CN101311191B - 抗人淋巴细胞免疫球蛋白的制备方法 - Google Patents
抗人淋巴细胞免疫球蛋白的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种抗人淋巴细胞免疫球蛋白的制备方法，其步骤是：用人外周血T淋巴细胞或人胸腺细胞免疫健康猪，采集、分离出猪血浆，经20％乙醇制作后，用低温高转速离心机或压滤机分离出组分I+II+III沉淀，经14％乙醇制作后，分离、收集上清液，再经25％乙醇制作后，分离出组分II沉淀，再经过免疫球蛋白的精制、配置和病毒灭活等步骤即得抗人T细胞猪免疫球蛋白。与目前使用的硫酸铵盐析法相比，本发明工艺具有可大量生产、操作简单易于掌握、生产周期短、使用试剂少、成本低、无环境污染等优点，克服了现有工艺存在的难以大规模生产、产量低、浪费大、造成环境污染、生产成本高、生产过程复杂、使用的化学试剂繁多、生产周期长、设备占用率高等不足。
Description
技术领域
本发明涉及免疫球蛋白的制备方法，特别涉及抗人T细胞猪免疫球蛋白(ALG—P)的制备方法。
背景技术
抗人T细胞猪免疫球蛋白是针对淋巴细胞及其功能的特异性生物性免疫抑制剂，这一产品系用人淋巴细胞免疫猪，取其血浆提取的特异性免疫球蛋白。主要用于临床器官移植的免疫排斥预防及治疗、骨髓移植的移植物抗宿主反应预防，以及再生障碍性贫血等病的治疗；自身免疫性溶血性贫血、原发性血小板减少性紫癜及其它免疫病也可试用。
现行生产抗人T细胞猪免疫球蛋白的工艺是硫酸铵盐析法，该方法存在的问题是：1.难以大规模生产，产量低；2.生产过程中浪费大；3.生产过程中产品的废液有腐蚀性，会造成环境污染；4.生产成本高；5.硫酸铵盐析法工艺较为落后，生产过程较为复杂，要使用的化学试剂繁多，普通工作人员在短时间内难以掌握；6.生产周期长，设备占用率高。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的抗人淋巴细胞免疫球蛋白的制备方法，使其具有操作简单易于掌握、生产周期短、无环境污染、可大量生产、适合生产动物源性的抗人T细胞免疫球蛋白等特点。
本发明选择猪作为血浆来源的动物，经过比较，以猪血浆作为原料有以下明显的优点：
1.除灵长类动物外，猪和人的基因结构最具有同源性，其血浆蛋白质的结构和理化性质与认得血浆蛋白质相近，决定了猪的蛋白质作为异种蛋白在人体内具有较小的副反应。
2.猪血浆易于采集，血浆量多。
3.猪的免疫球蛋白分子量约16万左右，接近于人的免疫球蛋白分子量，反应条件容易控制，副反应较小。
实现本发明的技术方案是：
1.制备免疫血浆：用人外周血T淋巴细胞或人胸腺细胞免疫健康猪，经检验合格后采集、分离出猪血浆。
2.20％乙醇制作：精确称量猪血浆量，倒入不锈钢大罐中，启动搅拌桨缓慢搅拌，按血浆量加入20％～30％的0.85％的生理氯化钠溶液，搅拌均匀，加入pH4.0的醋酸盐缓冲液调整混合溶液的pH值为6.0±0.50，再将混合液的温度降至—4.0℃±-1.0℃，加入95％的乙醇，乙醇温度不低于—25℃，加完乙醇，继续搅拌2小时后，停止搅拌静置8小时。
3.组分I+II+III沉淀分离：用低温高转速离心机或压滤机分离出组分I+II+III沉淀，上清液废弃。
4.14％乙醇制作：将组分I+II+III沉淀倒入装有温度低于4℃的注射用水的大罐中，缓慢搅拌，注射用水用量为投浆量的0.9倍，连续搅拌2小时后，加入磷酸盐缓冲液I调整pH值为5.0±0.50，持续搅拌1小时，再补入低于4℃的注射用水，注射用水用量为投浆量的1.3倍，加入磷酸盐缓冲液II调整pH值为6.0±0.50，持续搅拌1小时，再补入温度低于4℃的注射用水，注射用水用量为投浆量的1.7倍，将混合液温度降至—2℃±-1.0℃，加入95％的乙醇，乙醇温度不低于—25℃，加完乙醇，继续搅拌2小时后，停止搅拌静置8小时。
5.组分I+III沉淀分离：用低温高转速离心机或压滤机分离、收集上清液；沉淀为组分I+III，废弃。
6.25％乙醇制作：精确计量上清液体积，加入3mol/L氯化钠溶液，加入量为上清量的0.0167倍，再加入1mol/L碳酸氢钠溶液调整pH为7.0±0.50，将混合液温度降至—7.0℃±-1.0℃，加入95％的乙醇，乙醇温度不低于—25℃，加完乙醇，继续搅拌2小时后，停止搅拌静置8小时。
7.组分II沉淀分离：用低温高转速离心机或压滤机分离出组分II沉淀，上清液废弃。
8.免疫球蛋白精制：用0℃的0.85％的生理氯化钠溶液溶解组分II沉淀，生理氯化钠溶液用量为组分II重量的3～5倍，缓慢搅拌2小时，使沉淀均匀浆化。开始澄清过滤，然后超滤脱醇，取样测蛋白浓度，根据测定的蛋白浓度的结果将蛋白浓度稀释至1％，加入经醛化的人红细胞，加量为投浆量的15％～30％，放置4℃冷库缓慢搅拌，冷吸收8～10小时。离心取上清，上清中加入经醛化的人胎盘渣和健康人血浆，胎渣加量为投浆量的15％～30％，健康人血浆加量约为投浆量的5％，放置4℃冷库缓慢搅拌，冷吸收8～10小时，然后将胎盘渣过滤出除。
9.免疫球蛋白的配置：将滤液超滤浓缩，使蛋白含量为3.5％～5.5％，按浓缩液体积的5～6倍配置0.85％的生理氯化钠溶液，对浓缩液进行超滤透析。透析完毕用1mol/L盐酸调整pH至4.00±0.30，按液体总量的90～110g/L比例加入麦芽糖，搅拌使其溶解完全。
10.免疫球蛋白的病毒灭活：组装除病毒过滤器，再将除病毒过滤器经121℃30分钟以上湿热灭菌，盛装除病毒后制品的关闭瓶须先经180℃2小时以上干热灭菌；然后将配置好的免疫球蛋白经除菌滤器过滤至关闭瓶中，并取样做半成品检定；过滤完毕将关闭瓶放置定温室内，进行低pH病毒灭活，温度为24±1℃，孵放24天，即得澄清无混浊状的抗人T细胞猪免疫球蛋白。
本发明工艺使用了低温条件下猪免疫球蛋白分离的条件，利用低温乙醇法工艺对猪血浆中的免疫球蛋白进行纯化，使产品在品质上获得提高；本发明工艺使用健康人血红细胞吸收抗红细胞抗体，可以最大限度地去除产品中地抗人红细胞抗体，以减小使用者的红细胞溶血反应；本发明工艺使用健康人胎盘渣吸收抗血小板抗体，可以最大限度地去除产品中的抗肾小球基底膜抗体和抗人血小板抗体，以减小使用者基底膜损害和因血小板减少而造成凝血功能障碍。
经检验和实验证明，本发明工艺生产的抗人T细胞猪免疫球蛋白，其纯度不低于蛋白质总量的90.0％；IgG单体与二聚体含量之和≧90.0％，多聚体含量≦5.0％；E玫瑰花环形成抑制试验≧1∶4000；淋巴细胞毒试验≧1∶1000；人红细胞抗体≦1∶64。主要技术指标符合《中国药典》2005年版三部对抗人T细胞猪免疫球蛋白成品的规定。与传统工艺相比，本发明工艺应能使上述各项指标一次性达到要求，避免了重复纯化的过程。
与现有技术相比，本发明工艺具有以下有益效果：
1.可实现大规模生产。
现行的硫酸铵盐析法生产工艺每次可投入原料血浆5万毫升。而使用本发明工艺，利用低温反应罐每次可投入血浆50～100万毫升，是现有工艺生产量的10～20倍。
2.缩短了生产周期。
现行的硫酸铵盐析法生产工艺从投入原料血浆到成品入库，生产周期主要包括灭能、杂抗体吸收、两次纯化、杂蛋白吸收、老化、病毒灭活、合并、半成品检定、分装、成品检定等步骤，需要4个月约120天。
低温乙醇法生产时，生产周期主要包括灭能、纯化、吸收、除病毒和病毒灭活、半成品检定、分装、成品检定等步骤，比盐析法省却了1次纯化、1次老化、1次合并等过程，只需要约70天即可将成品入库，极大地缩短了生产周期。
3.产品质量稳定。
现行的硫酸铵盐析法生产工艺反应过程较为激烈，各主要生化指标中蛋白纯度和单体加双体含量难以一次性达到要求，一般都需要进行再次纯化和吸收；蛋白在存放过程中会出现再析出现象，这就要求有老化的过程，不仅延长了生产周期，而且会影响产品的外观和质量。
采用低温乙醇法生产，各项生化指标将有所提高，蛋白纯度和单体加双体含量能够一次性达到要求，存放不会出现再析出现象，这是由于低温乙醇法反应条件较为温和，低pH环境有利于蛋白质溶解，对蛋白质破坏小的原因。
4.反应过程简单，涉及的化学试剂品种少，操作者易于掌握。
现行的硫酸铵盐析法生产工艺反应步骤多，而且各步反应过程很少相同，缺乏继承性；全过程涉及化学试剂十余种，各种反应溶液均需在生产过程中现场配制，工作过程繁琐，工作人员要较长时间才能掌握，工作中容易出现失误。
本发明采用低温乙醇法生产，主要纯化全过程经4步即可完成，而且4步反应具有80％以上的相似性；全过程涉及化学试剂8种，而且绝大多数溶液是在反应前集中配制，工作过程相对简单，易于掌握。
5.环保效果显著。
硫酸铵盐析法生产过程中排出的废液中含有高浓度硫酸铵，腐蚀性强，不易回收，容易造成环境污染。
采用低温乙醇法生产过程中排出的废液主要成分是乙醇，是低分子有机物，易于回收再利用，也易于自然降解。
附图说明
图1为本发明提供的抗人T细胞猪免疫球蛋白纯化工艺的工艺流程图。
具体实施方式
实施例1按以下工艺制备抗人T细胞猪免疫球蛋白：
1.制备免疫血浆：用人外周血T淋巴细胞或人胸腺细胞免疫健康猪，经检验合格后采集、分离出猪血浆。
2.20％乙醇制作：精确称量猪血浆量，倒入不锈钢大罐中，启动搅拌桨缓慢搅拌，按血浆量加入20％～30％的0.85％的生理氯化钠溶液，搅拌均匀，加入pH4.0的醋酸盐缓冲液调整混合溶液的pH值为6.0±0.50，再将混合液的温度降至—4.0℃±-1.0℃，加入95％的乙醇，乙醇温度不低于—25℃，加完乙醇，继续搅拌2小时后，停止搅拌静置8小时。
3.组分I+II+III沉淀分离：用低温高转速离心机或压滤机分离出组分I+II+III沉淀，上清液废弃。
4.14％乙醇制作：将组分I+II+III沉淀倒入装有温度低于4℃的注射用水的大罐中，缓慢搅拌，注射用水用量为投浆量的0.9倍，连续搅拌2小时后，加入磷酸盐缓冲液I调整pH值为5.0±0.50，持续搅拌1小时，再补入低于4℃的注射用水，注射用水用量为投浆量的1.3倍，加入磷酸盐缓冲液II调整pH值为6.0±0.50，持续搅拌1小时，再补入温度低于4℃的注射用水，注射用水用量为投浆量的1.7倍，将混合液温度降至—2℃±-1.0℃，加入95％的乙醇，乙醇温度不低于—25℃，加完乙醇，继续搅拌2小时后，停止搅拌静置8小时。
5.组分I+III沉淀分离：用低温高转速离心机或压滤机分离、收集上清液；沉淀为组分I+III，废弃。
6.25％乙醇制作：精确计量上清液体积，加入3mol/L氯化钠溶液，加入量为上清量的0.0167倍，再加入1mol/L碳酸氢钠溶液调整pH为7.0±0.50，将混合液温度降至—7.0℃±-1.0℃，加入95％的乙醇，乙醇温度不低于—25℃，加完乙醇，继续搅拌2小时后，停止搅拌静置8小时。
7.组分II沉淀分离：用低温高转速离心机或压滤机分离出组分II沉淀，上清液废弃。
8.免疫球蛋白精制：用0℃的0.85％的生理氯化钠溶液溶解组分II沉淀，生理氯化钠溶液用量为组分II重量的3～5倍，缓慢搅拌2小时，使沉淀均匀浆化。开始澄清过滤，然后超滤脱醇，取样测蛋白浓度，根据测定的蛋白浓度的结果将蛋白浓度稀释至1％，加入经醛化的人红细胞，加量为投浆量的15％～30％，放置4℃冷库缓慢搅拌，冷吸收8～10小时。离心取上清，上清中加入经醛化的人胎盘渣和健康人血浆，胎渣加量为投浆量的15％～30％，健康人血浆加量约为投浆量的5％，放置4℃冷库缓慢搅拌，冷吸收8～10小时，然后将胎盘渣过滤出除。
9.免疫球蛋白的配置：将滤液超滤浓缩，使蛋白含量为3.5％～5.5％，按浓缩液体积的5～6倍配置0.85％的生理氯化钠溶液，对浓缩液进行超滤透析。透析完毕用1mol/L盐酸调整pH至4.00±0.30，按液体总量的90～110g/L比例加入麦芽糖，搅拌使其溶解完全。
10.免疫球蛋白的病毒灭活：组装除病毒过滤器，再将除病毒过滤器经121℃30分钟以上湿热灭菌，盛装除病毒后制品的关闭瓶须先经180℃2小时以上干热灭菌；然后将配置好的免疫球蛋白经除菌滤器过滤至关闭瓶中，并取样做半成品检定；过滤完毕将关闭瓶放置定温室内，进行低pH病毒灭活，PH为3.7至4.3，温度为24±1℃，孵放时间为24天，孵放至第3天、第7天、第14天和第24天时，分别对制品外观进行检查，应为澄清无混浊状，即制得澄清无混浊状的抗人T细胞猪免疫球蛋白。
11.半成品的检定：取样做半成品检定，蛋白含量应为35～55g/L；无菌检查应符合《中国药典》2005版三部的规定；热原检查应符合《中国药典》2005版三部的规定。
12.分装及成品检定：经过24天低pH孵放病毒灭活，并且半成品检定合格后，将制品交分装室分装，分装后留样做成品检定。
Claims (1)
1.一种抗人T细胞猪免疫球蛋白纯化工艺，包括以下步骤：
(1)制备免疫血浆：用人外周血T淋巴细胞或人胸腺细胞免疫健康猪，经检验合格后采集、分离出猪血浆；
(2)20％乙醇制作：精确称量猪血浆量，倒入不锈钢大罐中，启动搅拌桨缓慢搅拌，按血浆量加入20％～30％的0.85％的生理氯化钠溶液，搅拌均匀，加入pH4.0的醋酸盐缓冲液调整混合溶液的pH值为6.0±0.50，再将混合液的温度降至—4.0℃±-1.0℃，加入95％的乙醇，乙醇温度不低于—25℃，加完乙醇，继续搅拌2小时后，停止搅拌静置8小时；
(3)组分I+II+III沉淀分离：用低温高转速离心机或压滤机分离出组分I+II+III沉淀，上清液废弃；
(4)14％乙醇制作：将组分I+II+III沉淀倒入装有温度低于4℃的注射用水的大罐中，缓慢搅拌，注射用水用量为投浆量的0.9倍，连续搅拌2小时后，加入磷酸盐缓冲液I调整pH值为5.0±0.50，持续搅拌1小时，再补入低于4℃的注射用水，注射用水用量为投浆量的1.3倍，加入磷酸盐缓冲液II调整pH值为6.0±0.50，持续搅拌1小时，再补入温度低于4℃的注射用水，注射用水用量为投浆量的1.7倍，将混合液温度降至—2℃±-1.0℃，加入95％的乙醇，乙醇温度不低于—25℃，加完乙醇，继续搅拌2小时后，停止搅拌静置8小时；
(5)组分I+III沉淀分离：用低温高转速离心机或压滤机分离、收集上清液；沉淀为组分I+III，废弃；
(6)25％乙醇制作：精确计量上清液体积，加入3mol/L氯化钠溶液，加入量为上清量的0.0167倍，再加入1mol/L碳酸氢钠溶液调整pH为7.0±0.50，将混合液温度降至—7.0℃±-1.0℃，加入95％的乙醇，乙醇温度不低于—25℃，加完乙醇，继续搅拌2小时后，停止搅拌静置8小时；
(7)组分II沉淀分离：用低温高转速离心机或压滤机分离出组分II沉淀，上清液废弃；
(8)免疫球蛋白精制：用0℃的0.85％的生理氯化钠溶液溶解组分II沉淀，生理氯化钠溶液用量为组分II重量的3～5倍，缓慢搅拌2小时，使沉淀均匀浆化，开始澄清过滤，然后超滤脱醇，取样测蛋白浓度，根据测定的蛋白浓度的结果将蛋白浓度稀释至1％，加入经醛化的人红细胞，加量为投浆量的15％～30％，放置4℃冷库缓慢搅拌，冷吸收8～10小时，离心取上清，上清中加入经醛化的人胎盘渣和健康人血浆，胎渣加量为投浆量的15％～30％，健康人血浆加量约为投浆量的5％，放置4℃冷库缓慢搅拌，冷吸收8～10小时，然后将胎盘渣过滤出除；
(9)免疫球蛋白的配置：将滤液超滤浓缩，使蛋白含量为3.5％～5.5％，按浓缩液体积的5～6倍配置0.85％的生理氯化钠溶液，对浓缩液进行超滤透析，透析完毕用1mol/L盐酸调整pH至4.00±0.30，按液体总量的90～110g/L比例加入麦芽糖，搅拌使其溶解完全；
(10)免疫球蛋白的病毒灭活：组装除病毒过滤器，再将除病毒过滤器经121℃30分钟以上湿热灭菌，盛装除病毒后制品的关闭瓶须先经180℃2小时以上干热灭菌；然后将配置好的免疫球蛋白经除菌滤器过滤至关闭瓶中，并取样做半成品检定；过滤完毕将关闭瓶放置定温室内，进行低pH病毒灭活，温度为24±1℃，孵放24天，即得澄清无混浊状的抗人T细胞猪免疫球蛋白。
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