CN101302191B - 一种3-醛基-4-卤代吡啶-2(1h)-酮类化合物的合成方法 - Google Patents

一种3-醛基-4-卤代吡啶-2(1h)-酮类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种3-醛基-4-卤代吡啶-2(1H)-酮类化合物的合成方法。本发明所涉及的3-醛基-4-卤代吡啶-2(1H)-酮类化合物，由N-取代-α-乙酰基-β-(N，N-二甲基)丙烯酰胺类化合物在Vilsmeier反应条件下合成。该方法所用原料易得，操作简单，合成步骤少，反应温度在80～140℃，常压，产率高达90％。

Description

一种3-醛基-4-卤代吡啶-2(1H)-酮类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种3-醛基-4-卤代吡啶-2(1H)-酮类化合物的合成方法，特别涉及一种由烯胺酮类化合物在Vilsmeier反应条件下合成3-醛基-4-卤代吡啶-2(1H)-酮类化合物的合成方法。
背景技术
吡啶-2(1H)-酮类化合物是一类重要的六元含氮杂环化合物，广泛存在于天然产物中，具有重要的生物、药物活性；同时作为一类多功能有机合成中间体，吡啶-2(1H)-酮类化合物在有机合成，尤其是杂环化合物的合成中获得了广泛的应用。从目前已有文献来看，该类化合物的已有合成方法主要有两类：一类是采用吡啶盐化学法或吡啶N-烷基化反应由吡啶类化合物合成(Chem.Ber.1892，25，443)；另一类是由链状化合物经成环反应合成，包括Guareschi-Thorpe反应(J.Chem.Soc.1904，85，1726)、分子内Dieckmann缩合反应(Heterocycles，1991，32，4040)、氮杂Diels-Alder反应(Tetrahedron Lett.2004，45，9557)等等。然而，已有的合成方法或多或少的存在着适用范围窄、反应条件苛刻、步骤复杂、产率低或采用价格昂贵的催化剂等问题。最近，董德文等人采用1-乙酰基-1-酰胺基环丙烷类化合物和二氢吡喃类化合物的Vilsmeier反应分别合成了取代吡啶-2(1H)-酮类化合物(①Org.Lett.2007，9，2421，②J.Org.Chem.2007，72，8593)，其取代基卤素、醛基分别位于吡啶-2(1H)-酮的4、5位上，当采用乙酰乙酰芳胺类化合物为原料时所得产物为3-醛基-4-卤代吡啶-2(1H)-酮类化合物和5-醛基-4-卤代吡啶-2(1H)-酮类化合物的混合物，摩尔比例约为1∶1。(Org.Lett.2008，10，345)。
发明内容
本发明的目的是针对已有吡啶-2(1H)-酮类化合物合成方法中的问题，提供一种3-醛基-4-卤代吡啶-2(1H)-酮类化合物的合成方法。
本发明所涉及的3-醛基-4-卤代吡啶-2(1H)-酮类化合物的结构式II如下：
式中，R为-H、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-(CH2)4CH3、-CH2C(CH3)3、-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3、-(CH2)7CH3、-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3、-(CH2)10CH3、-(CH2)11CH3、CH2＝CHCH2-、PhCH2-、Ph-、4-CH3Ph-、4-(CH3CH2)Ph-、4-[CH3(CH2)2]Ph-、4-[(CH3)2CH]Ph-、4-CH3OPh-、4-(CH3CH2O)Ph-、4-(CH3(CH2)2O)Ph-、4-[(CH3)2CHO]Ph-、4-ClPh-、4-BrPh-、4-FPh-、4-NO2Ph-、4-CNPh-、2-CH3Ph-、2-(CH3CH2)Ph-、2-[CH3(CH2)2]Ph-、2-[(CH3)2CH]Ph-、2-CH3OPh-、2-(CH3CH2O)Ph-、2-(CH3(CH2)2O)Ph-、2-[(CH3)2CHO]Ph-、2-ClPh-、2-BrPh-、2-FPh-、2-NO2Ph-、2-CNPh-、3-CH3Ph-、3-(CH3CH2)Ph-、3-[CH3(CH2)2]Ph-、3-[(CH3)2CH]Ph-、3-(CH3CH2O)Ph-、3-(CH3(CH2)2O)Ph-、3-[(CH3)2CHO]Ph-、3-CH3OPh-、3-ClPh-、3-BrPh-、3-FPh-、3-NO2Ph-、3-CNPh-、2，4-(CH3)2Ph-、3，4-(CH3)2Ph-、3，5-(CH3)2Ph-、3，4，5-(CH3)3Ph-、2，4-(CH3O)2Ph-、3，4-(CH3O)2Ph-、3，5-(CH3O)2Ph-、3，4，5-(CH3O)3Ph-；2-CH3-4-ClPh-或2-CH3O-4-ClPh-；
X为Cl或Br。
本发明所涉及的3-醛基-4-卤代吡啶-2(1H)-酮类化合物，由N-取代-α-乙酰基-β-(N，N-二甲基)丙烯酰胺类化合物I在Vilsmeier反应条件下合成，反应方程式表示如下：
Figure S2008100508564D00022
本发明所涉及的3-醛基-4-卤代吡啶-2(1H)-酮类化合物的制备方法的步骤和条件如下：
所用得Vilsmeier试剂为三氯氧磷(POCl3)或三溴化磷(PBr3)与N，N-二甲基甲酰胺(DMF)在0～10℃下按1∶3摩尔比例混合，搅拌15-45分钟所得的试剂；
室温下，把上述新配制的Vilsmeier试剂，按其是反应原料I的3.0～10.0摩尔倍数加入装有回流冷凝管和搅拌器的反应器中，搅拌下冷却至0℃，在20～60分钟内向反应体系中加入浓度为0.01～0.5摩尔/升的反应原料I的N，N-二甲基甲酰胺溶液，然后升温至80～140℃，继续搅拌1～10小时，停止反应，反应液倒入饱和食盐水中，用有机溶剂萃取，水洗、干燥后，过滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离，得到相应的3-醛基-4-卤代吡啶-2(1H)-酮类化合物。
产率视不同反应在45～90％之间，详见具体实施方式中的实施例。
本发明的有益效果在于：提供的一种3-醛基-4-卤代吡啶-2(1H)-酮类化合物II的新型合成方法。该方法所用原料易得，操作简单，合成步骤少，反应条件温和，反应温度在80～140℃，常压，产率高达90％。
具体实施方式
实施例1
反应中所用Vilsmeier试剂均为：三氯氧磷(POCl3)或三溴化磷(PBr3)与N，N-二甲基甲酰胺(DMF)在0～10℃下按1∶3摩尔比例混合，搅拌15-45分钟所得的试剂；
室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器的50毫升圆底烧瓶中加入新配制的POCl3含量为4.0毫摩尔的Vilsmeier试剂，冷却至0℃后，在30分钟内向体系中滴加0.04摩尔/升的结构如下式所示的N-苯基-α-乙酰基-β-(N，N-二甲基)丙烯酰胺化合物I的N，N-二甲基甲酰胺溶液25毫升，然后升温至120℃，继续搅拌1.0小时，停止反应，反应液倒入100毫升饱和食盐水中，分别用50毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，分别用50毫升水洗两次，10克无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率85％。反应方程式表示如下：
Figure S2008100508564D00031
实施例2
反应中所用Vilsmeier试剂与实施例1同。
室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器100毫升圆底烧瓶中加入新配制的POCl3含量为3.0毫摩尔的Vilsmeier试剂，冷却至0℃后，在20分钟内向体系中滴加0.02摩尔/升的结构如下式所示的N-(4-甲基-苯基)-α-乙酰基-β-(N，N-二甲基)丙烯酰胺化合物I的N，N-二甲基甲酰胺溶液50毫升，然后升温至80℃，继续搅拌2.0小时，停止反应，反应液倒入100毫升饱和食盐水中，分别用50毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，分别用50毫升水洗两次，10克无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率45％。反应方程式表示如下：
Figure S2008100508564D00041
实施例3
反应中所用Vilsmeier试剂与实施例1同。
室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器100毫升圆底烧瓶中加入新配制的POCl3含量为6.0毫摩尔的Vilsmeier试剂，冷却至0℃后，在30分钟内向体系中滴加0.05摩尔/升的结构如下式所示的N-(4-氯-苯基)-α-乙酰基-β-(N，N-二甲基)丙烯酰胺化合物I的N，N-二甲基甲酰胺溶液20毫升，然后升温至140℃，继续搅拌1.0小时，停止反应，反应液倒入100毫升饱和食盐水中，分别用50毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，分别用50毫升水洗两次，10克无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率90％。反应方程式表示如下：
Figure S2008100508564D00042
实施例4
反应中所用Vilsmeier试剂与实施例1同。
室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器250毫升圆底烧瓶中加入新配制的POCl3含量为8.0毫摩尔的Vilsmeier试剂，冷却至0℃后，在30分钟内向体系中滴加0.01摩尔/升的结构如下式所示的N-(4-甲氧基-苯基)-α-乙酰基-β-(N，N-二甲基)丙烯酰胺化合物I的N，N-二甲基甲酰胺溶液100毫升，然后升温至110℃，继续搅拌1.5小时，停止反应，反应液倒入200毫升饱和食盐水中，分别用50毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，分别用50毫升水洗两次，10克无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率84％。反应方程式表示如下：
Figure S2008100508564D00051
实施例5
反应中所用Vilsmeier试剂与实施例1同。
室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器250毫升圆底烧瓶中加入新配制的POCl3含量为10.0毫摩尔的Vilsmeier试剂，冷却至0℃后，在60分钟内向体系中滴加0.02摩尔/升的结构如下式所示的N-(2-甲基-苯基)-α-乙酰基-β-(N，N-二甲基)丙烯酰胺化合物I的N，N-二甲基甲酰胺溶液50毫升，然后升温至140℃，继续搅拌1.0小时，停止反应，反应液倒入200毫升饱和食盐水中，分别用50毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，分别用50毫升水洗两次，10克无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率78％。反应方程式表示如下：
Figure S2008100508564D00052
实施例6
反应中所用Vilsmeier试剂与实施例1同。
室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器100毫升圆底烧瓶中加入新配制的POCl3含量为4.0毫摩尔的Vilsmeier试剂，冷却至0℃后，在30分钟内向体系中滴加0.05摩尔/升的结构如下式所示的N-(2-氯-苯基)-α-乙酰基-β-(N，N-二甲基)丙烯酰胺化合物I的N，N-二甲基甲酰胺溶液20毫升，然后升温至125℃，继续搅拌1.5小时，停止反应，反应液倒入100毫升饱和食盐水中，分别用50毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，分别用50毫升水洗两次，10克无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率64％。反应方程式表示如下：
Figure S2008100508564D00061
实施例7
反应中所用Vilsmeier试剂与实施例1同。
室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器50毫升圆底烧瓶中加入新配制的PBr3含量为3.0毫摩尔的Vilsmeier试剂，冷却至0℃后，在20分钟内向体系中滴加0.5摩尔/升的结构如下式所示的N-苯基-α-乙酰基-β-(N，N-二甲基)丙烯酰胺化合物I的N，N-二甲基甲酰胺溶液2毫升，然后升温至120℃，继续搅拌1.0小时，停止反应，反应液倒入100毫升饱和食盐水中，分别用50毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，分别用50毫升水洗两次，10克无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率61％。反应方程式表示如下：
Figure S2008100508564D00062
实施例8
反应中所用Vilsmeier试剂与实施例1同。
室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器250毫升圆底烧瓶中加入新配制的PBr3含量为10.0毫摩尔的Vilsmeier试剂，冷却至0℃后，向体系中在60分钟内向体系中滴加0.02摩尔/升的结构如下式所示的N-(4-甲基-苯基)-α-乙酰基-β-(N，N-二甲基)丙烯酰胺化合物I的N，N-二甲基甲酰胺溶液50毫升，然后升温至120℃，继续搅拌1.0小时，停止反应，反应液倒入200毫升饱和食盐水中，分别用50毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，分别用50毫升水洗两次，10克无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率72％。反应方程式表示如下：
Figure S2008100508564D00071
实施例9
反应中所用Vilsmeier试剂与实施例1同。
室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器100毫升圆底烧瓶中加入新配制的PBr3含量为5.0毫摩尔的Vilsmeier试剂，冷却至0℃后，在30分钟内向体系中滴加0.1摩尔/升的结构如下式所示的N-甲基-α-乙酰基-β-(N，N-二甲基)丙烯酰胺化合物I的N，N-二甲基甲酰胺溶液10毫升，然后升温至80℃，继续搅拌10.0小时，停止反应，反应液倒入100毫升饱和食盐水中，分别用50毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，分别用50毫升水洗两次，10克无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率66％。反应方程式表示如下：
Figure S2008100508564D00072
实施例10
反应中所用Vilsmeier试剂与实施例1同。
室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器50毫升圆底烧瓶中加入新配制的PBr3含量为5.0毫摩尔的Vilsmeier试剂，冷却至0℃后，在30分钟内向体系中滴加0.2摩尔/升的结构如下式所示的N-(4-氯-苯基)-α-乙酰基-β-(N，N-二甲基)丙烯酰胺化合物I的N，N-二甲基甲酰胺溶液5毫升，然后升温至100℃，继续搅拌5.0小时，停止反应，反应液倒入100毫升饱和食盐水中，分别用50毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，分别用50毫升水洗两次，10克无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率64％。反应方程式表示如下：
实施例11
反应中所用Vilsmeier试剂与实施例1同。
室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器100毫升圆底烧瓶中加入新配制的PBr3含量为6.0毫摩尔的Vilsmeier试剂，冷却至0℃后，在30分钟内向体系中滴加0.04摩尔/升的结构如下式所示的N-(2-甲氧基-苯基)-α-乙酰基-β-(N，N-二甲基)丙烯酰胺化合物I的N，N-二甲基甲酰胺溶液25毫升，然后升温至130℃，继续搅拌1.0小时，停止反应，反应液倒入100毫升饱和食盐水中，分别用50毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，分别用50毫升水洗两次，10克无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率81％。反应方程式表示如下：
实施例12
反应中所用Vilsmeier试剂与实施例1同。
室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器50毫升圆底烧瓶中加入新配制的PBr3含量为3.0毫摩尔的Vilsmeier试剂，冷却至0℃后，在30分钟内向向体系中滴加0.05摩尔/升的结构如下式所示的N-(2-甲氧基-5-氯-苯基)-α-乙酰基-β-(N，N-二甲基)丙烯酰胺化合物I的N，N-二甲基甲酰胺溶液20毫升，然后升温至90℃，继续搅拌8.0小时，停止反应，反应液倒入100毫升饱和食盐水中，分别用50毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，分别用50毫升水洗两次，10克无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率74％。反应方程式表示如下：
实施例13
反应中所用Vilsmeier试剂与实施例1同。
室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器100毫升圆底烧瓶中加入新配制的PBr3含量为4.0毫摩尔的Vilsmeier试剂，冷却至0℃后，在50分钟内向体系中滴加0.02摩尔/升的结构如下式所示的N-(4-氯-苯基)-α-乙酰基-β-(N，N-二甲基)丙烯酰胺化合物I的N，N-二甲基甲酰胺溶液50毫升，然后升温至120℃，继续搅拌3.0小时，停止反应，反应液倒入100毫升饱和食盐水中，分别用50毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，分别用50毫升水洗两次，10克无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率79％。反应方程式表示如下：
Figure S2008100508564D00092
实施例14
反应中所用Vilsmeier试剂与实施例1同。
室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器100毫升圆底烧瓶中加入新配制的POCl3含量为5.0毫摩尔的Vilsmeier试剂，冷却至0℃后，在30分钟内向体系中滴加0.04摩尔/升的结构如下式所示的N-苯基-α-乙酰基-β-(N，N-二甲基)丙烯酰胺化合物I的N，N-二甲基甲酰胺溶液25毫升，然后升温至100℃，继续搅拌4.0小时，停止反应，反应液倒入100毫升饱和食盐水中，分别用50毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，分别用50毫升水洗两次，10克无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率68％。反应方程式表示如下：
实施例15
反应中所用Vilsmeier试剂与实施例1同。
室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器50毫升圆底烧瓶中加入新配制的PBr3含量为4.0毫摩尔的Vilsmeier试剂，冷却至0℃后，在30分钟内向体系中滴加0.1摩尔/升的结构如下式所示的N-(2-甲氧基-苯基)-α-乙酰基-β-(N，N-二甲基)丙烯酰胺化合物I的N，N-二甲基甲酰胺溶液10毫升，然后升温至130℃，继续搅拌1.0小时，停止反应，反应液倒入100毫升饱和食盐水中，分别用50毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，分别用50毫升水洗两次，10克无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率87％。反应方程式表示如下：
Figure S2008100508564D00102

Claims (1)

1. 一种3-醛基-4-卤代吡啶-2(1H)-酮类化合物的合成方法，其特征是，所涉及的3-醛基-4-卤代吡啶-2(1H)-酮类化合物的结构式II如下：
Figure S2008100508564C00011
式中，R为-H、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-(CH2)4CH3、-CH2C(CH3)3、-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3、-(CH2)7CH3、-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3、-(CH2)10CH3、-(CH2)11CH3、CH2＝CHCH2-、PhCH2-、Ph-、4-CH3Ph-、4-(CH3CH2)Ph-、4-[CH3(CH2)2]Ph-、4-[(CH3)2CH]Ph-、4-CH3OPh-、4-(CH3CH2O)Ph-、4-(CH3(CH2)2O)Ph-、4-[(CH3)2CHO]Ph-、4-ClPh-、4-BrPh-、4-FPh-、4-NO2Ph-、4-CNPh-、2-CH3Ph-、2-(CH3CH2)Ph-、2-[CH3(CH2)2]Ph-、2-[(CH3)2CH]Ph-、2-CH3OPh-、2-(CH3CH2O)Ph-、2-(CH3(CH2)2O)Ph-、2-[(CH3)2CHO]Ph-、2-ClPh-、2-BrPh-、2-FPh-、2-NO2Ph-、2-CNPh-、3-CH3Ph-、3-(CH3CH2)Ph-、3-[CH3(CH2)2]Ph-、3-[(CH3)2CH]Ph-、3-(CH3CH2O)Ph-、3-(CH3(CH2)2O)Ph-、3-[(CH3)2CHO]Ph-、3-CH3OPh-、3-ClPh-、3-BrPh-、3-FPh-、3-NO2Ph-、3-CNPh-、2，4-(CH3)2Ph-、3，4-(CH3)2Ph-、3，5-(CH3)2Ph-、3，4，5-(CH3)3Ph-、2，4-(CH3O)2Ph-、3，4-(CH3O)2Ph-、3，5-(CH3O)2Ph-、3，4，5-(CH3O)3Ph-；2-CH3-4-ClPh-或2-CH3O-4-ClPh-；
X为Cl或Br；
所涉及的3-醛基-4-卤代吡啶-2(1H)-酮类化合物，由N-取代-α-乙酰基-β-(N，N-二甲基)丙烯酰胺类化合物I在Vilsmeier反应条件下合成，反应方程式表示如下：
所涉及的3-醛基-4-卤代吡啶-2(1H)-酮类化合物的制备方法的步骤和条件如下：
所用的Vilsmeier试剂为三氯氧磷或三溴化磷与N，N-二甲基甲酰胺在0～10℃下按1∶3摩尔比例混合，搅拌15-45分钟所得的试剂；
室温下，把上述新配制的Vilsmeier试剂，按其是反应原料I的3.0～10.0摩尔倍数加入装有回流冷凝管和搅拌器的反应器中，搅拌下冷却至0℃，在20～60分钟内向反应体系中加入浓度为0.01～0.5摩尔/升的反应原料I的N，N-二甲基甲酰胺溶液，然后升温至80～140℃，继续搅拌1～10小时，停止反应，反应液倒入饱和食盐水中，用有机溶剂萃取，水洗、干燥后，过滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离，得到相应的3-醛基-4-卤代吡啶-2(1H)-酮类化合物。
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