PT80184B - Process for preparing n-alkenyl-3-hydrobenzo<b>thiophene-2-carboxamide derivatives useful as dual cyclooxygenases and lipoxygenases inhibitors - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

A. ÂMBITO DO INVENTO

O presente invento refere-se a novos compostos de fórmula (i)

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que R é

(a) Hj

(b) alquilo inferior, especialmente alquilo C^_6 tal como metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, t-butilo, n-butilo, i-pentilo, n-pentilo e n-hexiloj

(c) arilo especialmente arilo por exemplo, naftilo, antrilo, fenilo ou fenilo substituiâo de fórmula

-7diferente de Q ;

em que X^ e Xg são Independente»

1) Q, onde Q é H, alquilo inferior especialmente alquilo haloalquilo inferior especialmente flúor

ou cloro, alquilo tal como trifluorometilo, fenilo ou

fenilo substituido, ou naftilo;

2) halo especialmente cloro, flúor, bromo ou

iodo;

3) alquenilo inferior especialmente alquenilo θ2-6 ^tal ^COB1° ®tenilo e alilo;

4) alquinilo inferior especialmente alquinilo ^2-6* Ρ®¹* ^exeniP^l0 etinilo ou n-butinilo

5) -sq;

6) -0Q;

7) -CHQCOQ¹, onde Q é Q¹ e pode ser igual ou

-CHQCOOQ¹;

-CH₂SQ or -CHQSQ¹;

“CH₂OQ or -CHQOQ¹;

“COQ;

-COOQ;

-OCOQ;

8)

10)

11)

12)

13)

14)

-8-

ΡΟΒΠΗ

15) -NQQ¹;

16) -NQCOQ¹;

17) -NQfOQ¹);

18) -NQÍSQ¹);

19) -NQSO^¹;

20) -SO^QQ¹;

21) -SOQ;

22) -SO₂Q;

23) -SO₃Q;

24) -CN;

25) -NO₂;

26) -CONQQ¹;

27) -NO;

28) -CSQ;

29) -CSNQQ¹;

30) -CF₂SQ?

31) -CF₂OQ?

32) -NQCONHQ¹

or NQCONqV;

(d) cicloalquilo inferior especialmente cicloalquilo C^_g, por exemplo, ciclopropilo, ciclopentilo e ciclohexilo 5

(e) haloalquilo inferior especialmente haloalquilo por exemplo, CF^-, CHF^-, C^F^-?

(f) heteroarilo ou heteroarilo substituido com X^ e Xg especialmente piridilo, pirrilo, furilo ou tienilo em que X^ e Xg sSo como anteriormente definidos?

-9-

(g) benzilo ou benzilo substituido de fórmula

em que X^ e Xg são como anteriormente definidos;

(h) alquinilo inferior, especialmente alquinilo C_1-6, tal como -C=CH; CH^-C=C- ou HC=C-CH₂-;

(i) alquenilo inferior, especialmente alquenilo tal como CH₂=CH-, CH^CH^CH-, CH^CHCHg-, CH^CHeCH-CHgou (CH^)₂C=CHj

(j) fenilalquenilo inferior de fórmula

onde X₅

“CH*CH

e Xg são como anteriormente definidos;

ou

(k) fenilalquinilo inferior de fórmula

-Ci

onde X

e Xg são como anteriormente definidos;

-10-

(1)	«5 K -CR9 em que R9	é RJ
(»)	0 -COR9?
(n)	0 " 56 -C-NR R em que	6 5 R é R e pode ser igual

5

ou diferente de R ;

0

(o) -C-SR⁵;

0

ff K

(p) (CH₂)m ^CR em que m ê 1 ou 2;

(q) -(CH₂)_mOR⁵;

0

(r) -(CH₂)_mOCOR⁵;

(s) -(CH₂)_mNR⁵R⁶j ou

0

(t) -(CH₂)_m-NR⁵CR⁶5

n é 0, 1 ou 2; X^, X^, X^ e X^ são independentemente

(a) R como anteriormente definido, ou

12 3

(b) X^} R , R e R⁹ são independentemente

(a) R} ou

2 3

(b) R e R⁹ ligados juntamente formam um anel

de estrutura

-11-

em que Xg e Xg são como anteriormente definidos e Y é (Cl·^^, 0,

S, SO, SO2 NQ; ou

(c) halo; ou

(a) R; ou

(b) -CR¹ = CR²R³ ;

De preferência, um inibidor dual de enzima deste invento é de fórmula

12 3 4

em que ^X3> ^R> ^R » ^R > ^R > R e n são como anteriormente definidos.

De mais preferência ainda, um inibidor dual de enzima deste invento é de fórmula

2

-12

12 3 4

em que Χ₂, Χ^, R , R , R e R são como anteriormente definidos.

De mais preferência ainda, um ini« bidor dual de enzima deste invento é de fórmula

em que Xg é (a) H;

(b) alquilo inferior

(c) haloalquilo inferior, especialmente haloalquilo tal como CF^5 ou

(d) alquenilo inferior, especialmente alquenilo

2 3

^2-6’ ⁶ R independente:

(a) alquilo inferior}

(b) fenilo ou fenilo substituido

(c) heteroarilo ou heteroarilo substituido, em

4 2

especial tienilo, furilo ou pirrilo; e R é H ou -CH=CHR .

Os compostos representativos do

presente invento são os listados nas tabelas seguintes:

TABELA I

λ/-®

R2	R3	R4	D.f. (°C
2-tienilo	feni io	H	207-208;5
fenilo	2-tienilo	H	207-208?5
feni lo	2-tienilo	ch3	192-194
feni lo	feni lo	ch3	147-150
2-tienilo	4-CH3S-	H	164-165
	fenilo
2-(5-rnet i 1 -	fenilo	H	178-180
tienilo
2-tienilo	2-tienilo	H	197-198,5
4-cioro	feni lo	H	186-189
4-fluoro	fenilo	H	201-202

feni 1

TABELA 1 (Cont.)

*2 n	/ R2	R3	R4	p,.f. (°C)
4-meti1fenilo	4-meti1 fenilo	H	218-220
H	metilo	metilo	H	213-215(dec)
CF3	4-fluorofenilo	4-fluorofenilo	H	205-208
n	4-metoxi feni lo	fenilo	H	168-174
n	4-metoxi fenilo	4-metoxi fenilo	H	178-183
π	4-hidroxifeni lo	4-hidroxifeni lo	H
n	2-furilo	fenilo	H	160-162
If	fenilo	2-furilo	H	156-158
H	2-furil	4-meti 1tiofenilo	H
n	2- (3-meti 1 tioimidazo1 i lo)	fenilo	H	• ·

TABELA 1 (Cont.)

—*2 n	R	R	R	p.f. rc)
fenilo	4-meti1 -	H	157-159
		tiofenilo
π	4-meti1-	4-meti 1 -	H	213-214
	tiofenilo	tiofeni lo
5-CP3	fenilo	ciclohexi lo	H
M	fenilo	metilo	H	207-211
n	fenilo	benzilo	H
It	Cl	Cl	H	131-134
N	fenilo	CF3	H	123-125
4-CF3	feni lo	fenilo	H
5-F	tl	li	H	186-189
5,7-di-	li	II	H	177-179(dec)
fluoro
5-C1	il	II	H	245-246
4-CH3O	II	11	H	174-175
5-CHL	II	II	H	200-201

-l6K

TABELA 1 (Cont·)

Xo	• R2	R3	R4	P.f. (°C)
5-CH3	3-fluoro-	3-fluoro-	H
	fenilo	fenilo
5-CH3	fenilo	4-meti1-	H	199-203
		fenilo
5-CF3	feni lo	fenilo	H	218-219
5-CF3	feni lo	tiofenilo	H	176-177
5-CF3	4-metoxi-	4-CH3S-	H
	fenilo	fenilo
5-fenilo	feni lo	feni lo	H	185-187
5-(2,4-di-	II	II	H	196-198(dec)
fluoro-
fenilo)
5-ch3s	2-tieni lo	fenilo	H
H	2-tienilo	fenilo	H
6-CF3CONH-	fenilo	2-tienilo	H
6-CF3	2-piridi lo	feni lo	H	•
6-CF3	fenilo	pi rrilo	H

>

Tabela I (cont *)

X2 5-CF3	R2	R3	R4	p.f. (°c)
4-f1uoro-	2-(5-meti1	H	178j5-180
	fenilo	tienilo
S-CP3	4-meti1 -	2-tieni lo	H	163-170
	fenilo	-tienilo
7-CF3	4-CH3-S-	2-furilo	H
	fenilo
5-CF3	cooc2h5	H	H
5-CF3	4-CH3S0-	feni lo	H	220-223(dec)
5-CF3	4-hidroxi-	fenilo	H	197-201
	feni lo
5-CF3	4-hidroxi-	4-CH3-S-	H	216-220
	feni lo	fenilo
5-CF3	4-CH3-S-	2-(5-meti1-	H	156.5-160.5 < 1
	fenilo	tienilo)

TABELA II

—2—	R
5-CF3	fenilo
5-CF3	p-fluorofeni lo
5-Cl	fenilo
H	cooc2h5
5-fenilo	fenilo
5-(2,4-di f1uorofeni lo)	II
5-CF3	fenilo
5-CF3	2-tienilo
H	fenilo

R3	p-f. (°ç)
fenilo	165-167
p-f1uorofenilo	196-198
fenilo	218-225
cooc2h5	159 (dec)
fenilo	173-175
II 2-tienilo 2-tienilo	138-140
fenilo	167-169

-19

TABELA III

1—	Y
Η	s	232-234(dec.)
S-CP3	s
5-CP3	so
5-OCH3	so2
5-F	0
6-CP3	NCH3

-20-

B* Preparação dos compostos do Invento

Os compostos do presente invento são preparados a partir de materiais iniciais conhecidos através de vários processos, por exemplo, métodos como descritos em seguida:

Método A - N-alquenililação

Faz-se reagir uma 3-hidroxibenzo / h_7tiofeno-2-carboxaraida substituída apropriadamente com um reagente de N-alquenilação contendo um grupo carbonilo ou o seu equivalente de acordo com o seguinte esquema:

em que R é alquilo C, , fenilo ou benzilo é 2 ou 3

(I)

3

em que o ácido é um ácido forte orgânico ou inorgânico ou uma sua mistura, por exemplo, o ácido arilsulsulfónico tal como o ácido p-toluenosulfónico monohidratado, H^SO^, HCC, BLjPOjp ácido trif luoroacético, ácido alquil sulfónico tal como ácido metilsulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético ou análogos»

EXEMPLO 1

5-Fluoro-3-hidroxi-N-(2,2-difeniletenil)-benzo/"" b/tiofeno-2-carboxamida

Nota: Os passos A-C apresentam processos

para a preparação do material inicial 5-fl^uoro-3-hidroxibenzo/”b7tiofeno-2-carboxamida. 0 passo D descreve a N-alque nilação de /""Método Á, (a^7

Passo A: Preparação de dimetiltiocarbamato de 0-2-carbometoxi-4-fluorofenilo

A uma soluçSo de 3,93 g (23,1 mmol) de 5“fl^u°*^,osalicilato de metilo em 30 ml de Ν,Ν-dimetilformamida seca foi adicionado 1,1 g de hidreto de sódio (5°$ de dispersão em óleo)» Depois de ter cessado a libertação de hidrogénio gasoso, a mistura foi arrefecida num banho de gelo e foi adicionado 3, TI S (30,o mmol) de cloreto de dimetiltiocarbamoilo» A mistura foi agitada a 80°C durante uma hora, arrefecida e vertida sobre 100 ml de água» 0 produto foi extraido com éter dietílico (2 x) e os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, solução aquosa a 5$ de hidróxido de potássio, água, seco (sulfato de sódio) evaporado» 0 sólido obtido foi recristalizado a partir de éter dietilico-hexano para dar 3,16 g (53$ de dimetiltio-

carbamato de 0-2-carbometoxi-4-fluorofenilo. 0 espectro de RMN a 9θ MHz em clorofórmio-d estava de acordo com a estrutura desejada.

Passo B» Preparação de dimetiltiocarbamato 5-2carbome toxi-4-fluorofenilo

Foi aquecido a 24o°C, sob uma atmos, fera de azoto durante 45 minutos, 2,4l g de dimetiltiocarbamato 0-2-carbometoxi-4-fluorofenilo e arrefeceu-se. 0 produto foi purificado por cromatografia numa coluna de silica gel (Merck jB7734 por , eluição eom hexano-éter dietílico (3»l) para dar 1,29 g (53,5%) de dimetiltiocarbamato de S-2-carbometoxi-4-fluorofenilo. 0 espectro de RMN a 9θ MHz em clorofórmio-d-estava de acordo com a estrutura desejada.

Passo C» Preparação de 5-fluoro-3-hidroxibenzo/”b/ tiofeno-2-carboxamida

A uma solução de 1,29 g (5,θ mmol) de dimetiltiocarbamato £-2-carbometoxi-4-fluorofenilo em 25 ml de metanol seco foi adicionado 270 mg (5,0 mmol de metóxido de sódio. A mistura foi agitada à temperatura de refluxo durante 4 horas sob uma atmosfera de azoto, altura em que foram adicionados mais 5^0 mg de meóxido de sódio e 468 mg (5,0 mmol) de 2-cloroacetamida* A mistura foi agitada à temperatura de refluxo sob azoto durante 1 hora e depois arrefecida. A adição de 18 ml de água e 1,2 ml de ácido acético à mistura resultante na precipitação do produto, que foi filtrado, lavado com 20 ml de metanol-água (l:2), hexano, e em seguida, seco ao vácuo para dar 773 mg (73%) de 5-fluoro-3-hidroxibenzo/”b7tiofeno-2-carboxamida, p.f. 235-240^eC(dec).

-24-

Passo D» Preparação de 5-fluoro-3-hidroxi-N-(2,2-difenil et enil)benzo£b/t iofeno-2-carbo xamida

A uma solução de 400 g (1,89 mmol) de 5-fluoro-3-hidroxibenzo/”b7tiofeno-2-carboxamida em 35 ^ml de tolueno quente foram adicionados 577 mg (2,84 mmol) de difenilacetaldeido e 25 mg de ácido p-t o lu eno sulfónico monohidratado· A mistura reaccional foi agitada à temperatura de refluxo durante 2 horas com remoção azeotrópica de água, arrefecida e evaporada sob pressão reduzida· 0 sólido obti do foi recristalizado a partir de éter etílico-hexano para dar 604 mg (82%) de 5-fluoro-3-hidroxi-N-(2,2-difeniletenil) benzo/757^í°í^eno~2-carboxamida, com o p.f· de 186-189°C.

EXEMPLO 2

enil7-3-hidroxi-5-trifluorometilbenzo/”b7tlofeno-2-carboxamida

£ Método A, (C}7

A uma solução de 1,7 g (6,5 mmol) de 3-hidroxi-5-trifluorometilbenzo/”bTtiofeno-2-carboxamida em 100 ml de tolueno quente foram adicionados uma solução de

1,6 g (8, 7 mmol) de l-metoxi-2-fenil-2-(2-furil)-etileno (mistura-E-Z) em 10 ml de tolueno, cerca de 10 gotas de água e 15O mg de ácido ^-toluenosulfónico monohidratado.

A mistura reaccional foi agitada à temperatira de refluxo durante 3θ minutos, arrefecida e filtrada para remover a carboxamida que não reagiu. 0 filtrado foi lavado com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seco (sulfato de sódio) e evaporado. 0 xarope vermelho escuro resultante foi aplicado a uma coluna de silica gel (Merck 8773A, emba-25-

lado como uma pasta em diclorometano-hexano (lil)). A eluição com uma mistura de diclorometano-hexano (lil) originou, após evaporação das fracções apropriadas, o isómero geométri co mais móvel, puro e predominante (por cromatografia em cama da fina) da N-/~2-(2-furil)-2-feniletenil7-3-hidroxi-5-trifluorometilbenzo/”b7“tiofeno-2-carboxamida, sob a forma de um sólido de côr amarela-alaranjada, com o rendimento de 18,4/ (513 mg) com o p.f* de 171-173°C (dec·). 0 isómero menos

móvel (por cromatografia em camada fina) foi também isolado sob a forma de um sólido amarelo-alaranjado, com o p.f. de 156-158®C (dec.).

EXEMPLO 3

3-Hidroxi-N-/ 2-(4-metoxifenil)-2-feniletenil7-5-trifluorometilbenzo/ b7tiofeno-2-carboxamida

CMétodo A,(b^7

A uma solução de 3θθ ^mg (l»15 mmol) de 3-hidroxi-5-trifluorometilbenzo/”b/tiofeno-2-carboxamida em 30 ml de tolueno quente foram adicionados 390 mg (l,7² mmol) de 2-(4-metoxifenil)-2-fenilacetaldeido e 20 mg de áci do £-toluenosulfónico monohidratado. A mistura reaccional foi agitada à temperatura de refluxo durante uma hora, com remoção azeotrópica de água, arrefecida e evaporada sob pressão reduzida. 0 sólido amarelo resultante foi dissolvido em éter dietilico, a solução foi filtrada através de Celite e o filtrado evaporado. A recristalização do sólido a pafc tir de éter dietilico-hexano originou a 3-hidroxi-N-^/“2-(4-metoxifenil)-2-feniletenil7-5-trifluorometilbenzo^"^-tiofeno -2-carboxamida, rendimento de 458 mg (85/), p.f. de l68-174°C.

-26-

EXEMPLO 4

3-Hidro xi-N-/^-2,2-di(4-hidroxifenil)et enil7~5-trifluorometilbenzo/" b7tlofeno-2-carboxamida

/"Método A,(b)7

Passo A» PreparaçSo de 3-hidroxi-N-/~2,2-di-(4-metoxifenil)etenil7-5-trifluorometilbenzo/"b7tiofeno-2-carboxamida

A uma solução de 300 mg (l,15 mmol) de 3-hidroxi-5-trifluorometilbenzo/~b7tiofeno-2-carboxamida em 30 ml de tolueno quente foram adicionados 380 mg (l,48 mmol) de 2,2-di-(4-metoxifenil)acetaldeido e 20 mg de ácido j,-toluenesulfónico monohidratado. A mistura reaccional foi agitada à temperatura de refluxo durante uma hora com remoção azeotrópica de água, arrefecida e evaporada. A trituração do residuo com éter dietílico deu um sólido amarelo que foi filtrado, lavado com éter e seco ao vácuo para dar 453 mg (79%) de 3-hidroxi-N-/”2,2-di(4-metoxifenil)etenil7-5-trifluorometilbenzo/"b7tiofeno-2-carboxamida, com o p.f. de 178-l83°C.

Passo B: Preparação de 3-hidroxi-N-/~2,2-di(4-hidroxifenil) et enil7“5-trifluoromet ilbenzo/ b/t iofeno-2-carboxamida

A uma solução de 200 mg de 3-hidroxiN-/ 2,2-di-(4-metoxifenil)etenil7“5“trifluorometilbenzo/*"b7

tiofeno-2-carboxamida em 30 ml de diclorometano arrefecida

até -50®C foi adicionado gota a gota com agitação tribrometo

de N-boro em diclorometano (2,9 ml). A mistura reaccional O

foi agitada a -50 C durante uma hora, em seguida deixou-se

aumentar a temperatura até 0°C, e a reacção foi arrefecida

vertendo-a sobre solução saturada de hidrogénocarbonato de sódie-gelo» 0 sólido amarelo que se separou foi filtrado, lavado eompletamente com hexano e seco ao vacuo para dar 104 mg (55/) de 3-hidroxi-N-/~2,2-di-(4-hidroxifenil)etenil7 -5-trifluorometilbenzo/ b7tiofeno-2-carboxamida} m/z 47l(M⁺)

EXEMPLO 5

3-Hidroxi-N-/ 2-fenil-2-£-(tiometil)fenil/etenil-S-trifluoro, metilbenzo/"b7tiofano-2-carboxamida

/"Método A, (b}7

Foi adicionado 200 mg de ácido £-toluenosulfónico monohidratado a uma mistura de 3,9 g (0,015 mol) de 3-hidroxi-5-carboxamida e 4,9 g (0,020 mol) de οζ-(ρ-tiometilfenil)fenil acetaldeido em 100 ral de tolueno A mistura reaccional foi aquecida ao refluxo durante 5 horas utilizando uma armadilha de Dean Stark para recolher qualquer água formada durante a reacção* A solução foi concentrada e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de silica gel (E. Merck, p 7734), eluindo com uma mistura (l:l) de diclorometano/hexano» A concentração das fracções contendo o produto seguido por trituração do résiduo com éter de petróleo branco deu origem a 3-hidroxi-N-/”2-fenil-2-2-(4-tiometil)fenil7etenil-5-trifluorometilbenzo/" b/tiofene-2-carboxamida, sob a forma de um sólido amarelo; rendimento de 5,1 8 (7θ/)* Ponto de fusão da mistura de isómeros: l42-152°C.

EXEMPLO 6

N-/ 2-fenxl-2-(2-tienil27®tenil-3-hidroxi-5-trif‘luoromet ilbenzo£b/“t iofeno-2-carboxamlda

Ifl

-28-

ft

ft

/"Método A, (C)7

Uma mistura agitada de 10 g

(0,038 m) de 3-hidroxi-5-(trifluorometil)benz©/"b7tiofeno-2-carboxamlda, l-metoxi-2-feail-2-(2-tienil)eteno (0,038 m) (preparado a partir de 2-benzoiltiofeno e cloreto de (metoximetil)trifenllfosfénio por reacção de Wittig padrão, ver G. Wittig e E. Krauss, Angew. Chem., 71 127 (l?59) ·

35O ml de toluneo foi coberta com uma atmosfera de azoto e colocada num banho de éleo a 110°C e superior. Apés 10 minutos, foram adicionados 0,05 ml de água e 0,5 β de ácido p-toluenosulfónico hidratado e a mistura foi refluxada até os materiais iniciais terem sido consumidos (coroa de uma hora e meia).

ft

ft

A cromatografia em coluna de silica gel da mistura reaccional concentrada, usando um sistema de mistura (lxl) de cloreto de metileno-hexano como eluente, seguido por trituração em éter do sélido amarelo resultante dou origem a N-/~2-feni 1-2-(2-tienil)7^ef onil-3-hidroxi-5“t:rifluorometilbenzo/^b/tiofeno-2-carboxamida (uma mistura eutética de isómeros cis e trans), com o p.f. de 207-208,5°C.

Purificação de N-/~2-fenil-2-(2-tienil27^etenil-3-tiidroxi-5-t rif luor o met il7benzo £ b/fc iofeno -2-carbo xamida

Passo At Preparação de N-/7²-f©nil-2-(2-tienil27^etenil-3-benzoiloxi-5-(trifluorometil)-benzo/”b7tiofeno-2-carboxamida

^ma solução de 11,2 g (0,025 m) de N-/”2-fenil-2-(2-tienil27®tenil-3-hidroxi-5-(trifluorometil)benzo/”b7tiofeno-2-carboxamida em 200 ml de piridina seca foi arrefecida num banho de gelo, e foi adicionado gota a gota durante um minuto 3,3 ml (0,028 m) de cloreto de benzoílo# A solução agitada foi deixada aquecer até à temperatura ambiente# Quando a análise de cromatografia em camada fina mostrou que já não havia material inicial, a solução foi adicionada a uma mistura agitada de gelo-água-cloreto de metileno e ácido clorídrico (conc# 210 ml), e a camada de cloreto de metileno lavada concentrada ao vácuo até se obter 13,8 g de uma mistura de benzoato#

A purificação por cromatografia (silica gel) numa Waters Prep LC-500 A, usando benzeno como eluente deu origem a dois benzoatos isoméricos#

Isómero A, p#f# de 194-196°C e Isómero B, p#f# de 185-187°C

-30-

Passo B» Preparação de Ν-^”2-Γβηϋ-2-(2-ΐχβιι±ΐ27^β^βηϋ-3-hidroxi-5-tfifluorometilbenzo/" bTtiofeno-2-carboxamida pura

Aplicando hidrólise básica rápida, padrão, a baixa temperatura a cada benzoato individual obtido no Passo A, são obtidos:

H-/" 2-fenil-2-(2-tienil27®^teiiil-3-hidroxi-5-trifluorometilbenzo/*"b7t iof eno-2-carboxamida isomêrica pura,

Isómero A, com o p.f. de 203-205°C e Isómero B, com o p.f» de 208-2l0°C»

Seguindo processos semelhantes aos atrás descritos nos Passos A e B, foram preparados outros 0-derivados de N-/ 2-fenil-2-(2-tienil27®^®nil-3-hidroxi-5-trifluorometilbenzo/^-b7t iof eno-2-carbo xamida incluindo propionatos, metoxibenzoatos, pivaloatos ou análogos.

EXEMPLO 7

3-Hidroxi-N-/^- 2' -p- (tiomet il) fenil-2' -p- (met oxi) f enil7®t en.il-5-t rifluoromet ilbenzob/^ iofeno-2-carbo xamida/"Método A, (dji7

Foi adicionado 10 mg de ácido p-toluenosulfónico monohidratado a uma mistura de 0,35 g (l,3 mmol) de 3-hidroxi-5-trifluorometilbenzo/”b7tiofeno -2-carboxamida e 0,50 g (l,8 mmol) de l-p-(metoxi)fenil-1,2-epoxietano em 10 ml de tolueno» A mistura foi aquecida ao refluxo durante 3 horas utilizando uma armadilha

-31-

de Dean-Stark para recolher a água formada durante a reacção.

A solução foi arrefecida e concentrada. 0 residuo foi submetido a cromatografia "flash” em coluna de silica gel (E#Merck, jB 93θ5)♦ eluindo sucessivamente com uma mistura (l:l de diclorometano /hexano, com uma mistura (lOO:100:2) de diclorometano/ /hexano/ácido acético e com uma mistura (l00:l) de diclorometano )ácido acético. As fracções contendo o produto foram evaporadas e o residuo foi triturado com éter de petróleo leve para dar 3-hidroxi-N-^/""2«-p-(tiometilo)-fenil-2 ’-p-(metoxi) fenil7etenil-5-trifluorometilbenzo/”bTtiofeno-2-earboxamida, sob a forma de um sólido amarelo) rendimento de 0,40 g (60%).

EXEMPLO 8

Ν,Ν-bis (p-fluoroestiril)-3-bidrobenzo_i/”b7tiofeno-3-carboxamida

/ Método A, (e27

Sob uma atmosfera de azoto, uma mistura agitada de 0,48 g (0,0025 ra) de 3-hidroxibenzo/~b7^fciofeno-2-carboxamida, 1,1 g (0,005m) de p-fluorofenilacetaldeido dietaestilo (preparado a partir de cloreto de p-fluorobenzilo e trietilortoformato pelo processo de Pr# 1*327#l6o) e 25 ml de toluneo foi colocado nura banho de óleo a 110 C (e superiores)· Após 10 minutos , foi adicionado água (2 gotas) e 5θ mg de ácido p-toluenosulfónico, e a mistura foi refluxada até que a análise de cromatografia em camada fina mostrou não haver materiais iniciais# A cromatografia (silica gel) usan do como eluente uma mistura (l:l) de cloreto de metileno-hexano) da mistura reaccional concentrada deu origem à Ν,Ν-bis (p-f luoroestiril) -3-hidroxibenzo/*" bTtiofeno-3-carboxamida,

-32sob a forma de um sólido amarelo, oom o p.f

de 149,5-151°C.

EXEMPLO 9

3-hidroxi-N,N-di-(2-feniletenil)-5-trifluoromet ilbenzo/”b7 tiofeno-2-carboxamida

Método A, (b^7

Poi adicionado 55 mg d® ácido p-toluenosulfónico monohidratado a uma mistura de 1,1 g (4,4 mmol) de 3-hidroxi-5-trifluoromet ilbenzo/~b/tiofeno-2-carboxamida e 1,0 g (8,8 mmol) de fenilacetaldeido em 25 ml de tolueno A mistura reaccional foi aquecida ao refluxo durante meia hora utilizando uma armadilha de Dean-Stark para a recolher a água formada durante a reacção. A solução foi arrefecida, filtrada e o filtrado concentrado, 0 residuo foi submetido a cromatografia om coluna de silica gel (E, Merck, JU 7734), eluindo com 1% de ácido acético em hexano/éter (5>l)« As fracçSes contendo o produto foram concentradas e o residuo foi recristalizado a partir de óiclohexano para dar 0,31 g (21%) de 3-hidroxi-N,N-di-(2’-feniletenil)-5-trifluoremetilbenzo/"b7tiofeno-2-carboxamida, com o p.f. de l65-l67°C*

Método B - Desidratação

Por este método, faz-se reagir um tiosalicilàto substituido apropriadamente com uma haloacetamida para dar o produto de fecho do anel:

-33-

-34-

em que o ácido é como anteriormente definido, e a base é

uma base forte, por exemplo, NaOCH^, LiO (n-Bu), NaOt-Bu,

KOCH , etc.

3

EXEMPLO 10

N-(l,l-Difenil-l-propen-2-il)-3-hidroxi-5-trifluorometil benzo/"b7tiofeno-2-carboxamida

Passo At PreparaçSo de 2,2-difenil-3-metiloxirano

Uma soluç&o de 2,00 g (10,3 mmol) de 1,1-difenilpropeno e 2,09 g (l0,4 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico a 85/ em 15 ml de diclorometano foi agitada no escuro à temperatura ambiente durante .4 horas* A mistura foi repartida entre diclorometano e solução saturada de K^CO^ e a camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre NagSO^* Esta camada orgânica foi depois concentrada para dar 2,14 g (98/) de 2,2-difenil-3-metiloxirano, sob a forma de um áleo incolor*

Passo B: PreparaçSo de 2-Azido-l,l-difenilpropanol

Uma solução de 9*35 g (44,5 mmol)

de 2,2-difenil-3-metiloxiran© e 9,θθ g (l38 mmol) de NaN^

em 100 ml de uma mistura (2:l) de N,N-dimetilformamida-água foi aquecida ao refluxo durante 72 horas. A solução

foi concentrada e o residuo foi repartido entre éter e água.

A camada etérea foi lavada com NaHC0_, depois com água, j

seca sobre NagSO^ e concentrada* A cromatografia liquida

a pressão elevada (5/ de EtOAc - hexano) originou 7*86 g

(70/) de 2-azido-l,l-difenilpropanol, sob a forma de um

-35-

Seguindo o processo semelhante ao

anteriormente descrito, foi obtido o 2-azido-l,2~difeniletanol com 79$ de rendimento, com o p.f» de 59-6o°C.

óleo límpido·

Passo Ç: Preparação de 2-Amino-l,l-difenilpropanol

Uma suspensão de 1,10 g (4,34 mmol) de 2-azido-l,2-difeniletanol e 0,200 g de Pdo em 10 ml de uma mistura (l:l) de acetato de etilo-etanol foi agitada a 45 psi de Hg à temperatura ambiente durante 2 horas» A mistura foi filtrada através de Celite e concentrada até se obter um sólido branco que foi cristalizado a partir de acetato de etilo para dar 0,960 g (97$) de 2-amino-l,l-difenilpropanol sob a forma de agulhas de côr branca, com o p.f» de 44-45°C»

Seguindo substancialmente o mesmo pro cesso que atrás descrito, foi obtido 2-amino-l,2-difeniletanol com 95$ de rendimento e p.f» de 295-296°C.

Passo D» Preparação de 2-(2-cloroacetilamino)-l,l-difeniletanol.

Uma solução de 0,33 ml (0,975 g*

4,2 mmol) de cloreto de cloroacetilo em 10 ml de THF foi arre

fecida até 0°C. Foi-lhe adicionado uma solução de 0,8 g

(3,98 mmol) de 2-amino-l,l difenilpropanol e 0,6 ml (0,436 g,

4,31 mmol) de trietilamina em 10 ml de THF. A solução resulO

tanjie foi agitada a 0 C durante 2 horas antes de ser filtrada e o residuo lavado com THF» 0 filtrado combinado foi concentrado e o residuo cristalizado a partir de acetato de

etilo-hexano para dar origem a 0,986 g (78$) de 2-(2-cloroacetilamino)-l,l-difeniletanol, com o p.f» de 178-180 C.

Passo Ε » Preparação de N-(l,l-difenil-l-hidroxi-2-propil)-3-hidroxi-5-trifluorometilbenzo/”b7t iofeno -2-carboxamida

Uma solução de 1,00 g (3,68 mmol) de 2-(2-cloroacetilamino)-l,l-difeniletanol e 0,591 g (2,64 mmol) de metil-(5-trifluorometil)tiosalisilato em 10 ml de solução 0,5 M de NaOMe-metanol foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos· Em seguida, foi adicionado 10 ml de solução 2M de NaOMe-metanol e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 horas* A solução foi arrefecida, acidificada com ácido acético glacial e diluida com 100 ml de água* 0 precipitado foi recolhido e seco para dar origem a 0,963 g (80$) de um pó branco cora p*f* de 129-13O°C*

Aplicando processos semelhantes aos atrás descritos nos Passos C-E, foram preparados:

(a) N-(l,2-difenil-2-hidroxietil)-3-hidroxi-5-trifluorometilbenzo/”b7“tiofeno-2-carboxamida, 80$, com o p.f. de 168-17O°C$

(b) N-(2-furil-2-hidroxi-2-feniletil)-3-bióroxi-5-trifluorometilbenzo/~b7'ti^of^,eno“2-carboxamida, com o p.f. de l66-l68°C.

(c) N-(2-tienil-2-hidroxi-2-fenilet il)-3-hidroxi-5-trifluorometilbenzo/”b/tiofeno-2-carboxamida, com o p.f. de 177-179°C.

-37-

Passo F» Preparação de N-(l,l-difenil-l-propen-2-il)-3-hi droxi-S-trifluorometilbenzo/*" b7tiofeno-2-carboxamida

Uma suspensão de 0,150 g (0,318 mmol) de N-(l,l-difenil-l-hidroxi-2-propil-3-hidroxi-5-trifluorometilbenzo/~b7tiofeno-2-carboxamida e 2 mg de ácido p-toluenosulfónico monohidratado em 15 ml de tolueno foi aquecida ao refluxo cora uma armadilha de Dean-Stark·

A solução foi arrefecida, neutralizada com Na CO sálido e evaporada· 0 residuo foi cromatogra

λ 3

fado em silica gel (acetato de etilo-hexano a 20%) para originar 0,118 g (82%) de N-(l,l-difenil-1 -propen-2- il)-3-hidroxi-5-trifluorometilbenzo/*"b7tiofeno-2-carboxamida, sob a forma de agulhas de eôr amarelo claro (apás recristalização a partir de hexano), com o p«f« de 139-1^θ°θ·

Seguindo processos semelhantes aos atrás descritos, foram preparados»

(a) N-(l,2-difeniletenil)~3-hidroxi-5-trifluorometilbenzo/~b7-tiofeno-2-carboxamida (66%), com o p.f· de l43-l45°Ci

(b) N-(2-furil-2-feniletenil)-3-hidroxi-5-trifluorometilbenzo/~b7^fciofeno-2-carboxamida (56%), com o p.f. de 159-l6l°C·

(c) N-(2-tienil-2-feniletenil)-3-hidroxi-5-trifluorometilbenzo/”b7tiofeno-2-carboxamida (19%), com p.f· de 155-l6O°C.

Método C - Derivação

Por este método, uma 3-hidroxi-benzo/"b7tiofeno-2-carboxamida é modificada para outra.

Os exemplos que se seguem servem para ilustrar os processos

gerais♦

EXEMPLO 11

3-Hidroxi-N-Z”2'(p-hidroxifenil)-2’-fenil7etenil-5-trifluoromet ilbenz©Z”h7-tiofeno-2-carboxamida

Uma solução de tribrometo de boro em diclorometano (0,88 ml de solução 1 molar) a uma solução de 0,050 g (0,11 mmol) de 3-hidroxi-N-Z**2’-p(metoxi)fenil-2’-fenil/®t enil-5-trifluorometilbenzo/"b/tiofeno-2-earboxamida em 10 ml de diclorometano à temperatura de -78°C sob uma atmos fera de azoto. A mistura reaccional foi deixada aquecer gradualmente até -10° C durante o periodo de tempo de 4 horas.

A solução fria foi vertida em gelo e as camadas foram separadai» A fase orgânica foi lavada com as porçSes de água, solução aquosa qaturada de cloreto de sódio, seca (sulfato de sódio) e concentrada. 0 residuo foi recristalizado a partir de éter/éter de petróleo para dar 0,017 g (3^%) de 3-hidroxi-N”Z ²*(p-hidroxifenil)-2’-fenil/etenil-5-trifluorometilbenzo Z b/tiofeno-2-carboxamida, sob a forma de um sólido amarelo, com o p.f. de 197-2O1°C.

EXEMPLO 12

3-Metoxi-N-metil-N-(2,2-difenil)etenil-5-trifluorometilbenzo Z~ b7""'tí°f®^llo”2“carboxamida

A uma solução agitada de 0,50 g (l,139 mM) de 3-hidroxi-5-trifluorometilbenzoZ™h7tiofeno-2-carboxamida em 10 ml de DMSO foi adicionado com arrefecimento lento 55 mg (2,28 mM-2 equiv) de NaH a 97% · a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. A esta mistura foi adicionado 0,3248 g (2,28 mM-2 equiv) de iodeto de metilo de uma só vez e a mistura foi aquecida a 50°C durante 2 horas. A mistura reaccio—

nal foi vertida em 100 ml de uma mistura de H^O-gelo, o precipitado foi recolhido, lavado com água, seco ao ar para dar 0,50 g (94/) de 3-metoxi-N-metil-N-(2,2-difenil)etenil-5-t rif luo romet ilbenzo/*"b7t iof eno-2-carboxamida, sob a forma de um sólido amarelo, M/z 467 (M⁺),

EXEMPLO 13 (O-DESMETIIAÇÃO)

3-Hidroxi-N-metil-N-(2,2-difenil)et enil-5-trifluorometilbenzo /” b/tiof eno-2-carboxamida

Á uma solução agitada de 3-metoxi-5-trifluorometilbenzo /5/ tiofeno-2-carboxamida em 10 ml de cloreto de metileno arrefecido até -78°C foi adicionado gota a gota uma solução 1 molar de tribrometo de boro/CHgClg duran te um minuto sob uma atmosfera de azoto» Após 5 minutos a -78 C, a solução foi aquecida a 0 C durante 15 minutos, foi adicionado 10 ml de HgO e a mistura foi agitada durante 5 minutos» A camada de cloreto de metileno foi separada, seca e concentrada para dar 0,448 g (92/) de um sólido amarelo impuro» 0 produto impuro foi separado era vários pratos preparados de cromatografia em camada fina numa mistura a 10/ de EtOAc/Hexano para dar 0,109 g (23/) de 3-hidroxi-N-met il-N-(2,2-difenil)et enil-5-trifluoromet ilbenzo/”b/tiofeno-2-carboxamida, sob a forma de um sólido cór de rosa pálido com o p»f» de 147-15° C»

Seguindo processos semelhantes aos atrás descritos, foi preparada a 3-hidroxi-N-metil-N-(2-fenil-2-tienil) et enil-5-t rif luoromet ilbenzo/*" b/fc iofeno-2-carboxamida, com o p»f» de 192-194°C»

-4θ-

EXEMPLO 14 (S-OXIDAÇÃO)

3-Hidroxi-N-(2,2-difenil)etenil-5-metilsulfinilbenzo/”b7 tiofeno-2-carboxamida

ft

ft

Uma mistura de 3-hidroxi-5-tiomet il-N-( 2,2-difeniletenil)benzo/”b7t iofeno-2-carboxamida

(0,42 g_t 0,0010 moles) e de 0,80 ml de ELO a 30$ em 10 ml O

de ácido acético foi agitada a 75 θ durante 30 minutos» o

A reacção foi arrefecida até 0 C e o precipitado amarelo foi filtrado, lavado com ácido acético e seco sobre vácuo, para dar origem a 0,38 g (88$) de 3-hidroxi-N-(2,2-difenil)etenil-5-metilsulfinilbenzo/”b7tiofeno-2-carboxamida» 0 espectro de massa deu ião molecular a 433»

Método D - Preparação de Intermediário Comum

Um método conveniente para a preparação dos materiais iniciais, por exemplo, uma 3-hidroxibenzo/ b/tiofeno-2-carboxamida, é como descrito no esquema se-

benzilo 011 benzilo substituido

—4ι—

EXEMPLO 15

3-Hidroxi-5~trifluorometil-benzo/^- b7tiofeno-2-carboxamida

Passo A: Preparação de ácido 2-cloro-5-trifluorometilbenzoico

Uma solução de 570 g (2,77 moles) de 2-cloro-5-trifluorometilbenzonitrilo (l) e 1ΐ4θ g (28,5 moles) de NaOH em 2,3 litros de água foi aquecida ao refluxo num balão de 12 litros durante a noite# A cromatografia em camada fina

| (silica gei, usando uma mistura a 20% de acetato de etilo-hexano com 1 gota de ácido acético/lO ml de solução) mostrou que a reacção estava completa# A solução foi arrefecida, diluida com 3,5 litros de água gelada e extraída com 1 litro de éter# 0 extracto aquoso foi arrefecido num banho de gelo acidificado para pH igual a 2 com HgSO^ frio a 5θ% © extraido com quatro porções de 1,3 litros de éter# Os extractos etéreos foram secos sobre NagSO^ e evaporados# 0 residuo foi triturado com 1,2 litros de hexano quente, arrefecido quente, arrefecido e filtrado para originar 615 g (9%) de ácido 2-cloro-5-trifluorometilbenzoico sob a forma de agulhas de côr branca, com o p#f# de 93-94°C#

Análise»

Valores calculados para ^C8^H4°2^F3^C1!

C, 42,79; H, 1,795 ci, 15,795 F, 25,38#

Valores encontrados»

c, 42,73; H, 1,74; ci, 15,43; f, 25,01

Passo B: Preparação de 2-cloro-5-trifluorometilbenzoato

de metilo

Uma amostra de 620 g (3,25 moles) de tris-(2-hidroxipropil)amina foi fundida nura banho de vapor· Isto foi adicionado lentamente a uma solução de 615 g (2,75 moles) de ácido 2-cloro-5-trifluorometilbenzoico e 375 g (282 ml, 2,98 moles) de dimetilsulfato em 75θ ®1 de ace tona num balão de 5 litros· (A solução começou a ferver durante o periodo da adição e foi mantida de 30° C a 40°C por arrefecer internitente num banho de gelo)· Depois da adição estar completa a solução foi fervida num banho de vapor durante 30 minutos· A solução quente foi diluida primeiro com 250 ml de água, e após 10 minutos, com 250 ml de HCl 2N e 75O ml de água e foi deixada durante a noite, com agitação»

A solução foi extraida com duas porções de 2 litros de diclorometano e o extracto orgânico foi lavado com solução satu rada de e água, seco sobre Na₂S0^ e evaporado para dar

origem a 630 g (96%) de 2-cloro-5-trifluorometilbenzoato de metilo, sob a forma de um liquido amarelo· A cromatografia em camada fina (silica gel, usando uma mistura a 10% de

CH Cl -hexano) mostrou uma mancha (éster a R„ « 0,4; este d» ·**

material era suficientemente puro para ser usado no passo seguinte sem destilação·

IV (NaCI, puro) 3080, 3000, 2960 (C-H), 1735 (C=0)5

RMN βCDC1₃J (CH₃)₄Si73,78 (s, 3H, CH₃-), 7,27 (d, 1H,

H-3, ^J33=9)» 7,43 (d de d, 1H, H-4, 1^=9,

7,80 (d, 1H, ^-2,5)5 Espectro de massa: m/e 240, 238

(1:3» M+), 209, 207 (U3, m-och₃), 181, 179 (i>3# m-co₂₂ch₃). B.p. 95°C a 4,5 torr.

Passo C: Preparação de Mercaptoacetamida

[αη»

-43-

Arrefeceu-se até 0°C um litro de metanol num balão de 3 litros e saturou-se com amónio.

Em seguida, foi adicionado lentamente 100 g (9,43 moles) de tioglicolato de metilo (Aldrich Chemical Co.) (liberta-se NH^) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas enquanto se faz passar através da solução uma corrente constante de NH^. A cromatografia em camada fina (usando uma mistura (l:l) de éter-hexano com 1 gota de ácido acético/lO ml de solução, mostrou a reacção completa com o produto a « 0,2.

0 solvente foi evaporado até se obter um sólido branco, que foi triturado com um litro de solução a 20$ de CHLC1 - éter de petróleo (ponto de ebulição 35-60 C) para originar 848 g (99$ de mercaptoacetamida sob a forma de agulhas de côr branca, com o p.f, de 51-52°C.

Análise

Valores calculados:para C^H^NOS:

C, 26,4o; H, 5,49; N, 15,35; S,35,16.

Valores Encontrados: C, 26,45? H, 5,19; Ν, 15,35; S, 34,68,

Passo D: Preparação de 3-Hidroxi-5-trifluorometilbenzo

βb/tiofeno-2-carboxamida

Uma solução de 320 g (3,5 moles) do 5 e 750 ml de N,N-dimetilformamida foi agitada num balão de 12 litros. Em seguida, foi adicionado 175 g (3,24 moles) de metóxido de sódio sólido em 5 porções (foi adicionado 600 ml de acetonitrilo para impedir a solidificação) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Foi adicionado uma solução

-44-

de 630 g (2,64 moles) de 3 era 5θθ ml de acetonitrilo e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Foram adicionados mais 175 g (3,24 moles) de metóxido de sódio sólido e 200 ml de acetonitrilo e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 6 horas.

As adições separadas do metóxido de sódio sâo necessárias para impedir a solidificação da mistura reaccional. A cromatografia em camada fina (silica gel, usando uma mistura (l:l) de éter-hexano com 1 gota de ácido acético/lO ml) mostrou que a ciclização não estava completa (R*. do produto » 0,4, R_f do éster não cíclico = 0,3, d© tiol = 0,2), pelo que foi adicionado 500 ml de metóxido de sódio em metanol a 12,5% e a mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite.

0 acetonitrilo foi evaporado e a mistura foi arrefecida até 0°C e filtrada. 0 residuo foi cristalizado a partir de uma mistura (2:l) de metanol-água © lavado com tetracloreto de carbono e depois hexano, para se obter 575 g (83%) de 3-hidroxi-5-trifluorometil-benzeno /^""b/tiofeno-2-carboxamida, sob a forma de agulhas cor de bronze pálido, com o p.f. de 196-197°C.

Análise

Valores calculados para:

^cio^h6^no2^P3^Sí

C,

S,

Valores Encontrados:C,

S,

45,98; H, 2,31; N, 5,36; F, 21,82 12,27.

46,04; H, 2,30; N 5,355 F, 12,24; 21,90.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I (no grupo 3-hidroxi quando R é h) são facilmente preparados por processos convencionais bem conhecidos no domínio* Por exemplo, um composto de fórmula I é tratado com uma quantidade apropriada de uma base, tal como um hidróxido de metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio ou uma base orgânica, tal

como um álcóxido, por exemplo, CH ONa, t-BuOK ou análogo*

3

Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis do fenol de fórmula (i) também podem ser preparados por métodos convencionais* Por exemplo, (l) um composto de fórmula (i) é tratado com um halogeneto de acilo, tal como cloreto de acetilo ou um anidrido ácido tal como o anidrido do ácido acético*

C. Utilidade dos compostos dentro do âmbito do invento

Este invento refere-se também a um método de tratamento de doentes (ou animais mamíferos criados nas industrias de lacticineos, carne ou peles ou como animais de estimação) sofrendo de desordens ou doenças media das por prostaglandinas e/ou leucotrienos, e irritação e/ou lesão gástrica* Mais especificamente, este invento é dirigido a um método de tratamento que envolve a administração de um ou mais dos inibidores de enzima dual de fórmula (i) como constituinte activo.

De acordo, um composto de fórmula (i) pode ser usado entre outras coisas para reduzir as dores e inflamações, corrigir alterações ou desordens respiratórias, cardiovasculares, e intravasculares e para regular reacções de hipersensibilidade imediata que causam no ser humano asma e condições alérgicas*

-46-

Para o tratamento de inflamações, condições de artrite, desordens cardiovasculares, alerfeias psoriase, asma ou outras doenças provocadas por prostaglandinas e/ou leucotrienos, um composto de fórmula (l), pode ser administrado oralmente, topicamente, parenteralmente, por e inalação de spray ou rectalmente em formulações de unidade de dosagem contendo excipientes farmaceutieamente aceitáveis não-tóxicos, adjuvantes a veiculos· 0 termo parenteral como aqui é usado inclui injecções subcutâneas, injecção intravenosa, intramuscular, intravascular ou técnicas de infusão· Em adição ao tratamento de animais de sangue quente tais como ratos, ratazanas, cavalos, gado, camei ros, cães, gatos, etc·, os compostos do invento são efectivos no tratamento de seres humanos·

Âs composições farmacêuticas conten do o ingrediente activo podem estar numa forma adequada para uso oral, por exemplo, sob a forma de comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis emulsões, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires· As composições destinadas ao uso oral, podem ser preparados de acordo com qualquer método conhecido no dominio para o fabrico de composições farmacêuticas, e estas composições podem conter um ou mais agentes seleccionados a partir de um grupo consistindo de agentes adocicantes agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes preser vativos com o fim de se obterem preparações farmacêuticas ele gantes e saborosas· Os comprimidos contêm o ingrediente act:L vo em mistura com excipientes farmaceutieamente aceitáveis não-tóxicos que são adequados para o fabrico de comprimidos· Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e de desintegração; por exemplo, amido de milho ou ácido algíaico? agentes ligantes, por exemplo, amido,gelatina ou acácia e agentes lubrificantes, como por exemplo o esteara to de magnésio; ácido esteárièo ou talco· Os comprimidos

podem não ser revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no tracto gastrointestinal e por isso dão uma acção prolongada durante um periodo de tempo maior. Por exemplo, poder ser utilizada uma substância retardadora de acção tal como o monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo. Também podem ser revestidos pelas técnicas descritas nas Patentes dos Estados Unidos N#s. 4.256.108} 4.166.452 e 4.265.874 para formar

comprimidos terapêuticos osmóticos para controlo de libertação ·

As formulações para uso oral podem ser também apresentadas sob a forma de cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente activo é misturado com um diluente sélido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino ou sob a forma de cápsulas de gelatina macia em que o ingrediente activo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo óleo de amendoim, parafina liquida ou azeite.

As suspensões aquosas contêm os materiais activos em mistura com excipientes adequados para a manufactura de suspensões aquosas. Estes excipientes são agentes de suspensão, por exemplo carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginat© de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto e goma de acácia} os agentes de dispersão ou agentes molhantes podem ser um fosfatídeo ocorrendo naturalmente, por exemplo leciti na ou produtos da condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos, por exemplo estearato de polioxietileno ou produtos da condensação de óxido de etileno com álcoois ali fáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexital tal como polioxietileno sorbitol monooleato, ou produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo polieti

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leno sorbitan monooleato ou produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo polietileno sorbitan monooleato. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais preservativos, por exemplo p-hidroxibenzoato de etilo ou de n-propilo, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes adocicantes, tais como a sucrose ou a sacarina.

As suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do ingrediente activo num óleo vegetal, por exemplo óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo, óleo de côco, ou num óleo mineral tal como parafina liquida.

As suspensões oleosas podem conter um agente engrossante, por exemplo cera de abelha, parafina dura ou álcool cetilico. Os agentes adocicantes como os atrás apresentados e os agentes aromatizantes podem ser adicionados para dar uma preparação oral saborosa. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um anti-oxidante tal como o ácido ascórbico. Os pós e grânulos dispersáveis adequados para a preparação de uma duspensão aquosa pela adição de água origina o ingrediente activo em mistura com um agente de dispersão ou agente molhante, agente de suspensão e um ou mais preservativos. Os agentes de dispersão ou molhantes adequados e os agentes de suspensão são exemplificados pelos já anterior mente mencionados. Também podem estar presentes excipientes adicionais, por exemplo agentes adocicantes, agentes aromatizantes e agentes corantes.

As composições farmacêuticas do inven to também podem estar na forma de emulsões de óleo em água.

A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo parafina liquida ou misturas destes. Os agentes emulsioficantes adequados pedem ser gomas ocorrendo naturalmente, por exemplo goma de acácia ou goma de tragacento, fosfatídeos ocorrendo naturalmente, por exemplo semente de soja, lecitina e ésteres

ou ésteres parciais derivados de hexitol, por exemplo sorbitan monooleato e produtos da condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo polioxietileno sorbitan monooleato. As emulsões também podem conter agen tes adocicantes e agentes aromatizantes.

Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adocicantes, por exemplo glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sucrose. Tais formulações também podem conter um desemulsionante, um preservativo e agentes aromatizantes e corantes. As composições farmacêuticas podem es. tar na forma de uma suspensão aquosa injectável estéril oa oleagenosa. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com o domínio conhecido usando os agentes de dispersão ou molhantes e de suspensão adequados que foram atrás mencionados.

A preparação injectável estéril também pode ser uma solução in jectável estéril ou suspensão num diluente ou solvente parenteralmente-aceitável não-tóxico, por exemplo sob a forma de uma solução em 1,3-butano diol. Entre os veiculos e solventes aceitáveis, que podem ser utilizados encontram-se a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica.

Em adição, os óleos fixos, estéreis são utilizados convencionalmente como um solvente ou meio de suspensão. Para este fim pode ser utilizado qualquer óleo fixo suave incluindo mono ou diglicéridos sintéticos. Em adição, os ácidos gordos tais como o ácido oleico encontram uso na preparação de injectáveis.

Os compostos de fórmula (i) também podem ser administrados na forma de supositórios para administração rectal do medicamento. Estas composições podem ser preparadas por mistura do composto com um excipiente não-irritante adequado que é sólido a temperaturas normais, mas é liquido à temperatura rectal e por isso fundirá no recto para libertar o composto. Estas substâncias são manteiga de coqueiro e polietileno glicóis.

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η

Para uso tópico, são utilizados cremes, pomadas, geleias, soluções ou suspensões, etc», contendo os compostos de fórmula (i).

Os níveis de dosagem da ordem de cerca de 0,01 mg até cerca de 150 mg por kilograma de peso do corpo, por dia, são úteis no tratamento das condições atrás indicadas (cerca de 0,5 mg até cerca de 7»5 g por doente por dia). De preferência, uma dosagem de cerca de 1 mg até cerca de 20 mg por kilograma de peso do corpo, por dia, pode produzir bons resultados (cerca de 25 mg até cerca de 1 g por dia, por doente).

A quantidade de ingrediente activo que pode ser combinada com os materiais veiculos para produzir uma forma de dosagem simples variará dependendo do hóspc» de tratado e do modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação destinada à administração oral de seres humanos pode conter de 0,5 mg a 5 g de composto activo com uma quantidade apropriada e conveniente de material veiculo que pode variar de cerca de 5 até cerca de 95 por cento da composição total. As formas de unidade de dosagem cohterão geralmente entre cerca de 1 mg até cerca de 500 mg de um ingrediente activo.

Particularmente, para uso no tratamento de condições oftálmicas incluindo as associadas compressão intraocular elevada tal como glaucoma ou outra inflamação na vista» 0 composto activo pode ser administrado topicamente ou sistematicamente quando é apropriado» A dose ad ministrada pode ser tão pouco como 0,1 até 25 mg ou mais por dia, simplesmente, ou de preferência num regime de 2 a 4 doses por dia apesar de ser satisfatória uma dose única por dia.

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Quando dado sistematicamente, o com posto pode ser dado por qualquer via, embora seja preferida a via oral* Na administração oral o composto pode ser utilizado em qualquer das formas de dosagem unitária tais como comprimidos ou cápsulas, quer numa forma de distribuição contemporânea ou de libertação mantida* Qualquer número dos exeipientes usuais ou ajudas para comprimidos podem ser do mesmo modo incluindo*

Quando dado pela via tópica, o composto activo ou um seu sal oftalmologicamente aceitável, tal como o sal de sódio ou potássio é formulado numa preparação oftálmica* Nestas formulações, pode ser utilizado de 0,1% a 15%, em peso. 0 objectivo é administrar uma dose de 0,1 a 10 mg por dia, por vista do doente, com tratamento prolongado enquanto se mantêm as condições.

Assim, numa solução oftálmica enxerto, pomada ou suspensão para aplicação tópica ou sob a forma de comprimidos ou composições intramuscular ou intravenosa para aplicação sistémica, é utilizado o medicamento activo ou uma quantidade equivalente de um seu sal, sendo os restantes veiculos, exeipientes, preservativos e análogos como são geralmente usados nestas composições*

Os compostos activos deste invento são administrados mais adequadamente na forma de composições farmacêuticas oftálmicas adaptadas para administração tópica à vista, tal como nma suspensão pomada, ou sob a forma de um enxerto sólido» As formulações destes compostos podem conter de 0,01 até 15% e especialmente 0,5% a 2% de medicamento. Podem ser utilizadas dosagens superiores como por exemplo, cerca de 10% ou dosagens inferiores desde que a dose seja efectiva na redução ou controlo da pressão intraocular elevada* E geralmente aplicada à vista do ser humano uma unidade de dosagem de entre 0,001 e 10,0 mg, de preferência de 0,005 a 2,0 mg, e especialmente de 0,1 a 1,0 mg do composto

em geral numa base diária de dose simples ou dividida enquan to existir a condição a ser tratada.

Como com todos os medicamentos, as dosagens necessárias são variáveis e devem ser individualizadas na base da doença e da resposta do doente.

A preparação farmacêutica que contém o composto activo pode ser misturada convenientemente com um veiculo orgânico farmaceuticamente não-tóxico ou com um veiculo inorgânico farmaceuticamente não-tóxico. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis tipicos são, por exemplo, água, misturas de água e solventes miscíveis-em-água tais como alcanóis ou aralcanóis inferiores, óleos vegetais, polialquileno glicóis, éter de petróleo com base em geleia, etil celulose etil oleato, carboximetilcelulose, polivinilpirroli dona, isopropil miristato e outros veículos aceitáveis utilizados convencionalmente. A preparação farmacêutica tambóm pode conter substâncias auxiliares não-tóxicas tais como agentes emulsificantes, agentes de preservação, agentes molhantes, agentes de incorporação e análogos, como por exemplo polietileno glicóis 200, 3θθ, 4-00 e 600, carboceras 1000, 15OO, 4000, 6000 e 10.000 componentes anti-bacterianos tais como compostos de amónio quaternários, sais fenilmercúricos conhecidos ter propriedades de esterilização a frio e que não são prejudiciais no uso, timerosal, metil e propil paraben, álcool benzílico, fenil etanol, ingredientes tamponizantes tais como cloreto de sódio, borato de sódio acetatos de sódio, tampóes-gluconato e outros ingredientes convencionais, tais como sorbitan monolaurato, trietanolamina, oleato, polioxietileno sorbitan monopalmitilato, dioctil sódio sulfosuccinato, monotioglicerol, tiosorbitol, ácido etilenodiamina tetraacético e análogos. Adicionalmente# os veículos oftálmi cos adequados podem ser usados como meios veículos para a pre sente fim incluindo os convencionais sistemas de veículos tampão de fosfato, veículos de ácido bórico isotónicos, veículos de cloreto de sódio isotónicos, veiculos de borato de sódio isotónicos e análogos.

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A preparação farmacêutica também pode estar ua forma de um enxerto sélido tal como um que depois de distribuir o medicamento fica esseneialmente intacto ou um enxerto bio-degradável que é solúvel em fluidos lacrimais ou de outro modo se desintegra*

Os exemplos que se seguem de formula çães oftálmicas são dados como ilustração

EXEMPLO 16

Composto	> A		1	mg	15 Mg
Fosfato	de	sédio monobásico	10	mg	5 Mg
Fosfato	de	sódio dibásico	30	mg	15 Mg
Cloreto	de	benzalcénio	o,	1 mg	0,1 mg

Agua para injeeção q«s« adicionada

para perfazer 1,0 ml 1,0 ml

0 composto A, os sais tampão de fosfato e o cloreto de benzalcénio sãoadicionados à agua e nela dissolvidos* 0 pH da composição é ajustado para

6,8 e diluido até perfazer o volume* A composição é tornada estéril por radiação de ionização*

OBTW

\ ' · lt' - ’ ' »M

EXEMPLO 17

Um composto de fórmula (l)

5 «>g

éter de petróleo q»s· adicionada

0 composto activo e o éter de petróleo são combinados assepticamente.

EXEMPLO 18

Um composto de fórmula (ί) 1 mg

Hidroxipropilcelulose q«s· 12 mg

Os enxertos oftálmicos são preparados a partir de filmes moldados por compressão que são preparados numa "Carver Press" submetendo a mistura pulverizada dos ingredientes atrás referidos a uma força de compressão de 12*000 libras (medida) a 300°P durante um a quatro minutos»

0 filme é arrefecido sob pressão -fazendo circular água fria na platina· Os enxertos oftálmicos são depois cortados individualmente a partir do filme com um punção de forma cilindri ca· Cada enxerto é colocado num frasco, que é depois colocado numa sala com humidade (88% de humidade relativa a 30°C) durante dois dias a quatro dias· Após remoção da humidade da sala, os frascos são rolhados e, em seguida tapados· Os

frascos contendo o enxerto hidratado são então autoclavados O

à temperatura de 250 P durante meia hora·

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BXEMPLO 19

Um composto de fórmula (i) 1 mg

Hidroxipropil celulose q.s. adie. 12 mg

Os enxertos oftálmicos são preparados a partir de um filme moldado em solvente fabricando uma solução viscosa dos ingredientes atrás listados pulverizados usando metanol como solvente. A solução é colocada num prato de Teflon e deixa-se secar à temperatura ambiente. Depois da secagem, o filme é colocado numa sala com 88/ de humidade relativa até estar flexivel. São cortados enxertos de dimen sões apropriadas a partir do filme.

EXEMPLO 20

Um composto de fórmula (i) 1 mg

Hidroxipropilmetil celulose q.s. ad. 12 mg

Os enxertos oftálmicos são preparados a partir de um filme moldado em solvente que é preparado fabricando uma solução viscosa da mistura pulverizada dos ingredientes atrás referidos usando um sistema de solvente metano 1 /água. E adicionado 10 ml de metanol a 2,5 g da mistura pulverizada, à qual é adicionado 11 ml de água (em três porções divididas). A solução é colocada num prato de Teflon e deixa-se secar às condições ambientais. Depois da secagem o filme é colocado numa sala com 88/ de humidade relativa até estar flexivel. Os enxertos de dimensões apropriados são depois cortados a partir do filme.

EXEMPLO 21

Um composto de fórmula (i)

1 mg

Hidroxipropilmetil celulose q»s» adie» ' 12 mg

Os enxertos oftálmicos s&o preparados a partir de filmes moldados por compressão que são fabricados numa Carver Press submetendo a mistura dos ingredientes atrás mencionados pulverizada a uma força de comprejs são de 12»000 libras (medida) à temperatura de 35O°F durante um minuto» 0 filme é arrefecido sob pressão fazendo circular água fria na platina# Os enxertos oftálmicos são depois cortados individualmente a partir do filme com um punção» Cada enxerto é colocado num frasco, que é depois colocado numa sala com humidade (88/ de humidade relativa à temperatura de 30°C) durante dois a quatro dias» Depois da remoção da humidade da sala, os frascos são rolhados e tapados em seguida» Os frascos contendo o enxerto hidratado são depois autoclivados à temperatura de 250°F durante meia hora»

E altamente preferido que os encertos sólidos deste invento são títeis para uso pelo doente numa condição patogénica livre» Assim, é preferido esterilizar os enxertos e para assegurar contra recontaminação a esterilização á conduzida de preferência depois de empacotados» 0 melhor processo de esterilização é utilizar ionização por radiação, incluindo radiação emanada de cobalto 60 ou feixes de electrães de energia superior»

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9RTUGA:

iv, χ 'Μ I

"ί,ιιΛ;·$\Ι»

2±j

EXEMPLO 22

Os materiais seguintes são misturados numa garrafa de 1.250 ml s 24 g de composto A que é uma quantidade suficiente de medicamento para resultar numa concentração de 10 mg por ml nas amostras finais, permitindo que se cumpra a média de 3,0$ previamente estabelecida; 0,4 g de bisulfito de sódio; 12 g de NaCl e 28 ml de água (à temperatura de 18O°F)» Esta mistura, (i), é autoclivada durante 30 minutos a 121 C sob pressão de 15 psig» Separadamente, foram aotoclivados durante 30 minutos e a 121 C, 3 g de hidroxi etil celulose em 720 ml de água (ll) e 0,4 g de lecitina em 80 ml de água» Em seguida, (lll) é misturado com (i) durante 2 horas e a mistura resultante é vertida sobre (ll)»

E preparada uma outra mistura (iv) a partir de 20 g de sorbitol, 2,36 ml de cloreto de benzalcónio, 10 g de edetato disódico e água para dar uma solução final com o volume de 900 ml. Em seguida, a mistura (iv) é adicionada à mistura de (i), (ll) e (lll) em quantidade suficiente para dar um total de

1,8 litros» A mistura de 1,8 1 de I, II, III e IV é depois tomada e homogeneizada usando um homogeneizador com 2.000 psig» As soluções guardadas são depois preparadas para polioxietileno (20) sorbitan monooleato por dissolução de 3 g do material em 100 ml de água e de álcool benzilico/álcool ^3-fenil-etilico por mistura de 5θ ml de cada álcool» Variando as quantidades das duas soluções preparadas são depois adi^ cionadas a quatro partes aliquotas de 90 ml da mistura homogeneizada de (i), (ll), (lll) e (iv) preparadas como atrás descritos, juntamente com água suficiente para dar um total de 100 ml para cada uma das quatro amostras diferentes*

São exemplificadas outras formulações num veiculo oleoso 0 pomada nos exemplos seguintes»

EXEMPLO 23

6-(2-sulfamoilbenzo/"b7tienil)-2,2-dimetilpropionato 0,1 mg

Oleo de amendoim q.s. adie. 0,10 mg

A solução é esterilizada para filtração através de um filtro de esterilização.

EXEMPLO 24

6-(2-sulfamoilbenzo/ b/tienil-ciclopentanoacetato 0,5 mg

Eter de petróleo q.s. adie. 1 g

0 composto e o éter de petróleo são combinados assepticamente.

Será de compreender, no entanto, que o nível da dosa especifica para qualquer doente dependerá de vários factores incluindo a actividade do composto especifico utilizado, a idade, o peso do corpo, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação do composto e a gravidade da doença particular suportando a terapêutica.

D. Valores Biológicos Suportando a Utilidade do Composto Dentro do Âmbito do Invento

Segue-se um resumo de valores biológicos a partir de três bioensaios padrão. Estes valores

servem pata ilustrar que os compostos de fórmula (i), por

exemplo, a 3-hidroxi-5-trifluorometil-N-/ 2-fenil-2-(2-tieni^/

benzo^b/tio feno-2-carbo xamida (aqui referida como composto A) são (l) inibidores de ciclioxigenase e de lipoxigenase úteis como agentes anti-inflamatórios análgésicos e antipiréticos, úteis na prevenção ou tratamento de irritação gás. trica e lesões.

1. Factor de Activação de Plaquetas Hiperalgesia Induzina em Ratazanas

Neste ensaio que ó sensivel à inibição por inibidores de lipoxigenase mas não por inibidores de ciclooxigenase, o composto A reduziu notavelmente a resposta à dor para FAP (Εβ^θ 0,19 mg kg p«o. (Tabela l),

A indometacina, ibu-profeno, piroxicarao e benoxaprofeno foram completamente inefectivos neste ensaio (Tabela 2),

Grupos de 10 ratazanas de Sprague-Dawley - Fêmeas, com o peso de 35-50 g ("Taconic Farras") foram alimentadas durante a noite antes do teste, A hiperalgesia foi induzida na ratazana pela injecção suplantar de 1jug FAP em solução salina fisiológica# Foi medido o limiar da dor por aplicação de pressão à superfície da planta da pata traseira por meio de um pistão movido por ar comprimido com uma ponta de 2 mm. Foram obtidos os limiares de vocalização 3 horas depois da injecção do FAP. Os compostos, preparados para várias doses em suspensão de metilcelulose a 1$, foram administrados peroralmente 3θ minutos antes de FAP, Para cada grupo de tratamento com o composto, os animais com resposta às pressões na pata inflamada de 200$ de controlo foram considerados estar analgésicos. Também foi calculado o limiar de vocalização médio para cada grupo. 0a valores de e 95$ dos limites de confiança foram calculados por

análise de regressão.

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Tabela I

Efeito do Composto A na Hiperalgesia em Ratazanas Induzida por PAP

Tratamento	Dose (mg/kg p#o#)	N	Limiar ae vocaç lização	Analgesia0 (%) .
Veiculo		30	9,1
	0,001	10	10,2	10
Composto A	0,01	20	13,3	25
	0,03	20	13,0	30
	0,1	30	16,9	50
	0,3	20	17,6	50
	1,0	30	20,1	67
	3,0	20	18,3	70
	ed50		0,19 mg/kg
	(limites	de condiança) 0,11 -	o,3)

a Composto administrado 30 minutos antes do FAP

b Valor médio em mmHg na pata inflamada* Leitura feita 3 horas depois de FAP# 0 limiar de vocalização médio na pata do lado contrário foi de 21,7 mm Hg#

c Percentagem de animais com limiar de vocalização superior a 200% de animais controlo tratados - com veiculo#

d Valores de Εϋ^θ calculados como dose necessária para elevar o limiar de vocalização acima de 200% de controlo tratado - com veiculo em 50% de animais#

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Tabela 2

Efeito do Composto A e Inibidores Padrão de Ciclooxigenase no Ensaio de Hiperalgesia Induzida por FAP em ratazanas

Substância Teste	Dose mg/kg p.o.	% de Ratazanas Exibindo Analgesia
Composto A	0,1	50
Indometacina	10	10
Piroxicamo	30	0
Ibuprofeno	30	10
Sullndaco	30	10
Diflunisal	30	10
Aspirina	100	10
Naproxeno	30	10
Beno xaprofeno	30	10

2. Contorsões Induzidas em Ratinhos por Fenilbenzoquinona (FBQ)

Neste ensaio que é sensivel é inibição por ciclooxigenase mas não a inibidores de lipoxigenase, o Composto A efectivamente inibiu as contorsões induzidas por FBQ 1 ®g/kg p.o.) (Tabela 3). A actividade

analgésica do composto A foi equivalente ao piroxicamo e superior à do ibuprofeno.

-62ra

Os grupos de 10 ratinhos-fêmeas (CD-I, Charles River Breeding Laboratories), com o peso de 20-25 g foram alimentados durante a noite antes das experiências* As substâncias teste, suspensas em solução a 1% de metilcelulose, foram administradas oralmente 60 minutos antes da administração intraperitoneal de FBQ (lO ml/kg de solução a 0,02%)* Os ratinhos foram colocados em caixas individuais e exactamente 5 minutos mais tarde foram obser vadas contorsões (contracções adbominais, lordose e extensão do membro traseiro) durante um intervalo de 10 minutos como uma medida de indução da dor* Foi registado o número de contorsões para dar cada animal e foram calculados a média do grupo e os erros padrão* As médias obtidas a partir de grupos tratados com o composto foram comparadas com os va lores médios do veiculo controlo e foi calculada a percentagem de inibição de contorsões* Os valores de foram

calculados por análise de regressão»

-63-

Tabela 3

Efeitos do Composto A e Compostos Padrão no Ensaio de Contorsões provocado pela Fenilbenzoquinona em Ratinhos

„ Dose Substancia Teste mg/kg p.o.	N	% de Inibição	ED50
Composto A 0,1	60	9 + 3
0,3	70	10 + 5	1,0
		Clc	(o,3-4,o)
1,0	6o	39 + 13
3,0	8o	78+7

Ibuprofeno 9,0

Piroxicamo 2,0

a Administrado 1 hora antes da injecção de FBQ

b N.E. - efeito nulo para 30 mg/kg

c nível de confiança

3* Ensaio de Artrite Adjuvante

No ensaio crónico (21 dias) de artrite - adjuvante desenvolvida em ratazanas o composto A mostrou inibição marcada de inchaço da pata traseira não injectada. A Tabela 4 mostra que o valor de ED^_Q do composto A no 14° dia era de 3,0 mg/kg e ainda era activo no fim de 21 dias com um valor de ED^_Q igual a 10 mg/kg* A análise de Raios - X das articulações da pata traseira destes animais no 21° dia mostrou que a protecção do osso e a destruição

da cartilagem era vista apenas para um nível de dose de 10 mg/kg, por dia. A indometacina para um nível de dose de 1 mg/kg, por dia, deu uma protecção virtualmente completa da destruição do tecido duro. Durante o desenvolvimento da artrite adjuvante, as ratazanas perdem peso, a glândula timo fica enrolada em espiral e o peso da glandula adrenal aumenta. Para os dois níveis de dose, o composto A inibiu a perda de peso do corpo significativamente (apesar dos animais mostrarem ainda uma perda liquida de peso do corpo) e para 10 mg/kg/por dia inibiu a perda de peso de timo (Tabela 5).

As ratazanas-fêmeas de Lewis (adquiridos em Charles River, Wilmington, MA) foram ordenados em grupos de 10 na gama de peso de l60 - 199 g. As ratazanas foram sensibilizadas para Mycobacterium butyricum (Difco) pela injecção subplantar de 0,1 ml de oleo mineral leve (Lobinol, Purepac Pharmaceutical Co. Elizabeth, Nj) contendo 0,5 mg de Mycobacterium na pata traseira esquerda. A suspen são de Mycobacter ium foi preparada triturando num almofariz de vidro seguido pela adição do volume apropriado do óleo mineral leve. A suspensão foi transferida para Tira frasco de vidro e agitada durante 15 minutos num agitador magnético de forma a obter-se uma suspensão uniforma. Depois da sensi bilização as ratazanas foram de novo colocadas em gaiolas metrónica fechadas com fio de arame na parte inferior e foram alimentadas com comida e água ad libitum, sendo a comida colocada no fundo das gaiolas para acesso fácil» Usando este protocolo, foi observada evidência de envolvimento sistémico (inchaço da pata traseira contralateral) depois de 12-l4 dias de sensibilização* As ratazanas receberam o composto diariamente peroralmente sob a forma de uma suspensão em agar a 0,25% começando no dia de sensibilização» A doença foi quantificada por medida do volume da pata não injectada por deslocamento de mercúrio nos dias 0, l4 e 21. No 21° dia (no final da experiencia) foram tirados raios - X da pata traseira não injectada usando uma máquina de Raios - X den-65-

tal de marca Philips. 0 peso total do corpo foi determinado nos dias 0 e 21 e no final da experiência o timo foi removido e pesado. 0 significado estatístico dos valores foi determinado usando o teste t de Student.

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P	o	O	ε
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o	o	o	HH

ο

ο

ε

«3

Ο

ο

κα

ρ

σ

<α

ο.

ο

Ρ

Ρ

φ

ο.

ω

+ 1 <α

•Γ—Μ

σ

φ

s: *

Nível de confiança dos E.P.M.: 95%

Avaliando subjectivamente numa pontuação de 0-3, 0=destruição nula, 3=destruição máxima.

I

>

Φ TJ
o
03
LO
c
LU	(O
O	TI
c	rt
	N
r-l	3
(0	T,
c	C
Φ	1—1
c-
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Φ	3
CU	·<—>
	TJ	ω
Φ	<	03
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cn	o	1	f0
	ε	Φ	N
ta	• r-l	•P
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Φ		s-	fO
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Φ	T)
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	o Φ

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		·.	*·.
H	co	CM	cm
+1	+1	+1	+1
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—.		·»	♦*.
M	<	P	CM
Ch		σ>	«0

•	P* r*	* H r* rH	* σ» * r» H
+1	+1	4-1	+1
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co	rM	rM	σν
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H	H	CM	tn

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··			»s
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+1			+1
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CM
1	+1	+1
	r**	CM
		*—·
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	H I	H
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ο σι				í-
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cn		cn	O
ε			P	•
			Π3	•
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			υ	LU
o	o	o	o ro
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cn	o	cn	cn Φ
O	s-	o	ο ε	fO
Cl	P	CL	o. o	•i—l
ε	c	ε	ε tj	TJ
o	o	o	o c	<u
o	o	o	O 1—1	s

cu

LU

ω

ο

σ

fO

υ·

c

(Ο

• r—I

4C

Ο

Ο

Φ

TJ

ΓΟ +1

00

II

Peso (mg) de adrenais não tratados com adjuvante

*

68-

4* Ensaio de Citoprotecção

Ratazanas - machos de Sprague-Dawley, com o peso de 130-150 g cada um foram distribuidos em grupos para ensaio* As ratazanas foram alimentadas durante 24 horas. Foram depois induzidas úlceras por administraçao perorai de in dometacina (lO mg/kg) em metilcelulose a 0,5/ β o composto A em metilcelulose a 0,5/ foi administrado peroralmente.

Várias horas depois da administraçao do composto A, os animais foram sacrificados, os estômagos foram removidos excisam-se ao longo da curvatura interior, lavados cuidadosamente com água da torneira fria e colocados em solução salina a 0,9/» Quando tinham sido processados todos os grupos, as regiões da mucosa dos estômagos são examinadas com uma lehte de amplificação e classificadas de acor do com o número total de lesões presente* As pontuações de grupo de animais desse grupo. 0 efeito do composto A nas lesões gástricas induzidas por indometacina é apresentada na Tabela 6, representada seguidamente*

Tabela 6

0 Efeito do Inibidor Dual, Composto A em Lesões Gástricas Induzidas por Indometacina em Ratazanas

	Dose m.g/kg P.O*	N	N$.de Lesões gástricas (média + S.E,M)	/ de Inibição de lesões
Indometacina	10,0	18	12,6 + 4,4	-
Composto A	0,1	15	6,7 + 4,1	47
ft	o,3	15	5,0 + 3,1	6o
n	1,0	15	6,1 + 5,5	52
n	10,0	15	2,4 + 1,1	81

-69-

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES

   1*. - Processo para a preparação de

   um composto de fórmula

   (D

   ou de um seu sal faimaceuticamente aceitável em queí

   R é (a) H;

   (b) alquilo inferior

   (c) arilo especialmente arilo P°^{r ex}®^mP^l0»

   naftilo, antrilo, fenilo ou fenilo substituido de fórmula

   era que X^ e Xg são independentemente

   (1) Q, onde Q é H, alquilo inferior, haloalquilo, in ferior, fenilo ou fenilo substituido ou naftilo;

   (2) halo;

   (3) alquenilo inferior;

   -70-

   (M alquinilo inferior; (5) -SQ; (6) · -0Q; (7) te de Q¹; 1 1 -CHQCOQ , onde Q é Q e pode ser igual ou diferen· (8) -CHQCOOQ¹;

   (10) -CH₂SQ ou -CHQSQ¹;

   (11) -CH₂SQ ou CHQOQ¹;

   (12) -COQ;

   (13) -COOQ; (14) -OCOQ; (15) -NQQ¹; (ló) -NQCOQ¹; (17) -NQÍQQ¹} (18) -NQÍSQ¹); (19) -NQSOgQ¹; (20) -SOgNQQ¹; (21) -SOQ; (22) -S0₂Q; (23) -SO₃Q; (24) -CN; (25) -no₂;

   X_ e X_r; 5 6

   (26) -CONQQ¹;

   (27) -NO;

   (28) -CSQ;

   (29) -CSNQQ¹;

   (30) -CF₂SQ;

   (31) -CF₂0Q;

   (32) -NQC0NHQ¹ ou NQC0NQ^XQ²}

   (d) cicloalquilo inferior;

   (e) haloalquilo inferior?

   (f) heteroarilo ou heteroarilo substituido com

   (g) benzilo ou benzilo substituido de fórmula

   •CH

   -72em que X

   g são como anteriormente definidos;

   (h) alquinilo inferior;

   (i) alquenilo inferior;

   (j) fenilalquenilo inferior de fórmula

   TS

   \l2/'x₆

   onde X5

   e Xg são como atrás definidos; ou

   (k) fenilalquinilo inferior de fórmula

   -73i

   K

   p RTUG'Í L -ΗΙΛ xl

   onde X^ e Xg são como anteriormente definidos?

   n é 0,1 ou 2

   0

   «

   (l) -CR⁵ em que é R{

   (m) -COR'

   5 ó fa *5

   (n) -CNR³R em que R é e pode ser igual ou

   5.

   diferente de R j

   0

   tt

   (o) -CSR⁵

   (p) -(CH₂)_m-CR^{5 em qU}® ^m & ^{1 OU}

   ft

   (q) -(CH₂)_m0R⁵;

   (r) (CH_) OCOR; ' 2'm

   ft

   (s) -(CH«) NR⁵R⁶í ou

   m

   KwíZACll

   π

   (t) -(CH₂)_m-NR⁵CR⁶

   X^, X₂, x^ e X^ são independentemente

   (a) R como atrás definido; eu

   (b) X₅;

   12 3

   R _t R e R são independentemente

   (a) R; ou

   2 3

   (b) R e R ligados juntamente formam um anel de

   estrutura

   em que

   X.

   (C^H2)_ni 0, s, so,

   R

   e Xg são como anteriormente definidos e Y é

   S0₂, NQ ou

   (c) halo;

   (a) R; ou

   (b) -CR¹=CR²R³;

   caracterizado por compreender

   (a) a hidrólise básica de um composto de fórmula

   X_A

   seguida de esterificação de modo a obter um composto da fórmula

   que por reacção com HSCH^CONHg» em presença dum alcóxido de metal alcalino dá origem a um composto de fórmula II

   (II)

   o qual é submetido a tratamento com um agente de N-alquenilação seleccionado a partir de um grupo consistindo de:

   (a) R¹COCHR²R“^;

   (b) HCOCHR²R³;

   (c) R°OCH=CR²R³ ou R°SCH=CR²R³ onde R° representa alquilo ^ou fenilo, benzilo;

   em que q representa 2 ou 3; na presença de um ácido forte, ou

   (b) reacção dum composto de fórmula

   com um composto de fórmula

   seguido de reacção com uma base de modo a formar-se um com posto de fórmula

   o qual por desidratação, em meio ácido dá origem a um composto de fórmula (i)

   2», - Processo de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fór mula

   2

   -78-

   3-* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula

   em que X^, finidos.

   R³ e

   4

   R são

   como anteriormente de4*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula

   2

   -79*

   em que é (a)

   (b)

   dependent ement e ;

   H;

   alquilo inferior

   em que e Xg são in(1) Q, onde Q é H, alquilo inferior, haloalquilo inferior fenilo ou fenilo substituido,ou naftilo;

   (2) halo;

   (3) alquenilo inferior;

   (4) alquinilo inferior;

   (5) -SQ;

   (6) - OQ;

   (7) -CHQCOQ¹, onde Q é Q¹ e pode ser igual ou diferente de Q¹;

   (8) -CHQCOOQ¹;

   (10) -CH₂SQ ou -CHQSQ¹;

   (11) -CH₂0Q ou -CHQOQ¹;

   (12) -COQ;

   (13) -COOQ;

   (14) -OCOQ;

   (15) -NQQ¹;

   (l6) -NQCOQ¹;

   -80-

   (17) -NQÍ0Q¹);

   (18) -NQ(SQ^X);

   (19) -NQSOgQ¹

   (20) -SOgNQQ¹;

   (21) -SOQr

   (22) -S0₂Q;

   (23) -S0₃Q;

   (c) haloalquilo inferior? ou

   2 3

   (d) alquenilo inferior e R e R^J sâo independentement e j

   (a) alquilo inferior

   (b) fenilo ou fenilo substituido

   (c) heteroarilo ou heteroarilosubstituido; e R é H ou -CH=CHR²*

   5-* - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de inflamações febre e dores em espécies de mamíferos, caracterizado por se incluir na referida composição um veiculo farmaceuticamente aceitável e de 5 a 95/ em peso de um composto de fórmula

   -81-

   ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que R é

   (a) H;

   (b) alquilo inferior

   (c) arilo especialmente arilo P°^r exemplo, naftilo, antrilo, fenilo ou fenilo substituido da fórmula

   (24) - CN;

   (25) -N0₂;

   (26) -CONQQ¹;

   (27) —NO;

   (28) -CSQ;

   (29) -CSNQQ¹·

   -82Χ_ e X.

   6’

   !ί

   (30) -CP₂SO;

   (31) -CFgOQ;

   (32) -NQCONHQ¹ ou NQCONQ^Q²

   (d) cicloalquilo inferior;

   (e) haloalquilo inferior;

   (f) heteroarilo ou heteroarilo substituido com

   (g) benzilo ou benzilo substituido de fórmula

   em que X^ e Xg são como anteriormente definidos;

   (h) alquenilo inferior;

   (i) alquenilo inferior

   (j) fenilalquenilo inferior de fórmula

   -CH-CH

   5

   ^X6

   -83-

   onde X^ e X^ são como anteriormente definidos; ou

   (k) fenilamquinilo inferior de fórmula

   onde X^ e Xg são como anteriormente definidos; n é 0, 1 ou 2;

   0

   n

   (l) -CR*'’ em que R^ é R;

   0

   (m) -COR^J

   0

   "56 65

   (n) -CNRk em que R é R'^J e podem ser iguais ou

   5

   diferentes de R ;

   0

   n

   (0) -CSR⁵;

   0

   n

   (p) (CH₂)_m-CR⁵ em que m é 1 ou 2

   (q) -(CH₂)_mOR⁵;

   0

   ff

   (r) -(CH₂)_m0C0R

   (s) -(CH₂)_mNR⁵R⁶, ou

   (t) “(CH₂)_m-NR⁵CR⁶; Χ_χ, X₂, X^ e X^ são independentemente

   (a) R como anteriormente definido; ou

   -84''to*

   RTLÍG.C:

   1»

   (b) x ; 5 12 3 R , R e R são independentemente (a) Rj ou trutura (b) 2 R e 3 R ligados juntamente formam um anel de es

   em que X^ e Xg são como anteriormente definidos e Y é (CH₂)_n, 0, S, SO, S0₂, NQ; ou

   (c) halo;

   4 / χ

   R é (a) R; ou

   (b) -CH¹=CR^ZR³

   6&. - Processo de acordo com a reivindicação 5t caracterizado por o composto activo ser da fórmula

   3

   -85-

   7-. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto activo ser da fórmula

   12 3 4

   em que X₂, ^x^» ^R , R , R e R são como atrás defenidos.

   8-. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto ser da fórmula

   em que Xg é (a) H;

   (b) alquilo inferior;

   (c) haloalquilo inferior; ou

   ?V'

   -862 3

   (d) alquenilo inferior; e R e R são independentemente;

   (a) alquilo inferior;

   (b) fenilo ou fenilo substituido;

   (c) heteroarilo ou heteroarilo substituido; e R⁴ é H ou -CH=CHR².

   9³. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a referida composição ser utilizada no tratamento de inflamações na vista ou glaucoma.

   10³. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 3-hidroxi-5-trifluorometil-N-/~2-fenil-2-(2-tienil)7etenilbenzo/~b7tiofeno-2-carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   ll³. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se incluir na referida composição, como composto activo, a 3-hidroxi-5-trifluorome til-N-/"2-fenil-2-(2-tienil)7etenilbenzo/~b7tiofeno-2-carboxamida.