CN101312753A - 基于交联的含有明胶的材料的成形体,其制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
通过升高拉伸比例也可以制备根据本发明的具有较小内径的空心圆柱体,这对于其它的应用是有利的。特别地,通过使用本发明的方法,可以制备直径在150μm范围之内的极薄的管子。在不拉伸管子的情况下无法达到上述性能。
Description
技术领域
本发明涉及基于交联的含有明胶的材料的成形体。本发明进一步涉及制备该类型的成形体的方法。
本发明还涉及该成形体在医学领域的应用,特别是用于制备植入物。
背景技术
在不同的医学领域使用由吸收材料形成的成形体,一方面用于遮盖伤口或内部或外部出血,以及用于制备满足载体功能、支持功能或引导功能的植入物。特别的意义在于所谓的组织植入物,该组织植入物是由吸收载体材料和活细胞形成的构造(组织工程学)。其用于处理受伤的组织和器官,特别是用于再生皮肤或软骨。
该种类的材料必须满足一系列的性能,以便可以成功地在医学领域内使用。一方面其必须具有足够的强度,使得可以进行无损害的处理,并且可以在体内保护生长的细胞免受机械负荷。同时,该材料应该足够有弹性,使得其可以适应进行处理的躯体部位的形状。
已经发现,明胶作为基础材料可以很好地适用于满足所述的前提条件。明胶可完全被躯体吸收并且因此具有针对其它物质例如壳聚糖、藻酸盐、琼脂糖和透明质酸的优点。与使用的材料胶原相比,可购得高纯度且具有可再生组成的明胶,并且其不含可触发躯体防卫反应的免疫原端肽。
为了在生理条件下达到成形体的足够的稳定性,通常明胶必须是化学交联或酶交联的。无残留的吸收性不会由此受到影响,但是可以通过交联度分别调整各个吸收性。
在文件号为DE 10 2004 024 635的德国专利申请中描述了用于制备该种类的基于交联明胶的成形体的方法。
然而,对于一定的应用,期望成形体的极高的强度,仅通过升高交联度不能达到该强度。
已有描述,可以通过拉伸薄膜升高明胶薄膜的断裂强度(Bigi等人,(1998)Biomaterials 19,2335-2340)。但是在该公开中所描述的薄膜(该薄膜在拉伸之后与戊二醛交联)具有低于11%的断裂伸长率。该种类的薄膜不具有医学应用中所期望的弹性。
发明内容
本发明的任务在于,提供基于明胶的成形体,该成形体既具有高的机械强度又具有足够的弹性。
可通过基于交联的含有明胶的材料的成形体解决本发明的任务,其中,拉伸成形体,使得明胶分子至少部分地朝着优选的方向,并且其中,该材料包含增塑剂。
令人惊奇地,基于一方面包含增塑剂且另一方面交联的明胶的成形体可被极好地拉伸。通过拉伸可以显著改善成形体的机械性能,特别是断裂强度和断裂伸长率。
含有明胶的材料(基于该材料可制备成形体)优选大部分由明胶形成。因此特别的,明胶含量为60重量%或更高,优选75重量%或更高。该材料除了明胶之外还包含例如其它的生物聚合物,例如藻酸盐或透明质酸,使得成形体的性能更特定适合一定的应用。
为了保证本发明的成形体在医学应用中最佳的生物相容性,优选使用具有极低内毒素含量的明胶作为起始材料。内毒素是微生物的新陈代谢产物或断片,该微生物来自动物原材料。明胶的内毒素含量是国际单位/克(I.E./g),并且根据鲎试剂(LAL)-检测测得,该检测的进行记载在欧洲药剂图书(Arzneibuches)第四版中(Ph.Eur.4)。
为了使内毒素的含量尽可能的低,优选在制备明胶的过程中尽可能早地杀死微生物。进一步地,应该在制备过程中维持相应的卫生标准。
可通过一定的措施,在制备过程中彻底降低明胶的内毒素含量。对于该措施,首先在避免储存时间的情况下使用新鲜原材料(例如猪皮),并且直接在开始制备明胶之前仔细清理整个生产装置,以及可能的话,更换生产装置中的离子交换器和过滤体系。
在本发明的范围内使用的明胶优选具有1200I.E./g或更低,更优选200I.E/g或更低的内毒素含量。内毒素含量最好为50I.E./g或更低,分别根据LAL-检测确定。在此,作为比较,一些商业常用的明胶的具有大于20000I.E./g的内毒素含量。
根据本发明,该材料除了明胶之外还包含至少一种增塑剂,通过该增塑剂升高成形体的弹性并且显著改善其可拉伸性。作为增塑剂,例如甘油、低聚甘油、低聚乙二醇或山梨醇是合适的,其中最优选甘油。
可通过增塑剂的量控制期望的成形体弹性。增塑剂在材料中的含量优选12至40重量%。特别有利的含量为16至25重量%。
优选单轴向拉伸成形体。对此定义一个优选的方向,明胶分子至少部分地沿着该方向。
本发明的成形体具有高的机械强度,特别是断裂强度。根据本发明的成形体优选具有分别在拉伸方向上测得的40N/mm2或更大,进一步优选60N/mm2或更大的断裂强度。
另外,特别是在拉伸方向上,该成形体还令人惊讶地具有高的断裂伸长率(拉伸极限)。成形体的断裂伸长率优选为30%或更高,进一步优选50%或更高,分别在拉伸方向上测得。
基本上,在成形体中,不仅明胶可以交联,而且其它合适的材料成分也可以交联。然而,特别优选明胶交联。
交联可以是化学交联。原则上各种可以导致单个明胶分子相互结合的交联剂都是合适的。优选的交联剂为醛、二醛、异氰酸酯、二异氰酸酯、碳化二亚胺或烷基卤化物。特别优选甲醛,其同时可作用于成形体的杀菌。
在根据本发明的成形体的另一个实施方案中,该材料是酶交联的。作为交联剂优选使用谷氨酰胺转移酶,其可以导致蛋白质,特别是明胶的谷氨酰胺侧链和赖氨酸侧链的结合。
在生理条件下,根据本发明的成形体可以部分令人惊讶地具有长的寿命,可以通过交联度非常针对性地调整该寿命。因此,在生理标准条件下,根据本发明的成形体可在例如大于一周、大于两周或大于四周的时间内保持稳定。
在此这样理解稳定性,不仅在干燥状态下储存而且在给定的时间段在生理标准条件下储存时,成形体可基本保持其原始形状,并且仅在强烈环境中其结构才发生水解。
首先通过温度、pH值和离子强度表征生理条件,成形体在用于制备植入物时暴露在该生理条件下。可在体外通过在磷酸盐缓冲溶液(PBS)-缓冲剂(pH值7.2,37℃)中培养以模拟相应的条件,以测试并比较各种成形体取决于时间的稳定性保持(以下称为生理标准条件)。
可以通过添加强化材料额外升高本发明的成形体的机械强度。强化材料应是生理相容的并且最好也是可吸收的。
通过选择强化材料使得除了机械性能受到影响之外,针对吸收机制,成形体的稳定性也一定程度受到影响。特别地,可以选择不受含有明胶材料的成分控制的强化材料的吸收稳定性。
已显示,强化材料含量为5重量%(相对于成形体的总重量)时,显著改善了成形体的机械性能。
通常,含量超过60重量%不再达到明显的改善,和/或更难以展现期望的吸收性能或所需的成形体弹性。
强化材料选自颗粒强化材料和分子强化材料,及其混合物。
作为颗粒强化材料特别推荐使用强化纤维。该纤维优选选自多糖纤维和蛋白质纤维,特别是胶原纤维,蚕丝或棉纤维,以及选自聚丙交酯纤维,及其混合物。
另一方面,分子强化材料也适用于改善机械性能,和在期望的情况下,改善成形体的吸收性能。
优选的分子强化材料特别是聚丙交酯聚合物(Polylactidpolymer)及其衍生物、纤维素衍生物和壳聚糖及其衍生物。分子强化材料也可以作为混合物使用。
在根据本发明的成形体的一个优选的实施方案中,该成形体是薄膜。该种类的基于交联的含有明胶的材料的薄膜可用于多种遮盖和/或支持受伤组织,用于用细胞殖长以及用于制备与具有胞状结构(例如海绵)的成形体结合的组合材料。
根据本发明的薄膜的厚度为优选20至500μm,最优选50至250μm。
在本发明的成形体的另一个优选实施方案中,涉及空心圆柱体。可将该种类的空心圆柱体作为神经导管使用。在此其为植入物,其允许分离的神经干的再生,通过神经细胞分别沿着神经导管的空心空间生长。
不仅可以在纵向也可以在周向拉伸本发明的空心圆柱体。关于这种空心圆柱体的各种制备将在下文中详细说明。
在以纵向拉伸空心圆柱体的情况中,通过拉伸不仅改善了其机械性能,也同时提供了具有与未拉伸的空心圆柱体相比更小的内径的空心圆柱体。由此该内径可符合各种需求,例如,在使用空心圆柱体作为神经导管时,该内径符合神经细胞的尺寸。
根据使用,空心圆柱体可以具有从300至1500μm的内径,优选900至1200μm。空心圆柱体的平均壁厚优选在140至250μm的范围内。
本发明的任务进一步在于,提供一种方法,通过该方法可制备基于明胶的具有改善机械性能的成形体。
所述任务可通过一种根据本发明的方法解决,该方法包括下列步骤:
a)制备含有明胶的材料的水溶液;
b)部分交联该溶解的、含有明胶的材料;
c)从含有部分交联的材料的溶液制备成形体;以及
d)拉伸成形体。
正如结合根据本发明的成形体所实施的,可通过拉伸显著升高其机械强度。通过本发明,在至少部分交联含有明胶的材料之后,进行拉伸。与根据现有技术(Bigi等人,(1998)Biomaterials 19,2335-2340;见上文)在交联前进行拉伸相比,该顺序获得较好的结果。
步骤a)中使用的含有明胶的材料优选大部分由明胶形成。特别地,明胶含量为60重量%或更高,优选75重量%或更高。另外该材料也可包含其它成分,如上所述。
作为该方法的起始材料,基本上使用具有不同来源或品质的明胶;考虑到医学应用优选使用缺乏内毒素的明胶,如上所述。在步骤a)中,溶液中的明胶浓度可以是5至45重量%,优选10至30重量%。
步骤a)中的材料优选额外包含增塑剂。通过该增塑剂可显著改善成形体的可拉伸性,如结合根据本发明的成形体所描述的。
合适的增塑剂为例如甘油、低聚甘油、低聚乙二醇或山梨醇,其中最优选甘油。有利地,增塑剂在材料中的含量为12至40重量%。该含量最优选为16至25重量%。
在拉伸(步骤d))之前,优选至少部分地干燥在步骤c)中所形成的成形体,有利地,直至剩余水份含量为小于20重量%,特别是15重量%或更低。
优选直接在拉伸(步骤d))之前,通过升高温度和/或水含量使成形体转变为热塑状态。这可以通过例如将成形体暴露于热的水蒸气中得以进行。有利地,在拉伸比例为1.4至8下进行成形体的拉伸,其中拉伸比例优选直至4。
在根据本发明的方法的一个特别实施方案中,在步骤c)达四周之后进行步骤d)。通过在拉伸之前储存成形体(其中,优选在室温下储存)可以部分显著升高根据本发明制备的成形体的强度。优选在步骤c)三到七天之后进行步骤d)。
本发明方法的一个进一步实施方案包含进一步的步骤e),其中包含在拉伸的成形体中的材料额外地交联。
不仅在步骤b)而且在可选的步骤e)中,明胶和/或材料的其它合适的成分可以交联。在两种情况下,特别优选明胶交联。
两级交联的优点基本上在于,获得较高的交联度和长的分解时间。这在通过升高交联剂浓度的一级方法中是无法以同样的程度实现的,因为通过溶解的材料的太强烈的交联使得不再能加工该材料并且也不能使其成形。
另外,仅在制备成形体之后进行材料的交联也是不合适的,因为在外部可接触的界面上的交联比在成形体内部的交联更强烈,这使其表现出非均相的分解行为。
特别有利的是在两个交联步骤之间拉伸本发明的成形体,因为在此部份交联的材料中的分子还具有足够的移动自由并且可以至少部分沿着优选的方向。
可以通过交联剂的水溶液的作用进行第二次交联(步骤e)),然而,优选气态交联剂的作用。
在步骤b)和可能的话步骤e)中,可以使用相同或不同的交联剂,在此优选结合根据本发明的成形体所述的化学交联剂或酶交联剂。对于气相中的可能的第二次交联步骤,特别优选甲醛,因为通过甲醛可同时为成形体杀菌。在此可以通过水蒸汽气氛支持甲醛对成形体的作用。
在步骤b)中在溶液中加入交联剂的量优选为600至5000ppm,有利地2000至4000ppm,相对于明胶。
通过改变交联剂在溶液中的浓度,也可以通过第二次交联步骤中不同的高交联度,可以通过简单的方式调整制备的成形体的机械强度及其在生理条件下的寿命。因此,可以获得令人惊讶成形体,其一方面可以在生理条件下稳定保持例如超过一周,超过两周或超过四周,并且另一方面,其可以满足细胞相容性和吸收性的需求。
在根据本发明的方法的一个特别实施方案中,成形体是薄膜。特别地,可以通过在步骤c)中浇铸或喷挤出溶液以制备薄膜。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中,成形体是空心圆柱体。也可以通过在步骤c)中喷出溶液以制备空心圆柱体。然而,优选通过在步骤c)中均匀地将溶液施加到圆柱体的表面上,特别是通过将圆柱体短时间浸入溶液中,以制备空心圆柱体。通过干燥溶液形成可以脱去圆柱体的空心圆柱体。
空心圆柱体的另一个优选的制备方法包括将薄膜卷起成一层或多层空心圆柱体。可以通过这样将薄膜连接成封闭的空心圆柱体,例如,在卷起时薄膜是潮湿的并因此可以粘着。或者,可以通过粘合剂(例如明胶)连接薄膜。
在该方法的一个实施方案中,空心圆柱体首先通过卷起未拉伸的薄膜而形成(步骤a)至c)),并且随后在纵向上拉伸(步骤d)),其中,内径变小(如上)。通过浸入制备的空心圆柱体也可以以这种方式拉伸。
在该方法的另一个实施方案中,首先制备并拉伸薄膜(步骤a)至d)),并且随后将其卷起成空心圆柱体。在此可以平行或垂直与拉伸方向进行卷起,其中,获得在纵向或周向上具有升高的断裂强度的空心圆柱体。根据应用领域,优选其中一种变体或另一种变体。
对于纤维强化的薄膜,垂直于拉伸方向的卷起是特别有利的,因为在该情况下纤维至少部分沿着空心圆柱体的周向。在作为神经导管(其末端经常在外科中被缝合)的应用中,该种类的纤维朝向可以抵抗缝线的扯裂。
根据本发明的方法特别适用于制备上述根据本发明的成形体。通过对于根据本发明的成形体的描述可看出该制备方法的进一步的优点。
本发明进一步涉及使用所述成形体以用于人类和动物医学领域,以及用于制备植入物。
根据本发明的应用之一涉及从上述成形体制备伤口遮盖层。其可用于处理伤口或例如手术中的内出血或外出血。在此,在单独的可调整时间之后实现成形体的吸收,优选通过选择制备条件。
已显示,本发明的成形体极好地适用于用哺乳动物细胞(也就是说,人类或动物细胞)殖长。在此,用合适的营养介质处理成形体,并且随后将细胞(例如成纤维细胞或软骨细胞)植于其上。由于材料的稳定性,该细胞可在体外生长且繁殖数周。
本发明进一步涉及植入物,特别是组织植入物,该植入物包含根据本发明的成形体以及植于其上或培养于其上的细胞,如上所述。
本发明的植入物用于处理组织损伤,例如皮肤或软骨损伤,其中,种植的细胞例如可以事先从病人取出。在细胞的生长期期间,成形体保护自发形成的组织不受机械负荷,并且可以使得形成细胞自有的细胞外基质。根据本发明的成形体的高机械强度和可调节的吸收性在此都是特别的优点。通过具有超过四周的吸收时间的持久材料可以处理即使是大范围损伤或具有缓慢细胞生长的组织类型的损伤。
本发明最后涉及神经导管,其包含根据本发明的空心圆柱体形式的成形体。该种类神经导管的特别的优点和实施方案以在上文已详细描述。
附图说明
根据下列实施例并参考附图详细解释本发明的该优点和其它优点。其中:
图1示出根据本发明的具有不同交联度的薄膜形式的成形体在3天储存时间之后进行拉伸的拉力/伸长率图;
图2示出根据本发明的具有不同交联度的薄膜形式的成形体在7天储存时间之后进行拉伸的拉力/伸长率图;
图3示出根据本发明的具有不同交联度的薄膜形式的成形体在28天储存时间之后进行拉伸的拉力/伸长率图;
图4示出根据本发明的具有不同增塑剂含量的薄膜形式的成形体在3天储存时间之后进行拉伸的拉力/伸长率图;
图5示出根据本发明的具有不同增塑剂含量的薄膜形式的成形体在7天储存时间之后进行拉伸的拉力/伸长率图;
图6示出根据本发明的具有不同增塑剂含量的薄膜形式的成形体在28天储存时间之后进行拉伸的拉力/伸长率图;
图7示出根据本发明的空心圆柱体的照片图;和
图8示出根据本发明的空心圆柱体的横截面的光显微镜照片。
具体实施方式
实施例1:具有不同交联度的拉伸和未拉伸薄膜的制备和性能
对于该实施例,制备不同的基于一种材料的薄膜,该材料具有约71重量%的明胶含量和约29重量%的增塑剂含量。交联剂的不同的量介于1000至4000ppm(分别相对于明胶的量)。
在此,每份配料中在60℃下将20g猪皮明胶(具有300g勃鲁姆强度())溶解于由72g水和8g作为增塑剂的甘油组成的混合物中。通过超声波对溶液进行脱气之后,分别添加表1中描述的量的甲醛水溶液(2.0重量%,室温),使混合物均匀并且在约60℃下将其以1mm的厚度刮涂于聚乙烯垫板之上。
表1
配料 | 1-1 | 1-2 | 1-3 | 1-4 |
甲醛溶液 | 1g | 2g | 3g | 4g |
相对于明胶的甲醛含量 | 1000ppm | 2000ppm | 3000ppm | 4000ppm |
在25℃和30%的相对空气湿度下干燥之后,当约两天时将制备的薄膜从聚乙烯垫板(PE-Unterlage)上脱去。薄膜的厚度为约220μm。
在拉伸之前,在23℃的温度和45%的相对空气湿度下储存根据上述1-1至1-4制备的不同薄膜3天、7天或28天。以同样的方式处理相应的未拉伸的对比薄膜。
对于拉伸,可以通过热的水蒸气作用薄膜,在该热塑状态下在一个方向上延长达到拉伸界限,并且在23℃的温度和45%的相对空气湿度下固定过夜。在此,拉伸比例在约2至4的范围内。
随后绘制拉伸薄膜(在拉伸方向上)以及相应的未拉伸薄膜的拉力/伸长率图。其被描绘在图1至3中。
在图中各个曲线的标示中,前两个数字代表根据其制备薄膜的配料,而第三个数字代表拉伸之前薄膜的储存时间(3天、7天或28天)。通过最后一个数字前的字母V表示拉伸的薄膜。
图1显示了三天后拉伸的薄膜以及在相同条件下储存3天的未拉伸的对比薄膜的拉伸/伸长率图。另外,相互对比两条曲线表明,具有升高的交联剂含量的根据本发明的拉伸薄膜断裂强度显著增加。
拉伸的作用也取决于交联剂的含量。当具有1000ppm的相对低的甲醛含量时,与未拉伸的薄膜1-1-3相对,拉伸薄膜1-1-V3的断裂强度很大程度上保持恒定,而且断裂伸长率从约60%显著升高至几乎100%。当甲醛浓度为2000ppm或更高时,拉伸导致具有显著升高的断裂强度的薄膜,在4000ppm甲醛甚至升高到多于两倍(薄膜1-4-V3对薄膜1-4-3)。
该结果表明,可以通过拉伸基于交联明胶的薄膜以各种方式改善其机械性能。根据交联度,对断裂伸长率、断裂强度或者同时对两个参数产生正面影响(例如薄膜1-2-V3对薄膜1-2-3)。
图2显示了七天后拉伸的薄膜以及相应的对比薄膜的拉力/伸长率图。在此,也可清楚看到通过拉伸获得薄膜的升高的断裂强度。
与图1相比,显示在低交联剂含量下,通过在拉伸之前更长的储存时间可以获得本发明薄膜的升高的断裂强度(例如,薄膜1-2-V7对薄膜1-2-V3)。其原因可能是在储存时间之内交联反应继续进行。
图3最后显示28天后拉伸的薄膜以及相应的对比薄膜的机械性能。在此仅针对根据配料1-1、1-3和1-4的薄膜绘制拉力/伸长率图。
在28天的储存时间之后,未拉伸薄膜的图线几乎相同,然而拉伸薄膜的性能大幅度取决于交联剂含量。在1000ppm的低含量下,拉伸几乎不产生影响,在3000和4000ppm的含量下,与未拉伸薄膜相对,断裂强度引人注意地升高。通过长的储存时间,几乎为90N/mm2的最大断裂强度(其在薄膜1-4-V28下达到)再次高于3天后或7天后拉伸的薄膜的断裂强度。
对于全部绘制的拉力/伸长率图,需要考虑到在实验室规模制备薄膜时,各个图线是无法精确再现的。然而,不同薄膜彼此图线的比例是具有代表性的。
实施例2:具有不同增塑剂含量的拉伸和未拉伸薄膜的制备和性
能
该实施例涉及基于交联明胶、具有2000ppm(相对于明胶的量)的恒定交联剂含量的薄膜。在此,对于薄膜的材料除了包含明胶之外,还包含介于约17重量%和约33重量%之间的不同含量的增塑剂。
为了制备薄膜,在四份不同的配料中在60℃下将20g猪皮明胶(勃鲁姆强度300g)溶解于由水和作为增塑剂的甘油(分别相应于列于表2中的量)组成的混合物中。通过超声波对溶液进行脱气之后,分别添加2g甲醛水溶液(2.0重量%,室温),使混合物均匀并且在约60℃下将其以1mm的厚度刮涂于聚乙烯垫板之上。
表2
配料 | 2-1 | 2-2 | 2-3 | 2-4 |
水 | 76g | 74g | 72g | 70g |
甘油 | 4g | 6g | 8g | 10g |
甘油在材料中的含量 | 16.7重量% | 23.1重量% | 28.6重量% | 33.3重量% |
如实施例1中所描述的进行薄膜的干燥、储存和拉伸。
在图4至6中描述了拉伸和未拉伸薄膜的拉力/伸长率图。各个曲线的标记与实施例1中相同。
图4显示了三天储存时间之后拉伸的本发明薄膜以及相应未拉伸的对比薄膜的拉力/伸长率图。首先令人注意的是,对于全部使用的增塑剂含量,通过拉伸显著升高了根据本发明的薄膜的断裂强度。特别令人注意的是,对于具有低增塑剂含量的配料2-1和2-2的薄膜,不拉伸时其具有极不令人满意的拉力/伸长率表现。相反,拉伸的薄膜具有非常好的机械性能和高的断裂强度(对于薄膜2-1-V3约100N/mm2)。
此外需要注意,通过拉伸根据本发明的薄膜不仅可显著改善断裂强度,而且除了配料2-4,也可以显著改善薄膜的断裂伸长率。考虑到在拉伸时薄膜已经承受约100至300%的伸长率,这是令人惊讶的。
图5中显示的七天后拉伸的薄膜的拉力/伸长率图显示了与三天后拉伸性质相同的结果。在所有配料中,通过较长的储存时间部分地显著升高了根据本发明的拉伸薄膜的断裂强度,这首先归结于上述继续进行的交联反应。较长的储存对于断裂伸长率也具有正面影响。
图6显示了28天储存时间的薄膜的拉力/伸长率图,在此仅测量配料2-1、2-2和2-4的拉伸和未拉伸薄膜。与图5相比,图线非常相似,在此拉伸薄膜的断裂强度甚至再次略低于7天储存的薄膜的断裂强度。这意味着,最佳储存时间取决于交联剂浓度和增塑剂含量。
实施例3:二级交联的拉伸薄膜的制备
该实施例涉及根据本发明的薄膜的制备,在拉伸之后具有第二次交联步骤,通过该步骤显著延长薄膜的生理分解时间。
在此,起始点是实施例1和2中的拉伸的薄膜。在其被拉伸且固定过夜之后,在干燥器中,在室温下将其暴露于17重量%甲醛水溶液的平衡蒸汽压中两小时。
最后,研究该两级交联薄膜与一级交联起始薄膜不同的分解现象。在此,将2×3cm2大小的薄膜块分别浸入500ml的PBS缓冲剂(pH值7.2)中并通过214nm的波长光度测量溶解在缓冲剂中的明胶浓度。15分钟之后一级交联薄膜已经完全溶解,然而一个小时之后二级交联薄膜仍未发现有任何改变。
通过第二次交联步骤基本上不影响拉伸薄膜有利的机械性能。
实施例4:酶交联的基于明胶的薄膜的制备
该实施例涉及基于明胶的薄膜的制备,其中通过谷氨酰胺转移酶进行酶交联。
在此,在60℃下将20g猪皮明胶(勃鲁姆强度300g)溶解于由72g水和8g甘油(这对应约29重量%的增塑剂含量)组成的混合物中。通过超声波对溶液进行脱气之后,添加4g谷氨酰胺转移酶水溶液(具有30U/g的比活度),使混合物均匀并且在约45℃下将其以1mm的厚度刮涂于聚乙烯垫板之上。
30分钟之后将薄膜从聚乙烯垫板上脱去,在50℃的温度和90%的相对空气湿度下保持2小时,随后在25℃的温度和30%的相对空气湿度下干燥两天。
使用谷氨酰胺转移酶交联的薄膜具有约9N/mm2的断裂强度和约300%的断裂伸长率。
可以通过与实施例1至3所描述的相同的方式对以上述方式制备的薄膜进行拉伸和(如果可能的话)使用甲醛在气相中进行第二次交联。
实施例5:基于明胶的拉伸空心圆柱体的制备
通过根据本发明拉伸基于明胶的空心圆柱体可以制备非常薄的具有在800至1200μm范围内的内径的管子。
起始原料为猪皮明胶溶液(勃鲁姆强度300g),相应于在实施例1和2中描述的方式,通过将100g明胶溶解在由260g水和40g作为增塑剂的甘油组成的混合物中制备该明胶溶液。这相应于约29重量%的增塑剂含量。
添加4g的2.0重量%甲醛溶液(800ppm相对于明胶的交联剂)后,使溶液均匀,再次脱气并为表面去除泡沫。将一系列直径为2mm的不锈钢钉(之前使用隔离蜡对其进行喷射)以约3cm的长度短地浸入溶液中。将钉从溶液中取出之后,将其垂直摆放,使得附着的溶液形成尽可能均匀的层。
在25℃和30%的相对空气湿度下干燥约1天之后,将形成的明胶管子从不锈钢钉上脱去。随后在23℃和45%的相对空气湿度下将其进一步储存5天。
为了进行拉伸,夹紧管子的两端并且在热的水蒸气的作用下使其软化。在该热塑状态下,使其以约1.4的拉伸比例延长,在该状态下固定并在23℃和45%的相对空气湿度下干燥过夜。
为了延长明胶管子的生理分解时间,将其与实施例3中描述的薄膜相应地进行第二次交联步骤。在此,在干燥器中,在室温下,将该管子暴露于17重量%甲醛水溶液的平衡蒸汽压中17小时。在此将管子两端关闭,使得交联基本上仅在其外部进行。
在图7中图示出玻璃器皿12中的以该方式制备的长度约为3cm的明胶管子10。
图8显示了管子横截面的光显微镜照片。所描绘的管子具有约1100μm的内径和约200μm的壁厚:管子的横截面形式和壁厚都是非常规则的。
由于其尺寸以及由于其长的分解时间,在该实施例中制备的明胶管子特别适合作为神经导管使用。同样,管子外部较强的交联对于该应用也是有利的,因为由此,在神经细胞的生长过程中,管子可以从内部向外分解。
通过升高拉伸比例,也可以制备具有更小内径的根据本发明的空心圆柱体,这对于其它的应用是有利的。特别地,使用根据本发明的方法使得可以制备具有在150μm范围内的直径的非常薄的管子。该值在不拉伸管子的情况下是无法达到的。
Claims (72)
1.基于交联的含有明胶的材料的成形体,其中,拉伸所述成形体,使得明胶分子至少部分朝着优选的方向,并且其中,所述材料包含增塑剂。
2.根据权利要求1所述的成形体,其中,所述材料大部分由明胶形成。
3.根据权利要求1或2所述的成形体,其中,所述明胶具有根据鲎试剂-检测确定的1200国际单位/克或更低,特别是200国际单位/克或更低的内毒素含量。
4.根据权利要求1至3之一所述的成形体,其中,所述增塑剂选自甘油、低聚甘油、低聚乙二醇和山梨醇。
5.根据上述权利要求之一所述的成形体,其中,在所述材料中的增塑剂含量为12至40重量%。
6.根据权利要求5所述的成形体,其中,在所述材料中的增塑剂含量为16至25重量%。
7.根据上述权利要求之一所述的成形体,其中,单轴地拉伸所述成形体。
8.根据上述权利要求之一所述的成形体,其中,所述成形体具有在拉伸方向测得的、30%或更高的断裂伸长率。
9.根据权利要求8所述的成形体,其中,所述成形体具有在拉伸方向测得的、50%或更高的断裂伸长率。
10.根据上述权利要求之一所述的成形体,其中,所述成形体具有在拉伸方向测得的、40N/mm2或更高的断裂强度。
11.根据权利要求10所述的成形体,其中,所述成形体具有在拉伸方向测得的、60N/mm2或更高的断裂强度。
12.根据上述权利要求之一所述的成形体,其中,所述明胶交联。
13.根据上述权利要求之一所述的成形体,其中,在所述成形体中所述材料与交联剂交联,所述交联剂选自醛、二醛、异氰酸酯、二异氰酸酯、碳化二亚胺和烷基卤化物。
14.根据权利要求13所述的成形体,其中,所述交联剂包含甲醛。
15.根据权利要求1至12之一所述的成形体,其中,在所述成形体中所述材料酶交联。
16.根据权利要求15所述的成形体,其中,在所述成形体中所述材料与谷氨酰胺转移酶交联。
17.根据上述权利要求之一所述的成形体,其中,这样选择交联度,使得所述成形体在生理标准条件下至少稳定一周。
18.根据权利要求17所述的成形体,其中,这样选择所述交联度,使得所述成形体在生理标准条件下至少稳定两周。
19.根据权利要求17所述的成形体,其中,这样选择所述交联度,使得所述成形体在生理标准条件下至少稳定四周。
20.根据上述权利要求之一所述的成形体,其中,所述成形体包含强化材料。
21.根据权利要求20所述的成形体,其中,在所述成形体中的所述强化材料具有5重量%或更高的含量。
22.根据权利要求20或21所述的成形体,其中,在所述成形体中的所述强化材料具有上至60重量%的含量。
23.根据权利要求20至22之一所述的成形体,其中,所述强化材料选自颗粒强化材料和/或分子强化材料。
24.根据权利要求23所述的成形体,其中,所述颗粒强化材料包含强化纤维。
25.根据权利要求24所述的成形体,其中,所述强化纤维选自多糖纤维和蛋白质纤维,特别是胶原纤维,蚕丝或棉纤维,以及聚丙交酯纤维,及其混合物。
26.根据权利要求23所述的成形体,其中,所述分子强化材料选自聚丙交酯聚合物及其衍生物、纤维素衍生物和壳聚糖及其衍生物。
27.根据上述权利要求之一所述的成形体,其中,所述成形体是薄膜。
28.根据权利要求27所述的成形体,其中,所述薄膜具有20至500μm,优选50至250μm的厚度。
29.根据权利要求1至26之一所述的成形体,其中,所述成形体是空心圆柱体。
30.根据权利要求29所述的成形体,其中,在纵向拉伸所述空心圆柱体。
31.根据权利要求29所述的成形体,其中,在周向拉伸所述空心圆柱体。
32.根据权利要求29至31之一所述的成形体,其中,所述空心圆柱体具有300至1500μm,优选800至1200μm的内径。
33.根据权利要求29至32之一所述的成形体,其中,所述空心圆柱体具有140至250μm的平均壁厚。
34.制备基于交联的含有明胶的材料的拉伸的成形体的方法,所述方法包含下列步骤:
a)制备含有明胶的材料的水溶液;
b)部分交联溶解的、含有明胶的材料;
c)从所述含有所述部分交联的材料的溶液制备成形体;以及
d)拉伸所述成形体。
35.根据权利要求34所述的方法,其中,步骤a)中的所述材料大部分由明胶形成。
36.根据权利要求34或35所述的方法,其中,步骤a)中的所述材料包含增塑剂。
37.根据权利要求36所述的方法,其中,所述增塑剂选自甘油、低聚甘油、低聚乙二醇和山梨醇。
38.根据权利要求36或37所述的方法,其中,在所述材料中的增塑剂含量为12至40重量%。
39.根据权利要求38所述的方法,其中,在所述材料中的增塑剂含量为16至25重量%。
40.根据权利要求34至39之一所述的方法,其中,在步骤c)和d)之间至少部分地干燥所述成形体。
41.根据权利要求34至40之一所述的方法,其中,直接在步骤d)之前通过升高温度和/或水含量使所述成形体转变到热塑性状态。
42.根据权利要求34至41之一所述的方法,其中,使用1.4至8的拉伸比例进行步骤d)。
43.根据权利要求42所述的方法,其中,使用上至4的拉伸比例进行步骤d)。
44.根据权利要求34至43之一所述的方法,其中,在步骤c)达四周之后进行步骤d)。
45.根据权利要求44所述的方法,其中在步骤c)三至七天之后进行步骤d)。
46.根据权利要求34至45之一所述的方法,其中,在步骤b)中部分地交联所述明胶。
47.根据权利要求34至46之一所述的方法,其进一步包含:
e)交联所述在所述拉伸成形体中含有的材料。
48.根据权利要求47所述的方法,其中,在步骤e)中交联所述明胶。
49.根据权利要求47或48所述的方法,其中,所述交联在步骤e)中通过在气相中的交联剂的作用来进行。
50.根据权利要求34至49之一所述的方法,其中,在步骤b)以及可能的话在步骤e)中,所述交联剂是相同或不同的,并且分别选自醛、二醛、异氰酸酯、二异氰酸酯、碳化二亚胺和烷基卤化物。
51.根据权利要求50所述的方法,其中,所述交联剂在步骤b)和/或e)中包含甲醛。
52.根据权利要求34至51之一所述的方法,其中,在步骤b)中向所述溶液添加相对于明胶的600至5000ppm,优选2000至4000ppm的,的所述交联剂。
53.根据权利要求34至49之一所述的方法,其中,在步骤b)和/或e)中所述交联剂包含酶。
54.根据权利要求53所述的方法,其中,在步骤b)和/或e)中所述交联剂包含谷氨酰胺转移酶。
55.根据权利要求34至54之一所述的方法,其中,所述成形体是薄膜。
56.根据权利要求55所述的方法,其中,步骤c)包含浇铸或喷挤出所述溶液。
57.根据权利要求34至54之一所述的方法,其中,所述成形体是空心圆柱体。
58.根据权利要求57所述的方法,其中,步骤c)包含将所述溶液施加到圆柱体的表面上。
59.根据权利要求57所述的方法,其中,所述方法包含将薄膜卷起成单层或多层空心圆柱体。
60.根据权利要求59所述的方法,其中,在拉伸所述薄膜之前进行所述卷起。
61.根据权利要求59所述的方法,其中,在拉伸所述薄膜之后进行所述卷起。
62.根据权利要求61所述的方法,其中,在平行于拉伸方向卷起所述薄膜。
63.根据权利要求61所述的方法,其中,在垂直于拉伸方向卷起所述薄膜。
64.根据权利要求34至63之一所述的方法用于制备根据权利要求1至33之一所述的成形体。
65.使用根据权利要求1至33之一所述的成形体用于制备可吸收材料,所述可吸收材料用于在人类或动物医学领域中遮盖伤口或内部或外部出血。
66.使用根据权利要求1至33之一所述的成形体作为用于体外培养哺乳动物细胞的载体。
67.使用根据权利要求66所述的方法,其中,所述哺乳动物细胞是成纤维细胞。
68.根据权利要求66所述的方法,其中,所述哺乳动物细胞是软骨细胞。
69.植入物,包含根据权利要求1至33之一所述的成形体以及哺乳动物细胞,将所述哺乳细胞施加于或培养于所述成形体上。
70.根据权利要求69所述的植入物,所述植入物用以处理人类或动物皮肤的损伤、创伤和/或烧伤。
71.根据权利要求69所述的植入物,所述植入物用以处理人类或动物软骨组织的损伤和/或创伤。
72.神经导管,其包含根据权利要求29至33之一所述的空心圆柱体。
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