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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Fixierungselement zum Fixieren
von Gewebe und/oder Implantaten in einem Defektbereich des menschlichen
oder tierischen Körpers.
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In
der Medizin werden seit längerem mechanische Fixierungselemente,
z. B. in Form von Stiften oder Schrauben, eingesetzt, um geschädigtes
Gewebe während des Heilungsprozesses in der gewünschten
Position zu fixieren. Dies betrifft insbesondere Verletzungen des
Knorpels und Knochenfrakturen.
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Ebenso
können Fixierungselemente eingesetzt werden, um verschiedene
Implantate in einem Defektbereich des Körpers zu fixieren.
Insbesondere sind in diesem Zusammenhang Gewebeimplantate zu nennen,
die im Defektbereich einwachsen und dort neues Gewebe ausbilden
sollen. Ein Beispiel für den Einsatz von Gewebeimplantaten
ist die autologe Knorpelzelltransplantation, bei der dem Patienten Knorpelzellen
entnommen und in vitro auf einem Zellträger vermehrt werden.
Der Zellträger mit den lebenden Knorpelzellen (Chondrozyten)
bildet ein Gewebeimplantat, welches in den defekten Knorpelbereich des
Patienten implantiert wird, wo die Knorpelzellen zur Bildung von
neuem Knorpelgewebe beitragen. Je nach eingesetztem Material resorbiert
der Zellträger innerhalb weniger Wochen bis mehreren Jahren
und wird dabei durch neu entstehendes Knorpelgewebe ersetzt.
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Die
Fixierung von Gewebeimplantaten bei der Knorpelzelltransplantation
und bei ähnlichen Verfahren mittels der eingangs genannten
Fixierungselemente bietet insbesondere den Vorteil, dass diese Art
der Fixierung auch im Rahmen einer minimalinvasiven Operation, in
Einzelfällen auch arthroskopisch (z. B. im Fall des Gelenkknorpels),
sehr gut durchgeführt werden kann. Ein Einnähen
des Implantats ist unter diesen Bedingungen in der Regel nicht möglich. Auch
wird durch die Verwendung von Fixierungselementen die Operationszeit
gegenüber einer chirurgischen Naht verkürzt.
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Die
verwendeten Fixierungselemente bestehen häufig aus Metall
(z. B. Titan oder chirurgischem Stahl). Dies hat allerdings den
Nachteil, dass nach der Heilung des Gewebedefekts oder nach dem
Einwachsen des Implantats das Fixierungselement im Rahmen eines
zweiten Eingriffs entfernt werden muss, da ein dauerhafter Verbleib
des Fixierungselements im Körper eine vollständige
Defektdurchbauung unmöglich machen würde.
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Als
Alternative sind im Stand der Technik Fixierungselemente aus resorbierbaren
Materialien beschrieben, die im Körper abgebaut und daher
nicht entfernt werden müssen. Bei den hierfür
verwendeten Materialien handelt es sich um synthetische bioabbaubare
Polymere, insbesondere Polylactid (PLA), Polyglykolid (PGA) sowie
Copolymere aus Lactid und Glykolid (PLGA) (siehe z. B.
M.
Tingart et al. (2001) in "Der Unfallchirurg",
104, 507–512). Weitere Beispiele für
derartige Polymere sind Polydioxanon (PDO), Polytrimethylcarbonat
(TMC), Poly-ε-caprolacton (PCL) und deren Copolymere.
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Allerdings
sind die genannten Materialien hinsichtlich ihrer Resorptionsgeschwindigkeit und/oder
ihrer Bioverträglichkeit nicht immer optimal, wobei insbesondere
die gleichzeitige Optimierung beider Parameter Schwierigkeiten bereitet.
So schließt eine optimale Resorptionsgeschwindigkeit häufig
eine optimale Bioverträglichkeit aus.
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Es
ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Fixierungselement
zum Fixieren von Gewebe und/oder Implantaten mit verbesserten Eigenschaften
zur Verfügung zu stellen.
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Diese
Aufgabe wird bei einem Fixierungselement der eingangs genannten
Art erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass
das Fixierungselement aus einem Material gebildet ist, welches vernetzte
Gelatine enthält.
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Gelatine
zeichnet sich als ein Polypeptid natürlichen Ursprungs
durch eine hervorragende Körperverträglichkeit
aus und wird bereits vielfach für medizinische Anwendungen
eingesetzt. Durch eine Vernetzung kann die an sich wasserlösliche
Gelatine in unlösliche Materialien überführt
werden, die dennoch unter physiologischen Bedingungen abbaubar sind
und somit im Wesentlichen vollständig vom Körper
resorbiert werden.
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Bei
den Gelatine-basierenden Materialien, die für medizinische
Applikationen beschrieben wurden, handelt es sich in erster Linie
um Gelatinegele oder Schwammstrukturen, die durch Gelieren einer wässrigen
Gelatinelösung gewonnen werden. Solche Materialien weisen
einen hohen Wassergehalt auf bzw. hydratisieren bei ihrem Einsatz
im Körper sehr schnell. Sie eignen sich insbesondere als
Matrix für das Wachstum von Zellen, beispielsweise im Rahmen
der eingangs beschriebenen Knorpelzelltransplantation. Derartige
Zellmatrizes auf Gelatinebasis sind beispielsweise in der Offenlegungsschrift
DE 10 2005 054 940
A1 beschrieben.
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Erstaunlicherweise
lassen sich aus einem Material, welches vernetzte Gelatine enthält,
auch Fixierungselement der eingangs genannten Art herstellen, obwohl
diese bezüglich ihrer mechanischen Eigenschaften andere
Anforderungen erfüllen müssen als die oben beschriebenen
Materialien auf Basis von Gelatinegelen oder -schwämmen.
Insbesondere sollten die Fixierungselemente mit vorgegebenen und reproduzierbaren
Abmessungen herstellbar sein sowie eine ausreichende mechanische
Festigkeit aufweisen, um den Kräften Stand zu halten, die
einerseits bei der Applikation des Fixierungselements wirken und andererseits
durch das zu fixierende Gewebe und/oder Implantat übertragen
werden.
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Es
hat sich insbesondere gezeigt, dass die erfindungsgemäßen
Fixierungselemente bezüglich ihrer mechanischen Eigenschaften
mit den im Stand der Technik beschriebenen Fixierungselementen z. B.
aus Polylactid durchaus vergleichbar sind. Um diese Eigenschaften
zu erreichen, können die erfindungsgemäßen
Fixierungselemente insbesondere durch Extrusion eines Gelatine enthaltenden
Materials hergestellt werden. Auf Details dieses Herstellungsverfahrens
wird weiter unten noch im Detail einzugehen sein.
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Ein
wesentlicher Vorteil der erfindungsgemäßen Fixierungselemente
gegenüber solchen aus synthetischen Biopolymeren besteht
darin, dass das vernetzte Gelatine enthaltenden Material eine hervorragende
Bioverträglichkeit aufweist und gleichzeitig deutlich kürzere
Resorptionszeiten realisiert werden können als z. B. mit
Polylactid, beispielsweise 1 bis 3 Wochen. Insbesondere kann die
Resorptionszeit durch den Vernetzungsgrad der Gelatine auf einfache
Weise variiert und an die jeweiligen Erfordernisse, die in Abhängigkeit
von der Art des Gewebes bzw. Implantats sehr unterschiedlich sein
können, angepasst werden.
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Ein
weiterer Nachteil von PLA und PGA besteht darin, dass die deren
Abbau Milchsäure bzw. Glykolsäure gebildet wird,
und die dadurch resultierende Übersäuerung im
Bereich des Fixierungselements für das betroffene Gewebe
ungünstig sein kann. Dieses Problem wird bei dem vernetzten,
Gelatine enthaltenden Material vermieden.
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Das
Material, aus dem das erfindungsgemäße Fixierungselement
gebildet ist, ist bevorzugt im Wesentlichen resorbierbar. Dies bedeutet,
dass das Material keine oder nur geringe Anteile an nicht-resorbierbaren
Komponenten aufweist, sodass das Fixierungselement im Wesentlichen
rückstandslos abbaubar ist.
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Alternativ
kann bei bestimmten Ausführungsformen der Erfindung vorgesehen
sein, dass das Material auch nicht-resorbierbare (inerte) Komponenten umfasst
oder das Fixierungselement mit einer Beschichtung eines inerten
Materials versehen ist (siehe unten). Die inerten Komponenten verbleiben
dann im Gewebe, nachdem das Fixierungselement als solches resorbiert
ist.
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Der
Anteil an Gelatine in dem Material, aus dem das Fixierungselement
gebildet ist, liegt bevorzugt bei ca. 75 Gew.-% oder mehr, weiter
bevorzugt bei ca. 85 Gew.-% oder mehr. Durch diesen hohen Anteil
können die Materialeigenschaften wesentlich durch die Gelatine
bestimmt werden, insbesondere kann die Geschwindigkeit, mit der
das Material im Körper abgebaut und resorbiert wird, durch
den Vernetzungsgrad der Gelatine eingestellt werden. Neben Gelatine
kann das Material noch weitere Biopolymere umfassen, beispielsweise
Alginat, Chitosan, Hyaluronsäure oder Stärke.
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Besonders
günstig ist es, wenn die Härte des Materials einstellbar
ist. Je nach Art des Gewebes, in dem das Fixierungselement eingesetzt
wird, kann eine unterschiedliche Härte bzw. Flexibilität
des Materials erforderlich sein. Dies lässt sich am Beispiel von
Fixierungselementen in Form von Stiften verdeutlichen, welche in
vorgebohrte Löcher entweder im Knorpel oder im Knochen
eingesetzt werden. Die Stifte werden in der Bohrung insbesondere
unter Kraftschluss gehalten. Beim härteren Knochengewebe
sollte auch das Material des Fixierungselements härter
sein, da beim Einführen höhere Kräfte
aufgebracht werden müssen.
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Es
sei an dieser Stelle angemerkt, dass sich die zuvor diskutierte
Härte des Materials auf einen trockenen, d. h. nicht-hydratisierten
Zustand des Fixierungselements bezieht. Die mechanischen Eigenschaften
des Fixierungselements in diesem trockenen Zustand sind insbesondere
für die bei der Applikation auftretenden Beanspruchungen
relevant. Wenn das Fixierungselement dann dem physiologischen Milieu
im Gewebe ausgesetzt ist, erfolgt eine Hydratisierung und Quellung
des vernetzte Gelatine enthaltenden Materials, was auch mit einem
Verlust an Härte einhergeht. Die Geschwindigkeit dieses Pro zesses
kann durch den Vernetzungsgrad der Gelatine entscheidend beeinflusst
werden. Andererseits wurde gefunden, dass der Vernetzungsgrad im
Wesentlichen keinen Einfluss auf die Härte des Materials in
trockenem Zustand hat, sodass die Möglichkeit besteht,
die anfängliche Härte des Materials und seine Resorptionsgeschwindigkeit
weitgehend unabhängig voneinander zu variieren.
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Die
oben angesprochene Quellung des Gelatine enthaltenden Materials
bei der Hydratisierung kann insofern auch vorteilhaft sein, als
dadurch ein festerer Sitz des Fixierungselements am Applikationsort,
z. B. in einer Bohrung im Knochen oder Knorpel, erreicht wird. Somit
ist es unkritisch, wenn z. B. der Durchmesser des trockenen Fixierungselementes
geringfügig kleiner gewählt wurde als derjenige der
Bohrung.
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Eine
Möglichkeit, die Härte des Materials (in nicht-hydratisiertem
Zustand) zu beeinflussen, ist der Zusatz von Weichmachern. Bei einer
bevorzugten Ausführungsform des Fixierungselements enthält das
Material einen oder mehrere Weichmacher, wobei der Anteil an Weichmacher
in dem Material vorzugsweise ca. 5 bis ca. 20 Gew.-% beträgt.
Innerhalb dieses Mengenbereichs können Fixierungselemente mit
verschiedenen Härten für unterschiedliche Anwendungsbereiche
erhalten werden. Bevorzugte Weichmacher sind ausgewählt
aus Glycerin, Oligoglycerinen, Oligoglykolen, Sorbit und Mannit.
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Der
Zusatz eines oder mehrerer Weichmacher erleichtert auch die bevorzugte
Herstellung des erfindungsgemäßen Fixierungselements
durch Extrusion eines Gelatine enthaltenden Materials. Die Verarbeitung
von Gelatine durch ein Extrusionsverfahren ist in der europäischen
Patentanmeldung
EP 0
354 345 A2 beschrieben. Der Vorteil dieses Verfahrens besteht
darin, dass das Gelatine enthaltende Material ohne Zusatz von Wasser
verarbeitet werden kann, sodass das Extrudat beim Abkühlen
im Wesentlichen keine Schrumpfung zeigt und somit die erfindungsgemäßen
Fixierungselemente mit sehr geringen Abmessungstoleranzen hergestellt
werden können, insbesondere durch Spritzgießen.
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Gelatine,
die unter atmosphärischen Bedingungen getrocknet wurde,
enthält in der Regel einen Anteil von ca. 8 bis ca. 12
Gew.-% gebundenem Wasser. Dieser Wasseranteil trägt wesentlich
dazu bei, dass ein thermoplastisches Verhalten der Gelatine beim
Extrusionsvorgang ermöglicht wird. Durch den Zusatz eines
oder mehrerer Weichmacher, wie oben beschrieben, kann die Plastizität
der Gelatine weiter erhöht und deren Extrudierbarkeit verbessert
werden.
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Im
Hinblick auf das Extrusionsverfahren ist es des Weiteren vorteilhaft,
wenn das Material ein oder mehrere Gleitmittel enthält.
Bevorzugte Gleitmittel sind ausgewählt aus Wachsen und
Fettsäuresalzen, z. B. Aluminium- oder Calciumstearat.
Eine vorteilhafte Wirkung kann in der Regel mit einem Anteil an
Gleitmittel von ca. 5 Gew.-% oder weniger erreicht werden.
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Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält
das Material, aus dem das Fixierungselement gebildet ist, ein oder
mehrere Salze. Durch den Zusatz von Salzen kann die Härte
des Materials erhöht werden, ohne dass dadurch die Resorptionszeit
des Fixierungselements wesentlich beeinflusst würde. Bevorzugt
ist mindestens ein Salz ausgewählt aus Calciumphosphaten
und Apatiten, insbesondere Hydroxylapatit und Fluorapatit. Diese Salze
sind auch Bestandteil der Knochensubstanz und wirken sich daher
vorteilhaft auf die Regeneration des Gewebes aus, wenn das Fixierungselement im
Bereich des Knochens eingesetzt wird.
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Vorteilhafterweise
ist die Resorptionsgeschwindigkeit des vernetzte Gelatine enthaltenden Materials
einstellbar. Wie bereits oben angesprochen, kann die Resorptionsgeschwindigkeit
weitgehend unabhängig von der anfänglichen Härte
des Materials variiert werden, insbesondere über den Vernetzungsgrad
der Gelatine. Die bevorzugte Resorptionsgeschwindigkeit kann sehr
unterschiedlich sein und hängt von verschiedenen Faktoren
ab, insbesondere von der Heilungsgeschwindigkeit des zu behandelnden
Defekts und von der Art des betroffenen Gewebes.
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Die
Vernetzung von Gelatine enthaltenden Materialien sowie den hieraus
hergestellten Formkörpern wurde im Stand der Technik bereits
beschrieben (siehe z. B. die Offenlegungsschrift
DE 10 2005 054 940 A1 ).
Die Einwirkung eines Vernetzungsmittels kann dabei grundsätzlich
vor und/oder nach der Herstellung eines Formkörpers erfolgen.
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Im
Rahmen der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, wenn das Fixierungselement
durch Extrusion eines Gelatine enthaltenden Materials und die anschließende
Einwirkung eines Vernetzungsmittels hergestellt ist. Alternativ
kann die Gelatine auch bereits vor oder während der Extrusion
(zumindest partiell) vernetzt werden, was allerdings mit der Gefahr verbunden
ist, dass die Viskosität des zu extrudierenden Materials
zu hoch wird, und die Extrusion daher nicht mehr optimal durchgeführt
werden kann.
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Das
Einwirken des Vernetzungsmittels erfolgt hierbei vorzugsweise aus
der Gasphase. Das Vernetzungsmittel kann dabei über die
gesamte Oberfläche des Fixierungselements in das Gelatine enthaltende
Material eindringen. Der Vorteil gegenüber einer Vernetzung
in einer flüssigen Phase besteht vor allem darin, dass
das Fixierungselement bei einer Vernetzung in der Gasphase nicht
aufquillt und seine vorgegebene Form verliert.
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Bevorzugte
Vernetzungsmittel sind ausgewählt aus Aldehyden, Dialdehyden,
Isocyanaten, Diisocyanaten, Carbodiimiden und Alkylhalogeniden. Ein
besonders bevorzugtes Vernetzungsmittel ist Formaldehyd.
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Die
Einwirkzeit des Vernetzungsmittels auf das Fixierungselement beträgt
vorzugsweise 1 bis 6 Tage, insbesondere im Fall einer Vernetzung
mit Formaldehyd in der Gasphase. Hierdurch können hohe
Vernetzungsgrade und entsprechend lange Resorptionszeiten des erfindungsgemäßen
Fixierungselements realisiert werden.
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Wie
bereits angesprochen, führt ein hoher Vernetzungsgrad der
Gelatine dazu, dass die Hydratisierung und Quellung des Materials
langsamer erfolgt und das Fixierungselement seine ursprüngliche Form
und zumindest einen Teil seiner ursprünglichen mechanischen
Festigkeit über einen gewissen Zeitraum nach der Applikation
beibehält. Zur Abschätzung des Form- und Festigkeitsverlustes,
dem das Fixierungselement unter physiologischen Bedingungen im Körper
unterliegt, kann das Fixierungselement in vitro so genannten physiologischen
Standardbedingungen (PBS-Puffer, pH 7,2, 37°C) ausgesetzt
werden.
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Als
Maß für die mechanische Festigkeit der erfindungsgemäßen
Fixierungselemente kann die in einem 3-Punkt-Biegeversuch gemessene
Bruchkraft eines Fixierungselements in Form eines Stiftes dienen.
Die Durchführung dieses Biegeversuchs wird in den Beispielen
näher beschrieben.
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Mit
zunehmender Hydratisierung verliert das Fixierungselement seine
anfängliche Festigkeit bzw. Härte und geht in
einen flexiblen Zustand über, in dem es seine Form behält
und gleichzeitig eine hohe Biegeelastizität aufweist. Dies
ist mit Materialien auf der Basis von PLA oder ähnlichen
Polymeren nicht realisierbar.
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Gemäß einer
weiteren Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen,
dass das Fixierungselement eine Beschichtung aufweist. Bevorzugt
weist die Beschichtung eine geringere Wasserdurchlässigkeit
auf als das Material, aus dem das Fixierungselement gebildet ist.
Eine solche Beschichtung hat die vorteilhafte Wirkung, dass die
Quellung und der Abbau des vernetzte Gelatine enthaltenden Materials verzögert
und somit die Resorptionszeit des Fixierungselements insgesamt verlängert
wird. Insbesondere kann während einer bestimmten Zeit nach
der Applikation, so lange die Beschichtung noch in Takt ist, die
ursprüngliche mechanische Festigkeit des Fixierungselements
weitgehend erhalten werden, und zwar in einem höheren Ausmaß,
als dies allein durch einen hohen Vernetzungsgrad der Gelatine möglich ist.
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Die
Beschichtung des Fixierungselements kann biologisch inert sein.
Insbesondere kann es sich um eine dünne metallische Beschichtung,
z. B. aus Titan, handeln. Eine solche Beschichtung schützt
das Gelatine enthaltende Material zunächst vollständig vor
jeglichem Abbau. Sobald die Beschichtung jedoch partiell beschädigt
wird, was insbesondere durch Wachstum des umliegenden Gewebes zu
erwarten ist, erfolgt eine zunehmende Quellung des Gelatine enthaltenden
Materials und ein Abplatzen der Beschichtung. Nach der Resorption
des Fixierungselements verbleiben die Fragmente der Beschichtung
im Gewebe, was aber in Anbetracht der geringen Mengen unbedenklich
ist.
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Ein
weiterer Vorteil von metallischen Beschichtungen ist die Möglichkeit,
das Fixierungselement bei postoperativen Untersuchungen mittels Röntgenaufnahmen
sichtbar zu machen.
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Bei
einer besonders vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung
kommt eine resorbierbare Beschichtung zum Einsatz, wobei die Beschichtung vorzugsweise
eine niedrigere Resorptionsgeschwindigkeit aufweist als das Material,
aus dem das Fixierungselement gebildet ist. Das Resorptionsverhalten des
Fixierungselements kann hierdurch sehr selektiv gesteuert werden.
Während einer ersten Phase, in der die Beschichtung abgebaut
wird, bleiben sowohl die Form als auch die mechanische Festigkeit
des Fixierungselements weitgehend erhalten. Die Dauer dieser Phase
kann durch die Resorptionsgeschwindigkeit der Beschichtung bestimmt
werden. Während einer zweiten Phase erfolgt dann die Resorption
des vernetzte Gelatine enthaltenden Materials in Abhängigkeit
vom Vernetzungsgrad, was mit einem zunehmenden Verlust der mechanischen
Festigkeit einhergeht.
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Derart
beschichtete Fixierungselemente weisen einen weiteren Vorteil auf,
der dann zum Tragen kommt, wenn das Fixierungselement bei der Applikation
bricht oder beschädigt wird, aber nicht mehr entfernt werden
kann. Das beschädigte Fixierungselement unterliegt aufgrund
der an der Bruchstelle fehlenden Beschichtung einer wesentlich schnelleren Resorption
als ein unbeschädigtes, korrekt appliziertes Fixierungselement,
so dass die Gefahr einer Gewebeschädigung durch Bruchstücke
von Fixierungselementen relativ gering ist.
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Bei
der resorbierbaren Beschichtung kann es sich beispielsweise um ein
Wachs handeln. Besonders vorteilhaft ist es, wenn die Beschichtung
aus einem wasserunlöslichen, bioabbaubaren Polymer gebildet
ist.
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Bevorzugte
bioabbaubare Polymere für die Beschichtung des Fixierungselements
sind ausgewählt aus Polylactiden, Polyglykoliden, Polycaprolactamen,
Polydioxanonen, Polytrimethylcarbonaten, Poly-ε-caprolactonen
und deren Copolymeren. Besonders bevorzugt sind Polylactide, Polyglykolide, Polycaprolactame
und deren Copolymere. Mit Hilfe dieser Polymere können
die oben beschriebenen Vorteile einer Beschichtung besonders gut
realisiert werden. Die Resorptionszeit kann gegenüber unbeschichteten
erfindungsgemäßen Fixierungselementen verlängert
werden, sie liegt jedoch deutlich unterhalb der Resorptionszeiten
von reinen PLA- oder PGA-Fixierungselementen, die im Stand der Technik beschrieben
sind. Aufgrund der wesentlich geringeren Mengen an PLA (oder vergleichbaren
Polymeren), die für eine Beschichtung erforderlich sind,
ist in diesem Fall eine Übersäuerung durch die
Bildung von Milchsäure praktisch zu vernachlässigen.
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Eine
Beschichtung mit einem wasserunlöslichen, bioabbaubaren
Polymer wie z. B. PLA oder PGA kann insbesondere durch Eintauchen
des Fixierungselements in eine Lösung des Polymers in einem organischen
Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Aceton oder Ethylacetat,
erzeugt werden.
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Die
Beschichtung weist bevorzugt eine Dicke von ca. 2 bis ca. 100 μm
auf, weiter bevorzugt von ca. 10 bis ca. 80 μm. Durch die
Wahl der Dicke der Beschichtung kann insbesondere auch deren Resorptionszeit
beeinflusst werden. Die Beschichtung kann z. B. durch das Aufbringen
mehrerer Lagen des Beschichtungsmaterials in ihrer Dicke variiert
werden.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Fixierungselements umfasst die Beschichtung eine oder mehrere biologisch
aktive Substanzen. Derartige Substanzen können auf verschiedene
Weise die Regeneration von Gewebe, das Zusammenwachsen von Rissen
bzw. Brüchen sowie den all gemeinen Heilungsprozess fördern.
Bevorzugte biologisch aktive Substanzen sind ausgewählt aus
Wachstumsfaktoren, Zelladhäsionspromotoren, Calciumphosphaten
(zur Adhäsionsförderung bei Knochengewebe), Antibiotika
und Entzündungshemmern.
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Unabhängig
von der Materialzusammensetzung und der Beschichtung können
die erfindungsgemäßen Fixierungselemente in verschiedenen
Formen und Größen eingesetzt werden, die im Folgenden
näher beschrieben werden.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform weist das Fixierungselement
eine im Wesentlichen zylindrische Form auf. Bevorzugt verjüngt
sich die Form zu einem Ende hin, wodurch z. B. das Einführen
des Fixierungselements in Bohrungen im Knorpel oder Knochen wesentlich
erleichtert wird. Typischerweise kann das Fixierungselement in Form
eines Stifts oder eines Nagels ausgebildet sein.
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Stifte
oder Nägel können insbesondere zur Refixierung
abgelöster Knorpelfragmente, zur Versorgung von Rissen
im Meniskus oder zur Verankerung von Gewebeimplantaten (z. B. für
die autologe Knorpelzelltransplantation) eingesetzt werden. Die Fixierung
des Gewebes bzw. Implantats erfolgt bevorzugt in der Weise, dass
der Stift in einer Bohrung im darunter liegenden Knochen kraftschlüssig
gehalten wird. Zur Verbesserung dieses Kraftschlusses weist das
Fixierungselement bevorzugt einen oder mehrere ringförmige
Vorsprünge (z. B. Rippen) auf.
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Alternativ
oder zusätzlich zu den ringförmigen Vorsprüngen
kann das Fixierungselement auch einen oder mehrere Widerhaken aufweisen.
Widerhaken sind insbesondere für die Fixierung von weicherem
Gewebe oder von Gewebeimplantaten bevorzugt. Das Fixierungselement
kann diesbezüglich auch verschiedene Abschnitte aufweisen,
beispielsweise einen ersten Abschnitt mit ringförmigen
Vorsprüngen zur Fixierung im Knochen und einen zweiten
Abschnitt mit Widerhaken zur Fixierung eines Gewebeimplantats.
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Stifte
oder Nägel zum Einsatz im Knorpelbereich weisen typischerweise
eine Länge von etwa 3 bis 10 mm und einen Durchmesser im
Bereich von etwa 0,75 bis 2 mm auf. Für den Einsatz im
Knochenbereich sind auch größere Fixierungselemente
denkbar, beispielsweise mit einem Durchmesser im Bereich von bis
zu 1 cm.
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Das
erfindungsgemäße Fixierungselement kann auch ein
Gewinde aufweisen, und insbesondere in Form einer Schraube ausgebildet
sein.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist das Fixierungselement
in Form einer Klammer, eines Hakens oder dergleichen ausgebildet.
Klammern oder Haken können insbesondere zum Fixieren von
Rissen im Gewebe eingesetzt werden.
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Das
erfindungsgemäße Fixierungselement kann auch als
eine Komponente eines mehrteiligen Fixierungssystems ausgebildet
sein, beispielsweise in Form eines Dübels oder eines Halteplättchens, welches
in Kombination mit einem Stift oder dergleichen eingesetzt wird.
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Eine
weitere Ausführungsform betrifft Fixierungselemente in
Form eines Fadenankers. Fadenanker können in Kombination
mit einem chirurgischen Nähfaden zur Fixierung von Gewebe
eingesetzt werden.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung eines vorstehend
beschriebenen Fixierungselements als Mittel zum Fixieren von Gewebe
in einem Defektbereich des menschlichen oder tierischen Körpers.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen
Verwendung umfasst das Gewebe Knorpel. Insbesondere betrifft die
Erfindung die Behandlung von Meniskusschäden.
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Ferner
betrifft die Erfindung die Verwendung eines vorstehend beschriebenen
Fixierungselements als Mittel zum Fixieren eines Implantats in einem
Defektbereich des menschlichen oder tierischen Körpers.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Implantat
ein Gewebeimplantat. Insbesondere umfasst das Implantat ein Gewebeimplantat
für die Knorpelzelltransplantation.
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Diese
und weitere Vorteile der Erfindung werden in den folgenden Beispielen
unter Bezugnahme auf die Zeichnung näher beschrieben. Es
zeigen im Einzelnen:
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1:
eine photographische Darstellung eines erfindungsgemäßen
Fixierungselements in Form eines Stifts (in trockenem Zustand);
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2:
eine photographische Darstellung eines erfindungsgemäßen
Fixierungselements in Form eines Stifts (nach 24 Stunden Inkubation
in PBS-Puffer);
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3:
eine stereomikroskopische Darstellung eines Längsschnitts
durch ein mit Polylactid beschichtetes erfindungsgemäßes
Fixierungselement; und
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4:
eine rasterelektronenmikroskopische Darstellung der Oberfläche
eines mit Polylactid beschichteten erfindungsgemäßen
Fixierungselements.
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Beispiele
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Beispiel 1: Herstellung von erfindungsgemäßen
Fixierungselementen
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Im
Folgenden wird die Herstellung von erfindungsgemäßen
Fixierungselementen in Form von Stiften durch Extrusion eines Gelatine
enthaltenden Ma terials (Spritzgießen) und anschließendes
Vernetzen der Gelatine mit Formaldehyd beschrieben.
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Spritzgießverfahren
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Die
Herstellung wurde mit einer Spritzgießmaschine ”ARBURG
Typ 170U” durchgeführt. Die eingesetzte Spritzgießmasse
enthielt 85 Gew.-% Gelatinegranulat (Schweineschwartengelatine mit
160 g Bloom, Mahlung 6 mm), 10 Gew.-% Glycerin als Weichmacher,
sowie 2 Gew.-% Aluminiumstearat, 2 Gew.-% E-Wachs und 1 Gew.-% Tegomuls
als Gleitmittel.
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Die
Spritzgießmasse wurde plastifiziert und hieraus Spritzgussformteile
in Form von Stiften unter Beachtung folgender Verfahrensparameter
hergestellt:
Heizzonen: 125°C, 135°C, 140°C
und 145°C
Spritzgusswerkzeug: 50°C
Druck:
1800 bar
Kühlzeit: 14 Sekunden
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Vernetzung der Gelatine
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Zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Fixierungselemente
wurde die in den Spritzgussteilen enthaltene Gelatine durch Einwirkung
von Formaldehyd in der Gasphase vernetzt. Hierbei wurden unterschiedliche
Vernetzungsgrade realisiert, und bei einem Ansatz wurde zu Vergleichszwecken
auf die Vernetzung verzichtet.
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Zur
Durchführung der Vernetzung wurden die Fixierungselemente
in einem Exsikkator dem Gleichgewichtsdampfdruck einer 10 Gew.-%
wässrigen Formaldehydlösung ausgesetzt. Die Einwirkzeit des
Formaldehyds betrug bei einem Ansatz 17 Stunden und bei einem weiteren
Ansatz 3 Tage. Anschließend wurde der Exsikkator dreimal
vakuumentlüftet, um überschüssiges Formaldehyd
zu entfernen. Zur Vervollständigung der Vernetzungsreaktion
werden die Fixierungselemente bei erhöhter Temperatur und Luftfeuchtigkeit
gelagert, z. B. 3 Tage bei 70% relativer Luftfeuchtigkeit und 50°C.
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1 zeigt
eine vergrößerte photographische Darstellung eines
erfindungsgemäßen Fixierungselements 10,
welches nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt
wurde. Das Fixierungselement 10 ist an einem Ende noch
mit dem Anguss 12 verbunden.
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Das
Fixierungselement 10 ist in Form eines Stifts ausgebildet,
der im Original eine Länge von ca. 6 mm und einen Durchmesser
von ca. 0,8 mm aufweist. Derartige Stifte können insbesondere
für die Fixierung von abgelösten Knorpelfragmenten
oder zur Fixierung von Gewebeimplantaten für die Knorpelzelltransplantation
zum Einsatz kommen.
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Das
Fixierungselement 10 verjüngt sich zu einem Ende 14 hin
und weist an dem gegenüberliegenden Ende eine Verdickung 16 auf.
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Beispiel 2: Quellung und Resorptionsverhalten
von erfindungsgemäßen Fixierungselementen
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Um
die Quellung und Resorption von Fixierungselementen mit unterschiedlichen
Vernetzungsgraden der Gelatine unter physiologischen Bedingungen
zu beurteilen und miteinander vergleichen zu können, wurden
die jeweiligen Fixierungselemente bei 37°C in PBS-Puffer
(pH 7,2) inkubiert (physiologische Standardbedingungen). Zu verschiedenen
Zeitpunkten wurde jeweils die durch Hydratisierung erfolgte Gewichtszunahme
der Fixierungselemente bestimmt, sowie das Quellungs- und Abbauverhalten optisch
ausgewertet.
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Der
als Vergleichsbeispiel dienende Stift, bei dem überhaupt
keine Vernetzung durchgeführt worden war, war bereits nach
15 Minuten Inkubation in PBS-Puffer vollständig aufgelöst.
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Demgegenüber
war die Lebensdauer des mit einer Reaktionszeit von 17 Stunden vernetzten Fixierungselements
bereits deutlich verlängert. Die Gewichtszunahme durch
Quellung betrug nach 2 Stunden Inkubation 205%. Nach 24 Stunden
war das Fixierungselement soweit aufgequollen, dass es seine ursprüngliche
Form weitgehend verloren hatte. Eine vollständige Auflösung
wurde erst nach 6 Tagen beobachtet.
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Bei
dem mit einer Reaktionszeit von 3 Tagen vernetzten Fixierungselement
betrug die Gewichtszunahme nach 2 Stunden 60% und nach 24 Stunden 90%.
Zu diesem Zeitpunkt war die ursprüngliche Form des Fixierungselements 20 noch
weitgehend erhalten und die Stiftform deutlich erkennbar, wie die 2 zeigt.
Gegenüber dem trockenen Zustand wurde eine Zunahme der
Länge um ca. 14% und des Durchmessers um ca. 18% beobachtet.
Das Fixierungselement 20 war selbst nach 8 Tagen noch nicht vollständig
abgebaut.
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Dieser
Versuch zeigt deutlich, dass durch die Wahl des Vernetzungsgrades
der Gelatine das Quellverhalten und die Resorptionszeit der erfindungsgemäßen
Fixierungselemente in erheblichem Umfang beeinflusst werden können.
Durch hohe Vernetzungsgrade können Fixierungselemente mit
Resorptionszeiten im Bereich von 1 bis 3 Wochen erhalten werden.
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Eine
weitere Erhöhung des Vernetzungsgrades gegenüber
den oben beschriebenen Fixierungselementen konnte z. B. dadurch
realisiert werden, dass für die in Beispiel 1 beschriebene
Vernetzungsreaktion eine 37 Gew.-%ige Formaldehydlösung
(anstelle von 10 Gew.-%) eingesetzt wurde, wobei die Reaktionszeit
6 Tage betrug. Ein derart vernetztes Fixierungselement blieb bei
Lagerung unter physiologischen Standardbedingungen (siehe oben)
länger als 3 Wochen formstabil, wobei nach 2 Tagen eine
Zunahme der Länge um ca. 28% und des Durchmessers um ca.
48% gemessen wurden. Nach 7 Tagen betrugen die entsprechenden Werte
ca. 33% (Länge) und ca. 58% (Durchmesser).
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Das
hydratisierte und gequollene Fixierungselement wies nach 3 Wochen
eine äußerst hohe Flexibilität und insbesondere
Biegeelastizität auf: eine mehrfache Knickbelastung des
Stifts führte nicht zu einer Schädigung.
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Beispiel 3: Mechanische Festigkeit der
erfindungsgemäßen Fixierungselemente
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Um
die mechanischen Beanspruchungen zu simulieren, denen die Fixierungselemente
bei ihrer Applikation und anschließend bei der Fixierung
des Gewebes und/oder Implantats ausgesetzt sind, wurden die gemäß Beispiel
1 hergestellten Stifte einem 3-Punkt-Biegeversuch sowie einem axialen
Drucktest unterzogen. Als Vergleich wurden entsprechende Stifte
aus Polylactid geprüft.
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3-Punkt-Biegeversuch
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Der
Versuch wurde mit einer Materialprüfmaschine des Typs 1485
TM von Zwick/Roell durchgeführt. Dabei wurde der waagrecht
liegende Stift (Länge ca. 6 mm, Durchmesser ca. 0,8 mm)
an seinen beiden Enden abgestützt und in der Mitte durch
einen keilförmigen Stempel (Breite 1 mm) mit einer senkrecht
wirkenden Kraft beaufschlagt. Der Abstand der Auflagen betrug 2,2
mm. Die Vorkraft betrug 0,1 N und die Vorschubgeschwindigkeit des
Stempels 2 mm/min. Gemessen wurde die maximale Kraft bis zum Bruch
des Stifts (Bruchkraft) sowie der vom Stempel zurückgelegte
Weg beim Bruch.
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Für
ein gemäß Beispiel 1 hergestelltes erfindungsgemäßes
Fixierungselement (Vernetzungszeit 17 Stunden) wurde in trockenem
Zustand eine Bruchkraft von 24,53 N bei einem Stempelweg von 0,46 mm
bestimmt. Bei Fixierungselementen aus Polylactid gemäß dem
Stand der Technik mit im Wesentlichen denselben Abmessungen betrug
die Bruchkraft 14,93 N bei einem Stempelweg von 0,31 mm. Hierbei handelt
es sich jeweils um Mittelwerte aus drei unabhängigen Messungen.
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Der
3-Punkt-Biegeversuch zeigt deutlich, dass die erfindungsgemäßen
Fixierungselemente aus einem vernetzte Gelatine enthaltenden Material eine
höhere mechanische Festigkeit gegenüber Scherkräften
aufweisen als entsprechende Fixierungselemente aus Polylactid (im
nicht-hydratisierten Zustand). Vergleichbare Scherkräfte
können insbesondere bei einem Verkanten des Fixierungselements
bei der Applikation auftreten oder durch das zu fixierende Gewebe
oder Implantat auf das Fixierungselement übertragen werden.
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Axialer Drucktest
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Dieser
Versuch wurde ebenfalls mit Hilfe einer Materialprüfmaschine
des Typs 1485 TM der Firma Zwick/Roell durchgeführt. Die
Fixierungselemente (Stifte) wurden hierbei senkrecht in eine unten
geschlossene zylindrische Aussparung (Durchmesser 1,5 mm) eingeführt
und durch einen zylindrischen Stempel (Durchmesser 1,35 mm) mit
einer axialen Kraft beaufschlagt. Die Vorschubgeschwindigkeit des Stempels
betrug 2 mm/min bei einer Vorkraft von 0,1 N. Die Prüfung
wurde beendet sobald ein Bruch des Stiftes auftrat oder die eingeleitete
Kraft nur noch von der Prüfvorrichtung aufgenommen wurde
(linearer Kraftanstieg). Gemessen wurden die maximale Kraft sowie
die Stauchung des Stiftes bei maximaler Kraft.
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Für
erfindungsgemäße Fixierungselemente (hergestellt
gemäß Beispiel 1, 17 Stunden vernetzt, trockener
Zustand) wurde eine maximale Kraft von 44,30 N bei einem Weg von
1,07 mm bestimmt. Für Fixierungselemente aus Polylactid
lagen die entsprechenden Werte bei 46,33 N und 0,83 mm. Es handelt sich
jeweils um Mittelwerte aus drei unabhängigen Messungen.
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Bezüglich
ihrer mechanischen Festigkeit bei axialer Beanspruchung sind die
erfindungsgemäßen Fixierungselemente aus einem
vernetzte Gelatine enthaltenden Material somit im Wesentlichen vergleichbar
mit Fixierungselementen gemäß dem Stand der Technik
aus Polylactid. Axiale Kräfte wirken auf das Fixierungselement
insbesondere bei der Applikation, d. h. beim Einführen
des Fixierungselements in Bohrungen im Knorpel oder im Knochen.
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Beispiel 4: Beschichtung von erfindungsgemäßen
Fixierungselementen mit bioabbaubaren Polymeren
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Im
Folgenden wird die Herstellung von erfindungsgemäßen
Fixierungselementen beschrieben, die eine Beschichtung aus dem wasserunlöslichen, bioabbaubaren
Polymer Poly-L,DL-lactid aufweisen. Hierbei handelt es sich um ein
synthetisches Polylactid aus den Monomeren L-Milchsäure
und D/L-Milchsäure im Verhältnis 70:30. Die Beschichtung
der Fixierungselemente erfolgt mittels eines Tauchverfahrens.
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Herstellen der Beschichtungslösung
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Es
wurden zwei Lösungen mit unterschiedlichen Konzentrationen
des oben genannten Polylactids in Chloroform hergestellt, wobei
die Konzentrationen 30 mg/ml bzw. 50 mg/ml betrugen. Die Lösungsansätze
wurden bei 20°C über 24 Stunden kontinuierlich
geschüttelt, um eine möglichst homogene Lösung
zu erhalten.
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Beschichtung mittels einer
Beschichtungsapparatur
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Für
eine automatisierte Beschichtung der erfindungsgemäßen
Fixierungselemente wurde eine Apparatur verwendet, die aus einem
Antriebssystem und einer Positionssteuerung besteht. Das Antriebsystem
umfasst eine mechanische Lineareinheit der Firma NEFF Antriebstechnik,
einen Getriebemotor SWMK der Firma Ott GmbH & Co. KG sowie eine Einspannvorrichtung.
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Die
erfindungsgemäßen Fixierungselemente, die gemäß Beispiel
1 hergestellt wurden, wurden über den Anguss in die Einspannvorrichtung
eingespannt und auf diese Weise mit dem Antriebssystem verbunden.
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Entsprechend
einem vorgegebenen Programm wurden die Fixierungselemente durch
Verfahren der Einspannvorrichtung zunächst für
5 Sekunden in die erste Beschichtungslösung mit der niedrigeren
Konzentration (30 mg/ml) einge taucht. Nach Beendigung des Programms
wurde der Anguss mit den anhängenden Fixierungselementen
aus der Einspannvorrichtung entnommen und langsam in alle Richtungen
geschwenkt. Anschließend wurde die Beschichtung ca. 30
Minuten bei 20°C getrocknet.
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Nach
dem Trocknen wurde der Anguss wieder in die Vorrichtung eingespannt
und die Fixierungselemente gemäß einem entsprechenden
Programm für 3 Sekunden in die zweite Beschichtungslösung
mit der höheren Konzentration (50 mg/ml) eingetaucht. Danach
erfolgte nochmals ein gleichmäßiges Schwenken
des Angusses mit den Fixierungselementen und eine weitere Trocknungszeit
von ca. 30 Minuten.
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Manuelle Nachbeschichtung
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Durch
die automatisierte Beschichtung mittels der oben beschriebenen Apparatur
kann grundsätzlich eine gleichmäßigere
und vor allem reproduzierbarere Beschichtung der erfindungsgemäßen
Fixierungselemente erreicht werden als durch manuelles Eintauchen
in die Beschichtungslösung. Dennoch können nach
Abschluss des oben beschriebenen Verfahrens einzelne Stellen an
den Fixierungselementen verbleiben, an denen die Beschichtung unvollständig
ist. Diese Bereiche wurden einer manuellen Nachbeschichtung unterzogen.
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Ebenso
wurden die unbeschichteten Verbindungsstellen, die nach der Entfernung
der beschichteten Fixierungselemente vom Anguss entstehen, durch
manuelles Eintauchen in die höher konzentrierte Beschichtungslösung
nachbeschichtet.
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Beispiel 5: Bestimmung der Schichtdicke
und der Qualität der Beschichtung
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Die
Dicke der Beschichtung der gemäß Beispiel 4 beschichteten
Fixierungselemente wurde mittels Schliffeinbettung bestimmt. Mit
dieser Methode können Schichtverläufe verschiedener
Materialien dargestellt werden.
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Als
Einbettmasse wurde das Kalteinbettmittel Epofix der Firma Struers
verwendet. Die Einbettmasse besteht aus einem Harz und einem Härter, wobei
das Mischungsverhältnis der beiden Komponenten 25 Gewichtsteile
Harz und 3 Gewichtsteile Härter beträgt.
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Die
erfindungsgemäßen Fixierungselemente wurden mit
der Einbettmasse übergossen. Nach dem Aushärten
der Masse (8 bis 12 Stunden bei 20°C) wurde die Einbettmasse
soweit abgeschliffen, bis die gewünschte Bewertungsposition
des Fixierungselements erreicht wurde. Für die Bestimmung
der Schichtdicke der Beschichtung wurden sowohl Längs-
als auch Querschliffe, bezogen auf die Erstreckung des stiftförmigen
Fixierungselements, angefertigt.
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Die
Auswertung erfolgte mit Hilfe eines Stereomikroskops bei 200 bis
500-facher Vergrößerung. Es wurden sowohl der
Verlauf als auch die Dicke der Beschichtung an verschiedenen Punkten
der Beschichtung untersucht. 3 zeigt
beispielhaft einen Längsschnitt durch die Spitze eines
erfindungsgemäßen beschichteten Fixierungselements 30,
wobei die Beschichtung 32 in dieser Darstellung heller
erscheint als das Gelatine enthaltende Material 34 des Fixierungselements 30.
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Allgemein
lagen die gemessenen Schichtdicken zwischen 16 μm und 60 μm.
An den manuell nachbeschichteten Angussbruchstellen traten hierbei die
geringsten Schichtdicken auf. Im Übergangsbereich zwischen
der Verjüngung (Spitze) und dem zylindrischen Bereich des
Stifts war die Beschichtung in der Regel am dicksten. Alle Bereiche
der erfindungsgemäßen Fixierungselemente konnten
mit dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren beschichtet werden.
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Die
Homogenität der Beschichtung wurde mit einem Rasterelektronenmikroskop
der Firma Zeiss (EVO 50 XVP) untersucht. Dabei wurden Ansichten
in 80 bis 100-facher Vergrößerung gewählt.
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Im
Rasterelektronenmikroskop konnte eine Beschichtung mit einer wabenähnlichen
Struktur auf der gesamten Oberfläche der erfindungsgemäßen Fixie rungselemente
beobachtet werden (siehe 4). Auch hier war eine Zunahme
der Schichtdicke im Übergangsbereich zwischen der Spitze 40 und
dem zylindrischen Teil 42 des Stifts zu erkennen.
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Beispiel 6: Quellung und Resorptionsverhalten
der beschichteten Fixierungselemente
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Um
den Einfluss der Beschichtung auf die Lebensdauer der erfindungsgemäßen
Fixierungselemente und physiologischen Bedingungen zu demonstrieren,
wurden die Quellung und das Abbauverhalten von beschichteten im
Vergleich zu unbeschichteten Fixierungselementen untersucht. Hierzu wurden
die Fixierungselemente bei 37°C in einer 0,9 Gew.-%igen
NaCl-Lösung inkubiert. Um den Einfluss der Beschichtung
möglichst deutlich zu machen, wurde auf eine Vernetzung
der Gelatine in den Fixierungselementen bei diesem Versuch verzichtet.
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Ein
unbeschichtetes und unvernetztes Fixierungselement (siehe Beispiel
2) war unter diesen Bedingungen bereits nach 15 Minuten vollständig
aufgelöst.
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Ein
unvernetztes, aber gemäß Beispiel 4 beschichtetes
Fixierungselement in Form eines Stifts wies nach 30-minütiger
Inkubation einen um ca. 8% vergrößerten Umfang
bei im Wesentlichen unveränderter Länge auf. Nach
drei Stunden hatte sich der Durchmesser um ca. 20% vergrößert
und die Länge des Stifts war um ca. 5% zurückgegangen.
Insgesamt war die Geometrie des erfindungsgemäßen
Fixierungselements nach dieser Zeit noch klar erkennbar.
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Dieser
Versuch zeigt, dass durch die geringe Wasserdurchlässigkeit
und relativ langsame Resorption des verwendeten Beschichtungsmaterials
Polylactid die Wasseraufnahme und Quellung des Gelatine enthaltenden
Materials des Fixierungselements deutlich verzögert werden
kann, was zu einer erhöhten Formstabilität des
Fixierungselements in der Anfangsphase der Resorption sowie zu einer
insgesamt verlängerten Resorptionszeit führt.
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Durch
die verzögerte Quellung des Fixierungselements bleibt insbesondere
auch dessen mechanische Festigkeit während der Anfangsphase,
d. h. unmittelbar nach dem Inkontaktbringen mit dem physiologischen
Milieu bei der Applikation, wesentlich länger erhalten.
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Um
die genannten vorteilhaften Effekte zu erreichen, ist es insbesondere
von Bedeutung, das die Beschichtung des Fixierungselements möglichst vollständig
ist und eine ausreichende Schichtdicke aufweist, was insbesondere
durch die in Beispiel 4 beschriebene Verfahrensweise erreicht werden kann.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
-
- - DE 102005054940
A1 [0011, 0028]
- - EP 0354345 A2 [0023]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- - M. Tingart
et al. (2001) in ”Der Unfallchirurg”, 104, 507–512 [0006]