JP2017206535A - 非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の処置方法 - Google Patents

非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の処置方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2017206535A
JP2017206535A JP2017126137A JP2017126137A JP2017206535A JP 2017206535 A JP2017206535 A JP 2017206535A JP 2017126137 A JP2017126137 A JP 2017126137A JP 2017126137 A JP2017126137 A JP 2017126137A JP 2017206535 A JP2017206535 A JP 2017206535A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
patient
metabolite
nash
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2017126137A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6608404B2 (ja
Inventor
カズコ マツダ,
Kazuko Matsuda
カズコ マツダ,
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Medicinova Inc
Original Assignee
Medicinova Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medicinova Inc filed Critical Medicinova Inc
Publication of JP2017206535A publication Critical patent/JP2017206535A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6608404B2 publication Critical patent/JP6608404B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/185Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
    • C07C59/225Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups containing —CHO groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

【課題】非アルコール性脂肪性肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎に罹患した患者の処置方法を提供。【解決手段】有効量の式(I)で表される化合物若しくはその代謝産物、又は式(I)で表される化合物のエステル若しくはその代謝産物、或いはこれら夫々の薬学的に許容可能な塩を処置を必要とする患者に投与する方法。(mは2〜5の整数;nは3〜8の整数;X1及びX2は、X1及びX2が同時に酸素原子でなければ、夫々独立してS、O、スルフィニル基又はスルホニル基、好ましくはX1がSで、X2がO)【選択図】なし

Description

関連特許出願の相互参照
本出願は、2011年12月8日出願の米国仮特許出願番号61/568,517の優先日の利益を主張するものであって、その開示内容の全体を本明細書に参照として組み込む。
本発明は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び/若しくは非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)並びに/又はこれらそれぞれの負の効果を、MN−001及びMN−002等のフェノキシアルキルカルボン酸類を投与することにより処置する方法に関する。
非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、肝臓内での、アルコールの消費と無関係な脂肪蓄積を意味する。脂肪は、肥満、糖尿病又は他の状態の結果として蓄積する。少数の人々では、NAFLDが肝炎に進行し、瘢痕化して、最終的に肝不全に陥る。この重度の病型は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)と呼ばれることがある。NAFLD及びNASHは、世界中で益々大きな問題となってきており、あらゆる年齢の人々に影響を及ぼしている。現在、NAFLD及びNASHは、肝移植を示唆するものとして最も急増してきている。
一実施態様では、本発明は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に罹患した患者の処置方法であって、処置を必要とする患者に有効量の式(I)の化合物:
Figure 2017206535

(式中、mは2〜5の整数であり、そしてnは3〜8の整数であり、X1及びX2は、X1及びX2が同時に酸素原子でなければ、それぞれ独立して硫黄原子、酸素原子、スルフィニル(−S(O)−)基又はスルホニル(−S(O)2−)基を表す。)
若しくはその代謝産物、又は式(I)の化合物のエステル若しくはその代謝産物、或いはこれらそれぞれの薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、NAFLD又はNASHに罹患した患者における肝炎の緩和方法であって、緩和処置を必要とする患者に有効量の式(I)の化合物(式(I)の化合物は前記と同様に定義される。)又はそのエステル或いはこれらそれぞれの薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む方法を提供する。
好ましい実施態様では、式(I)の化合物が式(IA)の化合物(又はMN−001)である。
Figure 2017206535
別の好ましい実施態様では、式(I)及び(IA)の化合物の代謝産物が式(IB)の化合物(又はMN−002)である。
Figure 2017206535
一実施態様では、患者がNAFLDに罹患している。別の実施態様では、患者がNASHに罹患している。
定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、文脈上に特に明確な定めがない限り、単数形「a」、「an」及び「the」には複数形が包含される。
患者への薬物「投与」又は患者への薬物「の投与」(及びこれらの表現と文法上同等のもの)には、自己投与等の直接投与と、薬物を処方する行為等の間接投与とが含まれる。例えば、本明細書で使用する場合、患者に薬物を自己投与するように指示する医師及び/又は患者に薬物の処方箋を与える医師は、患者に薬物を投与するものでる。
「CX」は、基の前に記載されている場合、当該基中の炭素原子数がXであることを表す。
「アルキル」とは、炭素原子数1〜12の一価の非環式炭化水素ラジカルを指す。アルキルの非限定例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
「アリール」とは、炭素原子数が10までの一価の芳香族炭化水素ラジカルを指す。アリールの非限定例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、芳香環内に炭素原子を1〜10個及び酸素、窒素、硫黄からなる群から選択される複素原子を1〜4個有する芳香族基を指し、ヘテロアリールの窒素原子及び/又は硫黄原子は場合により酸化されている(例えば、N−酸化物、−S(O)−又は―S(O)2−)。このようなヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジル若しくはフリル)を有していてもよく、又は多重縮合環(例えば、インドリジニル若しくはベンゾチエニル)を有していてもよく、前記多重縮合環は、芳香族系であっても芳香族系でなくてもよく、そして/又は結合点が芳香族ヘテロアリール基の原子を介している場合は複素原子を含んでいてもよい。ヘテロアリールの非限定例としては、ピリジル、ピロリル、インドリル、チオフェニル及びフリルが挙げられる。
「シクロアルキル」とは、炭素原子数3〜12の一価の非芳香族系環状炭化水素ラジカルを指す。シクロアルキルの非限定例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
「複素環式」とは、環内に炭素原子を1〜10個及び酸素、窒素、硫黄からなる群から選択される複素原子を1〜4個有する一価の非芳香族系環式基を指し、ヘテロアリールの窒素原子及び/又は硫黄原子は場合により酸化されている(例えば、N−酸化物、−S(O)−又は―S(O)2−)。このようなヘテロアリール基は、単環(例えば、ピペリジニル若しくはテトラヒドロフラニル)を有していてもよく、又は多重縮合環を有していてもよく、前記多重縮合環は、芳香族系であっても芳香族系でなくてもよく、そして/又は結合点が非芳香族複素環式基の原子を介している場合は複素原子を含んでいてもよい。複素環式の非限定例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル等が挙げられる。
「アミノ」とは、−NH2を指す。
「アルキルアミノ」とは、−NHRBを指し、前記式中、RBは、場合により1〜3個のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又は複素環式基で置換されたC1〜C6アルキルである。
「ジアルキルアミノ」とは、−N(RB2を指し、前記式中、RBは前記と同様に定義される。
「含む(Comprising)」とは、方法及び組成物が、列挙された要素を包含するが、それ以外のものを排除するものではないことを表すものとする。方法及び組成物を定義するのに用いる場合、「から本質的になる(Consisting essentially of)」とは、定められた目的のための組み合わせにとって本質的な意義を持つもの以外の要素を排除することを意味するものとする。したがって、本明細書で定義されるような要素から本質的になる組成物は、単離精製法で生じる微量の汚染物質や、リン酸緩衝生理食塩水及び保存料等のような薬学的に許容可能な担体を排除するものではない。「からなる(Consisting of)」とは、本発明の組成物における成分以外の微量元素、及び本発明の組成物の実質的な投与工程又は組成物の製造工程段階若しくは目的とする結果を得るための工程段階以外のものを排除することを意味するものとする。これら暫定的な用語及び表現法それぞれで定義される実施態様は、本発明の範疇に含まれる。
本明細書で使用される化合物の「有効量」は、NAFLD患者又はNASH患者に投与した場合に、目標とされる治療効果、例えば患者の病状の1種以上の徴候の軽減、改善、緩和又は排除を発揮する量である。完全な治療効果は、必ずしも一服(又は1回用量)の投与で生じるものではなく、また、一連の投与量を投与した後でのみ生じる場合もある。そのため、有効量は、1回以上の投与で与えられてよい。
「非アルコール性脂肪性肝炎」、すなわちNASHは一般的な肝疾患であって、アルコール性肝疾患に類似しているが、アルコールをほとんど又は全く飲まない人でも発症する。NASHの主な特徴は、炎症及び損傷に加えて、肝臓内の脂肪である。NASHは肝硬変を引き起こす可能性があり、肝硬変となった場合、肝臓は回復不能なまでに損傷し瘢痕化して、もはや正常に機能できない。米国の人口の2〜5%がNASHに罹患している。現在のところ、NASHに関する特異的療法は存在していない。米国民の更に10〜20%は、肝臓に脂肪があるが、実質的な炎症又は肝臓障害のない、「非アルコール性脂肪性肝疾患」(NAFLD)と呼ばれる状態にある。肝臓に脂肪があるのは正常ではないが、それだけでは、害を及ぼしたり又は回復不能なまでの損傷を引き起こすことはほとんどないものと考えられる。血液検査結果又は肝臓のスキャン結果に基づいて脂肪の疑いがある場合、この疾患はNAFLDとみなされる。この状況で肝生検を行えば、ある者はNASHに罹患しており、またある者はNAFLDに罹患していることが分かるであろう。
定期血液検査パネルに組み込まれている肝臓検査において、例えばアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)の上昇が見つかった人では、通常、先ずNASHが疑われる。肝臓疾患のはっきりとした理由(例えば、薬物、ウィルス性感染又はアルコールの過剰摂取)を示す更なる証拠が見つからない場合や肝臓のX線写真又は画像解析で脂肪が認められる場合は、NASHの疑いがある。NASHは、肝生検で診断されて、NAFLDと区別される。肝生検では、皮膚から針を挿入して小さな肝臓片が取り出される。顕微鏡での組織検査によって、脂肪と共に、肝細胞に炎症及び損傷が認められれば、NASHと診断される。組織に脂肪は認められるが、炎症や損傷が認められなければ、NAFLDと診断される。生検で得られる重要な情報は、肝臓に瘢痕組織が発生しているかどうかである。
NASHは、徐々に悪化し、肝臓内に瘢痕又は線維症を発現させてそれらを蓄積させる可能性がある。線維症は、悪化すると肝硬変を発症させ、肝臓が激しく瘢痕化して硬化し、そして正常に機能しなくなる。激しい瘢痕化又は肝硬変が発現すると、進行を止めることができる処置はほとんどない。肝硬変に罹患した人は、体液貯留、筋肉疲労、腸からの出血、そして肝不全に悩まされる。肝不全を伴う進行した肝硬変を治療するには肝移植しかないので、NASHに罹患した人々で移植を受ける人が増えている。例えば、NASHは、米国では、C型肝炎やアルコール性肝臓疾患よりは下位であるが、肝硬変の主要原因の一つに数えられている。
「薬学的に許容可能な」とは、ヒト患者を含む患者にとって非毒性で、しかも当該患者への投与に好適であることを指す。
「薬学的に許容可能な塩」とは、患者に対して非毒性でしかも当該患者への投与に好適な塩を指す。非限定例としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、並びに様々な第1級、第2級及び第3級アンモニウム塩が挙げられる。式(I)の化合物のエステルがカチオン性部位を含む場合、例えば前記エステルがアミノ酸エステルを含む場合、その塩には、様々なカルボン酸の塩、スルホン酸の塩及び鉱酸の塩が包含され得る。塩の特定の非限定例としては、ナトリウム塩、カリウム塩及びカルシウム塩が挙げられる。
「保護基」とは、周知の官能基であって、官能基と結合すると、その結果として保護された官能基が、化合物の他の部位で生じる反応やそれに対応する反応条件に不活性となり、しかも脱保護条件下での反応によって元の官能基に戻すことができるものを指す。保護基は、分子の残部と親和性を持つように選択される。「カルボン酸保護基」は、合成時にフェノキシアルキルカルボン酸のカルボン酸官能基を保護するものである。カルボン酸保護基の非限定例としては、ベンジル、p-メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、アリル、ベンズヒドリル及びトリチルが挙げられる。カルボン酸保護基の更なる例は、一般的な参考文献、例えばグリーン(Greene)及びワッツ(Wuts)著のProtective Groups in Organic Synthesis、第2版、1991年、ジョンワイリー・アンド・サンズ(John Wiley & Sons)、及びマコーミー(McOmie)著のProtective Groups in Organic Chemistry、1975年、プレナム・プレス(Plenum Press)に見出される。本明細書に開示するカルボン酸の保護及び脱保護方法は、当該技術分野に含まれており、特に上記のグリーン(Greene)及びワッツ(Wuts)並びに本明細書で引用する文献に記載されている。
医学的症状又は患者の「処置」とは、臨床結果を含む、有益な結果又は望ましい結果を得るように措置を講じることを指す。本発明の様々な態様及び実施態様の目的において有益な又は望ましい臨床結果としては、NAFLD及び/若しくはNASHの1つ以上の徴候又は負の効果の軽減、緩和或いは改善、1つ以上の臨床成績の改善、病気の程度の軽減、病気の進行を遅らせること又は緩徐化、病状の改善、緩和又は安定化、並びに本明細書に記載する他の有益な結果が挙げられるが、これらに限定されない。
好ましい実施態様
一態様において、本発明は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に罹患した患者の処置方法であって、処置を必要とする患者に有効量の式(I)の化合物:
Figure 2017206535
(式中、mは2〜5の整数であり、そしてnは3〜8の整数であり、X1及びX2は、X1及びX2が同時に酸素原子でなければ、それぞれ独立して硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基又はスルホニル基を表す。)
若しくはその代謝産物、又は式(I)の化合物のエステル若しくはその代謝産物、或いはこれらそれぞれの薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、NAFLD又はNASHに罹患した患者における肝炎の緩和方法であって、緩和処置を必要とする患者に有効量の式(I)の化合物(式(I)の化合物は前記と同様に定義される。)若しくはその代謝産物、又は式(I)の化合物のエステル若しくはその代謝産物、或いはこれらそれぞれの薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む方法を提供する。
本発明で使用するとき、「その代謝産物」とは、式(I)の化合物と実質上同じ治療活性を発現する代謝産物を指す。このような代謝産物の非限定例としては、式(I)の化合物において、−O−(CH2nCO2H部分を含むフェニルに結合している−COCH3基が、代謝により、1−ヒドロキシエチル(−CH(OH)Me)基となった化合物が挙げられる。
このような1−ヒドロキシエチル基を含有する代謝産物は、1−ヒドロキシエチル基の1位に不斉中心を有している。その対応する鏡像異性体及びそれらの混合物(ラセミ体混合物を含む)も、本明細書で使用される式(I)の化合物の代謝産物に含まれる。
本明細書で使用するとき、「そのエステル」とは、式(I)の化合物に示されたフェノール性ヒドロキシ基のエステル及び/又はカルボン酸のエステル、並びに式(I)の化合物の代謝産物における1−ヒドロキシエチル(脂肪族ヒドロキシ)基のエステルを指す。フェノール性ヒドロキシ基のエステル及び/又は脂肪族ヒドロキシ基のエステルは、対応する酸として、限定されないが、カルボン酸RA−CO2Hを含んでいてもよい。前記式中、RAはC1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C12シクロアルキル又はC2〜C8複素環式であり、前記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環式は、場合により、1〜4個のC1〜C3アルキル基、アリール基、CO2H基、アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基で置換される。一リン酸、二リン酸又は三リン酸等の他の酸であってもよい。カルボン酸のエステルは、対応するアルコールとして、限定されないが、式RA−OHの化合物を含んでいてもよく、前記式中、RAは上記と同様に定義される。一実施態様では、式(I)中のカルボン酸のみがエステル化されている。別の実施態様では、式(I)中のフェノール性ヒドロキシ基のみがエステル化されている。他の実施態様では、RAはC1〜C4アルキルである。当業者に自明のように、このようなエステル類はプロドラッグとして作用するものであって、生体内で加水分解されると式(I)の化合物又はその塩を放出する。
好ましい実施態様では、式(I)の化合物は、式(IA)の化合物である。
Figure 2017206535
別の好ましい実施態様では、式(I)及び式(IA)の化合物の代謝産物は式(IB)の化合物である。
Figure 2017206535
一実施態様では、患者はNAFLDに罹患している。別の実施態様では、患者はNASHに罹患している。別の実施態様では、化合物は経口投与される。別の実施態様では、化合物は錠剤又はカプセルとして投与される。別の実施態様では、式(IA)の化合物は、多形形態Aを呈しており、他の多形形態を実質上含まない。別の実施形態では、当該化合物は液状剤形として投与される。別の実施態様では、化合物は、100〜4000mg/日の量を1回で又は2回若しくは3回に分けて投与される。
理論に束縛されるものではないが、本明細書で使用される化合物は、その抗炎症活性も手伝って、NAFLD及び/又はNASHの治療に有効である。本明細書で使用される化合物は様々なレセプタ部位をブロックすることができると考えられる。もしあったとしても、単一分子内で次の活性部位:1)ロイコトリエン合成、2)ロイコトリエンD−4レセプタ、3)ロイコトリエンE−4レセプタ、4)cAMP PDE III、5)cAMP PDE IV、6)トロンボキサンA−2合成、7)好酸球遊走及び8)20種のリンパ球移動の抑制全てを発現する既知の炎症性疾患阻害薬は少ない。上記機序は、複雑であり、しかも、いわゆる「炎症カスケード」で互いに影響し合う多種多様な細胞間において様々な程度でかつ様々な特異性と協調することで、分裂に似た結果を生む。本明細書で使用される化合物は、多種多様な作用部位をブロックすることによって、NAFLD及び/又はNASHの治療に有効であると考えられる。
合成
式(I)の化合物の合成及び特定の生物学的活性については、米国特許第4,985,585号に記載されており、その全体を本明細書に参照として組み込む。例えば、式(IA)の化合物は、式(II)のフェノール:
Figure 2017206535
(式中、Rはカルボン酸保護基である。)
を式(III)の化合物:
Figure 2017206535
と反応させて式(IC)の化合物:
Figure 2017206535
を生成することによって調製される。酸保護基、すなわちR基の非限定例としては、C1〜C6アルキル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基及びトリチル基が挙げられ、ここで、ベンジル基、ベンズヒドリル基又はトリチル基は、場合により1〜6個のC1〜C6アルキル基、ハロゲン及び/又はC1〜C6アルコキシ基で置換される。式(III)のブロモ基以外の離脱基を使用してもよいことが当業者には自明であろう。このような他の離脱基の非限定例としては、クロロ又はトシレートが挙げられる。
式(IC)の保護されたカルボン酸を脱保護処理することで、式(IA)の化合物が生成される。本開示内容から分かるように、式(IC)の化合物は、本発明の実施形態で有用な場合がある。脱保護方法の非限定例としては、アルカリ加水分解、及びH2とPd/C又はPt/C等の触媒の存在下での水素化分解が挙げられる。
前記反応は、不活性有機溶媒中で行い、例えば、限定されないが、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン又はジメチルホルムアミドが挙げられる。求核置換反応は、室温未満でかつ溶媒の還流温度までの温度で炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下において、そして場合によりヨウ化カリウムの存在下で行ってよい。前記反応は、薄層クロマトグラフィー及び1H−NMR等の周知の方法で確認する場合、実質的な生成物を得るのに十分な時間行われる。本明細書で使用される他の化合物は、本明細書に記載する手順に従って出発材料を適切に置き換えることで及び/又は当業者に周知の方法に従って生成される。米国特許第5,290,812号も参照のこと(前記特許の全体を本明細書に参照として組み込む。)。
式(IA)の化合物は、制御された条件下で再結晶すると、形態A結晶と呼ばれる本質的に純粋な斜方晶の多形体を形成する(例えば、形態Aが90%以上、好ましくは少なくとも95%)。多形形態A及びその製造方法は、米国特許第7,060,854号及び同第7,064,146号に記載されており、これら特許の全体を本明細書に参照として組み込む。式(I)の化合物の多形形態はいずれも活性であるが、多形形態Aが望ましい。特定の条件では、この多形体の溶解性及び生物学的利用能が他の多形体よりも優れているので、形態Aは改善された固形剤を提供する可能性がある。
形態A結晶は、例えば式(IA)の化合物を5〜10重量部のエタノールに25〜40℃で溶解して黄色ないし橙色の溶液を形成することによって得られる。エタノール溶液に水1〜10部を加えて20〜25℃で約15〜60分間撹拌してから、5〜10℃で更に1〜4時間、好ましくは2.0〜3.0時間撹拌すると、オフホワイトの懸濁液が生成する。この懸濁液に水5〜15部を加えて、混合物を5〜10℃で更に1〜4時間、好ましくは1.5〜2.0時間撹拌する。白色ないしオフホワイトの固体生成物を真空濾過により単離して、濾過ケーキを水で洗浄し、そして25〜40℃で12〜24時間真空乾燥させる。
鏡像異性体の形態の本明細書で使用される化合物、例えば式(I)の化合物の特定の代謝産物(例えば、式(IB)の化合物)では、光学的に分離することで、2種の鏡像異性体が得られる。こうした分離は、例えば、限定されないが、(S)−(−)−(1−ナフチル)エチルアミン等の塩基と対応するカルボン酸化合物からジアステレオマー塩を形成することによって又はキラルカラムクロマトグラフィーを用いて鏡像異性体を分離することによって行われる。このような化合物の中間体は、鏡像異性体中にも含まれており、同様に分離することができる。
投与及び薬剤処方
本明細書で使用される化合物は、経口投与されてもよく、又は静脈注射、筋肉注射及び皮下注射によって投与されてもよく、或いは経皮手段によって投与されてもよい。有効な投与量は、例えば1日当たり約100〜4000mgまで変化に富む。一実施態様では、1日の投与量は250〜2,000mg程度であり、これを1回で又は2回若しくは3回に分けて与える。別の実施態様では、投与量は1000mgを1日2回である。他の実施態様では、好適な投与量としては、1000mgを毎日、1000mgを1日2回、及び750mgを1日3回が挙げられる。
実際の量は、治療を受ける患者の環境に応じて変えてよい。当業者に認識されているように、治療を行う医師は、患者の年齢、体重、性別、食事及び状態、投与時間、投与速度及び投与経路のように活性物質の作用を変更する多くの因子を考慮するものである。与えられた条件にとって最適の投与量は、従来の用量決定試験を用いて当業者が判断してもよい。
本明細書で使用される化合物は、薬学的に許容可能な形態で調合されてよく、液体、粉末、クリーム、エマルション、ピル、トローチ、座薬、懸濁液、溶液等が挙げられる。本明細書で使用される化合物を含有する治療組成物は、通常、1種以上の薬学的に許容可能な成分を用い、既知の決められた手順に従って調合することができる。一般に、錠剤は、加工デンプン等の担体を単独で用いて又は10重量%のカルボキシメチルセルロース(アヴィセル(Avicel))と組み合わせて用いて形成される。この製剤を、錠剤形成工程で1,000〜3,000ポンドの圧力で圧縮する。錠剤の平均硬度は好ましくは約1.5〜8.0kp/cm2であり、5.0〜7.5kp/cm2が望ましい。崩壊時間は、約30秒〜約15分又は20分までさまざまである。
経口用途のための剤形は、本明細書で使用される治療効果のある化合物を炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン等の不活性な固体希釈剤と混合した硬質ゼラチンカプセルとして提供されてもよく、或いは前記化合物を油性媒体(例えば、流動パラフィン又はオリーブ油)と混合した軟質ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。好適な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等が挙げられる。
本明細書で使用される化合物は、薬学的に許容可能な賦形剤と混合して水性懸濁液として調合されてもよく、前記薬学的に許容可能な賦形剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアゴム等の懸濁剤、又は天然起源のフォスファチド(例えばレシチン)、若しくはアルカリ土類金属酸化物(alkaline oxide)と脂肪酸(例えば、ポリオキシエチレンステアレート)との濃縮生成物、若しくはエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコール(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)との濃縮生成物、若しくはエチレンオキサイドと、脂肪酸とヘキシトールから得られる部分エステル(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート(polyoxyethylene sorbitol monoleate))との濃縮生成物、若しくはエチレンオキサイドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から得られる部分エステル(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(polyoxyethylene sorbitan monoleate))との濃縮生成物等の分散剤又は湿潤剤などが挙げられる。このような水性懸濁液は更に、1種以上の保存料(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチル又はn−プロピル)、1種以上の着色剤、1種以上の芳香剤及び1種以上の甘味料(グリセロール、ソルビトール、スクロース、サッカリン、又はシクラメン酸ナトリウム若しくはシクラメン酸カルシウム)を含有してもよい。
好適な剤形には、例えば、米国特許第4,788,055号、同第4,816,264号、同第4,828,836号、同第4,834,965号、同第4,834,985号、同第4,996,047号、同第5,071,646号及び同第5,133,974号に記載されているもの等の徐放性剤形も包含され、前記特許の内容全体を本明細書に参照として組み込む。
経口投与に適した他の形態としては、エマルション、シロップ、エリキシル剤、水溶液を含む液状製剤、又は使用直前に液状製剤へ転換するように意図された固形製剤が挙げられる。エマルションは、溶液中、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製されてもよく、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート若しくはアカシアゴム(acacia)等の乳化剤を含有していてもよい。水溶液は、活性成分を水に溶解し、そして好適な着色剤、香料、安定化剤及び増粘剤を添加することで調製されてよい。固形製剤は、活性成分のほかに、着色剤、香料、安定化剤、緩衝液、人工甘味料及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してもよい。
本明細書で使用される化合物は、非経口投与(例えば、注入、例としてはボーラス投与又は持続注入によるもの)用として調合されてもよく、また、アンプル、前充填シリンジ、少量注入容器に入れて又は保存料を添加した多用量型容器に入れて単位用量形態で提供されてもよい。組成物は、油性若しくは水性媒体懸濁液、溶液又はエマルション等の形態、例えば水性ポリエチレングリコール溶液等の形態にしてもよい。油性若しくは非水性の担体、希釈剤、溶媒又は媒体の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油(例えば、オリーブ油)及び注射用有機エステル(例えば、オレイン酸エチル)が挙げられ、また、保存料、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁剤、安定化剤及び/又は分散剤等の調剤用薬剤を含んでいてもよい。また、活性成分は粉末状であってもよく、粉末は、滅菌固体の無菌分離により、又は好適な媒体(例えば、ピロゲンを含まない滅菌水)を用いて使用する前に構造用溶液からの凍結乾燥により生成することができる。
本明細書で使用される化合物は、表皮に局所投与するために、軟膏、クリーム若しくはローションとして又は経皮パッチとして調合されてもよい。軟膏及びクリームは、例えば、好適な増粘剤及び/又はゲル化剤を加えた水性若しくは油性ベースから調合されてよい。ローションは、水性若しくは油性ベースから調合されてよく、そして一般には1種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤を更に含有する。口の中に局所投与するのに適した製剤としては、香味基剤、通常はスクロースとアカシアゴム又はトラガカントガムの中に活性薬剤を入れたトローチ剤、ゼラチンとグリセリン又はスクロースとアカシアゴム等の不活性基剤の中に活性成分を入れた香錠剤、並びに好適な液体担体の中に活性成分を入れたマウスウォッシュが挙げられる。
本明細書で使用される化合物は、座薬として投与するために調合されてもよい。このような剤形では、脂肪酸グリセリド混合物又はココアバター等の低融点ワックスを先ず溶融し、活性成分を例えば撹拌によって均一に分散する。次に、均質な溶融混合物を適当な大きさの鋳型に流し込み、冷却して凝固させる。
本明細書で使用される化合物は、膣内投与用に調合されてもよい。ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーは、活性成分のほかに、当該技術分野で適切とされる担体を含有する。
本明細書で使用される化合物は、経鼻投与用に調合されてもよい。溶液又は懸濁液は、常套手段により、例えば点滴器、ピペット又はスプレーを用いて鼻腔に直接適用される。前記剤形は、単回投与又は複数回投与の形態で提供されてよい。患者は、予め決められた適切な量の溶液又は懸濁液を点滴器又はピペットで投与することができる。スプレーは、例えば計量噴霧式スプレーポンプを用いて投与されてもよい。
本明細書で使用される化合物は、特に気道へのエアゾール投与用であって、鼻腔内投与を含むもののために調合されてもよい。化合物の粒径は、一般には小さく、例えば5ミクロン以下程度である。このような粒径は、当該技術分野で既知の手段によって、例えば微粉化によって生成されてよい。活性成分は、クロロフルオロカーボン(CFC)、(例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフルオロエタン)、二酸化炭素又は他の好適なガス等の好適な推進剤を含む加圧パックで提供される。エアゾールは、便宜上、レシチン等の界面活性剤を含有することもある。薬剤投与量は、計量弁で制御することができる。或いは、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば化合物をラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のデンプン誘導体及びポリビニルピロリジン等の好適な粉末基剤に混入した粉末ミックスの形態で提供されてもよい。粉末担体は鼻腔内でゲル化すると考えられる。粉末組成物は、例えばゼラチン製のカプセル若しくはカートリッジに入れて単位用量形態で提供されてもよく、又はブリスターパックに入れて単位用量形態で提供されてもよく、この場合、粉末は、吸入器を用いて投与されてよい。
必要に応じて、剤形には、活性成分を徐放投与又は制御放出投与するのに適した腸溶性コーティングが施されてもよい。本発明の目的のために使用できる一般的なタイプの制御放出剤形は、球状の砂糖のような不活性コアと、第1層と、前記第1層を覆う、薬剤を含有する第2中間層と、前記中間層からの薬物放出を制御する外膜又は第3層とから構成される。
コアは、好ましくは水溶性又は水膨潤性材料で構成されており、また、コアとして通常用いられる材料、又はビーズ若しくはペレット状に製造された他の薬学的に許容可能な水溶性又は水膨潤性材料のいずれかであってよい。コアは、スクロース/デンプン(シュガー・スフェアズNF(Sugar Spheres NF))やスクロース結晶等の球状の物質であってもよく、又は微結晶性セルロースとラクトース等の賦形剤を一般に含むものを押出成形して乾燥させた球状物であってもよい。
第1層中に含まれる実質上水不溶性の材料は、一般には、「GI不溶性」又は「GI部分不溶性」の被膜形成ポリマー(溶媒に分散又は溶解させたもの)である。例としては、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルアクリレート/メチルメタクリレートコポリマー(ユードラジット(Eudragit)NE―30―D)及びアンモニオメタクリレートコポリマーA型及びB型(ユードラジット(Eudragit)RL30D及びRS30D)等のポリメタクリレート、並びにシリコーンエラストマーを挙げることができる。通常は、ポリマーと共に可塑剤を使用する。代表的な可塑剤としては、セバシン酸ジブチル、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、トリアセチン、精留ヤシ油(中鎖トリグリセリド)が挙げられる。
活性成分を含有する第2層は、結合剤としてのポリマーを含む又は含まない活性成分(薬物)で構成されていてよい。結合剤は、使用する場合は、通常は親水性であるが、水溶性であっても水不溶性であってもよい。活性薬物を含有する第2層に使用される代表的なポリマーは、親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等のポリアルキレングリコール、ゼラチン、ポリビニルアルコール、デンプン及びその誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース誘導体、アクリル酸ポリマー類、ポリメタクリレート類、又は任意の他の薬学的に許容可能なポリマーである。第2層中の薬物と親水性ポリマーとの割合は、通常、1:100〜100:1(w/w)程度である。
薬物放出を制御するための第3層(又は膜)に使用するのに適したポリマーは、水不溶性ポリマー、又はpH依存性溶解度を有するポリマーから選択されてよく、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、ポリメタクリレート類、又はこれらの混合物から選択され、前記可塑剤と混合する場合もある。
場合により、制御放出層は、前記ポリマーのほかに様々な溶解性特徴を有する別の基材を含むことで浸透性が調節され、その結果、制御放出層の放出速度が調節される。例えばエチルセルロースと共に調整因子として使用され得る代表的なポリマーとしては、HPMC、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール、pH依存性溶解度を有するポリマー類、例えば酢酸フタル酸セルロース又はアンモニオメタクリレートコポリマー及びメタクリル酸コポリマー、或いはこれらの混合物が挙げられる。添加物、例えばスクロース、ラクトース及び医薬品グレードの界面活性剤類もまた、必要に応じて制御放出層に含まれてよい。
本明細書では、単位用量形態の製剤も提供する。このような形態では、製剤を、適当な量の活性成分(例えば、限定されないが、式(I)の化合物又はそのエステル、或いはそれらそれぞれの塩)を含有する単位用量に小分けする。単位用量形態は、包装された製剤であってもよく、包装には、包装された錠剤、包装されたカプセル、及びバイアル瓶又はアンプル中の粉末のように、個々の製剤が収容されている。また、単位用量形態は、カプセル、錠剤、カシェー又はトローチ剤自体であってもよく、或いは包装形態中に単位用量に充当する数の前記のいずれかが含まれていてもよい。
他の好適な医薬担体及びその剤形については、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995、E.W.マーチン(E. W. Martin)編、ペンシルバニア州イーストンのマック・パブリッシング・カンパニー(Mack Publishing Company)、第19版に記載されている。
実施例1:非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の治療
非アルコール性脂肪性肝炎に罹患した成人250名に、MN−001又はMN−002或いはプラセボをそれぞれ毎日500mg最長6ヶ月間与えるように無作為に割り当てた。脂肪肝、小葉炎症、肝細胞の肥大化及び/又は線維症に関する標準得点の合計を用いて評価したところ、主要な結果は、非アルコール性脂肪性肝炎の組織学的特徴の改善であった。結果は、当業者に周知の方法に従って解析した。
実施例2:非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の治療
超音波試験(US)でNAFLDと診断されかつ肝生検(患者40名)でNAFLDを確認した患者50名に対して、プラセボ対照無作為化二重盲検比較試験を行った。患者には、MN−001又はMN−002(それぞれ毎日500mgを最長6カ月間)或いはプラセボを与えるように無作為に割り当てた。患者は全員、同じ行動減量プログラムに参加した。患者は全員、月一回、腹部US検査を受けた。さらに肝臓酵素量、脂質状態、インスリン量及び身体測定パラメータもモニターして、患者全員が栄養追跡検査を受けた。患者は試験の最後にも2度目の肝生検を受けた。血清アラニントランスアミナーゼの量及びUSによる脂肪変性を、非限定的な評価項目として測定した。結果は、当業者に周知の方法に従って解析した。

Claims (20)

  1. 非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に罹患した患者の処置方法であって、処置を必要とする患者に有効量の式(I)の化合物
    Figure 2017206535

    (式中、mは2〜5の整数であり、そしてnは3〜8の整数であり、X1及びX2は、X1及びX2が同時に酸素原子でなければ、それぞれ独立して硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基又はスルホニル基を表す。)
    若しくはその代謝産物、又は式(I)の化合物のエステル若しくはその代謝産物、或いはこれらそれぞれの薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む方法。
  2. 前記式(I)の化合物が、式(IA):
    Figure 2017206535
    の化合物である、請求項1に記載の方法。
  3. 前記式(I)の化合物の代謝産物が、式(IB):
    Figure 2017206535
    の化合物である、請求項1に記載の方法。
  4. 前記患者がNAFLDに罹患している、請求項1に記載の方法。
  5. 前記患者がNASHに罹患している、請求項1に記載の方法。
  6. 前記化合物が経口投与される、請求項1に記載の方法。
  7. 前記化合物が錠剤又はカプセルとして投与される、請求項6に記載の方法。
  8. 前記化合物が、他の多形形態を実質上含まない斜方晶の多形形態Aを呈している、請求項2に記載の方法。
  9. 前記化合物が液状剤形として投与される、請求項1に記載の方法。
  10. 前記化合物が、1日当たり100〜4000mgの量を1回で又は2回若しくは3回に分けて投与される、請求項1に記載の方法。
  11. 非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に罹患した患者における肝炎の緩和方法であって、緩和処置を必要とする患者に有効量の式(I)の化合物:
    Figure 2017206535
    (式中、mは2〜5の整数であり、そしてnは3〜8の整数であり、X1及びX2は、X1及びX2が同時に酸素原子でなければ、それぞれ独立して硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基又はスルホニル基を表す。)
    若しくはその代謝産物、又は式(I)の化合物のエステル若しくはその代謝産物、或いはこれらそれぞれの薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む方法。
  12. 前記式(I)の化合物が、式(IA):
    Figure 2017206535
    の化合物である、請求項11に記載の方法。
  13. 前記式(I)の化合物の代謝産物が、式(IB):
    Figure 2017206535
    の化合物である、請求項1に記載の方法。
  14. 前記患者がNAFLDに罹患している、請求項11に記載の方法。
  15. 前記患者がNASHに罹患している、請求項11に記載の方法。
  16. 前記化合物が経口投与される、請求項11に記載の方法。
  17. 前記化合物が錠剤又はカプセルとして投与される、請求項16に記載の方法。
  18. 前記化合物が、他の多形形態を実質上含まない斜方晶の多形形態Aを呈している、請求項12に記載の方法。
  19. 前記化合物が液状剤形として投与される、請求項11に記載の方法。
  20. 前記化合物が、1日当たり100〜4000mgの量を1回で又は2回若しくは3回に分けて投与される、請求項11に記載の方法。
JP2017126137A 2011-12-08 2017-06-28 非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の処置方法 Active JP6608404B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161568517P 2011-12-08 2011-12-08
US61/568517 2011-12-08

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012266617A Division JP2013119550A (ja) 2011-12-08 2012-12-05 非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の処置方法

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019143064A Division JP2019182880A (ja) 2011-12-08 2019-08-02 非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の処置方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2017206535A true JP2017206535A (ja) 2017-11-24
JP6608404B2 JP6608404B2 (ja) 2019-11-20

Family

ID=48610752

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012266617A Pending JP2013119550A (ja) 2011-12-08 2012-12-05 非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の処置方法
JP2017126137A Active JP6608404B2 (ja) 2011-12-08 2017-06-28 非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の処置方法
JP2019143064A Abandoned JP2019182880A (ja) 2011-12-08 2019-08-02 非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の処置方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012266617A Pending JP2013119550A (ja) 2011-12-08 2012-12-05 非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の処置方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019143064A Abandoned JP2019182880A (ja) 2011-12-08 2019-08-02 非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の処置方法

Country Status (2)

Country Link
US (3) US8835499B2 (ja)
JP (3) JP2013119550A (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8962687B2 (en) * 2012-12-05 2015-02-24 Medicinova, Inc. Method of treating liver disorders
US9346754B2 (en) 2014-05-08 2016-05-24 Medicinova, Inc. Method of treating advanced non-alcoholic steatohepatitis
US20150321989A1 (en) * 2014-05-08 2015-11-12 Medicinova, Inc. Method of treating idiopathic pulmonary fibrosis
CA2950909C (en) * 2014-06-02 2023-03-28 Medicinova, Inc. Method of inhibiting or treating fibrosis
WO2016085954A1 (en) * 2014-11-26 2016-06-02 Medicinova, Inc. Geranygeranylacetone and analogs thereof and phenoxyalkylcarboxlic acids for treating fibrosis
RU2702003C1 (ru) * 2019-03-18 2019-10-03 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) Антистеатозное средство
CN117320701A (zh) * 2021-05-28 2023-12-29 美迪诺亚公司 一种降低肝脏中甘油三酯合成的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007534771A (ja) * 2004-04-27 2007-11-29 メディシノバ,インコーポレーテッド 炎症性疾患の治療におけるフェノキシアルキルカルボン酸誘導体
WO2009109525A1 (en) * 2008-03-03 2009-09-11 Nycomed Gmbh Use of a specific pde4 inhibitor for the treatment and/or prophylaxis of non-alcoholic fatty liver disease

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2585246A1 (fr) 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
US4788055A (en) 1985-12-09 1988-11-29 Ciba-Geigy Corporation Resinate sustained release dextromethorphan composition
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
US4816264A (en) 1986-06-06 1989-03-28 Warner-Lambert Company Sustained release formulations
FI76778C (fi) 1986-09-22 1988-12-12 Kyro Oy Foerfarande och anordning foer transport av glasskivor under upphettning och haerdning.
US4985585A (en) 1988-03-07 1991-01-15 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives and process for their preparations
US4996047A (en) 1988-11-02 1991-02-26 Richardson-Vicks, Inc. Sustained release drug-resin complexes
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5290812A (en) 1991-01-18 1994-03-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives and process of preparing the same
US7060854B2 (en) 2003-06-24 2006-06-13 Medicinova, Inc. Process for making polymorphic form A of 4-[6-acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)propoxy]-2-propylphenoxy]butyric acid
US7064146B2 (en) * 2003-06-24 2006-06-20 Medicinova, Inc. Pharmaceutical compositions of isolated orthorhombic crystalline 4-[6-acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)propoxy]-2-propylphenoxy]butyric acid and methods of use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007534771A (ja) * 2004-04-27 2007-11-29 メディシノバ,インコーポレーテッド 炎症性疾患の治療におけるフェノキシアルキルカルボン酸誘導体
WO2009109525A1 (en) * 2008-03-03 2009-09-11 Nycomed Gmbh Use of a specific pde4 inhibitor for the treatment and/or prophylaxis of non-alcoholic fatty liver disease

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CURR. OPIN. CLIN. NUTR. METAB. CARE., 2011, VOL.14, NO.4, PP.347-353, JPN6016036359 *
DRUGS R D, 2007, VOL.8, NO.6, PP.400-402, JPN6016036356 *
HEPATOLOGY, 2004, VOL.39, NO.5, PP.1277-1285, JPN6016036361 *
J. LIPID RES., 2008, VOL.49, NO.12, PP.2513-2523, JPN6016036358 *
池嶋健一 他: "脂肪性肝炎に対するフォスフォジエステラ-ゼIV阻害剤の炎症および線維化抑制効果", 肝臓, vol. Vol.47, Supplement 2, JPN6011054662, 2006, pages p.A353 *

Also Published As

Publication number Publication date
US9012509B2 (en) 2015-04-21
JP6608404B2 (ja) 2019-11-20
JP2019182880A (ja) 2019-10-24
US20150005385A1 (en) 2015-01-01
US20130158123A1 (en) 2013-06-20
JP2013119550A (ja) 2013-06-17
US20140128473A1 (en) 2014-05-08
US8835499B2 (en) 2014-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6608404B2 (ja) 非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の処置方法
JP2019218379A (ja) 肝障害の治療方法
JP6363192B2 (ja) トリグリセリド、総コレステロール、及び低密度リポタンパク質の血中濃度を低減する方法
US9498458B2 (en) Method of inhibiting or treating fibrosis
US20220387364A1 (en) Methods to decrease triglyceride synthesis in the liver
JP2024522030A (ja) フェノキシアルキルカルボン酸誘導体、およびトリグリセリドレベルを低下させることにおけるその使用

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170727

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20170727

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180403

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20180703

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20180903

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20181002

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20190402

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190802

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20190813

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20191008

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20191023

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6608404

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250