发明内容:
本发明所要解决的技术在于选用适宜的中药,研究设计治疗糖尿病的复方中药制剂。
本发明提供了一种治疗糖尿病的中药复方制剂(三消胶囊):
本发明的治疗糖尿病的中药复方制剂由下列重量百分比的中药组成成份:
黄芪 10-50%
山药 10-50%
党参 8-40%
枸杞子 8-40%
天花粉 5-30%
茯苓 5-30%
桃仁 5-30%
优选的原料配方组成为:
黄芪 15-25%
山药 15-25%
党参 10-20%
枸杞子 10-20%
天花粉 7-15%
茯苓 7-15%
桃仁 7-15%
最佳的原料配方组成为:
黄芪 18-22%
山药 18-22%
党参 12-18%
枸杞子 12-18%
天花粉 8-12%
茯苓 8-12%
桃仁 8-12%
本发明的中药复方制剂“三消胶囊”是经过长期临床实践,不断精练、筛选的治疗II型糖尿病有效方剂,该药由黄芪、党参、山药、枸杞子、茯苓、天花粉、桃仁等七味药物组成,具有益气养阴,活血化瘀,降低血糖之功效,主治II型糖尿病。
II型糖尿病的发病目前认为主要是胰岛素与组织器官的靶细胞特异性受体结合的生理过程发生变异,从而使胰岛素在靶细胞不能发挥正常生理作用而形成的以糖代谢紊乱为主的病症,遗传因素及环境因素(包括年龄、肥胖和超重、体力活动减少、精神紧张、子宫内营养过盛与不良以及感染与药物等)共同参与其发病过程。本病即是中国医学中的“消渴”病。中医对消渴病的认识,历史悠久,源远流长。《黄帝内经》中即认为过食肥甘、情志失调、五脏柔弱等因素与本病的发生有密切关系,如《素问·奇病论》谓:“此人必数食甘美而多肥也,肥者令人内热,甘者令人中满,故其气上溢,转为消渴。”《灵枢·五变篇》说:“怒则气上逆,胸中蓄积,血气逆留,髋皮充肌,血脉不行,转而与热,热则消肌肤,故为消瘅。”又说:“五脏皆柔弱者,善病消瘅。”可见古人对本病病因的认识已基本上包括了现代的遗传因素和环境因素。在发病机理方面,自金元时期的刘河间、张子和等开始,提出了“三消”理论(以渴为主者为上消,以饥为主者称中消,以尿为主者是谓下消),并倡导三消燥热学说,主张三消当以清热泻火、养阴生津为要,并认为燥热是“聋盲疮癣痤痱之类”和“虚热蒸汗,肺痿痨嗽”等兼证的根源,从而逐渐形成了“消渴”阴津亏损,燥热偏胜,且以阴虚为本,燥热为标的病理认识。由于本病的病程冗长,则其阴亏之本进一步发展,势必出现气阴两虚。至晚期亦可导致阴损及阳,出现阴阳两虚之证。
在治疗上,《金匮要略》以胃热肾虚立论,首创白虎加人参汤、肾气丸等方剂;《千金方》收载治疗消渴方剂5首,其中以天花粉、麦冬、地黄、黄连等清热生津之品为多;《太平圣惠方》所载的治疗消渴方剂中,选用药物频率最高者依次为人参、天花粉、黄连、甘草、麦冬、知母、地黄等;刘河间所创宣明黄芪汤,其意在于补肺气以布津液;明代戴元礼亦注重益气,认为:“三消得之气之实、血之虚,久久不治,气尽虚,则无能为力矣。”并专用黄芪饮(黄芪、甘草)加减治疗三消病,对后世用药颇有影响;明代医家李梃、赵献可、张景岳、喻嘉言等,或以补脾益肾立论,或专事补肾,均有一定的发挥。到了现代,中国学者对消渴病的治疗,在传承了“阴虚为本,燥热为标”基础上,结合血糖指标,在对降糖中药的筛选方面进行了大量的临床实践,具有代表性的是有“北京四大名医”之誉的临床大家施今墨先生总结出的两个药对-“黄芪配山药,苍术配玄参”,经实验研究证实确有降低血糖的作用。如今,黄芪和山药已成为治疗消渴病组方的经典药对而久用不衰。另外,中西医结合临床研究结果表明,消渴病在其发生发展过程中,血瘀的形成是本病产生诸多并发症的主要因素之一,而血瘀证是消渴病过程中普遍存在的病理现象,只是程度不同,特点各异而已。因此治疗消渴病特别是病程稍长的患者均宜在组方中酌情加以活血化瘀之品。
本发明的组方原则是在长期的临床实践中,借鉴黄芪、天花粉治疗消渴的用药经验,又汲取现代中西医结合的研究成果,以益气养阴,活血化瘀立论,以黄芪益气生津为君;党参益气、山药健脾生津为臣辅之药;枸杞子滋补肝肾,天花粉、茯苓清热养阴生津、健脾为佐;桃仁活血化瘀为使。另外,黄芪补肺脾之气,散精布津,山药、茯苓健脾,枸杞子养肾,天花粉清肺胃之热而生津,上、中、下三焦皆得以兼顾,故方名曰“三消胶囊”。全方以益气养阴治本为主,且专以益脾气(黄芪、党参)补脾阴(山药、茯苓)为要伍,由于肾为阴液之本,故配枸杞子以滋脾阴之源,用天花粉清热润燥生津,桃仁活血化瘀,以治其标。全方以本为主,标本兼顾,选药精当,特别体现补养脾阴的用意,因为结合现代医学认识胰岛素对糖的代谢作用,归根结底仍属于脾胃。对水谷精微的运化功能,即脾的“散精”作用。所以“脾不散精”是消渴病的病理关健,脾的气阴两亏即是这一病理改变的外在表现。本发明以补脾气、养脾阴立论,是切中了本病的要害,故而临床疗效显著。
黄芪为豆科多年生草本植物黄芪的根。味甘,性微温,归脾肺经,具有补气升阳、益卫固表、托毒生肌、利水退肿之功效,是补益脾肺之气的经典药物,温润而不燥,《别录》称其有“止渴”的功能,故从古至今一直被医家们认为是治疗本病气阴两虚证的首选药物,且常与山药相配使用,实验研究亦证实确有降低血糖的作用。
山药为薯蓣科多年生蔓生草本植物薯蓣的块根,味甘性平,归脾、肺、肾之经,平补阴阳,尤以滋养脾阴为著,《本草求真》说:“山药性平不燥,专于脾阴有益,”是治疗消渴病的首选药物之一,常与黄芪配伍使用。
党参为桔梗科多年生草本植物党参及同属多种植物的根。味甘性平,归肺、脾二经,功能补中益气。《本草正义》谓党参“力能补脾养阴,润肺生津,健运中气,本与人参不甚相远。尤其可贵者,则健脾运而不燥,滋胃阴而不湿,润肺而不犯寒凉,养血而不偏滋腻,鼓舞清阳,振动中气,而无刚燥之弊。”
天花粉为葫芦科多年生宿根草质藤本植物栝楼的干燥块根。味苦、微甘、性寒,归肺、胃二经,苦寒则泻火,甘寒则生津,所本品长于生津止渴、清热消肿,于消渴病肺胃津亏、口渴引饮之证十分契合,故古今治消渴者,无不用之。
茯苓为多孔菌科寄生植物茯苓的菌核,寄生于松树根。性甘,味淡、平;归心、肺、脾、膀胱经。具有利水渗湿、健脾补中、宁心安神之功效。本品含有茯苓多糖、茯苓酸等多种成分,实验研究证明有降低血糖的作用。
枸杞子为茄科落叶灌木植物宁夏枸杞和枸杞的成熟果实。味甘、性平,归肝胃经,功能养阴补血,益精明目,是平补肝肾的常用药物。实验研究表明,枸杞子有降低血糖的作用,同时能降低胆固醇,阻止家兔实验性动脉粥样硬化的形成。
桃仁为蔷薇科落叶小乔木桃或山桃的种仁。味辛,性平,以活血化瘀之功效为著,同时兼有润肠通便、止咳平喘之功能。
鉴于目前西药口服降糖药和胰岛素在临床运用中存在着一定的副作用,以及价格昂贵等局限性,因此给用中药治疗糖尿病提供了广阔的发展空间。中药以其纯天然的品质,在独特的中医理论指导下,重在调理机体的阴阳平衡,不仅有一定的降糖作用,而且能消除临床症状,提高机体的免疫功能,特别是在改善微循环、预防和消除微血管病变等并发症方面,疗效肯定,而得到广大患者接受和欢迎。
本发明的另一目的是提供了上述治疗糖尿病的中药复方制剂的制备方法。
该方法包括下列步骤:
(1)制备中药原料
①中药原料粉碎,通过切断,长度约为0.5-8cm;或打粉,细粉的目数范围约在10目至200目;或超细微粉;或纳米微粉,备用;或
②中药原料经过溶酶提取:
a、先取部分或全部中药原料提取挥发油,时间为0.5-8小时;
b、部分提过挥发油的中药原料再与全部的中药原料合并,一起用溶酶提取,提取溶液浓缩至相对密度为1.03~1.32 50℃热测的浸膏,备用;
c、或者中药原料直接用溶酶提取,可以是单味中药原料分别提取,也可以合并中药原料提取;溶酶的温度控制在20~100℃,提取的时间每次为1~4小时,提取次数1~3次,合并上述提取溶液,浓缩至相对密度为1.03~1.32 50℃热测的浸膏,备用;
d、所提取的挥发油,可以直接加入制剂配方中,也可以用吸附剂吸收、包合,备用;
(2)制备制剂
步骤(1)制备的中药原料粉,全部以原粉入药加辅料混匀,制粒、过筛、干燥、制成制剂,分装,即得;或部分粉碎药粉与浸膏或浸膏粉混合均匀,干燥,加辅料混匀,制粒、过筛、干燥、制成制剂,分装,即得;或部分粉碎药粉、浸膏与提取的挥发油混合均匀,干燥,加辅料混匀,制粒、过筛、干燥、制成制剂,分装,即得;
其中步骤②溶酶提取所述溶酶为水、或5~96%乙醇、或5~96%乙酸乙酯;用量为中药原料重量的6-8倍量。
本发明的中药复方制剂可按药学常规制法加工制成的粉状制剂、散剂、丸剂、丹剂、膏剂、颗粒剂、口服液、糖浆(无糖型)、胶囊剂、注射液、粉针等药品和保健食品。
为保证药品贮藏及使用期间的质量、保证临床疗效及确定药品使用期限,进行了该药稳定性的研究。
三消胶囊对光的稳定性:将三消胶囊内容物置于日光下照射8小时,结果内容物外观性状无明显变化。
三消胶囊对热的稳定性:将三消胶囊内容物置于称量瓶中,于80℃恒温箱中放置12小时,结果内容物外观性状无明显变化。
三消胶囊的吸湿性:将三消胶囊内容物置于相对湿度75%密闭容器中,于25℃恒温放置,考察吸湿情况,结果表明该制剂具良好的抗吸湿能力。
室温留样观察:该制剂三批,分别置于临床研究用包装内,于室温放置,每1个月对其内在质量进行全面考察,性状稳定、水分保持在3.2±0.2%之内、鉴别项为阳性、含量保持在0.04±0.002mg。
结果表明该品对光、热有较好的稳定性,内容物有较强的抗吸湿能力;室温留样三个月考察,各项指标均符合规定,无明显变化,说明稳定性良好。
本发明中药复方制剂与现有药物相比,具有下列特征:①纯中药制剂;②将益气养阴的治本之法与活血化瘀的治标之法结合起来,从而达到标本兼治。特别体现补养脾阴的用意。③组方严谨,君臣佐使之职能分明。④临床运用数年,疗效肯定,除有降低血糖的作用外,还能调节机体的血脂水平。⑤价格低廉。
具体实施方式:
一、药理毒理研究
1、主要药效学试验
本品拟推荐临床剂量为12粒(3.6g)/日·成人(含生药为0.6g/粒),动物剂量为0.6、1.2、2.4g/kg(含生药为1.2、2.4、4.8g/kg),分别为拟推荐临床剂量的5、10、15倍。阳性对照药:对糖尿病病理模型血糖水平的影响试验选用盐酸苯乙双胍;对正常小鼠空腹血糖水平及血清胰岛素水平的影响试验选用格列本脲。剂量均为临床等效剂量。
对四氧嘧啶与链脲佐菌素诱发的两种糖尿病动物模型的影响:高、中、低剂量组均能明显降低四氧嘧啶诱发糖尿病小鼠血糖值,与对照组比较,差别有显著性意义。高、中剂量组对链脲佐菌素诱发的糖尿病大鼠耐糖量降低明显,与对照组比较,差别有显著性。高、中、低剂量组均能使链脲佐菌素诱发的糖尿病大鼠尿蛋白排出量减少,与对照组比较,差别有显著性。
对正常小鼠空腹血糖水平的影响:高、中、低剂量组对正常小鼠均无降血糖作用。
对正常小鼠空腹胰岛素水平的影响:高、中、底剂量组对正常小鼠血清胰岛素浓度均无显著性影响,说明该药无促进胰岛素分泌作用。
2.毒理学试验
急性毒性试验:该药未能测出LD50,最大给药量为48g/kg,为拟推荐临床剂量的444倍,提示该药急性毒性甚低。
长期毒性试验:
三消胶囊5.10g/kg、3.20g/kg、2.00g/kg相当于人用荐临床剂量的47、30和19倍。连续给药6个月,各剂量组大鼠正常,未见任何异常症状,无动物死亡。在摄食量观察中,高剂量组(5.10g/kg)大鼠摄食量在给药14周后与对照组比较有明显性降低,且有显著性差异(P>0.05-P>0.01),停药2周后摄食量与对照组比较无显著性差异(P>0.05);体重增长的观察中,高剂量组在16-23周雄性动物体重增长缓慢,与对照组比较无显著性差异,24周雄性动物体重较对照组低,且有显著性差异(P<0.05),停药2周后体重增长恢复正常,与对照组比较无显著性差异(P>0.05)。中剂量组和低剂量组动物体重增长与对照组比较无显著性差异(P>0.05);给药6月和停药2周血液学指标红细胞(RBC),血红蛋白(HGB),红细胞容积比(HCT),血红蛋白浓度对红细胞平均比值(MCHC)、血小板(PLT)、平均红细胞容积(MCV)及平均血红蛋白(MCH)、白细胞(WBC)计数、凝血时间(CT)和血液生化学指标总蛋白,白蛋白、谷-丙转氨酶、碱性磷酸酶、肌肝、尿素、谷-草转氨酶,谷-酰转肽酶、总胆红素、葡萄糖、总胆固醇、钾离子、钠离子、氯离子、磷酸肌酸激酶、甘油三酯与对照组比较无显著性差异(P>0.05);给药6个月和停药后,系统检查全身各脏器,肉眼观察无异常,心、肝、脾、肺、肾、胃、胸腺、肾上腺、脑、睾丸和附睾或子宫(子宫+卵巢)脏器系数与对照组比较无显著性差异;给药6月和停药观察2周后,分别对高剂量和对照组心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、胃、回肠、直肠、脑垂体、脊髓、胸骨、淋巴结、膀胱、视神经、睾丸(♂)、附睾(♂)、子宫(♀)、卵巢(♀)、肾上腺、甲状腺、前列腺(♂)、气管、食道、十二指肠、胰腺、颌下腺进行病理组织学检查,经组织学观察和组间比较观察,光镜下未发现具有病理学意义的形态学改变。
以上结果提示,本品在高剂量(5.10g/kg)可引起大鼠进食量减少,体重减轻的毒性反应,此毒性反应为可逆性。
综上所述三消胶囊通过临床前药学、药理毒理等方面的研究结果表明该药的组方、剂型确定,制备工艺可行,质量标准能控制药品的质量,经考察该药的初步稳定性良好。药效学研究结果表明该药有明显的降血糖作用。急性毒性和长期毒性试验结果提示该药毒性较小。
总之,三消胶囊临床前的研究结果表明该药安全、有效、稳定、质量可控。
二、制备实例
实施例1
原料配方组成:
黄芪 160g
山药 150g
党参 70g
枸杞子 90g
天花粉 40g
茯苓 50g
桃仁 40g
将方中山药、天花粉粉碎,至80-100目,过筛网,以原粉入药,可代替辅料以增强胶囊内容物的流动性及抗吸湿能力,备用。将方中黄芪、党参、枸杞子、茯苓、桃仁五味,混煎,加水煎煮三次(2小时、1小时、1小时)合并水煎液,滤过,滤液浓缩,至相对密度1.05-1.32(50℃热测)的膏体。
将上述生药原粉与稠膏混合均匀,干燥,粉碎成细粉,加适量淀粉,混匀,用75%乙醇适量润湿、制粒、干燥、制成胶囊,分装,即得。
实施例2
原料配方组成:
黄芪 120g
山药 120g
党参 90g
枸杞子 90g
天花粉 60g
茯苓 60g
桃仁 60g
将例1方法的生药原粉与稠膏混合均匀,干燥,粉碎成细粉,加适量低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉等辅料,分别过80目筛网,制粒,加入硬脂酸镁等助滑剂,过60目筛网,混匀,压片,包薄膜衣后,包装,即得片剂。
实施例3
原料配方组成:
黄芪 100g
山药 160g
党参 120g
枸杞子 40g
天花粉 70g
茯苓 40g
桃仁 70g
将生药原粉粉碎细粉以上,混合均匀,加适量蜂蜜等辅料,制丸,包装,即得丸剂。
实施例4
原料配方组成:
黄芪 140g
山药 100g
党参 120g
枸杞子 40g
天花粉 90g
茯苓 50g
桃仁 60g
将生药原粉粉碎,混合,加60~85%乙醇适量,提取二次,合并提取液,浓缩,残渣再加水适量提取一次,浓缩,至相对密度1.03~1.35(50℃热测)的膏体,合并醇提和水提膏体,加纯水稀释至10000ml,加适量防腐剂、矫味剂等,搅拌,沉淀,滤过,收集滤液,再加纯水至10000ml,分装,即得。
实施例5
原料配方组成:
黄芪 120g
山药 100g
党参 100g
枸杞子 80g
天花粉 80g
茯苓 60g
桃仁 60g
将方中黄芪、党参、枸杞子、茯苓、桃仁、山药、天花粉七味,加水煎煮三次(2小时、1小时、1小时)合并水煎液,沉淀,滤过,滤液浓缩,至相对密度1.05-1.20(50℃热测)。
A、将上述液体中,加矫味剂适量,加防腐剂适量,加水,配制,搅拌,沉淀,滤过,灌装,制成糖浆,分包装,即得糖浆。
B、将上述浸膏中,加矫味剂适量,加赋型剂适量,搅拌,制粒,干燥,制成颗粒剂,分包装,即得颗粒剂。
C、用本发明配方和制备方法,加水煎煮三次,第一次2小时,第二、三次各1.5小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至750ml。加乙醇沉淀二次,第一次使含醇量达75%,第二次使含醇量为85%,每次均冷藏放置后滤过,滤液回收乙醇,并浓缩至约250ml,加注射用水至400ml,混匀,冷藏放置,滤过,用10%氢氧化钠溶液调节pH值至6.8,煮沸半小时,滤过,加注射用水至1000ml,灌封,灭菌,即得注射剂。
实施例6
用本发明配方和制备方法,制备的两个批号降糖胶囊的质量分别对黄芪、枸杞子、茯苓和党参的薄层色谱鉴别,均为阳性,而阴性空白对照没有干扰;检查胶囊剂的水分、装量差异、符合项下的各项规定;含量测定项以仪器测定主药黄芪中所含黄芪甲苷的量,每粒含黄芪按黄芪甲苷(C41H68O14)计,高于0.03mg。该质量标准可以控制药品的质量。表明药品的质量稳定。