용 정제, 근육내 또는 정맥내 조성물에 있어서, 활성 약제 또는 동량의 이의 염이 사용되며, 그 밖에, 담체, 부형제, 방부제 등이 이러한 조성물에 통상적으로 사용된다.
본 발명의 활성 약제는, 가장 적당하게는, 현탁액과 같은, 눈에 대한 국부적 투여용으로 적당한 안과용 약제조성물 형태, 연고, 또는 고체 삽입물로 투여한다. 이들 화합물의 제제는, 0.01 내지 15%, 특히 0.5% 내지 2%의 약제를 함유할 수 있다. 안압을 감소시키거나 억제하는데 효과적이라면, 더 많은 용량(예를들면, 약 10% 이하 용량)을 사용할 수 있다. 단위 용량으로서 0.001내지 10.0mg, 바람직하게는 0.005 내지 2.0mg, 특히 0.1 내지 1.0mg의 화합물을, 일반적으로, 치료하는 증상이 계속되는 한, 매일 단일 또는 분할 용량으로 사람의 눈에 적용한다.
모든 약물 치료에 있어서, 요구되는 용량은 다양하며 질병 및 환자의 반응에 따라 구별해야 한다. 활성화합물을 함유하는 약학적 제제는, 비-독성 약학적 유기 담체 또는 비-독성 약학적 무기 담체와 쉽게 혼합할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체의 대표적인 예로는, 물, 저급 알칸올 또는 아르알칸올과 같은 물-혼화가능(water miscible)용매와 물의 혼합물, 식물유, 폴리알킬렌 글리콜, 석유, 젤리, 에틸 셀룰로오스, 에틸 올레이트, 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 이소프로필미리스데이트 및 기타 통상적으로 사용되는 담체가 있다. 또한, 약학적 제제는, 유화제, 방부제, 습윤제, 부형제 등과 같은 비-독성 보조물질, 예를들면, 폴리에틸렌 글리콜 200, 300, 400 및 600; 카보 왁스(carbowaxes) 1,000, 1,500, 4,000, 6,000 및 10,000; 4급 암모늄 화합물과 같은 항균 성분; 냉각 안정화 특성을 가진 것으로 알려져있고 사용시 해가 없는 페닐수은염; 티메로살; 메틸 및 프로필 파라벤; 벤질 알코올; 페닐 에탄올; 염화나트륨, 붕산 나트륨, 초산 나트륨, 글루콘산염 완충제와 같은 완충작용성분; 및 솔비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민, 올레이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노팔미틸레이트, 디옥틸 나트륨술포숙시네이트, 모노티오글리세롤, 디오솔비톨, 에틸렌디아민 테트라아세트산 등과 같은 기타 통상적인 성분을 함유한다. 이외에 또, 적당한 안과용 부형제를 본 발명의 목적을 위해 담체 매질로서 사용할 수 있으며, 예를들면, 통상적인 인산염 완충 부형제 시스템, 등장성 붕산 부형제, 등장정 염화 나트륨 부형제, 등장성 붕산 나트륨 부형제등이 있다.
또한, 약학적제제는, 약제를 분산시킨후 거의 그대로 남아 있는 고체 삽입물, 또는 누액에 용해되거나 분해되는 생물-부식성(bio-erodible) 삽입물의 형태일 수 있다. 하기 실시예는 안과용 제제를 설명한다.
[실시예 16]
화합물 A 1mg 15mg
일염기성 인산 나트륨·2H2O 10mg 5mg
이염기성 인산 나트륨·12H2O 30mg 15mg
벤즈알코늄 클로라이드 0.1mg 0.1mg
주입용 물 충분량 첨가 1.0ml 1.0ml
화합물 A, 인산염 완충제염 및 벤즈알코늄 클로라이드를 물에 첨가하여 용해시킨다. 조성물의 pH를 .8에 맞추고 일정부피로 희석한다. 조성물을 전리선(ionizing radiation)으로 멸균시킨다.
[실시예 17]
일반식(I)의 화합물 5mg 광유(petrolatum) 충분량 첨가 1g
활성화합물과 광유를 무균 혼합한다.
[실시예 18]
일반식(I)의 화합물 1mg 히드록시프로필셀룰로오스 충분량 12mg
상기 성분의 분말 혼합물을 카버 프레스(carver press)상의 300℉에서 12,000 lbs(게이지)의 압력을 1내지 4분 동안 가하여 제조한 압축성형 필름으로 안과용 삽입물을 제조한다. 플래튼(platen) 내에 냉각수를 순환시킴으로써 필름을 압축하에 냉각시킨다. 그다음, 안과용 삽입물을, 막대기-형펀취를 2내지 4일 동안 보존한다. 항습기에서 유리병을 꺼낸 후, 마개를 막고 캡을 씌운다. 그다음, 수화삽입물을 함유하는 유리병을 250°F에서 1/2시간동안 압열 멸균시킨다.
[실시예 19]
일반식(I)의 화합물 1mg 히드록시프로필 셀룰로오스 충분량 첨가 12mg
용매로서 메탄올을 사용하여 상기 분말 성분의 점성용액을 만들어서 제조한 용매 캐스트(cast)필름으로 안과용 삽입물을 제조한다. 용액을 테프론판 상에 놓고 주위 조건에서 건조시킨다. 건조 후, 필름이 유연해질때까지, 88% R.H. 항습기에 보존한다. 필름으로부터 적당한 크기의 삽입물을 잘라낸다.
[실시예 20]
일반식(I)의 화합물 1mg 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 충분량 첨가 12mg
메탄올/물 용매 시스템(분말 혼합물 2.5g에 메탄올 10ml를 첨가하고, 물 11ml를 3회로 나누어 첨가한다)을 사용하여 상기 성분의 분말 혼합물의 점성용액을 만들어서 제조한 용매 캐스트 필름으로 안과용 삽입물을 제조한다. 용매를 테프론 판 상에 놓고 주위조건에서 건조시킨다. 건조후, 필름이 유연해 질때까지, 88% R.H. 항습기에서 보존한다. 그다음, 필름로부터 적당한 크기의 삽입물을 잘라낸다.
[실시예 21]
일반식(I)의 화합물 1mg
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 충분량 첨가 12mg
상기 성분의 분말 혼합물을 카버 프레스 상의 350℉에서 1분 동안 12,000 lbs(게이지)의 압력을 가하여 제조한 압축 성형 필름으로 안과용 삽입물을 제조한다. 플래튼내에 냉각수를 순환시킴으로써 필름을 압축하에 냉각시킨다. 그다음, 안과용 삽입물을, 펀취를 사용하여 필름으로부터 각각 잘라낸다. 각 삽입물을 유리병에 넣은 다음, 항습기(88%, R.H., 30℃)에서 2 내지 4일동안 보존한다. 항습기에서 유리병을 꺼낸 후, 마개를 막고 캡을 씌운다. 그다음, 수화 삽입물을 함유하는 유리병을 250°F에서 1시간 반 동안 압열 멸균시킨다.
본 발명의 고체 삽입물은 병원체가 없는 상태에서 환자에게 사용하는 것이 아주 바람직하다. 그러므로, 삽입물을 멸균하고 재오염을 막는 것이 바람직하며, 멸균은 패킹후에 수행하는 것이 바람직하다. 최선의 멸균방법은, 코발트 60 또는 고에너지 전자선으로부터 방사하는 방사선을 포함하는 전리선을 사용하는 것이다.
[실시예 22]
하기와 같은 물질을, 1250ml 병 내에서 혼합한다 : 앞에 설정된 3.0% 평균을 참작하여, 최종 샘플중 ml당 10mg의 농도가 되기에 충분한 양의 약제인 화합물 A 29g; 중아황산 나트륨 0.4g, NaCl 12g, 및 물(180℉) 28ml. 이 혼합물(I)을 15psig 하 121℃에서 30분동안 압열 멸균시킨다. 물 720ml 중의 히드록시에틸셀룰로오스(Ⅱ) 및 물 80ml 중의 렉시틴 0.4g(Ⅲ)을 121℃에서 30분동안 각각 압열 멸균시킨다. 그다음, (Ⅲ)을 (I)과 2시간동안 혼합시키고, 생성된 혼합물을 (Ⅱ)에 붓는다. 솔비톨 20g, 벤즈알코늄 클로라이드 2.36ml, 이 나트륨 에데테이트 10g, 및 물(최종 용액부피가 900ml 되도륵 한다)로 또하나의 혼합물(Ⅳ)를 제조한다. 그다음, (Ⅳ)를, (I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 혼합물에 전체 1.8ℓ가 되기에 충분한 양으로 첨가한다. (I), (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 혼합물 1.8ℓ를, 2000psig에서 균질기를 사용하여 균질화시킨다. 모액을, 물 100ml 중에 폴리옥시에틸렌(20) 솔비탄 모노올레이트 3g을 용해시켜 제조하고, 벤질 알코올/β-페닐에틸알코올 각각 50ml를 혼합하여 제조한다. 두 모액의 다른 양을, 상기와 같이 제조한 (I), (Ⅱ), (Ⅲ)및 (Ⅳ)의 균질화된 혼합물의 90ml 4분액에, 4개의 다른 샘플이 각각 100ml가 되기에 충분한 물과 함께 첨가한다. 기타 제제인, 오일부형제 및 연고를 하기 실시예에서 설명한다.
[실시예 23]
용액 조성물
6-(2-설파모일벤조[b] 티에닐) 2, 2-디메틸프로피오네이트 0.1mg
땅콩 기름 충분량 첨가 0.10mg
용액을, 멸균 필터를 통해 여과시킴으로써 멸균한다.
[실시예 24]
6-(2-설파모일벤조 [b] 티에닐) 시클로 펜탄아세테이트 0.5g
광유 충분량 첨가 1g
화합물과 광유를 무균 혼합시킨다. 특정환자를 위한 특정 용량은, 사용된 특정화합물의 활성, 나이, 몸무게, 일반적인 건강, 섹스, 식이요법, 투여시간, 투여경로, 배설속도, 약제혼합 및 치료하는 특정 질병의 증상을 포함하는 여러 인자에 따라 달라질 것이다.
하기에는, 세 종류의 표준 생물검사로부터의 생물학적 데이타가 요약되어 있다. 이들 데이타는, 일반식( I )의 화합물, 예를들면, 3-히드록시-5-트리플루오로메틸-N-[2-페닐-2-(2-티에닐)]-벤조 [b]티오펜-2-카복스아미드(이후에는, 화합물 A로 표기)가, (1) 항염, 진통 및 해열제로서 유용한 이중 시클로옥시겐아제/리프옥시겐아제 억제제이며; (2) 위의 흥분 및 장해의 예방 또는 치료에 유용한 세포보호제임을 설명하기 위한 것이다.
헐소판 활성화 인자. 쥐에 있어서의 유발된 통각과민
리프옥사겐아제 억제제에 의한 억제에 민감하지만 시클로옥시겐아제 억제제에 의한 억제에는 민감하지 않은, 본 생물검사에 있어서, 화합물 A는 PAF(ED500.19mg/kg p.o.)에 대한 통증 반응을 현저하게 감소시켰다(표 1). 35 내지 50g 스프라규-돌리(Sprague-Dawley) 쥐 암컷 10마리의 그룹(Taconic Farms)을, 시험전에 밤새 단식시킨다.
생리학적 염수중의 PAF 1μg을 발바닥에 주사함으로써, 쥐에게 통각과민을 유발시킨다. 2mm 팁(tip)을 가진 압축공기 가동피스톤을 사용하여, 뒷발의 발바닥 표면에 압력을 가함으로써 통증역치(threshold)를 측정한다. PAF의 주사 3시간 후 발성역치(Vocalization threshold)를 수득한다. 1% 메틸셀룰로오스 현탁액중의 여러 용량으로 제조된 화합물을 PAF 30분 전에 경구적으로 투여한다. 각각의 약제 처리 그룹에 대해, 비교군의 200%의 염증을 일으킨 발의 반응 압력을 가진 동물을 진통된 것으로 간주한다. 각각의 그룹에 대한 평균 발성역치도 계산한다. 회귀(regression)분석에 의해, ED50및 95% 신뢰성 한계를 계산한다.
[표 1]
쥐에 있어서 PAF-유발된 통각 과만에 대한 화합물 A의 효과
Figure kpo00031
a PAF 주사 30분 전에 약제를 투여한다.
b 염증을 일으킨 발의 평균 mmHg. PAF 주사 3시간 후 기록한다. 비교측 발의 평균 V.T.는 21.7mmHg 이다.
c 부형제-처리된 대조군의 200% 보다 더 큰 V.T.를 가진 동물의 퍼센트.
d 50%의 동물에 있어서 부형체-처리된 대조군의 200% 보다 더 큰 V.T.를 일으키는데 필요한 용량으로서 계산된 ED50
[표 2]
Figure kpo00032
시클로옥시겐아제 억제제에 의한 억제에 민감하지만 리프옥시겐아제 억제제에 의한 억제에는 민감하지 않은, 본 생물검사에 있어서, 화합물 A는 PBQ-유발된 비틀림(ED501mg/kg P.O.)을 효과적으로 억제하였다(표 3). 화합물 A의 진통활성은 피록시캄과 동일하며 이부프로펜보다 우수하였다. 무게 20 내지 25g의 암컷 쥐 10마리의 그룹(CD-1, Charles River Breeding Laboratories)을 시험전에 밤새 단식시킨다. 1% 메틸셀룰로오스중에 현탁시킨 시험물질을, PBQ(10ml/kg의 0.02% 용액)의 복강내투여 60분 전에 경구 투여한다. 쥐를 독립된 상자에 넣고 정확히 5분후, 통증 감응의 크기로서 10분 동안 "비틀림"(복부위축, 척추전만, 및 후지신장)을 관찰한다. 각각의 동물에 대한 비틀림의 휫수를 기록하고 그룹 평균 및 표준오차를 계산한다. 약제 처리된 그룹으로부터 수득된 평균을, 부형제 대조군 평균치와 비교하고 비틀림의 억제 %를 계산한다. ED50값을, 회귀분석에 의해 계산한다.
[표 3]
Figure kpo00033
a PBQ 주사 1시간 전에 투여
b N.E.-30 mg/kg에서 효과 없음.
c 신뢰성 수즌
보조 관절염 생물검사
장기간(21일)의, 쥐에 있어서의 전개되는 보조-관절염 생물검사에서, 화합물 A는 주사안된 뒷발의 팽윤을 현저히 억제시켰다. 표 4는, 14일째 화합물 A의 ED50은 3.0mg/kg이고 21일째(ED50, 10mg/kg)까지도 활성임을 나타낸다. 21일째 이들 동물의 뒷발관절의 X-선 분석은, 뼈 및 연골 파괴의 방지가 단지매일 용량 10mg/kg에서 발견되는 것으로 나타났다. 인도메타신은, 매일 1mg/kg의 용량으로 경질조직 파괴를 거의 완전히 방지하였다. 보조 관절염이 전개되는 동안, 쥐는 몸무게가 감소하고, 흉선이 퇴축하며 부신무게가 증가한다. 둘다의 용량에서, 화합물 A는 몸무게의 감소를 상당히 억제했으며(동물은 몸무게의 순수한 감소를 아직 나타내지만), 10mg/kg/일에서는 흉선무게의 감소를 억제하였다(표 5).
루이스(Lewis) 쥐 암컷(Charles River. Wilmington, MA 로부터 획득한)을, 몸무게 160 내지 199g의 10그룹으로 분류한다. 우락균(Mycobacterium buytyricum, Difco) 0.5mg을 함유하는 경광유(Lubinol, Purepac Pharmaceutical Co. Elizabeth, NJ) 0.1ml를 발바닥 주사에 의해 왼쪽 뒷발에 주입함으로써, 쥐를 우락균에 감응시킨다. 우락균 현탁액은 유리 모르타르에서 분쇄한 후 적당량의 경광유를 첨가함으로써 제조한다. 현탁액을 유리병에 옳기고 자석교반기상에서 15분동안 교반시켜, 균일한 현탁액을 수득한다. 감응후, 쥐를 메트로닉 와이어(metronic wire)-바닥우리에 넣고 임의량의 음식 및 물을 주며, 음식은 쉽게 접근하도록 우리의 바닥에 놓는다.
이 프로토콜(protocol)을 사용하여, 전신 병발(상대측 뒷발의 팽윤)의 증거를 감응 12내지 14일후 발견했다. 감응 당일로부터 0.25% 한천중의 현탁액으로서 화합물을 매일 경구적으로 쥐에게 투여한다. 0, 14및 21일째 수은 여과에 의해 주사안된 뒷발의 부피를 측정함으로써 질병을 평가한다. 21일째(실험의 종료시), 필립스(phillips) 치과용 x-레이기계를 사용하여 주사안된 뒷발의 x-레이를 찍는다. 전체몸무게를 0 및 21일째 측정하고 실험의 종료시 흉선을 제거하여 무게를 측정하다. 데이타의 통계학적 의미를, 스튜던트 티 시험(studentttest)을 이용하여 평가한다.
[표 4]
Figure kpo00034
평균±SEM
* 통계학적으로 의미있음 P0.05
스코어 0내지 3을 주관적으로 평가한다. 0=0파괴, 3=최대파괴
[표 5]
Figure kpo00035
Figure kpo00036
평균±SEM
* 통계학적으로 대조물질과 다름 P0.05
P0.05보조처리안된 부신무게(mg)=81.7+3.7
세포보호 생물검사
130내지 150g의 스프라규-돌리 쥐 숫컷을 생물검사를 위해 그룹 별로 분류한다. 쥐를 24시간동안 단식시킨다. 0.5%메틸 셀룰로오스중의 인도메타신(10mg/kg)을 경구 투여함으로써 궤양을 유발시키고, 0.5%메틸 셀룰로오스중의 화합물 A를 경구 투여한다.
화합물 A의 투여 시간후, 위를 떼어내서, 내부곡선을 따라 잘라내고, 차가운 수도물로 잘 세척한 다음 0.9%염수에 넣는다. 모든 그룹이 상기 과정을 거친후, 위의 점막부분을 확대경하에 시험하고 장해가 존재하는 합계에 따라 평가한다. 그룹 스코어는 그 그룹내의 동물의 평균 스코어를 나타낸다. 인도메타신-유발된 위장해에 대한 화합물 A의 효과는 하기 표 6에 나타나 있다.
[표 6]
Figure kpo00037

Claims (5)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을, 강산의 존재하에서, R1COCHR2R3, HCOCHR2R3, R
    Figure kpo00038
    OCH=CR2R3또는 R
    Figure kpo00039
    SCH=CR2R3(여기서, R
    Figure kpo00040
    는 C1-6알킬, 페닐 또는 벤질이다),
    Figure kpo00041
    (여기서, q는 2 또는 3이다)중에서 선택된 N-알케닐화제로 처리함을 특징으로하여, 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약학직으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00042
    상기 식에서,
    R은 (a) H, (b)저급 알킬, (c) 아릴, 특히 나프틸, 안트릴, 일반식
    Figure kpo00043
    의 페닐 또는 치환된 페닐과 같은 C6-14아릴 [여기서, X5및 X6는, 독립적으로 하기와 같다 : 1) Q(여기서, Q는 H, 저급 알킬, 할로저급알킬, 페닐 또는 치환된 페닐, 또는 나프틸이다), 2) 할로, 3) 저급알케닐, 4) 저급알키닐, 5) -SQ, 6) -OQ, 7) CHQCOQ1(여기서 Q1은 Q의 정의와 갈으며 Q와 Q1은 동일하거나 상이할 수 있다), 8) -CHQCOOQ1, 9) -CH2SQ 또는-CHQSQ1, 10) -CH2OQ 또는-CHQOQ1, 11) -COQ, 12) -COOQ, 13) -OCOQ, 14) -NQQ1, 15) -NQCOQ1, 16) -NQ(OQ1), 17) -NQ(SQ1), 18) -NQSO2Q1, 19) -SO2NQQ1, 20) -SOQ, 21) -SO2Q, 22) -SO3Q, 23) -CN, 24) -NO2, 25) -CONQQ1, 26) -NO, 27) -CSQ, 28) -CSNQQ1, 29) -CF2SQ, 30) -CF2OQ, 31) -NQCONHQ1또는 NQCONQ1Q2
    (d) 저급시클로알킬, (e) 할로저급알킬, (f) 헤테로아릴 또는 X5및 X6로 치환된 헤테로아릴(여기서 X5및 X6는 상기 정의한 바와 같다), (g) 일반식
    Figure kpo00044
    의 벤질 또는 치환된 벤질(여기서, X5및 X6는 상기 정의한 바와 같다), (h) 저급알키닐, (i) 저급알케닐, (j) 일반식 -CH=CH-
    Figure kpo00045
    의 페닐저급알케닐(여기서, X5및 X6는 상기 정의한 바와 같다), (k) 일반식-C
    Figure kpo00046
    의 페닐저급알키닐(여기서 X5및 X6는 상기 정의한 바와 같다), (l)
    Figure kpo00047
    (여기서, R5는 R이다), (m)
    Figure kpo00048
    , (n)
    Figure kpo00049
    (여기서, R6는 R5의 정의와 같으며 R5와 R6는 동일하거나 상이할 수 있다), (o)
    Figure kpo00050
    (p)
    Figure kpo00051
    (여기서, m은 1 또는 2이다), (q)-(CH2)m-OR5, (r)
    Figure kpo00052
    , (s)-(CH2)mNR5R6, 또는 (t) (CH2)m
    Figure kpo00053
    이고; n은 0, 1 또는 2이고; X1, X2, X3및 X4는 독립적으로
    (a) 상기 정의한 바와 같은 R, 또는 (b) X5이고; R1, R2및 R3는 독립적으로(a)R, (b) 하기와 같은 구조의 고리를 함께 형성하면서 결합된 R2및 R3
    Figure kpo00054
    (여기서, X5및 X6는 상기 정의한 바와 같고 Y는 (CH2)n, O, S, SO, SO2, NQ이다), 또는 (c) 할로이고; R4는 (a) R, 또는 (b)-CR1=CR2R3이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00055
    (상기 식에서, X2, X3, R, R1, R2, R3, R4및 n은 상기 정의한 바와 같다)
  3. 제1항에 있어서, 하기 일반식의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00056
    (상기 식에서, X2,X3,R,R1,R2,R3,R4및 n은 상기 정의한 바와 같다)
  4. 제1항에 있어서, 하기 일반식의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00057
    상기식에서
    X2는 H, 저급알킬, 할로저급알킬, 또는 저급알케닐이고; R2및 R3는 독립적으로 저급알킬, 페닐 또는 치환된 페닐, 헤티로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이며; R4는 H 또는 -CH-CHR2이다.
  5. 제1항에 있어서, 3-히드록시-5-트리플루오로메틸-N-[2-페닐-2-(2-티에닐)]에테닐벤조[b]티오펜-2-카복스아미드 또는 이의 약학적 염을 제조하는 방법.
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