KR20080069182A - 가교 젤라틴 물질에 기반한 성형체, 그의 제조방법 및 그의용도 - Google Patents

가교 젤라틴 물질에 기반한 성형체, 그의 제조방법 및 그의용도 Download PDF

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미카엘 알레르스
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겔리타 아게
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Abstract

본 발명의 목적은 높은 기계적 강도를 가지며 충분히 유연한 젤라틴에 기반한 성형체를 제공하는 것이다. 이 목적을 위해, 가교 젤라틴 물질에 기반한 성형체가 제조된다. 본 발명은 상기 성형체가 적어도 일부의 젤라틴 분자들이 바람직한 방향으로 배향되고 그 재료 물질은 연화제를 포함하는 방식으로 수득되는 것을 특징으로 한다.
성형체, 가교 젤라틴, 신경 가이드(nerve guide), 중공 실린더.

Description

가교 젤라틴 물질에 기반한 성형체, 그의 제조방법 및 그의 용도{Shaped bodies based on a cross-linked, gelatinous material, method for producing the same and their use}
본 발명은 가교 젤라틴 물질에 기반한 성형체(shaped body)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기와 같은 성형체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약 분야에서 상기 성형제의 용도, 특히, 이식물의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
흡수성 물질(resorbable material)의 성형체(shaped body)가 상처 또는 내출혈 또는 외출혈을 뒤덮기 위해, 및 담체, 보호 기능 또는 가이드 기능을 충족시키는 이식물을 생성하기 위해, 의약의 다양한 분야에서 이용된다. 특히, 중요하게는, 흡수성 물질 및 살아있는 세포의 구조물(construction)이 관여되는 소위 조직 이식물(조직 공학)에 관한 것이다. 이들은 손상된 조직 및 기관의 치료, 특히, 피부 또는 연골의 재생을 위한 용도이다.
이와 같은 종류의 물질들은 그들이 의약 분야에서 성공적으로 이용되기 위해 다수의 특징들을 제공해야 한다. 한편으로, 그들은 손상을 겪지 않으면서 처리될 수 있고 신체 내에서 성장하는 세포들을 기계적 응력(mechanical stress)으로부터 보호하기 위해 충분한 강도를 제공해야 한다. 동시에, 그러나 상기 물질은 치료대상 신체 부위의 형상에 맞출 수 있도록 충분히 유연해야 한다.
파악된 요건을 충족시키기 위해 젤라틴이 기반 물질(base material)로 적합하다는 것이 발견되었다. 젤라틴은 신체에 의해 완전히 흡수될 수 있고, 이와 관련하여 다른 물질들, 예를 들면, 키토산, 알기네이트, 아가로오스 및 히알루론산과 비교하여 장점을 갖는다. 관련된 물질인 콜라겐과 대조적으로, 고순도 및 재현가능한 조성의 젤라틴이 이용가능하며 신체에 의한 방어 반응을 유발할 수 있는 면역원성 텔로펩티드를 포함하지 않는다.
생리적 조건 하에서 성형체의 충분히 긴 안정성을 달성하기 위해, 젤라틴은 화학적으로 또는 효소에 의해 가교되어야 한다. 잔기-유리 흡수성(residue-free resorbability)은 이에 의해 영향받지 않으나, 흡수 시간은 각 경우에 가교도(degree of cross-linking)에 의해 개별적으로 설정될 수 있다.
가교 젤라틴에 기반하여 이 종류의 성형체를 제조하는 방법이 독일 특허 출원 DE 10 2004 024 635에 개시된다.
특정한 용도의 경우, 그러나, 성형체에 대해 매우 강한 강도가 바람직하고, 이는 가교도를 높이는 것만으로는 달성될 수 없다.
젤라틴 필름의 인열 강도(tear strength)가 필름을 신장(stretch)시키는 것에 의해 증가될 수 있다는 것이 개시되었다(Bigi et al. (1998) Biomaterials 19, 2335-2340). 그러나, 신장 후 글루타르알데히드를 이용하여 가교되는, 상기 문헌에 개시된 필름은 11% 미만의 최종 연신율(elongation)을 갖는다. 이 종류의 필름 은 의약 분야에서의 사용을 위해 바람직한 유연성(flexibility)을 제공하지 않는다.
본 발명의 목적은 높은 기계적 강도 및 충분한 유연성을 갖는 젤라틴에 기반한 성형체를 제공하는 것이다.
이 목적은 가교 젤라틴 물질에 기반한 성형체에 의해 본 발명에 따라 충족되며, 상기 성형체는 젤라틴 분자들이 적어도 부분적으로 바람직한 방향으로 배향되도록 신장되며, 상기 물질은 가소제를 포함한다.
놀랍게도, 가소제를 포함하고 가교된 젤라틴에 기반한 성형체는 특히 잘 신장될 수 있다. 신장에 의해, 기계적 특성들, 특히, 인열 강도 및 최종 연신율이 현저하게 개선된다.
상기 성형체가 제조되는 기반인 젤라틴 물질은 바람직하게는 우세한 정도까지 젤라틴으로부터 형성된다. 이는 특히, 60 중량% 이상, 바람직하게는 75 중량% 이상의 젤라틴 분획(fraction)을 포함한다. 성형체의 특성을 특정한 응용에 더 특이적으로 조화시키기 위해, 상기 물질은 젤라틴 외에, 예를 들면, 알기네이트 또는 히알루론산과 같은 다른 생중합체를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 성형체의 의약적 용도에서 최적의 생체-적합성(bio-compatibility)을 보장하기 위해, 바람직하게는 특히 낮은 함량의 내독소(endotoxin)를 갖는 젤라틴이 출발 물질로 이용된다. 내독소는 동물 유래의 원재료에 존재하는, 미생물의 대사 산물이나 단편을 의미한다. 젤라틴의 내독소 함량은 그램 당 국제 단위(International Units per gram)(I.U./g)로 특정되고 LAL 테스트에 의해 결정되며, 상기 테스트의 수행은 유럽 약전 제4판(the fourth edition of the European Pharmacopoeia)(Ph. Eur. 4)에 기재되어 있다.
내독소의 함량을 최저로 유지하기 위해, 젤라틴의 제조 과정에서 가능한 한 조기에 미생물을 사멸시키는 것이 유리하다. 또한, 제조 과정에서 적합한 위생 기준이 준수되어야 한다.
따라서, 젤라틴의 내독소 함량은 제조 과정 동안 특정한 수단에 의해 크게 감소될 수 있다. 주로 보관 시간을 배제하는 신선한 원재료(예를 들면, 돼지 피부)의 사용, 젤라틴의 제조의 개시 직전 전체 생산 설비의 철저한 청소, 및 선택적으로 생산 설비에서 이온 교환기 및 필터 시스템의 교체가 이와 같은 수단들 중에 속한다.
본 발명의 범위 내에서 사용되는 젤라틴은 바람직하게는 1,200 I.U./g 이하, 훨씬 더 바람직하게는 200 I.U./g 이하의 내독소 함량을 갖는다. 최적으로는, LAL 테스트에 의해 결정된 각 경우에, 내독소 함량은 50 I.U./g 이하이다. 이와 비교하여, 다수의 상업적으로 입수 가능한 젤라틴은 20,000 I.U./g보다 높은 내독소 함량을 갖는다.
본 발명에 따라, 젤라틴 외에, 상기 물질은 하나 이상의 가소제를 포함하고, 상기 가소제에 의해 성형체의 유연성이 증가되고 신장되는 능력이 유의성있게 개선된다. 예를 들면, 글리세린, 올리고글리세린, 올리고글리콜 및 소르비트가 가소제로서 적합하고, 글리세린이 가장 바람직하다.
성형체의 원하는 유연성은 가소제의 양에 의해 제어될 수 있다. 바람직하게는, 상기 물질 내에서 가소제의 분획은 12 내지 40 중량% 이다. 이를 위해 16 내지 25 중량%의 분획이 특히 유리하다.
신장된 성형체는 바람직하게는 단일 축을 따라(monoaxially) 신장된다. 이에 의해, 젤라틴 분자가 적어도 부분적으로 배향된 바람직한 방향이 정의된다.
본 발명에 따른 성형체는 높은 기계적 강도, 특히, 인열 강도를 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 성형체는 신장 방양으로 측정된 각 경우에, 40 N/mm2 이상, 보다 바람직하게는 60 N/mm2 이상의 인열 강도를 갖는다.
또한, 성형체는 놀랍게도 특히, 신장 방향으로 높은 최종 연신율(신장 한계)을 갖는다. 바람직하게는, 성형체의 최종 연신율은 각 경우에 신장 방향으로 측정된 30% 이상, 보다 바람직하게는 50% 이상이다.
원칙적으로, 젤라틴 및 상기 물질의 다른 적합한 구성성분들이 성형체에서 가교될 수 있다. 그러나, 특히 젤라틴이 가교되는 것이 바람직하다.
가교는 화학적 가교일 수 있다. 이를 위해, 개별적인 젤라틴 분자들 간의 연결을 수행하는 임의의 가교제가 원칙적으로 적합하다. 바람직한 가교제는 알데히드, 디알데히드, 이소시아네이트, 디이소시아네이트, 카르보디이미드 및 알킬 할로겐화물(alkyl halide)이다. 성형체의 멸균을 동시에 수행하는 포름알데히드가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 성형체의 또 다른 구체예에서, 상기 물질은 효소에 의해 가교된다. 효소 트랜스글루타미나아제는 바람직하게는 이 경우 가교제로서 이용되고, 트랜스글루타미나아제는 특히, 젤라틴의 글루타민과 라이신 곁사슬의 연결을 수행한다.
본 발명에 따른 성형체는 생리적 조건 하에 현저하게 긴 수명을 가질 수 있고, 이 수명들은 가교도에 의해 매우 특이적으로 설정될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 성형체는 표준 생리적 조건 하에서 예를 들면, 1주보다 긴 시간, 2주보다 긴 시간 또는 4주보다 긴 시간 동안 안정하게 유지될 수 있다.
안정성의 개념은 성형체가 건조 상태에서 보관 동안 및 표준 생리적 조건 하에서 특정된 시간 동안 실질적으로 원래의 형상을 유지하고 그 후 가수분해 작용에 의해 상당한 정도까지 구조적으로 분해되는 효과로 이해된다.
성형체가 이식물을 제조하기 위해 사용되는 경우 노출되는 생리적 조건은 주로 온도, pH 값 및 이온 강도에 의해 특정된다. 상응하는 조건들이 상이한 성형체들을 시간-의존적 안정성 특성들에 대해 테스트하고 비교하기 위해 PBS 완충액(pH 3.2, 37℃)에서의 인큐베이션에 의해 인 비트로(in vitro)로 모사될 수 있다(하기에서, 표준 생리적 조건(standard physiological condition)이라 지칭함).
본 발명에 따른 성형체의 기계적 강도는 보강재의 첨가에 의해 증가될 수 있다. 보강재는 생리학적으로 적합하고 또한 흡수가능해야 한다.
보강재의 선택에 따라, 흡수 메카니즘의 측면에서 성형체의 안정성은 기계적 특성에 대한 효과와 함께 어느 정도까지 영향을 받을 수 있다. 특히, 보강재의 흡수 안정성은 젤라틴 물질의 구성성분들과 독립적으로 선택될 수 있다.
보강재는 5 중량%의 분획(성형체의 총 질량 대비)의 경우에도, 성형체의 기계적 특성의 큰 개선을 보인다.
60 중량% 이상에서는, 일반적으로 더 이상의 유의성 있는 개선이 달성될 수 없고 및/또는 성형체의 원하는 흡수 특성 또는 필요한 유연성이 어렵게 겨우 발휘될 수 있다.
보강재는 입자상(particulate) 보강재 및/또는 분자(molecular) 보강재 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
입자상 보강재의 경우, 보강 섬유(reinforcing fiber)의 이용이 특히 권고된다. 이를 위한 섬유는 바람직하게는 폴라사카라이드 섬유 및 단백질 섬유, 특히 콜라겐 섬유, 실크 및 코튼 섬유로부터, 및 폴리액티드(polyactide) 및 전술된 것들의 혼합물로부터 선택된다.
반면에, 분자 보강재는 또한 기계적 특성을 개선하고, 원하는 경우, 성형체의 흡수 안정성을 개선하기 위해 적합하다.
바람직한 분자 보강재는 특히 폴리액티드 중합체 및 그들의 유도체, 셀룰로오스 유도체, 및 키토산 및 그의 유도체이다. 분자 보강재는 또한 혼합물로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 성형체의 바람직한 구체예에서, 상기 성형체는 필름이다. 가교 젤라틴 물질에 기반한 이 종류의 필름은 세포들의 집단을 위해 및 세포 구조를 갖는 성형체와 함께 조합 물질, 예를 들면, 스폰지의 생성을 위해 손상된 조직을 뒤덮고 및/또는 보호하는 다양한 방식으로 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 필름의 두께는 바람직하게는 20 내지 500 ㎛, 가장 바람직하게는 50 내지 250 ㎛이다.
본 발명에 따른 성형체의 또 다른 바람직한 구체예는 중공 실린더(hollow cylinder)에 관한 것이다. 이 종류의 중공 실린더는 특히 신경 가이드(nerve guide)로서 이용될 수 있다. 이와 관련하여, 각 경우에, 개별적인 신경 세포가 신경 가이드의 강(cavity)을 따라 성장한다는 점에서 절단된 신경지(nerve member)의 재생을 허용하는 이식물(implant)이 대상이다.
본 발명에 따른 중공 실린더는 길이 방향 및 원주(circumferential) 방향으로 신장될 수 있다. 이 종류의 중공 실린더의 실제 제조는 하기에서 보다 상세하게 설명된다.
길이 방향으로 신장된 중공 실린더의 경우에, 그들의 기계적 특성들이 신장에 의해 개선되며, 동시에 신장되지 않은 중공 실린더에 비해 보다 작은 내경을 갖는 중공 실린더가 제공된다. 그에 의해, 내경이 개별적인 요건, 예를 들면, 중공 실린더가 신경 가이드로서 이용되는 경우 신경 세포의 치수에 조화될 수 있다.
용도에 따라, 중공 실린더는 300 내지 1,500 ㎛, 바람직하게는 900 내지 1,200 ㎛의 내경을 가질 수 있다. 중공 실린더의 평균 벽 두께는 바람직하게는 140 내지 250 ㎛의 범위에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 개선된 기계적 특성을 갖는, 젤라틴에 기반한 성형체가 제조될 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 본 발명에 따라 충족된다:
a) 젤라틴 물질의 수용액을 제조하는 단계;
b) 상기 용해된, 젤라틴 물질을 부분적으로 가교시키는 단계;
c) 상기 부분적으로 가교된 물질을 포함하는 용액으로부터 출발하여 성형체를 제조하는 단계; 및
d) 상기 성형체를 신장시키는 단계.
본 발명에 따른 성형체와 관련하여 이미 설명된 바와 같이, 성형체의 기계적 강도는 신장(stretching)에 의해 유의성 있게 증가될 수 있다. 본 발명에 따르면, 이를 위한 신장은 상기 젤라틴 물질이 부분적으로 가교된 후 수행된다. 이 순서는 종래 기술에서와 같이 가교 전에 성형체를 신장시키는 것보다 더 우수한 결과를 가져온다(Bigi et al. (1998) Biomaterials 19, 2335-2340; 상기 참조).
단계 a)에서 사용된 젤라틴 물질은 바람직하게는 우세한 정도까지 젤라틴으로부터 형성된다. 이는 특히 60 중량% 이상, 바람직게는 75% 이상의 젤라틴 분획을 포함한다. 또한, 전술된 바와 같은 물질은 추가적인 성분들을 포함할 수 있다.
원칙적으로, 상이한 기원 및 품질의 젤라틴이 상기 방법을 위한 출발 물질로 사용될 수 있다; 그러나, 의약적 용도의 경우, 전술된 바와 같이, 내독소가 낮은 젤라틴의 이용이 바람직하다. 단계 a)에서 용액 내 젤라틴의 농도는 이를 위해 5 내지 45 중량%, 바람직하게는 10 내지 30%일 수 있다.
단계 a)의 물질은 바람직하는 또한 가소제를 포함한다. 본 발명에 따른 성형체와 관련하여 이미 설명된 바와 같이, 성형체의 신장성(stretchability)이 이에 의해 실질적으로 개선된다.
적합한 가소제는 예를 들면, 글리세린, 올리고글리세린, 올리고글리콜 및 소르비트이고, 글리세린이 가장 바람직하다. 유리하게는, 상기 물질 내 가소제의 분획은 12 내지 40 중량%이다. 이를 위해 가장 바람직한 것은 16 내지 25 중량%의 분획이다.
단계 c)에서 형성되는 성형체는 신장(단계 d)) 전에 적어도 부분적으로 건조되고, 바람직하게는 20 중량% 미만의 잔류 수분, 특히, 15 중량% 이하의 잔류 수분까지 건조된다.
바람직하게는, 상기 성형체는 온도 및/또는 수분 함량을 증가시키는 것에 의해, 신장(단계 d)) 직전에 열가소성(thermoplastic) 상태로 유도된다. 이는 예를 들면, 상기 성형체를 고온의 증기(hot steam)에 노출시키는 것에 의해 달성될 수 있다. 성형체의 신장은 1.4 내지 8의 연신율(stretch ratio)로 유리하게 수행되나, 4 까지의 연신율이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법의 특정한 구체예에서, 단계 d)는 단계 c) 후 4주 이내에 수행된다. 성형체를 신장 전에, 바람직하게는 실온에서, 보관시키는 것에 의해, 본 발명에 따라 제조된 성형체의 강도는 어느 정도까지 유의성 있게 개선될 수 있다. 이를 위해, 단계 d)는 바람직하게는 단계 c) 후 3일 내지 7일 이내에 수행된다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 구체예는 신장된 성형체에 포함된 물질이 추가적인 가교를 수행하는 것인 추가적인 단계 e)를 포함한다.
젤라틴 및/또는 물질의 또 다른 적합한 성분은 단계 b) 및 또한 선택적인 단계 e)에서 가교될 수 있다. 바람직하게는, 젤라틴은 특히 양 경우 모두에서 가교된다.
2-단계 가교(two-stage cross-linking)의 장점은 기본적으로 보다 높은 가교도를 달성하는 능력 및 그 결과인, 분해까지의 긴 시간에 있다. 상기 장점은 가교제의 농도를 증가시키는 것인 단일-단계 방법에서 동일한 정도까지 실현될 수 없으며, 이는 용해된 물질의 너무 강한 가교에 의해, 상기 물질이 더 이상 작용할 수 없고, 일정한 형태로 성형될 수 없기 때문이다.
반면에, 성형체의 제조 후로 한정된 그의 가교도, 외부로부터 접근가능한 경계 표면이 성형체의 내부 영역보다 더 강하게 가교되기 때문에 적합하지 않으며, 이는 불균일한 분해 거동에 반영된다.
부분적 가교 물질(partially cross-linked material)에서 분자들은 충분한 운동 자유를 가지며 따라서 적어도 부분적으로 원하는 방향으로 배향될 수 있기 때문에 두 개의 가교 단계 사이에 성형체의 본 발명에 따른 신장이 특히 유리하다.
제2 가교(단계 e))는 가교제의 수용액의 작용에 의해 수행될 수 있으나, 바람직하게는 기체상태의 가교제의 작용에 의한다.
단계 b) 및 선택적 단계 e)에서, 동일하거나 또는 상이한 가교제가 사용될 수 있고, 바람직한 화학적 가교제 및 효소 가교제가 이미 본 발명에 따른 성형체와 관련하여 설명되었다. 포름알데히드가 기체 상태에서의 선택적인 제2 가교 단계를 위해 특히 바람직하며, 이는 성형체가 포름알데히드에 의해 동시에 멸균될 수 있기 때문이다. 이와 같은 방식으로, 성형체에 대한 포름알데히드의 작용이 증기 대기(steam atmosphere)에 의해 지지되어 수행될 수 있다.
단계 b)에서 가교제는 바람직하게는, 젤라틴 대비, 600 내지 5,500 ppm, 바람직하게는, 2,000 내지 4,000 ppm의 양으로 용액에 첨가된다.
용액 내 가교제의 농도의 변화 및 제2 가교 단계에서 상이한 수준의 가교도의 적용에 의해, 생리적 조건 하에서 제조된 성형체의 기계적 강도 및 그들의 수명이 매우 간단한 방식으로 설정될 수 있다. 따라서, 놀랍게도, 생리적 조건 하에서, 예를 들면, 1주보다 긴 시간, 2주보다 긴 시간 또는 4주보다 긴 시간 동안 안정적으로 유지되고, 세포 적합성(cell compatibility) 및 흡수성(resorbability)의 측면에서 요구를 만족시키는 성형체가 수득될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 특정한 구체예에서, 성형체는 필름이다. 필름은 특히, 단계 c)에서 주조(casting) 또는 압출(extrusion)에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 구체예에서, 성형체는 중공 실린더이다. 중공 실린더도 단계 c)에서 용액의 압출에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 단계 c)에서 실린더 표면으로의 용액의 균일한 적용, 특히, 상기 실린더를 상기 용액에 단시간 동안 침지시키는 것에 의한 중공 실린더의 제조가 바람직하다. 용액이 건조되면, 실린더에서 떼어낼 수 있는 중공 실린더가 수득된다.
중공 실린더를 위한 또 다른 바람직한 제조 방법은 단층 또는 다층(multi-layer) 중공 실린더를 형성하기 위해 필름을 압연시키는 단계를 포함한다. 폐쇄된 중공 실린더(closed hollow cylinder)를 형성하기 위한 필름의 접착(bonding)은 예를 들면, 압연(rolling up) 동안 필름을 축축하게 하고 그에 의해 접착되게 하는 것에 의해 수행될 수 있다. 대안적으로, 필름은 접착제, 예를 들면, 젤라틴에 의해 접착될 수 있다.
본 발명의 방법의 일 구체예에서, 중공 실린더는 먼저 신장되지 않은 필름을 압연시키는 단계(단계 a) 내지 c)) 및 그 후 길이 방향으로 신장시키는 단계(단계 d))에 의해 형성되며, 그에 의해 내경이 감소된다(전술 참조). 침지에 의해 제조된 중공 실린더도 이 방식으로 신장될 수 있다.
본 발명의 방법의 대안적인 구체예에서, 필름이 먼저 제조되고 신장되며(단계 a) 내지 d)) 그 후에, 필름은 중공 실린더를 형성하기 위해 압연된다. 압연은 신장 방향과 평행으로 또는 신장 방향에 수직으로 수행되어, 길이 방향 또는 원주 방향으로 증가된 인열 강도를 갖는 중공 실린더가 수득될 수 있다. 사용 분야에 따라, 상기 중 하나의 특정한 변이체가 바람직할 수 있다.
신장 방향에 대해 수직으로 필름을 압연시키는 것은 섬유-보강 필름(fiber-reinforced film)을 위해 특히 유리하며, 이 경우, 섬유들이 적어도 부분적으로 중공 실린더의 원주 방향을 따라 배향되기 때문이다. 종종 그 말단이 수술을 통해 봉합되는, 신경 가이드로서의 사용을 위해, 이와 같은 섬유 배향은 봉합사의 인열(tearing-out of the threads of the stitches)을 견뎌낼 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 전술된 바와 같은, 본 발명에 따른 성형체의 제조를 위해 특히 적합하다. 상기 제조 방법의 추가적인 장점은 또한 본 발명에 따른 성형체의 설명으로부터 명확할 것이다.
본 발명은 또한 의학 및 수의학 분야에서의 이용 및 이식물 제조를 위한 성형체의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 하나의 용도는 일 양태에서 전술된 성형체로부터 상처용 덮개(cover for wounds)의 제조에 관한 것이다. 이들은 예를 들면, 수술 동안 상처 또는 내출혈 또는 외출혈을 치료하기 위해 이용될 수 있다. 그 후, 성형체의 흡수(resorption)가 개별적으로 결정가능한 시간 후에, 바람직하게는 제조 조건의 선택에 의해 수행된다.
본 발명에 따른 성형체가 포유동물 세포, 즉, 인간 또는 동물 세포의 집단을 위해 특히 적합하다는 것이 입증되었다. 이 경우, 성형체는 적합한 영양 용액으로 처리되고, 세포들, 예를 들면, 섬유아세포 또는 연골세포가 그 위에 접종된다. 상기 물질의 안정성 때문에, 상기 세포들은 수주 동안 인 비트로에서 성장하고 증식할 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 성형체, 및 전술된 바와 같이, 그에 적용되거나 또는 그 위에서 배양된 세포들을 포함하는, 이식물, 특히, 조직 이식물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 이식물은 조직 결함, 예를 들면, 피부 또는 연골 결함을 치료하기 위해 이용되며, 예를 들면, 접종된 세포들은 환자로부터 사전에 채취된다. 세포들의 성장 동안, 성형체는 기계적 응력(mechanical stress)으로부터 조직 형성을 보호하고, 상기 세포 자체의 세포외 매트릭스(extracellular matrix)의 형성이 가능하다. 본 발명에 따른 성형체의 높은 기계적 강도 및 조정가능한 흡수 시간이 이를 위해 특히 유리한 것으로 입증된다. 4주보다 긴 흡수 시간을 갖는, 긴 수명의 물질에 의해, 대규모 결함(large-scale defects) 또는 느린 세포 성장을 갖는 조직 유형의 결함이 치료될 수 있다.
마지막으로, 본 발명은 중공 실린더 형태의, 본 발명에 따른 성형체를 포함하는 신경 가이드(nerve guide)에 관한 것이다. 이 종류의 신경 가이드의 특정한 장점들 및 구체예들이 이미 상세하게 설명되었다.
본 발명의 상기 장점들 및 추가적인 장점들이 도면을 참조하고 하기 실시예에 기반하여 보다 상세하게 설명될 것이다.
도 1은 3일의 보관 기간 후에 신장된, 상이한 가교도를 갖는 필름 형태의 본 발명에 따른 성형체에 대한 인장력(strain)/연신율(elongation) 다이아그램을 도시한다.
도 2는 7일의 보관 기간 후에 신장된, 상이한 가교도를 갖는 필름 형태의 본 발명에 따른 성형체에 대한 인장력/연신율 다이아그램을 도시한다.
도 3은 28일의 보관 기간 후에 신장된, 상이한 가교도를 갖는 필름 형태의 본 발명에 따른 성형체에 대한 인장력/연신율 다이아그램을 도시한다.
도 4는 3일의 보관 기간 후에 신장된, 상이한 가소제 분획을 갖는 필름 형태의 본 발명에 따른 성형체에 대한 인장력/연신율 다이아그램을 도시한다.
도 5는 7일의 보관 기간 후에 신장된, 상이한 가소제 분획을 갖는 필름 형태의 본 발명에 따른 성형체에 대한 인장력/연신율 다이아그램을 도시한다.
도 6은 28일의 보관 기간 후에 신장된, 상이한 가소제 분획을 갖는 필름 형 태의 본 발명에 따른 성형체에 대한 인장력/연신율 다이아그램을 도시한다.
도 7은 본 발명에 따른 중공 실린더의 상세한 실례(photographic illustration)를 도시한다.
도 8은 광학 현미경을 이용하여 수득된, 본 발명에 따른 중공 실린더의 단면 이미지를 도시한다.
실시예 1: 상이한 가교도를 갖는 신장된 필름 및 비신장 ( unstretched ) 필름의 제조 및 특성
본 실시예에서, 각 경우에 약 71 중량%의 젤라틴 및 약 29 중량%의 가소제의 일정한 분획을 포함하는 물질에 기반한 상이한 필름들을 제조하였다. 가교제의 상이한 양들은 1,000 내지 4,000 ppm(각 경우, 젤라틴의 양 기준)이었다.
이를 위해, 300 g의 블룸 강도(Bloom strength)를 갖는 돼지 피부 젤라틴을 60℃에서 72 g의 물과 가소제인 8 g의 글리세린의 혼합물에 용해시켰다. 초음파 처리에 의해 상기 용액을 탈기(degas)시킨 후, 표 1에 표시된 양의 포름알데히드 수용액(2.0 중량%, 실온)을 각 경우에 첨가하고, 상기 혼합액을 균질화시키고 약 60℃에서 폴리에틸렌 밑받침(underlay) 상에서 1 mm의 두께로 압착시켰다.
표 1
제제 1-1 1-2 1-3 1-4
포름알데히드 용액 1 g 2 g 3 g 4 g
젤라틴 대비 포름알데히드의 함량 1,000 ppm 2,000 ppm 3,000 ppm 4,000 ppm
25℃ 및 30% 상대 습도에서 약 2일 동안 건조시킨 후, 제조된 필름을 PE-밑받침으로부터 벗겨냈다. 상기 필름의 두께는 약 220 ㎛였다.
신장 전에, 상기 제제 1-1 내지 1-4에 따라 제조된 상이한 필름을 23℃ 및 45% 상대습도에서 각각 3일, 7일 및 28일 동안 보관시켰다. 각 경우에, 신장시키지 않은 상응하는 필름을 동일한 방식으로 처리하였다.
신장을 위해, 상기 필름들을 고온 증기의 작용에 의해 연화시키고 이 열가소성 상태에서 연신 한계(stretch limit)까지 연신시키고 23℃ 및 45%의 상대 습도에서 밤새 고정시켰다. 그에 의해, 연신율(stretch ratio)은 2 내지 4의 범위에 있었다.
(신장 방향에서) 신장된 필름 및 상응하는 비신장 필름의 인장력/연신율 다이아그램을 작성하였다. 이들이 도 1 내지 도 3에 도시된다.
다이아그램의 개별적인 곡선들의 표지에서, 최초 두 자리는 각 경우에 필름을 제조한 제제를 나타내고, 세번째 자리는 상기 필름이 신장 전에 보관된 시간(3일, 7일 또는 28일)을 나타낸다. 신장된 필름은 최종 숫자 앞의 문자 V에 의해 표시된다.
도 1은 3일의 보관 후 신장된 필름 및 동일한 조건 하에 3일 동안 보관되었던 비신장 필름에 대한 인장력/연신율 다이아그램을 도시한다. 상기 곡선들 간의 비교는 무엇보다도 본 발명에 따라 신장된 필름의 인열 강도가 가교제 함량의 증가에 따라 유의성 있게 증가된다는 것을 보여준다.
신장의 효과는 또한 가교제의 함량에 의존적이다. 1,000 ppm의 비교적 낮은 포름알데히드 함량의 경우, 신장된 필름 1-1-V3의 인열 강도는 비신장 필름 1-1-3에 비해 거의 일정하게 유지되었고, 반면에 최종 연신율은 약 60%에서 약 100%까지 유의성 있게 증가되었다. 2,000 rpm 이상의 포름알데히드 농도의 경우, 신장은 유의성 있게 증가된 인열 강도를 갖는 필름을 생성시키고, 4,000 ppm의 포름알데히드 함량의 경우, 이는 심지어 2배보다 높게 증가되었다(필름 1-4-3 대비 필름 1-4-V3).
이 결과들은 가교 젤라틴에 기반한 필름을 신장시키는 것에 의해, 필름의 기계적 특성들이 매우 다양한 방식으로 개선될 수 있다는 것을 보여준다. 가교도에 따라, 최종 연신율, 인열 강도, 및 또한 동시에 상기 두 파라미터 모두에 대한 긍정적인 효과를 초래한다(예를 들면, 필름 1-2-3 대비 필름 1-2-V3).
도 2는 7일 후에 신장된 필름 및 비신장 필름에 대한 인장력/연신율 다이아그램을 도시한다. 신장에 의해 달성된 필름의 보다 높은 인열 강도가 도 2에서도 분명하게 식별된다.
도 1과의 비교는 또한 신장 전의 보다 긴 보관 시간에 의해, 훨씬 더 낮은 함량의 가교제에서도, 보다 높은 인열 강도가 달성될 수 있다는 것을 보여준다(예를 들면, 필름 1-2-V3 대비 필름 1-2-V7). 상기 결과의 원인은 아마도 보관 기간 동안 가교 반응의 지속일 수 있다.
마지막으로, 도 3은 28일 후 신장된 필름의 기계적 특성을 상응하는 기준 필름에 대한 특성들과 함께 보여준다. 인장력/연신율 다이아그램은 제제 1-1, 1-3 및 1-4에 따른 필름에 대해서만 작성하였다.
비신장 필름에 대한 곡선이 28일의 보관 기간 후에 거의 동일하나, 신장된 필름의 특성은 가교제의 함량에 크게 의존적이다. 1,000 ppm의 낮은 함량의 경우, 신장은 거의 효과를 갖지 않으나, 3,000 및 4,000 ppm의 경우, 비신장 필름에 비해, 인열 강도가 크게 증가되었다. 필름 1-4-V28에 대해 달성된 약 90 N/mm2의 최대 인열 강도는 긴 보관 시간에 의해, 3일 또는 7일 후 신장된 필름의 경우보다 훨씬 더 높다.
예시된 모든 인장력/연신율 다이아그램에 대해, 개별적인 곡선들이 실험실 조건 하에서의 필름의 제조에서 정확하게 재현가능하지 않다는 것이 고려되어야 한다. 그러나, 상이한 필름들에 대한 곡선들 상호 간의 관계는 전형적이다.
실시예 2: 상이한 가소제 분획을 갖는 신장된 필름 및 비신장 필름의 제조 및 특성
본 실시예는 (젤라틴의 양 기준) 2,000 ppm의 일정한 가소제 함량을 갖는 가교 젤라틴에 기반한 필름에 관한 것이다. 젤라틴 외에, 필름용 물질은 약 17 중량% 내지 약 33 중량% 사이의 상이한 분획의 가소제를 포함한다.
필름을 제조하기 위해, 20 g의 돼지 피부 젤라틴(블룸 강도 300 g)을 60℃에서 물과 가소제인 글리신의 혼합물에 각각 표 2에 제시된 양에 따라, 4개의 제제로 용해시켰다. 상기 용액을 초음파 처리에 의해 탈기시키고, 각 경우에 2 g의 포름알데히드 수용액(2.0 중량%, 실온)을 첨가하고, 상기 혼합액을 균질화시키고 약 60 ℃에서 폴리에틸렌 밑받침 상에서 1 mm의 두께로 압착시켰다.
표 2
제제 2-1 2-2 2-3 2-4
물 76 g 74 g 72 g 70 g
글리세린 4 g 6 g 8 g 10 g
물질 내 글리세린 분획 16.7 중량% 23.1 중량% 28.6 중량% 33.3 중량%
필름의 건조, 보관 및 신장은 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다.
신장된 필름과 비신장 필름에 대한 인장력/연신율 다이아그램이 도 4 내지 도 6에 도시된다. 개별적인 곡선들의 표시는 실시예 1과 유사하다.
도 4는 3일의 보관 기간 후에 신장된 본 발명에 따른 필름 및 상응하는 비신장 필름에 대한 인장력/연신율 다이아그램을 도시한다. 가장 주목되는 사항은 사용된 모든 가소제 분획에 대해, 본 발명에 따른 필름의 인열 강도가 신장에 의해 유의성 있게 증가되었다는 것이다. 이 효과는 낮은 가소제 분획을 가지며, 신장이 없는 경우, 전적으로 불만족스러운 인장력/연신율 관계를 갖는 제제 2-1 및 2-2의 필름에 대해 특히 두드러졌다. 대조적으로, 신장된 필름은 높은 인열 강도를 갖는 매우 우수한 기계적 특성을 갖는다(필름 2-1-V3의 경우 약 100 N/mm2).
또한, 본 발명에 따른 필름의 신장은 인열 강도를 유의성 있게 개선할 뿐 아니라, 제제 2-4를 제외하고, 필름의 최종 연신도 개선한다는 것을 고려해야 한다. 이는 상기 필름들이 이미 신장 동안 약 100 내지 300%의 연신율을 경험했다는 것을 고려할 때 매우 놀랍다.
7일의 보관 기간 후에 신장된 필름에 대한 인장력/연신율 다이아그램은 3일 의 보관 기간 후에 신장된 필름의 경우와 정성적으로 동일한 결과를 보여준다. 모든 제제에 대해, 본 발명에 따라 신장된 필름의 인열 강도는 보다 긴 보관 기간에 의해 부분적으로 유의성 있게 더 높고, 이는 주로 전술된 가교 반응의 지속에서 기인한 것일 수 있다. 보다 긴 보관이 또한 최종 연신율에 대해 긍정적인 영향을 갖는다.
마지막으로, 도 6은 28일의 보관 기간의 경우 필름에 대한 인장력/연신율 다이아그램을 도시하며, 상기 도면에서 제제 2-1, 2-2 및 2-4의 신장된 필름 및 비신장 필름만 측정되었다. 도 5와 비교하면, 곡선들은 매우 유사하며, 신장된 필름의 인열 강도는 실제로 7일의 보관 기간에 대한 것보다 다소 더 낮았다. 이는 보관 기간에 대해 최적값이 있으며, 그 값은 가교제의 농도 및 가소제의 분획에 의존적일 수 있다는 것을 시사한다.
실시예 3: 2회 가교된 신장된 필름의 제조
본 실시예는 신장 후 제2 가교 단계를 포함하고, 그에 의해 필름의 생리적 분해를 위한 시간이 유의성 있게 증가된 본 발명에 따른 필름의 제조에 관한 것이다.
이를 위한 출발점은 실시예 1 및 2의 신장된 필름이었다. 그들을 신장시키고 밤새 고정시킨 후, 건조기(dessicator)에서 실온에서 17 중량%의 포름알데히드 수용액의 평형 증기압(equilibrium vapor pressure)에 2시간 동안 노출시켰다.
이와 같은 2회 가교된 필름의 분해 특성을 1회 가교된 출발 필름과의 차이점 의 측면에서 연구하였다. 이를 위해, 2 x 3 cm2 크기의 필름 조각들을 500 ml PBS-완충액(pH 7.2)에 넣고 상기 완충액에 용해된 젤라틴의 농도를 214 nm의 파장에서 측정하였다. 1회 가교된 필름들은 15분 후에 완전히 용해되었으나, 2회 가교된 필름의 경우 1시간 경과 후에도 변화가 관찰되지 않았다.
신장된 필름의 유리한 기계적 특성들은 제2 가교 단계에 의해 실질적으로 영향받지 않고 유지되었다.
실시예 4: 효소에 의해 가교된 젤라틴에 기반한 필름의 제조
본 실시예는 트랜스글루타미나아제에 의해 가교가 효소적으로 수행되는 것인, 겔라틴에 기반한 필름의 제조에 관한 것이다.
이를 위해, 20 g의 돼지 피부 젤라틴(블룸 강도 300 g)을 60℃에서 72 g의 물과 약 29%의 가소제 분획에 해당하는, 8 g의 글리세린의 혼합액에 용해시켰다. 상기 용액을 초음파 처리에 의해 탈기시킨 후, 30 U/g의 비활성(specific activity)을 갖는 트랜스글루타미나아제 수용액 4 g을 첨가하고, 상기 혼합액을 균질화시키고 45℃까지 가열된 폴리에틸렌 밑받침 상에서 1 mm의 두께로 압착시켰다.
30분 후에, 상기 필름을 PE-밑받침으로부터 떼어내고, 50℃ 및 90% 상대습도에서 2시간 동안 유지시킨 후 25℃ 및 30% 상대습도에서 약 2일 동안 건조시켰다.
트랜스글루타미나아제를 이용하여 가교된 필름은 약 300%의 연신율에 대해 약 9 N/mm2의 인열 강도를 보였다.
이 방법에 의해 제조된 필름의 신장 및 가능하게는 기체 상태에서 포름알데히드를 이용한 제2 가교는 실시예 1 내지 3에 기재된 바와 동일한 방법에 의해 수행될 수 있다.
실시예 5: 젤라틴에 기반한 신장된 중공 실린더의 제조
젤라틴에 기반한 중공 실린더의 본 발명에 따른 신장에 의해, 800 내지 1,200㎛ 범위의 내경을 갖는 매우 가는 세관(tubule)을 제조할 수 있다.
돼지 피부 젤라틴(블룸 강도 300 g)의 용액을 출발 물질로 사용하였고, 이는 실시예 1 및 2에 기재된 절차에 따라, 100 g의 젤라틴을 260 g의 물과 가소제인 40 g의 글리세린의 혼합액에 용해시켜 제조하였다. 이는 약 29 중량%의 가소제 분획에 해당한다.
4 g의 2.0 중량% 포름알데히드 수용액(젤라틴 기준 800 ppm의 가소제)의 첨가 후에, 상기 용액을 균질화시키고, 다시 한번 탈기시키고, 표면에서 거품을 제거하였다. 미리 분리용 왁스(separating wax)를 분무한, 2 mm 직경의 스테인레스 스틸 핀의 어레이를 단시간 동안 약 3 cm 깊이까지 상기 용액에 침지시켰다. 상기 핀들을 상기 용액으로부터 꺼낸 후에, 그들을 수직으로 들어서, 부착된 용액이 가능한 한 균일한 층을 형성하게 하였다.
25℃ 및 30%의 상대 습도에서 약 1일 동안 건조시킨 후에, 형성된 젤라틴 세관을 상기 스테인레스 스틸 핀들로부터 제거할 수 있었다. 그 후, 이들을 23℃ 및 45%의 상대 습도에서 5일 동안 더 보관시켰다.
신장을 위해, 상기 세관들을 양 말단에서 잡고 고온의 증기에 의해 연화시켰다. 이 열가소성 상태에서, 그들을 약 1.4의 연신율로 신장시키고, 이 조건에서 고정시키고, 23℃ 및 45%의 상대 습도에서 밤새 건조시켰다.
상기 세관들의 생리적 분해를 위한 시간을 연장시키기 위해, 그들을 실시예 3에 기재된 필름의 경우와 같이, 제2 가교 단계에 적용시켰다. 이를 위해, 상기 세관들을 건조기에서 실온에서 17 중량%의 포름알데히드 수용액의 평형 증기압에 17시간 동안 노출시켰다. 이 노출 동안, 세관의 말단을 폐쇄시켜, 외부로부터 내부로의 가교만 수행될 수 있게 하였다.
도 7에서, 유리 용기(12)에 담긴, 이 방법에 의해 제조되고 약 3 cm의 길이를 갖는 젤라틴 세관들(10)이 도시된다.
도 8은 광학 현미경을 이용하여 수득된, 세관들 중 하나를 관통한 단면의 이미지를 도시한다. 묘사된 세관은 약 1,100 ㎛의 내경 및 약 200 ㎛의 벽 두께를 가지며; 세관의 단면 형태 및 벽 두께는 매우 일정하다.
본 실시예에서 제조된 젤라틴 세관들은 그들의 치수 및 분해를 위해 요구되는 긴 시간 때문에, 신경 가이드(nerve guide)로서의 용도에 특히 매우 적합하다. 또한, 외부 면에서부터 시작된 세관의 보다 강한 가교는 이 용도를 위해 매우 유리하며, 이는 이 방식에 의해, 세관들은 신경 세포가 성장하면서 내부로부터 외부를 향해 분해될 수 있기 때문이다.
연신율을 높이는 것에 의해, 다른 용도들을 위해 유용할 수 있는, 훨씬 더 작은 내경을 갖는 본 발명에 따른 중공 실린더가 또한 제조될 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 방법을 사용하여, 150 ㎛ 범위의 내경을 갖는 매우 가는 세관들을 제조할 수 있다. 이 수준의 값은 세관을 신장시키는 것 이외의 수단에 의해 달성될 수 없다.

Claims (72)

  1. 가교 젤라틴 물질에 기반한 성형체로서, 상기 성형체는 젤라틴 분자들이 적어도 부분적으로 바람직한 방향으로 배향되도록 신장되며, 상기 물질은 가교제를 포함하는 것인 성형체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 물질은 우세한 정도까지 젤라틴으로부터 형성되는 것인 성형체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 젤라틴은 LAL 테스트에 의해 결정된, 1,200 I.U./g 이하, 특히, 200 I.U./g 이하의 내독소 함량을 갖는 것인 성형체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가소제는 글리세린, 올리고글리세린, 올리고글리콜 및 소르비트로부터 선택되는 것인 성형체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 물질 내의 가소제의 분획은 12 내지 40 중량%인 것인 성형체.
  6. 제5항에 있어서, 상기 물질 내의 가소제의 분획은 16 내지 25 중량%인 것인 성형체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성형체는 단일 축 방향으로(monoaxially) 신장되는 것인 성형체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성형체는 신장 방향에서 측정된, 30% 이상의 최종 연신율(elongation)을 갖는 것인 성형체.
  9. 제8항에 있어서, 상기 성형체는 신장 방향에서 측정된, 50% 이상의 최종 연신율을 갖는 것인 성형체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성형체는 신장 방향에서 측정된, 40 N/mm2 이상의 인열 강도(tear strength)를 갖는 것인 성형체.
  11. 제10항에 있어서, 상기 성형체는 신장 방향에서 측정된, 60 N/mm2 이상의 인열 강도를 갖는 것인 성형체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 젤라틴은 가교된 것인 성형체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성형체의 물질은 알데히드, 디알데히드, 이소시아네이트, 디이소시아네이트, 카르보디이미드 및 알킬 할로겐화물로부터 선택된 가교제를 이용하여 가교된 것인 성형체.
  14. 제13항에 있어서, 상기 가교제는 포름알데히드를 포함하는 것인 성형체.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성형체의 물질은 효소에 의해 가교된 것인 성형체.
  16. 제15항에 있어서, 상기 성형체의 물질은 트랜스글루타미나아제를 이용하여 가교된 것인 성형체.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 가교도(degree of cross-linking)는 상기 성형체가 표준 생리적 조건 하에서 1주 이상 동안 안정하도록 선택되는 것인 성형체.
  18. 제17항에 있어서, 상기 가교도는 상기 성형체가 표준 생리적 조건 하에서 2주 이상 동안 안정하도록 선택되는 것인 성형체.
  19. 제17항에 있어서, 상기 가교도는 상기 성형체가 표준 생리적 조건 하에서 4 주 이상 동안 안정하도록 선택되는 것인 성형체.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성형체는 보강재(reinforcing material)를 포함하는 것인 성형체.
  21. 제20항에 있어서, 상기 보강재는 상기 성형체 내에 5 중량% 이상의 분획으로 존재하는 것인 성형체.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 보강재는 상기 성형체 내에 60 중량% 이하의 분획으로 존재하는 것인 성형체.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보강재는 입자상 보강재 및/또는 분자(molecular) 보강재로부터 선택되는 것인 성형체.
  24. 제23항에 있어서, 상기 입자상 보강재는 보강 섬유(reinforcing fiber)를 포함하는 것인 성형체.
  25. 제24항에 있어서, 상기 보강 섬유는 폴리사카라이드 섬유 및 단백질 섬유, 특히, 콜라겐 섬유, 실크 섬유 및 코튼 섬유, 및 폴리액티드(polyactide) 섬유 및 그들의 혼합물로부터 선택되는 것인 성형체.
  26. 제23항에 있어서, 상기 분자 보강재는 폴리액티드 중합체 및 그들의 유도체, 셀룰로오스 유도체, 및 키토산 및 그의 유도체로부터 선택되는 것인 성형체.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성형체는 필름인 것인 성형체.
  28. 제27항에 있어서, 상기 필름은 20 내지 500 ㎛, 바람직하게는 50 내지 250 ㎛의 두께를 갖는 것인 성형체.
  29. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성형체는 중공 실린더인 것인 성형체.
  30. 제29항에 있어서, 상기 중공 실린더는 길이 방향으로 신장되는 것인 성형체.
  31. 제29항에 있어서, 상기 중공 실린더는 원주(circumferencial) 방향으로 신장되는 것인 성형체.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중공 실린더는 300 내지 1,500 ㎛, 바람직하게는 800 내지 1,200 ㎛의 내경을 갖는 것인 성형체.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중공 실린더는 140 내지 250 ㎛의 평균 벽 두께를 갖는 것인 성형체.
  34. 하기의 단계들을 포함하는, 가교 젤라틴 물질에 기반한 신장된 성형체를 제조하는 방법:
    a) 젤라틴 물질의 수용액을 제조하는 단계;
    b) 상기 용해된 젤라틴 물질을 부분적으로 가교시키는 단계;
    c) 상기 부분적으로 가교된 물질을 포함하는 용액으로부터 출발하여 성형체를 제조하는 단계; 및
    d) 상기 성형체를 신장시키는 단계.
  35. 제34항에 있어서, 단계 a)에서 상기 물질은 우세한 정도까지 젤라틴으로부터 형성되는 것인 방법.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 단계 a)에서 상기 물질은 가소제를 포함하는 것인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 가소제는 글리세린, 올리고글리세린, 올리고글리콜 및 소르비트로부터 선택되는 것인 방법.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 상기 물질 내의 가소제의 분획은 12 내지 40 중량%인 것인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 물질 내의 가소제의 분획은 16 내지 25 중량%인 것인 방법.
  40. 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성형체는 단계 c)와 d) 사이에 적어도 부분적으로 건조되는 것인 방법.
  41. 제34항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성형체는 온도 및/또는 수분 함량을 증가시키는 것에 의해 상기 단계 d) 직전에 열가소성 상태로 유도되는 것인 방법.
  42. 제34항 또는 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 d)는 1.4 내지 8의 연신율(stretch ratio)로 수행되는 것인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 단계 d)는 4 이하의 연신율로 수행되는 것인 방법.
  44. 제34항 또는 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 d)는 상기 단계 c) 의 수행 후 4주 이내에 수행되는 것인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 단계 d)는 상기 단계 c)의 수행 후 3일 내지 7일 이내에 수행되는 것인 방법.
  46. 제34항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 젤라틴은 단계 b)에서 부분적으로 가교되는 것인 방법.
  47. 제34항 또는 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    e) 상기 신장된 성형체에 포함된 물질을 가교시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 젤라틴은 단계 e)에서 가교되는 것인 방법.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 단계 e)에서 가교는 기체 상태인 가교제의 작용에 의해 수행되는 것인 방법.
  50. 제34항 또는 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 e)가 수행되는 경우, 상기 단계 b) 및 단계 e)에서 가교제는 동일하거나 또는 상이하고, 각 경우에, 알데히드, 디알데히드, 이소시아네이트, 디이소시아네이트, 카르보디이미드 및 알킬 할 로겐화물로부터 선택되는 것인 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 단계 b) 및/또는 e)에서 가교제는 포름알데히드를 포함하는 것인 방법.
  52. 제34항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 b)의 가교제는 젤라틴 기준으로 600 내지 5,500 ppm, 바람직하게는 2,000 내지 4,000 ppm의 양으로 상기 용액에 첨가되는 것인 방법.
  53. 제34항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 b) 및/또는 e)에서 가교제는 효소를 포함하는 것인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 단계 b) 및/또는 e)에서 가교제는 트랜스글루타미나아제를 포함하는 것인 방법.
  55. 제34항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성형체는 필름인 것인 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 단계 c)는 상기 용액의 주조 또는 압출을 포함하는 것인 방법.
  57. 제34항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성형체는 중공 실린더인 것인 방법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 단계 c)는 실린더의 표면에 상기 용액을 적용하는 것을 포함하는 것인 방법.
  59. 제57항에 있어서, 상기 방법은 단층 또는 다층 중공 실린더를 형성하기 위해 필름을 압연하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 압연(rolling up)은 신장 전에 일어나는 것인 방법.
  61. 제59항에 있어서, 압연은 신장 후에 일어나는 것인 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 필름은 신장 방향에 평행하게 압연되는 것인 방법.
  63. 제61항에 있어서, 상기 필름은 신장 방향에 수직으로 압연되는 것인 방법.
  64. 제34항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 성형체를 제조하는 것인 방법.
  65. 의약 또는 수의약 분야에서 상처 또는 내출혈 또는 외출혈을 뒤덮는 흡수성 물질을 제조하기 위한, 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 성형체의 용도.
  66. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 성형체의 포유동물 세포의 인 비트로 배양을 위한 담체로서의 용도.
  67. 제66항에 있어서, 상기 포유동물 세포는 섬유아세포인 것인 용도.
  68. 제66항에 있어서, 상기 포유동물 세포는 연골세포인 것인 용도.
  69. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 성형체 및 상기 성형체 상에 적용되거나 그 위에서 배양된 포유동물 세포를 포함하는 이식물.
  70. 제69항에 있어서, 인간 또는 동물 피부의 손상, 상처, 및/또는 화상을 치료하기 위한 것인 이식물.
  71. 제69항에 있어서, 인간 또는 동물 연골 조직의 손상 및/또는 상처를 치료하기 위한 것인 이식물.
  72. 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 중공 실린더를 포함하는 신경 가이드.
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